Допамін, час і імпульсивність у людей (2010)

J Neurosci. 2010 червень 30;30(26):8888-96. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6028-09.2010.

Сосна А1, Шінер Т., Сеймур В, Dolan RJ.

інформація про автора

абстрактний

Невпорядкована нейромедіація дофаміну пов'язана з посередництвом імпульсивності в різних сферах поведінки та розладів, включаючи звикання, компульсивні азартні ігри, розлад дефіциту уваги / гіперактивності та синдром порушення регуляції дофаміну. У той час, як існуючі теорії функцій дофаміну виділяють механізми, засновані на аберантному навчанні винагороді чи поведінковій депресії, вони не пропонують належного обліку патологічної чутливості до часової затримки, що формує важливий поведінковий фенотип, що спостерігається при цих порушеннях. Тут ми надаємо докази того, що роль дофаміну в контролі взаємозв'язку між термінами майбутніх винагород та їх суб'єктивною цінністю може усунути цей роз'яснювальний проміжок. Використовуючи завдання для міжтемпорального вибору, ми демонструємо, що фармакологічно підвищення дофамінової активності збільшує імпульсивність, посилюючи зменшувальний вплив зростаючої затримки на вартість винагороди (тимчасова дисконтування) та відповідного нейронного представлення у стриатумі. Це призводить до стану надмірної дисконтування тимчасово віддалених, відносно швидших, нагород. Таким чином, наші висновки виявляють новий механізм, за допомогою якого дофамін впливає на прийняття рішень людини, який може пояснювати поведінкові аберації, пов'язані з гіперфункціональною дофаміновою системою.

Вступ

Характерна втрата самоконтролю та імпульсивності, пов’язана з аберрантною функцією дофаміну, пояснюється такими порушеннями, як залежність, дефіцит уваги / гіперактивності (СДУГ) та синдром дисрегуляції дофаміну (Winstanley et al., 2006; Дагер і Роббінс, 2009; O'Sullivan et al., 2009). В останньому, замісна терапія дофаміном при лікуванні хвороби Паркінсона (PD) робить деяких пацієнтів схильними до компульсивної поведінки, що проявляється як надмірна азартна гра, покупки, їжа та інша недалекоглядна поведінка. Однак широкий фенотип імпульсивності, що характеризує цю поведінку, передбачає різноманітність різних процесів прийняття рішень, які можуть бути дисоційовані нейробіологічно та фармакологічно (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley та ін., 2004a, 2006; Dalley et al., 2008). Сюди можна віднести відсутність гальмування переважних рухових реакцій, надмірна вага нагород відносно втрат, неспроможність сповільнитись за умови вирішення конфлікту та схильність вибирати менші - швидше над більшими - пізніші винагороди.

В принципі, деякі з вищезазначених дефіцитів можуть бути пов’язані з дофамінергічними ефектами через встановлену роль дофаміну в навчанні за винагороду (Червонуватий, 2004; Frank et al., 2007; Дагер і Роббінс, 2009). Однак тимчасова (або вибір) імпульсивність - перевага меншій - швидшій, ніж більшій - пізнішій нагороді, через надмірну знижку майбутніх винагород (Айнслі, 1975; Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Cardinal et al., 2004) - це набагато важче враховувати з точки зору навчання, хоча це залишається важливою особливістю передбачуваної дофамінергічної імпульсивності. Дійсно, лабораторні тести міжтемпорального вибору показують, що наркомани та підгрупа хворих на СДУГ мають аномально високі тимчасові дисконтні ставки, сильно віддаючи перевагу меншим – швидшим винагородам (Сагвольден і сержант, 1998; Bickel і Marsch, 2001; Solanto та ін., 2001; Winstanley et al., 2006; Bickel et al., 2007). Це ставить питання про те, чи дофамін має певну роль у обчисленні того, як тимчасова близькість винагороди пов'язана з її суб'єктивною цінністю (тобто швидкістю тимчасової дисконтування), незалежно від її встановленого внеску у винагороду.

Щоб дослідити, чи модулює дофамін, що залежить від часу кодування значення, ми ввели попередник дофаміну l-допу, антагоніст дофаміну галоперидол і плацебо здоровим добровольцям, які виконують завдання міжтемпорального вибору. Завдання вимагало від суб'єктів зробити справжній вибір між різними сумами грошей, пропонованими протягом різного періоду часу, в основному передбачаючи вибір між меншими – швидшими порівняно з більшими – пізнішими грошовими винагородами. Такий вибір добре характеризується моделями, що включають як дисконтуючі ефекти часу, так і дисконтові ефекти збільшення масштабу винагороди (зменшення граничної корисності) (Сосна та ін., 2009). Відповідно, корисність зі знижкою або суб’єктивна вартість затримки винагороди визначається добутком коефіцієнта знижки (число від нуля до одиниці) та корисністю винагороди. Якщо дофамін модулює вибір людини в цьому завданні, це може відображати зміну або норми дисконтування, або увігнутості / опуклості корисності (див. Матеріали та методи) - відмінність, яку ми змогли дослідити тут як на поведінковому, так і на нейрофізіологічному рівнях, використовуючи функціональна магнітно-резонансна томографія (фМРТ). Крім того, ми оцінили, чи впливав дофамін на швидкість уповільнення, спричинену конфліктом між рішеннями (Frank et al., 2007; Pochon та ін., 2008) відрізнити глобальний від дискретного впливу на імпульсивність.

Матеріали та методи

Ми використовували fMRI, тоді як суб'єкти вибирали між двома серійно представленими варіантами різної величини (від £ 1 до £ 150) та затримкою (від 1 тижня до 1 року) (Рис. 1). Кожен суб'єкт виконував завдання тричі окремо (що стосується трьох станів наркотиків). Ці варіанти часто були меншими - швидше, ніж більшими - пізніші варіанти. Один із вибору суб’єктів був обраний випадковим чином наприкінці експерименту (під час кожної експериментальної сесії) і оплачений за реальний (тобто у вказану дату в майбутньому) банківським переказом. Ми використовували вибір суб’єктів, щоб оцінити ступінь знижки як за величиною, так і за часом. Ми оцінили модель, яка поєднала функцію корисності (перетворення величини в корисність) зі стандартною функцією гіперболічного дисконтування. Простіше кажучи, функція зниженої корисності (суб’єктивна вартість) відкладеної винагороди (V) дорівнює D × U де D - коефіцієнт знижки між 0 та 1 та U є недисконтована корисність. D зазвичай є гіперболічною функцією затримки до винагороди і включає параметр ставки дисконтування (K), що визначає, наскільки швидко девальвувати майбутні винагороди. U є (як правило) увігнутою функцією величини винагороди і залежить від індивідуального параметра (r), що визначає увігнутість / опуклість функції, або швидкість зменшення граничної корисності для виграшів і, отже, миттєве значення більшої відносно меншої винагороди. Чим більше K or r, чим більше людина, швидше за все, вибере варіант, і тим більш імпульсивним є індивід (Ho et al., 1999; Сосна та ін., 2009). Відповідно до теорії корисності, вибір визначається принципом максимізації корисності, за допомогою якого вибирається опція з найбільшою зниженою корисністю.

малюнок 1 

Дизайн завдання. Суб'єктам був наданий набір міжтемпоральних бінарних варіантів 220, переважно між меншими – швидшими та більшими – пізнішими винагородами, які варіювали в розмірах від £ 1 - £ 150 з пов'язаними затримками 1 – 52 тижнів. Примітка ...

Учасниками

В експеримент було включено 14 здорових добровольців, які мають праворуч (чоловіки 6; жінки 8; середній вік, діапазон 21; діапазон 18 – 30). Суб'єкти були в перевазі, щоб виключити осіб, які мали попередню історію неврологічних або психіатричних захворювань. Усі суб'єкти дали усвідомлену згоду, і дослідження було затверджено комітетом з етики University College London. Один суб’єкт відмовився від дослідження після першого сеансу і не був включений до результатів. Інший не завершив остаточний (плацебо) сеанс у сканері, але їх дані про поведінку за всі сеанси та дані зображень за два сеанси були включені в результати.

Опис процедури та завдання

Кожен предмет випробовувався три рази. Після кожного приїзду випробовувані отримували інструкційний лист, який повинен прочитати пояснення, як здійснюватиме осліплення наркотиків. Потім вони виконали візуальну аналогову шкалу (Бонд і Ледер, 1974), які вимірювали суб'єктивні стани, такі як настороженість, і згодом отримували оболонку, що містить дві таблетки, які були або 1.5 мг галоперидолу, або плацебо. Через півтори години після прийому першого набору таблеток випробовуваним видали ще один конверт, який містив дві таблетки, які були або Мадопаром (що містить 150 мг l-допи), або плацебо. Таблетки плацебо (вітамін С або полівітаміни) не відрізнялися від препаратів. Всього кожен суб'єкт отримував одну дозу Мадопара за один сеанс, одну дозу галоперидолу на інший, а за один сеанс обидва набори таблеток були плацебо. Порядок кожного стану препарату щодо сеансу тестування був протирівноважений для всіх суб'єктів і експериментатору було невідомо, щоб досягти подвійного сліпого дизайну. Тестування розпочали 30 хв після прийому другого набору таблеток. Часи були спрямовані на досягнення максимальної концентрації препарату в плазмі приблизно на півдорозі тестування. Після тестування випробувані виконали ще одну (ідентичну) візуальну аналогову шкалу. Не було двох сесій тестування протягом 1 тижня один за одним.

Поведінкове завдання здебільшого було описано в Сосна та ін. (2009). Кожне випробування полягало у виборі між меншою - швидшою нагородою та більшою - пізнішою нагородою. Вибір був представлений серійно, у три етапи (Рис. 1). Перші два етапи полягали у представленні деталей кожного варіанту, тобто величини винагороди у фунтах та затримки до її отримання через місяці та тижні. Після презентації параметрів третій екран запропонував суб'єкту вибрати опцію 1 (опція, представлена ​​першою) або опцію 2, за допомогою кнопок, використовуючи праву руку. Затримка 3 s послідувала за кожною з трьох фаз. Вибір можна було зробити лише під час представлення екрана вибору 3. Після того як вибір був зроблений, вибраний варіант був виділений синім кольором. За умови, що було достатньо часу, суб'єкт міг змінити свою думку. Після фази вибору настала тремтіння затримки 1 – 4 з подальшим представленням фіксаційного хреста для 1 s.

Експеримент складався із загальної кількості випробувань 200. Варіант 1 був меншим - чим швидше винагорода в 50% випробувань. Крім того, ми включили наступні випробування 20 щодо «лову», де один із варіантів був як більшим за вартістю, так і доступним раніше, ніж інший. Ці випробування на вилов траплялися приблизно кожного десятого випробування і давали нам змогу переконатися, наскільки добре суб'єкти зосереджуються на виконанні завдання, припускаючи, що норма повинна віддавати перевагу більшій - швидшій нагороді у цих виборах. Кожному суб'єкту було надано однаковий масив варіантів вибору на кожному сеансі тестування (тобто, про кожний стан ліків) за винятком перших двох суб'єктів, яким на першому сеансі тестування було надано інший вибір. Значення опціонів були створені з використанням випадково згенерованих величин, що варіюються від £ 1 до £ 150 в одиницях £ 1 і затримок, починаючи з 1 тижня до 1 року в одиницях за один тиждень (але представлені у вигляді кількості місяців і тижнів), знову ж таки випадковий розподіл. Цей випадковий характер значень допомагав ортогоналізувати величину та затримку. Щоб створити вибір між меншими - швидшими та більшими - пізнішими винагородами, ми ввели обмеження, що варіант з більшою величиною повинен затримуватися більше, ніж менший, і навпаки для випробувань на вилов. Суб'єкти були призначені до одного з двох масивів вибору залежно від їх відповідей під час практичних випробувань на їх першому сеансі. Це було зроблено для відповідності представлених варіантів вибору до рівня імпульсивності теми.

Оплата проводилася за допомогою лотереї, щоб вибрати одну пробну версію з кожного тестування. Щоб нав'язати екологічну обґрунтованість, ми використовували платіжну систему, яка гарантувала, що всі вибори будуть здійснені реалістично, з реалістичними наслідками. Важливим для цієї конструкції був випадковий вибір одного з варіантів, зроблених під час експерименту, з реальною оплатою обраного варіанту для цього вибору. Це було досягнуто за допомогою банківського переказу, здійсненого в той час, пов'язаний із сумою обраного варіанту. Вибір платежів здійснювався за допомогою ручної лотереї після завершення всіх тестувань. Лотерея містила пронумеровані кульки 220, кожен з яких представляв один пробний завдання. Вибраний бал відповідав нагороді випробування за тестування. Розмір та затримка варіанту, який суб'єкт обрав у вибраному випробуванні, визначали та надавали за допомогою банківського переказу. Таким чином, виплата кожного отриманого суб'єкта визначалася комбінацією лотереї та вибору, який вони зробили - маніпуляцією, яка гарантувала, що суб'єкти розглядають усі варіанти як реальні. Платіжна система була розроблена так, що в середньому кожен суб'єкт отримував £ 75 за сеанс. Інші платежі за участь в експерименті не призначалися.

Перш ніж взяти суб'єктів у сканер, їм показали лотерейну машину та дали пояснення щодо того, як буде здійснено банківський переказ, щоб запевнити їх у тому, що система оплати та відбору була справжньою. Після короткої практики з шести випробувань їх було взято до сканера, де вони провели два сеанси випробувань 110 кожен, тривалістю загалом ~ 50 хв.

Процедура візуалізації

Функціональну візуалізацію проводили за допомогою МРТ-сканера XENUMX-tesla Siemens Allegra для отримання градієнтного ехо-T3 * - зважених ехо-планарних зображень (EPI) із контрастним рівнем оксигенації крові (BOLD). Ми використовували послідовність, розроблену для оптимізації функціональної чутливості в орбітофронтальній корі (Deichmann et al., 2003). Це полягало в нахиленому придбанні в косій орієнтації при 30 ° до переднього цингулату - задньому лінієві AC-PC, а також застосуванні підготовчого імпульсу тривалістю 1 мс та амплітудою −2 мТ / м при виборі зрізу напрямок. Послідовність дозволила придбати осьові зрізи 36 товщиною 3 мм та площиною роздільною здатністю 3 мм із часом повторення (TR) 2.34 s. Суб'єкти поміщали в легкий підголовник всередині сканера, щоб обмежити рух голови під час отримання. Дані функціональних зображень були отримані в двох окремих сеансах томів 610. Було також отримано зважене T1 структурне зображення та польові карти для кожного суб'єкта після сесій тестування.

Поведінковий аналіз

Щоб отримати загальну міру імпульсивного вибору, ми підраховували кількість швидших варіантів, обраних із випробувань 220, при кожному стані препарату, для кожного суб'єкта. Випробування, де відповіді не було, були виключені з цієї суми за всіх трьох станів наркотиків. Наприклад, якщо один суб'єкт не вчасно відповів на пробний номер 35 у стані плацебо, це випробування було виключено з підрахунку в двох інших умовах для цього суб'єкта. Це гарантувало, що порівняння проводилися на основі пробних результатів (оскільки один і той же масив випробувань проводився на кожному сеансі тестування), і будь-який вплив препарату на цей захід не був пов'язаний із кількістю варіантів, зроблених у кожній умові. ANOVA для повторних заходів застосовувався для пошуку будь-яких відмінностей у цій загальній мірі для різних лікарських засобів.

Оцінка параметрів

Ми реалізували правило рішення softmax для призначення ймовірності (PO1 для опції 1) до кожного вибору вибору з урахуванням значення опції (VO1 для параметра 1), згідно з яким

POi=e(VOi/β)e(VO1/β)+e(VO2/β).
(1)

VOi представляє вартість опціону (тобто відстрочення винагороди) відповідно до конкретної моделі оцінки опціону (див. нижче). The β параметр представляє ступінь стохастичності поведінки суб'єкта (тобто чутливість до значення кожного варіанту).

Ми використовували корисну модель оцінювання опціонів, про яку ми раніше повідомляли (Сосна та ін., 2009) як забезпечення точної відповідності вибору суб’єкта у цьому завданні. Ця модель стверджує, що корисна програма зі знижкою (V) нагороди величини (M) і із запізненням (d) можна виразити так:

V=D(d)⋅U(M)=1-e(-r⋅M)r(1+K⋅d),
(2)

де

D=11+K⋅d

та

U=1-e(-r⋅M)r.

D можна вважати коефіцієнтом знижки - коефіцієнтом, що залежить від затримки (між 0 і 1), за допомогою якого утиліта дисконтується стандартним гіперболічним способом (Мазур, 1987). Параметр облікової ставки K кількісно визначає тенденцію індивіда знижувати майбутнє таким чином, що людина з високим рівнем K швидко знецінює нагороди в міру їх віддалення. U є недисконтованою корисністю і регулюється величиною кожного варіанта і r, вільний параметр, що регулює кривизну відношення. Чим більше значення r, тим більше увігнута функція корисності, і де r від’ємний, функція корисності опукла. Чим більше r (вище нуля), чим більша швидкість зменшення граничної корисності і тим більш імпульсивна людина, яку вибирає. Зауважимо, що згідно з традиційними моделями оцінки міжтермінового вибору, які не враховують дисконтування за величиною (Мазур, 1987), імпульсивність, що визначається схильністю вибирати менший – швидший варіант, є виключно функцією K і тому можна очікувати, що вони співвідносяться ідеально. Отже, K часто вважається мірилом цієї риси. Однак, оскільки дисконтування величини також було показано, щоб визначити результат вибору у тварин і людей (Ho et al., 1999; Сосна та ін., 2009), ми вважаємо за краще порівнювати імпульсивність із поведінкою вибору, оскільки часова ставка дисконтування не ідеально корелює з цим ключовим показником.

Для обчислення максимальних параметрів вірогідності для кожної моделі, а також міри придатності було використано максимальну оцінку ймовірності. Кожен з параметрів (у т.ч. β) дозволялося вільно змінюватися. Для кожного предмета ймовірність була розрахована для кожного з параметрів 220, обраних із вибору 220 (включаючи випробування вилову), використовуючи формулу softmax та реалізовану з оптимізаційними функціями в Matlab (MathWorks). Вірогідність журналу була розрахована, використовуючи ймовірність вибору, обраного на пробі t (PO(t)) від Eq 1 такий, що

lnL=ΣtlnPO(t).
(3)

ANOVA для повторних заходів використовувався для перевірки будь-яких різниць у ставці дисконтування (K) та увігнутість утиліти (r) у різних випадках наркотиків.

Для цілей аналізу зображень та часу реакції було проведено подальшу оцінку, згідно з якою всі варіанти вибору кожного суб'єкта в кожній умові групувались (як би зроблені одним предметом) та моделювались як канонічний суб'єкт для оцінки значень канонічних параметрів (використовуючи вищезгадана процедура підгонки, оцінка параметрів). Це було зроблено для зменшення шуму, пов’язаного з процедурою підгонки на рівні одного предмета. Крім того, ми не хотіли будувати поведінкові відмінності у наших моделях регресії при аналізі даних ФМР, оскільки шукали незалежних доказів для наших поведінкових висновків.

Аналіз зображень

Аналіз зображення проводили за допомогою SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Для кожного сеансу перші п'ять зображень були відкинуті для врахування ефектів рівноваги T1. Решта зображень були вирівняні до шостого тома (для виправлення рухів головою), не виправлені за допомогою польових карт, просторово нормалізованих стандартним шаблоном мозку Монреальського неврологічного інституту (МНР) та просторово згладжені тривимірним гауссовим ядром 8 мм з повною мірою, ширина в половині максимуму (FWHM) (і повторне впорядкування, в результаті чого вокселі 3 × 3 × 3 мм). Низькочастотні артефакти були вилучені за допомогою фільтра високих частот 1 / 128 Гц, а тимчасова автокореляція, властива часовому ряду fMRI, була виправлена ​​за допомогою попереднього очищення за допомогою процесу AR (1).

Контрастні карти з однією темою були створені за допомогою параметричної модуляції в контексті загальної лінійної моделі. Ми провели аналіз, вивчивши дисперсію в регіональній BOLD-відповіді, що пояснюється різними регресорами, що цікавлять: U, D та V для всіх варіантів для всіх станів наркотиків. Це дозволило нам визначити регіони, що стосуються оцінки та інтеграції різних компонентів цінності (у стані плацебо) та шукати будь-які відмінності в цих активаціях у різних лікарських умовах.

U, D та V для кожного варіанту (два за пробу) були розраховані з використанням канонічних оцінок параметрів (K та r) в контексті нашої дисконтованої корисної моделі, пов'язаної з канонічною функцією гемодинамічного реагування (HRF) на початку кожного варіанту. Всі набори були змодельовані як функції палиць, а всі регресори в одній моделі були ортогоналізовані (у порядку, зазначеному вище) перед аналізом SPM5. Для виправлення артефактів руху шість параметрів перестановки були модельовані як регресори, що не цікавлять кожного аналізу. У додатковому аналізі ми усунули будь-яку потенційну плутанину, пов’язану з ортогоналізацією регресорів у нашому аналізі ФМР, реалізуючи іншу модель регресії, але тепер видаливши етап ортогоналізації. Тут регресорам було дозволено конкурувати за дисперсію, так що в цій більш консервативній моделі будь-які спільні компоненти дисперсії були видалені, виявляючи лише унікальні компоненти U, D та V. За цією моделлю ми знову спостерігали ті самі відмінності в D та V в різних випадках наркотиків і різниці в U, хоча величина різниці була зменшена.

На другому рівні (груповий аналіз) регіони, що демонструють значну модуляцію кожного з регресорів, зазначених на першому рівні, були ідентифіковані за допомогою аналізу випадкових ефектів β зображення з однотипних контрастних карт. Ми включили зміну міри імпульсивності (різниця в кількості швидше вибраних) як коваріат при виконанні контрасту, що стосується відмінностей у дослідженнях l-допи та плацебо. Ми повідомляємо результати для регіонів, де найвищий рівень вокселів t значення відповідало p <0.005 (не виправлено), з мінімальним розміром кластера п’ять. Координати були перетворені з масиву MNI в стереотаксичний масив Talairach та Tournoux (1988) (http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/MniTalairach).

Структурні зображення T1 були зареєстровані в середньому до середнього функціонального зображення EPI для кожного суб'єкта і нормалізувалися за допомогою параметрів, отриманих з EPI-зображень. Анатомічну локалізацію виконували шляхом накладання накладки t карти на нормалізованому структурному зображенні, усередненому по предметах і з посиланням на анатомічний атлас Mai та ін. (2003).

Дані про затримку рішення

Щоб вивчити вплив конфлікту прийняття рішення (складність вибору) на затримку прийняття рішення, ми обчислили міру складності для кожного з варіантів 220 шляхом обчислення різниці у зниженій корисності (ΔV) двох варіантів. Цей показник був розрахований за допомогою дисконтованої корисної моделі та канонічних оцінок параметрів (з тієї ж причини, яку вони використовували і при аналізі fMRI). Потім була проведена лінійна регресія для моделювання залежності між затримкою рішення для кожного вибору та мірою складності. Оцінка параметрів (βs) потім використовувались як підсумкову статистику, а аналіз другого рівня проводили за допомогою однієї вибірки t тест порівняння βs проти нуля. Це виконували окремо для групи у кожному лікарському стані. Щоб перевірити наявність будь-яких відмінностей у взаємозв'язку між конфліктом та затримкою в різних випадках наркотиків, ми використовували парні зразки t тести

результати

Ми вперше проаналізували вплив маніпуляцій з наркотиками на поведінку, розглядаючи пропорцію менших - раніше відносно більших - пізніших варіантів, із загальної кількості виборів 220, зроблених у кожній умові. Ці дані виявили помітне збільшення кількості швидших варіантів, обраних у стані l-dopa щодо умови плацебо (середнє значення 136 проти 110, p = 0.013) (Таблиця 1, Рис. 2). Вражаюче ця закономірність спостерігалася у всіх суб'єктів, де можна було порівняти. Не було суттєвої різниці між умовами галоперидолу та плацебо в цій дислокації. Зауважте, завдання складалося з одного масиву вибору у кожній умові.

малюнок 2 

Порівняння поведінки та оцінки параметрів в умовах плацебо та l-допи. a, Суб'єкти виконували абсолютно однаковий набір (220) вибору при всіх трьох умовах лікування, але частіше вибирали менший – швидше, ніж більший – пізніше ...
Таблиця 1 

Підсумок результатів поведінки

Далі ми використали максимальну оцінку ймовірності, щоб знайти найкращі параметри (K та r) для дисконтованої корисної моделі для кожного суб'єкта в кожній умові визначити, чи специфічний вплив на будь-який з цих параметрів опосередковується спостережуваним збільшенням поведінкової імпульсивності. Порівнюючи оціночні параметри, що контролюють ставку дисконтування та увігнутість корисності у різних умовах, було виявлено специфічний вплив l-допи на ставку дисконтування, не впливаючи на увігнутість корисності (Таблиця 1, Рис. 2 та додаткова таблиця 1, Доступний за адресою www.jneurosci.org as додатковий матеріал). Таким чином, при l-допі спостерігалася більш висока ставка дисконтування відносно плацебо (p = 0.01), що призводить до більшої девальвації майбутніх винагород. Для ілюстрації, використовуючи групову канонічну оцінку параметрів для побудови функції дисконту для кожного стану лікарського засобу, можна побачити, що за плацебо потрібно затримка ~ 35 тижнів для винагороди £ 150, щоб мати теперішнє (суб'єктивне) значення £ 100, однак, за l-dopa така ж девальвація відбулася із затримкою всього на 15 тижні (Рис. 2). Канонічні оцінки параметрів, використовувані для аналізу зображень, були 0.0293 для K і 0.0019 для r (усі значення K повідомляються обчислюються від одиниць часу тижнів).

Відповідно до Сосна та ін. (2009), оцінки параметрів для кожного предмета (у різних умовах) були більшими за нуль, виявляючи як значний ефект тимчасової дисконтування (p <0.001) та нелінійність (увігнутість) миттєвої корисності (p <0.05). Зауважимо, що на відміну від традиційних моделей міжчасового вибору (Мазур, 1987), де результат вибору є виключно функцією K, використовувана тут модель спричиняє, що кількість скоріших варіантів вибору також залежить від r параметр (див. Матеріали та методи) (Сосна та ін., 2009) і отже K сама по собі не є чистою мірою імпульсивності вибору. Крім того, точність оцінюваних параметрів залежить як від стохастичності, так і від послідовності реакцій суб'єктів. Наприклад, оцінені параметри у дослідженні плацебо із суб'єктом 13 були аномальними щодо решти даних (додаткова таблиця 1, Доступний за адресою www.jneurosci.org as додатковий матеріал), вказуючи, що ця тема могла зробити невідповідний вибір на цьому сеансі. Порівнюючи тематику, зауважте, що кількість скоріших варіантів вибору також залежить від вибору, який отримав предмет (один з двох).

Крім того, ми перевірили, чи виявляється уповільнення затримок у прийнятті рішень, оскільки вибір стає все більш важким - внаслідок цього зростає близькість у значеннях опціону - і чи виявляються групові відмінності щодо цього заходу. Ми провели регресію, щоб оцінити залежність між затримкою рішення та складністю кожного вибору, виміряною різницею корисності зі знижкою (ΔV) між двома варіантами вибору, обчислені з використанням оцінених значень параметра. В плацебо (p <0.001), l-dopa (p <0.001) та галоперидол (p <0.001) умови, затримки прийняття рішень суб’єктами збільшувались як ΔV стало менше, тобто, як різниця в суб'єктивній цінності між варіантами стала меншою. Однак загальної різниці в цій мірі не спостерігалося в різних випадках наркотиків. Це вказує на те, що, на відміну від результату вибору, маніпулювання допаміном не впливало на кількість часу, зважене на прийняття рішення, або на здатність «утримувати коней», і підтверджує припущення про те, що імпульсивність не є єдиною конструкцією (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley та ін., 2004a; Dalley et al., 2008). Це спостереження узгоджується з попереднім висновком, що статус дофамінового препарату в ПД не був пов'язаний зі зміною затримок прийняття рішення у завданні іншого вибору (Frank et al., 2007).

Суб'єктивні ефекти аналізували шляхом порівняння змін трьох факторів, визначених Бонд і ледер (1974)а саме - настороженість, задоволеність та спокій відносно зміни балів, що спостерігаються в стані плацебо. Відмінності були виявлені в умовах галоперидолу порівняно з плацебо, де суб'єкти були менш настороженими в умовах галоперидолу (p <0.05).

Щоб встановити, як підвищена імпульсивність під l-допом була представлена ​​на нейронному рівні, ми застосували три (ортогоналізовані) параметричні регресори, U, D та V, пов’язані з поданням кожного варіанту, як диктує наша модель, до даних візуалізації мозку. Регресори були створені для кожного суб'єкта в кожному стані з використанням канонічних значень параметрів, оцінених на основі вибору всіх суб'єктів за всі сеанси, в тесті нульової гіпотези про те, що мозкова активність не відрізняється між умовами.

У попередньому аналізі ми вивчали кореляцію цих трьох регресорів у стані плацебо, щоб повторити попередні результати (Сосна та ін., 2009). Наші результати (додаткові результати, Доступний за адресою www.jneurosci.org as додатковий матеріал) відповідали тим, що було показано раніше D, U та V все незалежно корелює з активністю в хвостовому ядрі (серед інших регіонів). Це підтримує ієрархічний інтегрований вигляд оцінки варіантів, коли підкомпоненти вартості дисоціально кодуються, а потім комбінуються для надання загального значення, що використовується для орієнтації на вибір.

Критичний аналіз ФМР сфокусований на ключовій різниці в поведінці в оцінці варіантів за l-допи порівняно з умовами плацебо. При порівнянні нервової активності за U, D та V, були виявлені значні відмінності для обох D та V, знахідка, яка відповідає результатам поведінки. Зокрема, ми спостерігали активізацію активності в регіонах, що стосуються коефіцієнта знижки D за l-допи щодо умов плацебо (Рис. 3a та додаткові результати, Доступний за адресою www.jneurosci.org as додатковий матеріал) та відсутність ефекту галоперидолу (тобто коефіцієнти регресії в стані плацебо та галоперидолу суттєво не відрізнялися). Ці регіони включали стриатум, інсулу, субгеніальний цингулат і бічні орбітофронтальні кортики. Отримані результати показують, що характерне зниження активності цих регіонів із вигодою стає більш затримкою (або збільшується, коли вони стають тимчасово ближчими) (McClure et al., 2004; Tanaka та ін., 2004; Kable і Glimcher, 2007; Сосна та ін., 2009) (дивитися також додаткові результати для плацебо, доступний за адресою www.jneurosci.org as додатковий матеріал) більше відзначається в l-допі відносно умов плацебо, таким чином, що паралельно знаходить поведінку, коли l-dopa збільшує перевагу швидших винагород за рахунок збільшення ставки дисконтування, тим самим робить виграші швидше привабливішими порівняно з пізнішими винагородами. Більше того, так само, як не було суттєвої різниці в оціночному r Параметр у цих випробуваннях ми не спостерігали суттєвої різниці в U активність між випробуваннями l-dopa та плацебо, що вказує на те, що l-dopa не впливав на кодування корисності винагороди.

малюнок 3 

Відмінності нейронної активності між умовами l-допи та плацебо у відповідь на суб'єктивне значення та коефіцієнт дисконту (статистичні параметричні карти та оцінки параметрів). a, Регіони, які співвідносяться з коефіцієнтом дисконту (D) (тобто нагорода близькості) ...

Попередні дослідження (Kable і Glimcher, 2007; Сосна та ін., 2009), а також аналіз самої групи плацебо, що стосується стриптизованих областей, серед інших, у кодуванні утиліти зі знижкою (V). При порівнянні регіонів, що корелюють із V, знижена активність спостерігалася в хвостаті, інсулі та латеральних лобових лобових областях у l-допі порівняно з умовами плацебо (Рис. 3b та додаткові результати, Доступний за адресою www.jneurosci.org as додатковий матеріал). Цей результат свідчить про те, що за винагороду заданої величини та затримки знижена активність у регіонах, що кодують суб'єктивне значення (знижена корисність), породжувалась l-dopa. Це зменшення було пов'язане з посиленою тимчасовою дисконтуванням і призвело до збільшення вибору менших – швидших (імпульсивних) варіантів у цьому стані щодо плацебо.

Оскільки дані fMRI використовували той самий єдиний набір канонічних параметрів (у всіх умовах, випробовуючи нульову гіпотезу, що всі вони однакові), ці висновки відповідають результатам поведінки, завдяки чому збільшення ставки дисконтування за l-dopa призводить до зниження D, що призводить до відповідного скорочення V і, отже, підвищена відносна перевага для швидших винагород. Зауважте, що якщо дофамін кодував утиліту лише з дисконтом, можна було б передбачити протилежний результат із більшою активністю в умовах l-допи.

Перевірка результатів поведінки (Таблиця 1, Рис. 2) виявило, що збільшення імпульсивності після l-допи виражається більшою мірою у деяких суб'єктів, ніж в інших. Виходячи з цього, ми провели коваріатний аналіз на попередніх контрастах, обчисливши різницю балів у кількості швидших варіантів, обраних у плацебо та l-допа-дослідженнях. Чим більша ця метрика, тим більше збільшення імпульсивності (ставки дисконтування), спричиненої l-dopa. Регресуючи цю кількість як коваріату в порівнянні з порівнянням D в л-допі мінус плацебо (Рис. 3a) ми виявили значну кореляцію з активністю мигдалини (двосторонньо) (Рис. 4). Оскільки на різницю балів вибору для всіх суб'єктів можливо частково вплинуло те, що суб'єктам було призначено один з двох можливих наборів вибору, а також для збільшення потужності (можливість включення більшої кількості предметів), ми повторили цей аналіз, цього разу використовуючи різниця в оцінених K значення від плацебо до випробувань l-dopa. Результат цього аналізу (див додаткові результати, Доступний за адресою www.jneurosci.org as додатковий матеріал) знову продемонстрував сильну позитивну кореляцію між активністю мигдалини та ступенем збільшення K від плацебо до випробувань l-dopa. Ці результати свідчать про те, що сприйнятливість індивідуального суб'єкта до імпульсивності під впливом l-допи модулюється ступенем реакції мигдалини на тимчасову близькість винагороди.

малюнок 4 

Міжпредметна змінність збільшення імпульсивності після l-допи. a, Статистична параметрична карта, що показує області, що виражають загальну чутливість до коефіцієнта дисконтування (в l-допі мінус плацебо) і яка порівнюється зі ступенем, до якого ...

Обговорення

Існуючі теорії дофаміну зосереджуються на його ролі у навчанні нагородженням, де вважається, що дофамін опосередковує сигнал про помилку передбачення, який використовується для оновлення значень станів та дій, що дозволяють передбачати та контролювати відповідно під час прийняття рішень. Ці моделі були використані для ілюстрації того, як ненормальна обробка дофаміну може призвести до імпульсивної та адиктивної поведінки на основі досвіду (тобто, через навчання) (Червонуватий, 2004; Frank et al., 2007; Дагер і Роббінс, 2009). Тут чітко досліджувався чіткий аспект імпульсивності, заснований на взаємозв'язку строків нагород та їх корисності, незалежно від зворотного зв'язку та навчання. При міжтерміновому виборі керівники повинні вибирати між винагородами різної величини та затримки. Це досягається дисконтуванням вартості майбутніх сум корисності (відповідно до їх затримки) для порівняння їх теперішніх цінностей. У цих рамках дофамін може потенційно збільшити імпульсивний вибір двома різними способами (Сосна та ін., 2009), таким чином: внаслідок збільшення швидкості зменшення граничної корисності для виграшів (що зменшило б суб'єктивне миттєве значення більшої величини відносно менших винагород за величиною) або за рахунок посиленої тимчасової дисконтування майбутніх винагород. Наші результати говорять про те, що дофамін вибірково впливає на ставку дисконтування, не суттєво впливаючи на корисну функцію. Більше того, ці результати поведінки незалежно підкріплювались даними fMRI, оскільки ключовою різницею, породженою l-dopa, була модуляція нейронних реакцій у регіонах, пов'язаних із дисконтуванням винагород і, отже, загальною їх суб'єктивною цінністю, без явних ефектів для фактична корисність винагород. Підсумовуючи це, це дослідження надає докази того, що дофамін контролює, як терміни винагороди включаються в побудову його остаточного значення. Це говорить про новий механізм, завдяки якому дофамін контролює вибір людини і, відповідно, такі риси, як імпульсивність.

Наші результати додають ваги припущенню, що імпульсивність не є унітарною конструкцією, і, крім того, що різні підтипи імпульсивності можуть бути дисоційовані фармакологічно та нейробіологічно (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley та ін., 2004a; Dalley et al., 2008). Ефекти дофаміну спостерігаються лише при імпульсивному виборі, що вимірюється результатом / уподобанням вибору, але не впливають на обговорення - "тримання коней" (Frank et al., 2007) - це відбувається, коли варіанти ретельно оцінюються, породжуючи рішення - конфлікт (Ботвінік, 2007; Pochon та ін., 2008) також пов'язані з відображенням або імпульсивністю підготовки (Evenden, 1999; Clark et al., 2006).

Ще жодне дослідження на людях не продемонструвало схильність дофаміну до посилення часової імпульсивності. Попередні маніпуляції з дофаміном у гризунів продемонстрували суперечливі ефекти при міжчасовому виборі, причому деякі з них показують, що посилення дофаміну призводить до зменшення імпульсивного вибору або що ослаблення дофаміну призводить до збільшення (Річардс та ін., 1999; Cardinal et al., 2000; Wade та ін., 2000; Isles та ін., 2003; Winstanley et al., 2003; van Gaalen та ін., 2006; Bizot та ін., 2007; Floresco et al., 2008), тоді як інші демонструють протилежне, залежне від дози ефект або відсутність ефекту (Logue та ін., 1992; Charrier і Thiébot, 1996; Евенден і Райан, 1996; Річардс та ін., 1999; Cardinal et al., 2000; Isles та ін., 2003; Helms та ін., 2006; Bizot та ін., 2007; Floresco et al., 2008). Цим розбіжностям може сприяти цілий ряд факторів, а саме: чи відбувається маніпуляція на попередньому навчанні чи після навчання, чи присутній кия під час затримки, пресинаптичне проти постсинаптичного впливу наркотиків, використовувана парадигма, застосовуваний препарат / рецептор, націлений на участь серотоніну і, зокрема, дозування ліків. Людські дослідження міжтемпорального вибору спостерігали посилення самоконтролю (de Wit et al., 2002) або без ефекту (Ачесон і де Віт, 2008; Hamidovic et al., 2008) при посиленні функції дофаміну. Більшість цих досліджень ускладнені їх використанням моноамінергічних стимуляторів, таких як амфетамін або метилфенідат, які, як вважають, часто знижують імпульсивність. Ці дослідження можуть збентежити супутнє вивільнення серотоніну (Кученський і Сегал, 1997), що також пов'язане з модуляцією міжтемпорального вибору. Зокрема, було показано, що посилення функції серотоніну може зменшити імпульсивність при міжтемпоральному виборі або навпаки (Wogar та ін., 1993; Річардс і Сейден, 1995; Poulos та ін., 1996; Ho et al., 1999; Мобіні та ін., 2000) і що руйнування серотонінергічних нейронів може блокувати ефекти амфетаміну (Winstanley et al., 2003). Крім того, вважається, що на основі широких доказів помірні дози амфетаміну знижують нейромедіацію дофаміну за допомогою пресинаптичних ефектів, що може пояснити його дозозалежний ефект у багатьох попередніх дослідженнях, а також його терапевтичну ефективність (у помірних дозах) у ймовірно гіпердопамінергічний СДУГ (Семан і Мадрас, 1998, 2002; Соланто, 1998, 2002; Solanto та ін., 2001; de Wit et al., 2002). Раніше l-Dopa не використовувався для впливу на імпульсивний вибір, і, можливо, пропонує більш вагомі та прямі докази ролі дофаміну. Незважаючи на те, що l-допа може призвести до збільшення норадреналіну, а його точний спосіб дії недостатньо зрозумілий, вважається, що норадреналін не відіграє важливу роль у регуляції міжчасового вибору (van Gaalen та ін., 2006). Крім того, можливо, що l-допа міг викликати суб'єктивні ефекти, які не були підібрані суб'єктивними шкалами, які використовуються тут.

Не вдалося знайти відповідне зниження імпульсивності щодо плацебо при введенні передбачуваного допамінергічного антагоніста галоперидолу, ймовірно, відображає низку факторів. Сюди входять неспецифічні та широко розповсюджені фармакологічні ефекти або дозування галоперидолу - деякі дослідження вказують, що галоперидол може парадоксально підвищувати дофамін у малих дозах через пресинаптичну дію на авторецептор D2 (Френк і О'Рейлі, 2006). Крім того, суб'єктивні наслідки, спричинені препаратом, включаючи зниження тривалості, можуть зробити дані галасливішими. Подальші дослідження повинні використовувати більш конкретні антагоністи дофаміну, щоб оцінити, чи може зниження функції дофаміну знизити імпульсивність у людини.

Як відомо, дофамін має домінуючий вплив на примітивні поведінки, такі як підхід та споживання (Parkinson et al., 2002). Такі ефекти узгоджуються з широкою роллю у побудові стимулюючої чіткості (Berridge, 2007; Робінсон і Беррідж, 2008) і складніше їх враховувати з точки зору навчання, як такого. Посередництво безумовних та обумовлених реакцій дофаміном стосується концепції павловської імпульсивності, коли відповіді, пов'язані з первинними, вродженими значеннями, утворюють просту еволюційно задану дію, що діє поряд із, а іноді й у конкуренції з іншими механізмами управління, такими як звичні, заснована на цілях дія (Даян та ін., 2006; Сеймур та ін., 2009). Важливо, що ці "павловські цінності та дії" характерно залежать від просторової та часової близькості до нагород і, як такий, забезпечують один можливий механізм, за допомогою якого дофамін може контролювати уявну швидкість тимчасової дисконтування. Якщо такий процес лежить в основі заданої дофаміну імпульсивності в цьому завданні, то це дозволить припустити, що ця вроджена (павловська) система реагування працює в набагато більш широкому контексті, ніж зараз оцінено, оскільки винагорода в цьому завданні є вторинними винагородами, що відбуваються як мінімум на 1 тиждень. Це пояснення стоїть на відміну від ідеї про селективне дофамінергічне вдосконалення системи (заснованої на лімбічних областях), яка оцінює лише короткочасні винагороди (McClure et al., 2004). Такий рахунок дуельної системи було б важко узгодити з попередніми дослідженнями (Kable і Glimcher, 2007; Сосна та ін., 2009), які говорять про те, що лімбічні області цінують винагороду за будь-яких затримок.

Такий опис викликає важливі питання щодо сприйнятливості амігдали до імпульсивності, викликаної дофаміном, що ми спостерігали в наших даних. Тут активність мигдалини у відповідь на D збалансований ступенем, коли поведінка стає більш імпульсивною після l-допи. У Павловсько-інструментальному перекладі (ПДФО) явище, що залежить від зв'язку між мигдалиною та стриатумом (Cardinal et al., 2002; Сеймур і Долан, 2008), чия експресія, як відомо, модулюється дофаміном (Dickinson et al., 2000; Лекс і Хаубер, 2008), апетитні павловські значення збільшуються у відповідь на винагороду. Зокрема, індивідуальна сприйнятливість до цього впливу корелює з активністю мигдалини (Talmi et al., 2008), припускаючи, що міндалина може модулювати ступінь впливу первинних і безумовних значень винагороди на інструментальний (орієнтований на звички та націлений на ціль) вибір. Якщо це дійсно так, то він передбачає, що одночасне і незалежне подання нагород під час міжтемпорального вибору може викликати посилену тимчасову імпульсивність через механізм, що залежить від мигдалини. Відзначимо докази того, що базолатеральне ураження мигдалини збільшує вибір імпульсивності у гризунів (Winstanley та ін., 2004b), спостереження, протилежне тому, що ми очікували на основі поточних даних. На відміну від цього, раніше було повідомлено, що активність мигдалини співвідноситься з величиною тимчасової дисконтування у дослідженні fMRI (Hoffman et al., 2008). Ці питання слугують основою для майбутніх досліджень, які можуть систематично перевіряти ці розбіжні прогнози у людей.

Нарешті, ці результати говорять про більш широкий клінічний контекст і пропонують пояснення того, чому спостерігається посилення імпульсивної та ризикованої поведінки при синдромі дореміна-дисрегуляції, звикання та СДУГ, які пов'язані з гіпердопамінергічними станами, спричиненими потоком смугастого дофаміну або сенсибілізація (Соланто, 1998, 2002; Семан і Мадрас, 2002; Berridge, 2007; Робінсон і Беррідж, 2008; Дагер і Роббінс, 2009; O'Sullivan et al., 2009). На підтвердження цієї тези, Voon et al. (2009) встановлено, що статус препарату дофаміну у хворих на БП з порушеннями контролю імпульсів був пов’язаний із збільшенням темпів тимчасової дисконтування. На закінчення, результати, представлені тут, демонструють здатність дофаміну посилювати імпульсивність у людей та пропонують нове розуміння його ролі в модуляції імпульсивного вибору в контексті тимчасової дисконтування. Ці висновки свідчать про те, що людина може бути сприйнятливою до тимчасових періодів підвищеної імпульсивності, коли під час прийняття рішень присутні фактори, що підвищують активність дофаміну, такі як сенсорні якості винагороди.

Додатковий матеріал

додаткова інформація

Подяки

Ця робота фінансувалася за програмою «Грант до довіри Велкем» RJD, а AP підтримала студентство Ради медичних досліджень. Ми дякуємо К. Фрістону, Дж. Ройзеру та В. Куррану за допомогу в плануванні та аналізі, а також за глибоку дискусію.

посилання

  1. Ачесон А, де Віт Х. Бупропіон покращує увагу, але не впливає на імпульсивну поведінку у здорових молодих людей. Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 113 – 123. [PubMed]
  2. Ейнслі Г. Прекрасна винагорода: поведінкова теорія імпульсивності та контролю імпульсів. Психол Бик. 1975; 82: 463 – 496. [PubMed]
  3. Berridge KC. Дебати щодо ролі дофаміну в винагороді: випадок стимулювання. Психофармакологія. 2007; 191: 391–431. [PubMed]
  4. Bickel WK, Marsch LA. На шляху до поведінкового економічного розуміння залежності від наркотиків: затримка дисконтування. Наркоманія. 2001; 96: 73 – 86. [PubMed]
  5. Bickel WK, Miller ML, Yi R, Kowal BP, Lindquist DM, Pitcock JA. Поведінкова та нейроекономіка наркоманії: конкуруючі нейронні системи та часові дисконтування. Залежить алкоголь від наркотиків. 2007; 90 (Suppl 1): S85 – S91. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  6. Bizot JC, Chenault N, Houzé B, Herpin A, David S, Pothion S, Trovero F. Methylphenidate знижує імпульсивну поведінку у неповнолітніх щурів Wistar, але не у дорослих щурів Wistar, SHR та WKY. Психофармакологія (Берл) 2007; 193: 215 – 223. [PubMed]
  7. Bond AJ, Lader MH. Використання аналогових шкал у рейтингуванні суб'єктивних почуттів. Br J Med. Психол. 1974; 47: 211 – 218.
  8. Ботвінік М.М. Моніторинг конфліктів та прийняття рішень: узгодження двох поглядів на функцію переднього цингулату. Пізнання впливає на Бехав-нейросі. 2007; 7: 356 – 366. [PubMed]
  9. Кардинал Р.Н., Роббінс TW, Everitt BJ. Вплив d-амфетаміну, хлордіазепоксиду, альфа-флупентіксола та поведінкових маніпуляцій на вибір сигналізованих та несигналізованих затримок посилення у щурів. Психофармакологія. 2000; 152: 362 – 375. [PubMed]
  10. Кардинал Р.Н., Паркінсон JA, зал J, Everitt BJ. Емоція і мотивація: роль мигдалини, вентрального стриатума і префронтальної кори. Neurosci Biobehav Rev. 2002, 26: 321 – 352. [PubMed]
  11. Кардинал Р.Н., Вінстанлі, Каліфорнія, Роббінс TW, Еверітт Дж. Лімбічна кортикостріальна система та затримка посилення. Енн Нью-Йорк Акад. Наук. 2004; 1021: 33 – 50. [PubMed]
  12. Charrier D, Thiébot MH. Вплив психотропних препаратів на реагування на щурів у оперативній парадигмі, що включає вибір між затримкою посилювачів. Фармакол Біохім Бехав. 1996; 54: 149 – 157. [PubMed]
  13. Кларк L, Роббінс TW, Ersche KD, Sahakian BJ. Відбивна імпульсивність у поточних та колишніх споживачів речовин. Психіатрія біолів. 2006; 60: 515 – 522. [PubMed]
  14. Dagher A, Robbins TW. Особистість, залежність, дофамін: уявлення про хворобу Паркінсона. Нейрон. 2009; 61: 502–510. [PubMed]
  15. Dalley JW, Mar AC, Economidou D, Robbins TW. Нейробіхевіоральні механізми імпульсивності: фронтостриатичні системи та функціональна нейрохімія. Фармакол Біохім Бехав. 2008; 90: 250 – 260. [PubMed]
  16. Даян Р, Нив Y, Сеймур В, Дау НД. Порушення цінності та дисциплінованості волі. Нейронна мережа. 2006; 19: 1153 – 1160. [PubMed]
  17. Deichmann R, Gottfried JA, Hutton C, Turner R. Оптимізовано EPI для фМР-досліджень орбітофронтальної кори. Нейроімідж. 2003; 19: 430 – 441. [PubMed]
  18. de Wit H, Enggasser JL, Richards JB. Гостре введення d-амфетаміну знижує імпульсивність у здорових добровольців. Нейропсихофармакологія. 2002; 27: 813 – 825. [PubMed]
  19. Дікінсон А, Сміт Дж., Міренович Дж. Дисоціація павловського та інструментального навчання під дією агоністів дофаміну. Бехав Невросі. 2000; 114: 468 – 483. [PubMed]
  20. Евенден JL. Різновиди імпульсивності. Психофармакологія. 1999; 146: 348 – 361. [PubMed]
  21. Евенден Дж. Л., Райан CN. Фармакологія імпульсивної поведінки у щурів: вплив препаратів на вибір відповіді з різними затримками посилення. Психофармакологія. 1996; 128: 161 – 170. [PubMed]
  22. Флореско С.Б., Це М.Т., Годс-Шаріфі С. Дофамінергічна та глутаматергічна регуляція прийняття рішень на основі зусиль та затримок. Нейропсихофармакологія. 2008; 33: 1966 – 1979. [PubMed]
  23. Френк М.Дж., О'Рейлі, РК. Механістичний звіт про функцію дофаміну стриату в пізнанні людини: психофармакологічні дослідження з каберголіном та галоперидолом. Behav Neurosci. 2006; 120: 497–517. [PubMed]
  24. Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Тримайте своїх коней: імпульсивність, глибоке стимулювання мозку та ліки при паркінсонізмі. Наука. 2007; 318: 1309 – 1312. [PubMed]
  25. Хамідович А, Кан Юдж, де Віт Х. Вплив низьких до помірних гострих доз праміпексолу на імпульсивність та пізнання у здорових добровольців. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45 – 51. [PubMed]
  26. Helms CM, Reeves JM, Mitchell SH. Вплив штаму та D-амфетаміну на імпульсивність (затримка дисконтування) у інбредних мишей. Психофармакологія (Берл) 2006; 188: 144 – 151. [PubMed]
  27. Ho MY, Mobini S, Chiang TJ, Bradshaw CM, Szabadi E. Теорія та метод у кількісному аналізі поведінки «імпульсивного вибору»: наслідки для психофармакології. Психофармакологія. 1999; 146: 362 – 372. [PubMed]
  28. Hoffman WF, Schwartz DL, Huckans MS, McFarland BH, Meiri G, Stevens AA, Mitchell SH. Активація корка під час дисконтування затримки у людей, залежних від абстиненції метамфетаміну. Психофармакологія. 2008; 201: 183 – 193. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  29. Острівці AR, Humby T, Wilkinson LS. Вимірювання імпульсивності у мишей за допомогою нового операнта затягувало завдання посилення: ефекти поведінкових маніпуляцій та d-амфетаміну. Психофармакологія (Берл) 2003; 170: 376 – 382. [PubMed]
  30. Kable JW, Glimcher PW. Нейронні кореляти суб'єктивної цінності під час міжтемпорального вибору. Nat Neurosci. 2007; 10: 1625 – 1633. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  31. Kuczenski R, Segal DS. Вплив метилфенідата на позаклітинний дофамін, серотонін та норадреналін: Порівняння з амфетаміном. J Neurochem. 1997; 68: 2032 – 2037. [PubMed]
  32. Lex A, Hauber W. Dopamine D1 і D2 рецептори в ядрі включають ядро ​​і оболонку опосередковують павловсько-інструментальну передачу. Дізнайтеся Мем. 2008; 15: 483 – 491. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  33. Logue AW, Tobin H, Chelonis JJ, Wang RY, Geary N, Schachter S. Кокаїн знижує самоконтроль у щурів: попередній звіт. Психофармакологія. 1992; 109: 245 – 247. [PubMed]
  34. Май JK, Assheuer J, Paxinos G. Атлас людського мозку. Ed 2 Academic; Сан-Дієго: 2003.
  35. Мазур ЖЕ. Налагоджувальний порядок вивчення уповільненого підкріплення. В: Commons ML, Mazur JE, Nevin JA, Rachlin H, ред. Кількісний аналіз поведінки. V. Вплив затримки та втручаються подій на значення посилення. Лоуренс Ерльбаум; Хіллсдейл, Нью-Джерсі: 1987. стор. 55 – 73.
  36. McClure SM, Laibson DI, Loewenstein G, Cohen JD. Окремі нейронні системи цінують негайні та затримані грошові винагороди. Наука. 2004; 306: 503 – 507. [PubMed]
  37. Mobini S, Chiang TJ, Al-Ruwaitea AS, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi E. Вплив центрального збіднення 5-гідрокситриптаміну на міжчасовий вибір: кількісний аналіз. Психофармакологія (Берл) 2000; 149: 313 – 318. [PubMed]
  38. О'Салліван С.С., Еванс А.Х., Ліс Е.Дж. Синдром дисрегуляції дофаміну: огляд його епідеміології, механізми та лікування. Препарати ЦНС. 2009; 23: 157–170. [PubMed]
  39. Паркінсон Дж. А., Даллі Дж. В., Кардинал Р.Н., Бамфорд А, Фенерт В, Лахенал G, Рудараканчана N, Халкерстон К.М., Роббінс TW, Еверітт Дж. Зниження допаміну в ядерному стані погіршує як придбання, так і ефективність поведінки апетитного павловського підходу: наслідки для функції дофаміну мезоаккуменів. Бехав Мозг Рез. 2002; 137: 149 – 163. [PubMed]
  40. Сосна А, Сеймур В, Ройзер Дж. П., Боссартс Р, Фрістон КД, Куран ХВ, Долан РД. Кодування граничної корисності протягом часу в мозку людини. J Neurosci. 2009; 29: 9575 – 9581. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  41. Pochon JB, Riis J, Sanfey AG, Nystrom LE, Cohen JD. Функціональне зображення конфлікту рішення. J Neurosci. 2008; 28: 3468 – 3473. [PubMed]
  42. Poulos CX, Parker JL, Le AD. Дексфенфлурамін та 8-OHDPAT модулюють імпульсивність у парадигмі про затримку винагороди: наслідки для листування із споживанням алкоголю. Бехав Фармакол. 1996; 7: 395 – 399. [PubMed]
  43. Червонувата AD. Наркоманія як обчислювальний процес пішла не так. Наука. 2004; 306: 1944 – 1947. [PubMed]
  44. Річардс Дж. Б., Сейден Л.С. Виснаження серотоніну посилює імпульсивну поведінку у щурів. Soc Neurosci Abstr. 1995; 21: 1693.
  45. Річардс Дж. Б., Сабол К. Е., де Віт Х. Вплив метамфетаміну на процедуру коригування кількості, модель імпульсивної поведінки у щурів. Психофармакологія. 1999; 146: 432 – 439. [PubMed]
  46. Робінсон Т.Е., Берридж КЦ. Мотиваційна сенсибілізаційна теорія наркоманії: деякі актуальні питання. Філос Транс Р Сок Лонд Б Біол. 2008: 363: 3137 – 3146. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  47. Сагвольден Т, сержант Дж. Розлад дефіциту уваги / гіперактивності - від дисфункцій мозку до поведінки. Бехав Мозг Рез. 1998; 94: 1 – 10. [PubMed]
  48. Семан П, Мадрас БК. Ліки проти гіперактивності: метилфеніл та амфетамін. Психіатрія мол. 1998; 3: 386 – 396. [PubMed]
  49. Семан Р, Мадрас Б. Метилфенідат підвищує спокійний дофамін, що знижує імпульсне вивільнення дофаміну: гіпотеза. Бехав Мозг Рез. 2002; 130: 79 – 83. [PubMed]
  50. Сеймур В, Долан Р. Емоція, прийняття рішень та міндалина. Нейрон. 2008; 58: 662 – 671. [PubMed]
  51. Сеймур В, Йосіда Ш, Долан Р. Альтруїстичне навчання. Фронт Бехав Невросі. 2009; 3: 23. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  52. Solanto MV. Нейропсихофармакологічні механізми дії стимулюючого препарату при розладі гіперактивності дефіциту уваги: ​​огляд та інтеграція. Бехав Мозг Рез. 1998; 94: 127 – 152. [PubMed]
  53. Solanto MV. Дисфункція дофаміну в AD / HD: інтеграція клінічних та базових досліджень з нейронауки. Бехав Мозг Рез. 2002; 130: 65 – 71. [PubMed]
  54. Solanto MV, Abikoff H, Sonuga-Barke E, Schachar R, Logan GD, Wigal T, Hechtman L, Hinshaw S, Turkel E. Екологічна обґрунтованість відхилення від затримки та гальмування реакції як заходи імпульсивності в AD / HD: доповнення до мультимодальне дослідження лікування NIMH AD / HD. J Abnorm Child Psychol. 2001; 29: 215 – 228. [PubMed]
  55. Talairach J, Tournoux P. Копланарний стереотаксичний атлас людського мозку. Видавнича група Thieme; Штутгарт: 1988.
  56. Talmi D, Seymour B, Dayan P, Dolan RJ. Людський павловсько-інструментальний переказ. J Neurosci. 2008; 28: 360 – 368. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  57. Tanaka SC, Doya K, Okada G, Ueda K, Okamoto Y, Yamawaki S. Прогнозування негайних та майбутніх нагород різними способами набирає петлі кортико-базальних ганглій. Nat Neurosci. 2004; 7: 887 – 893. [PubMed]
  58. van Gaalen MM, van Koten R, Schoffelmeer AN, Vanderschuren LJ. Критична участь дофамінергічної нейротрансмісії у прийнятті імпульсивних рішень. Психіатрія біолів. 2006; 60: 66 – 73. [PubMed]
  59. Вун V, Рейнольдс Б, Брезінг С, Галлея С, Скаліч М, Екаянаяке V, Фернандес Н, Потенца М.Н., Долан Р.Д., Геллетт М. Імпульсивний вибір та реакція на поведінку, пов'язану з агоністом допаміну. Психофармакологія (Берл) 2009; 207: 645 – 659. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  60. Wade TR, de Wit H, Richards JB. Вплив дофамінергічних препаратів на затримку винагороди як міру імпульсивної поведінки у щурів. Психофармакологія. 2000; 150: 90 – 101. [PubMed]
  61. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Глобальне виснаження 5-HT послаблює здатність амфетаміну знижувати імпульсивний вибір на завдання з урахуванням затримки у щурів. Психофармакологія. 2003; 170: 320 – 331. [PubMed]
  62. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Фракціонуюча імпульсивність: контрастний вплив центрального виснаження 5-HT на різні заходи імпульсивної поведінки. Нейропсихофармакологія. 2004a; 29: 1331 – 1343. [PubMed]
  63. Winstanley CA, Theobald DE, Cardinal RN, Robbins TW. Контрастні ролі базолатеральної мигдалини та орбітофронтальної кори в імпульсивному виборі. J Neurosci. 2004b; 24: 4718 – 4722. [PubMed]
  64. Winstanley CA, Eagle DM, Robbins TW. Моделі поведінки імпульсивності щодо СДУГ: переклад між клінічними та доклінічними дослідженнями. Clin Psychol Rev. 2006; 26: 379 – 395. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  65. Вугар М.А., Бредшоу К.М., Сабаді Е. Вплив ураження висхідних 5-гідрокситриптаміномерних шляхів на вибір між затримкою підсилювачів. Психофармакологія. 1993; 113: 239 – 243. [PubMed]