Орієнтація на глутаматергічну систему для лікування патологічних азартних ігор: поточні дані та перспективи (2014)

Перейти до:

абстрактний

Патологічне порушення азартних ігор або азартних ігор було визначено DSM-5 як поведінкова залежність. На сьогоднішній день його патофізіологія не є повністю зрозумілою і не існує затвердженого FDA лікування азартних розладів. Глутамат є головним збудливим нейротрансмітером у нервовій системі, і останнім часом він бере участь у патофізіології адиктивної поведінки. У цій роботі ми розглядаємо сучасну літературу про клас лікарських засобів, які діють як модулюючі системи глутамату в ПГ. Всього було включено дослідження 19 відповідно до критеріїв включення та виключення. Клінічні випробувальні та випадкові серії із застосуванням глутаматергічних препаратів (N-ацетилцистеїн, мемантин, амантадин, топірамат, акампрозат, баклофен, габапентин, прегабалін та модафініл) будуть представлені для з'ясування ефективності поведінки в іграх та пов'язаних з ними клінічних вимірах (тяга, відмова та когнітивні симптоми) у пацієнтів з ПГ. Результати були обговорені, щоб отримати більш глибоке розуміння патофізіології та лікування ПГ. На закінчення, маніпуляція з глутаматергічною нейротрансмісією виявляється перспективною при розробці вдосконалених терапевтичних засобів для лікування ігрових розладів. Потрібні подальші дослідження. Нарешті, ми пропонуємо майбутні напрямки та виклики в цій галузі досліджень.

1. Фон

Патологічний азартний ігор (PG) характеризується стійкою і дезадаптивною азартною поведінкою, внаслідок якої люди беруть участь у частих і повторних епізодах азартних ігор, незважаючи на серйозні несприятливі наслідки [1]. Азартні розлади вражають 0.2 – 5.3% дорослих людей у ​​всьому світі; руйнівні наслідки цього порушення поведінки часто тягнуть за собою серйозні збитки для життя пацієнтів та їх сімей. На сьогоднішній день не існує схваленого FDA лікування ПГ, незважаючи на майже десятиліття інтенсивних досліджень, а ефективні стратегії лікування залишаються дуже складними. Нещодавно ПГ було включено до категорії діагностики вживання наркотичних речовин та адиктивних розладів у випуску 5th Діагностичного та статистичного посібника психічних розладів (DSM-V).

Глутамат (Glu) - головний збудливий нейромедіатор у нервовій системі. Нещодавно було запропоновано вважати, що залежність може розглядатися як результат зменшення здатності інгібувати пошук наркотиків у відповідь на екологічні ситуації, зумовлені змінами гомеостазу Глю, при комбінованій активації сенсибілізованого дофаміну (DA) та N-метил-d- глутаматергічні рецептори аспартату (NMDA) [2]. Блокування вивільнення Glu запобігло поведінку, яка шукає наркотики у тварин, а також у пацієнтів із порушеннями вживання речовин [3, 4]. Клінічна та біологічна схожість між ПГ та наркоманією [5] припускають, що пацієнти з ПГ можуть отримати користь від медикаментозних препаратів, що використовуються для лікування наркоманії, і що патофізіологічні моделі наркоманії можуть бути доречними і для ПГ.

У цій роботі ми розглядаємо сучасну літературу про препарати, що модулюють глутаматергічну нейротрансмісію у ПГ. Ми також з'ясовуємо сучасні гіпотези щодо нейробіології ПГ, акцентуючи увагу на глутаматергічній нейротрансмісії та її взаємодії з іншими нейромедіаторами. Клінічні випробування та випадки застосування глютаматергічних препаратів будуть представлені для з'ясування ефективності щодо ігрової поведінки та відповідних клінічних вимірів (тяга, відмова та когнітивні симптоми) у пацієнтів з ПГ. Результати будуть обговорені для отримання більш глибокого розуміння патофізіології та лікування ПГ. Нарешті, ми пропонуємо майбутні напрямки та виклики в цій галузі досліджень.

2. Методи

Два рецензенти були окремо залучені до цього огляду, дотримуючись того самого бібліографічного пошуку та протоколу вилучення даних. Бібліографічний пошук складався з комп’ютерного відстеження баз даних Medline, Scopus та Google Scholar у січні 2014. Переглянуто лише дослідження англійської мови, опубліковані за останні десять років. Ми використовували наступні запити: “gambl *” у поєднанні з “глутаматом” та зі списком модулюючих модулів глутаматеріальної нейротрансмісії, включаючи N-ацетилцистеїн, мемантин, амантадин, акампрозат, топірамат, ламотригін, баклофен, габапентин, прегабалін, модафеніл, модафініл, модафініл, модафініл, rodazoil дизоцилпін, LY354740, D-циклосерин, метадон та декстрометорфан. Пошук спочатку дав результати 99. Потім ми шукали відповідні посилання кожної статті, включаючи попередні дослідження з цієї теми.

З потенційних статей 99 було включено 19 (малюнок 1) відповідно до таких критеріїв: (a) цільовою проблемою є PG; (б) реферат доступний; (c) видання є оригінальним документом, виключаючи рецензії; (d) дослідження є нейробіологічним або клінічним дослідженням суб'єктів PG.

малюнок 1 

Бібліографічний процес.

Таблиця 1 показує відповідні дані зі статей, включених у дослідження: наркотики, що застосовуються, дозування, дизайн дослідження, розмір вибірки та цільова кількість населення, методи, когнітивний результат та основні результати щодо результатів азартних ігор.

Таблиця 1 

Клінічні випробування та випадки застосування глютаматергічних препаратів для лікування патологічних азартних ігор.

3. Глютаматергічна передача в адикційній поведінці: релевантність для патологічних азартних ігор

Глю - найпоширеніший збудливий нейромедіатор у ЦНС, його дія регулюється двома типами рецепторів: іонотропними (iGlu) та метаботропними (mGlu) рецепторами. Іонотропні рецептори - іонні канали, які при зв'язуванні з Glu збільшують приплив катіонів натрію та калію, викликаючи деполяризацію мембрани [19]. Вони поділяються на три підтипи: N-метил-D-аспартат (NMDA), α-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоазол-пропіонова кислота (AMPA) та каїнат. Метаботропні рецептори - це рецептори, пов'язані з білком G, і поділяються на три групи (I, II та III) на основі гомології послідовностей, механізму передачі сигналу та їх фармакологічної селективності [20]. Метаботропні рецептори розташовані насамперед у лімбічній та лобовій областях, які спеціально задіяні в механізмах звикання. Зокрема, рецептори I групи, схоже, відіграють важливу роль у регуляції посилюючої дії лікарських засобів, тоді як рецептори II типу беруть участь у синаптичних змінах, що виникають внаслідок тривалого впливу лікарського засобу та синдромів відміни [21]. Після зловживання будь-якою речовиною підвищена глутаматергічна передача відбувається в лімбічній системі та префронтальній корі, що, здається, є причиною, перш за все, більшого вивільнення ДА, а також впливу, що залежить від ДА. Зокрема, хоча такі явища, як сенсибілізація, тяга, рецидив та посилення пов'язані із змінами як дофамінергічної, так і глутаматергічної систем, специфічний контекст та умовна поведінка, пов'язані з вживанням речовин, насамперед залежать від глутаматергічних механізмів [22]. Таким чином, глутаматергічно-дофамінергічна система (в ядрах акаундів) є відповідальною за початок "пошуку наркотиків", тоді як рецидив залучає лише глутаматергічну систему [23]. Зниження рівня позаклітинного глутамату в лімбічних областях, здається, тісно пов'язане з синдромом відміни від психостимуляторів; метаботропні агоністи рецепторів глутамату, здається, здатні зменшити тягу і запобігти рецидив через механізм компенсації. Також антагоністи метаботропних рецепторів перешкоджають поведінковому впливу кокаїну, нікотину та алкоголю, а антагоністи NMDA є потенційними кандидатами для лікування синдромів відміни опіату, алкоголю та седативних препаратів [24].

Імовірно, що ПГ модулюється головним чином за допомогою мозку DA та Glu, хоча дані протиставлені. DA втягується у нагородження, посилення та звикання до поведінки. У наркоманії дані підтверджують наявність гіподопамінергічного стану як на пресинаптичному, так і на постсинаптичному рівнях [25]. Хоча випуск DA може посилити навчання [26, 27], Glu може бути причетним до тривалої нейроадаптації в кортикостріальній схемі, яка являє собою передбачуваний нейронний субстрат, що несе стійкість до рецидиву [2]. Glu бере участь у навчанні та пам’яті і може активувати різні типи рецепторів Glu, включаючи NMDA рецептори, виражені в ділянках мозку, що включають схему нагородження [2]. Рівні Glu всередині ядра опосередковують поведінку, яка шукає винагороди [2]. Патологічні азартні гравці повідомляють про ейфоричні почуття під час азартних епізодів, порівнянні з "високим" у вживанні речовин, тим самим роблячи їх більш схильними до продовження азартних ігор. Крім того, попередні звіти показали зниження гедонічної здатності у відповідь на подразники, які зазвичай сприймаються як корисні [28]. При продовженні азартних ігор аграрна приналежність поведінки посилюється і викликає реакційну реакцію, що може спричинити явища тяги та потенційно посилити нейротрансляцію DA. Нарешті, продовження азартних ігор та подальша змінена нейротрансмісія ДА може призвести до нейроадаптації мезолімбічно-префронтальним глутаматергічним шляхом [29]. Хронічний прийом наркотиків пов'язаний з нейроадаптацією глутаматергічної нейротрансмісії у вентральному стриатумі та корі лімбічної тканини [30]. Крім того, виявлено, що вплив київ залежить від сильних проекцій глутаматергічних нейронів від префронтальної кори до ядерних ядер [31]. Повторне поведінка, що супроводжується подальшими винагородами, підвищує рівень позаклітинної глю [32]. В одному дослідженні рівень глютамінової та аспарагінової кислот, що обоє зв'язуються з рецепторами NMDA, у мозочку порівняно з контрольними суб'єктами був підвищений.33]. Дисбаланс гомеостазу Глю спричиняє зміни нейропластичності, які погіршують зв’язок між префронтальною корою та ядром, що сприяє залученню в поведінку, яка шукає винагороди, наприклад, PG [34].

4. Глютаматергічні стратегії лікування в патологічній азартній іграшці

Маніпуляція глутаматергічною нейротрансмісією є відносно молодим, але перспективним напрямом розвитку вдосконалених терапевтичних засобів для лікування наркотичних та поведінкових залежностей [10, 35]. Накопичені істотні докази, що свідчать про те, що ліганди, що діють на глутаматергічну передачу, також можуть бути корисними у лікуванні наркоманії, а також різних поведінкових залежностей, таких як патологічні азартні ігри. Зростаючі дані свідчать про те, що глутаматергічна система займає центральне місце в нейробіології та лікуванні порушень настрою [36] і що вона може представляти цінну ціль у PG з коморбідними умовами [37].

4.1. N-ацетилцистеїн

N-ацетилцистеїн (NAC), проліки цистеїну та амінокислота, може підвищувати позаклітинні рівні концентрації Glu в ядрах ядер і демонстрував попередню ефективність у лікуванні наркоманії [38, 39]. NAC може стимулювати інгібуючі метаботропні рецептори Glu, можливо спричиняючи зменшення синаптичного вивільнення глутамату. Дослідження популяцій щурів показують, що NAC є ефективним у зниженні поведінки, яка шукає винагороди [40] та попередні дані в PG є обнадійливими.

NAC виявив свою ефективність у зменшенні азартних ігор та поведінки (нижчі показники за шкалою нав'язливої ​​компульсивності на Єлі-Брауні, модифікованої для PG (PG-YBOCS)) у невеликому клінічному випробуванні [14]. Двадцять сім суб'єктів PG (жінки 12) лікували протягом 8 тижнів NAC (середня доза 1476.9 ± 311.3 мг / добу). Респонденти були рандомізовані в 6-тижневому подвійному сліпому випробуванні на припинення (NAC проти плацебо). Значно більший відсоток суб'єктів, які отримували NAC, все ще відповідають критеріям респондентів наприкінці дослідження (83.3% у NAC проти 28.6% у групі плацебо). Крім того, нещодавно RCT підтвердив ефективність посилення NAC в поведінковій терапії при лікуванні ПГ [15]. Дослідження проводилось на суб'єктах 28 з ніздріновою залежністю від потоку та PG. Вони отримували поведінкову терапію і були рандомізовані до збільшення NAC (до 3,000 мг / добу) або плацебо в подвійному сліпому дослідженні. Під час останнього 3-місячного спостереження було значною перевагою для NAC порівняно з плацебо щодо заходів тяжкості азартних ігор (PG-YBOCS).

Кілька питань залишаються невирішеними. Оптимальна доза NAC для PG досі невідома. Доза, використана при збільшенні RCT, була помітно вище, ніж у попередньому дослідженні. Згідно з доклінічними даними у щурів, нижчі концентрації НАК гальмують передачу глю в ядрі ядра, в той час як більш високі концентрації протидіють цьому ефекту [41]. Враховуючи глутаматергічні властивості NAC та роль глутамату у навчанні та пам’яті в процесах звикання [42], його застосування було запропоновано для пацієнтів, які повідомляють про тягу до азартних ігор, а також для тих, хто також зазнає психосоціального втручання на основі впливу.

4.2. Мемантин

Мемантин, неконкурентний антагоніст рецептора NMDA з нейропротекторними властивостями, схвалений для хвороби Альцгеймера і все частіше вивчається при різних психічних розладах [43]. У пацієнтів з ПГ мемантин знижував показники PG-YBOCS та час, який проводив азартні ігри, покращуючи також нейрокогнітивну функцію, пов’язану з когнітивною гнучкістю [11]. Двадцять дев'ять суб'єктів були задіяні у відкритому дослідженні 10 тиждень. Після лікування мемантином (10 – 30 мг / добу) показники PG-YBOCS та години проведення азартних ігор значно зменшилися. Крім того, суб'єкти проходили когнітивну оцінку перед та після лікування, використовуючи завдання стоп-сигналу та внутрішньовимірний / позамірний (IDED) задачу зсуву для оцінки імпульсивності та когнітивної гнучкості відповідно. На кінцевій точці дослідження було виявлено значне поліпшення ефективності IDED, ймовірно, завдяки мемантинної модуляції глутаматергічної передачі в ПФК [44]. Тим не менш, ступінь, в якому мемантин чинить свій вплив на поведінку в іграх через вплив на імпульсивність або примусовість, досі залишається незрозумілим [45].

Клінічний випадок дослідження повідомляє про ефективність мемантина в лікуванні пацієнта 23-літнього віку з обсесивно-компульсивним розладом, дисморфічним розладом тіла та важким ПГ [12]. Клінічна відповідь спостерігалася після 8 тижнів лікування мемантином, з більш високим контролем над азартними іграми та меншим очікуванням напруги та збудження.

Мемантин, здається, знижує збудливість глю та покращує імпульсивне прийняття рішень. Крім того, це показує перспективність у лікуванні когнітивних та компульсивних симптомів у пацієнтів ПГ [11, 45].

4.3. Амантадин

Амантадин, антиглутаматергічний препарат із додатковими діями на дофамінергічну нейромедіацію, оцінювали при лікуванні ПГ та інших компульсивних форм поведінки у осіб із хворобою Паркінсона [9, 46]. Повідомляються суперечливі дані щодо використання амантадину серед пацієнтів із хворобою Паркінсона [47]. Було виявлено, що він є безпечним та ефективним у пацієнтів 17 з ПГ, зменшуючи або припиняючи ігрові позиви та поведінку [9]. У поперечному дослідженні амантадин асоціювався з ПГ та іншими порушеннями контролю імпульсів [48].

Крім того, тематичне дослідження запропонувало можливу корисність у лікуванні пацієнтів з ПГ [8]. Значне поліпшення симптомів азартних ігор свідчить про те, що одночасна фармакологічна модуляція глутаматергічної та дофамінергічної систем може зменшити азартні ігри в ПГ, можливо, обернувши патологічні зміни на основі нейропластичності, що визначаються залежністю поведінки [2].

4.4. Топірамат

Топірамат - антагоніст глутаматергічного та про-GABAergic, що значно знижує імпульсивну поведінку та компульсивність. Він був випробуваний і виявив свою ефективність порівняно з плацебо при порушеннях, при яких імпульсивність і тяга є основними ознаками, такими як алкогольна залежність, кокаїнова залежність, нервова булімія та розлад їжі. Крім того, нещодавно було запропоновано, що топірамат також є антагоністом рецепторів AMPA - підтипу рецепторів Glu, який опосередковує рецидиви поведінки і пов'язаний з нейроадаптивними змінами, викликаними зловживанням наркотиками [49].

14-тижневе рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження досліджувало топірамат у ПГ [17]. Хоча жодних суттєвих відмінностей між групою плацебо та групою, що лікувалась топіраматом, не спостерігалось щодо первинних заходів результату (зміна підшару нав'язливості PG-YBOCS), топірамат знижував імпульсивність (зокрема, моторну та незаплановану імпульсивність), як вимірювали шкала імпульсивності Барратта (BIS). Автори припускають, що топірамат може бути корисним у підгрупах PG, що характеризуються високим рівнем імпульсивності. Даннон та ін. [16] порівнював ефективність топірамату проти флувоксаміну при лікуванні ПГ в дослідженні 12-тижня, у дослідженні порівняння сліпих рейтингів. Хоча автори роблять висновок, що і монотерапії топірамата, і флувоксаміну можуть бути ефективними при лікуванні ПГ, поліпшення рівня PG-CGI для флувоксаміну не набуло статистичної значущості. Також було зафіксовано меншу кількість тих, хто відмінився у групі топіраматів.

Крім того, у пацієнта з біполярним розладом і супутнім PG, Nicolato et al. [18] повідомили про повну ремісію азартних ігор та поведінки після того, як топірамат був доданий до стандартного лікування літієм.

4.5. Акампросат

Акампрозат (кальцієвий ацетилгомотаурінат) - похідне таурину та неспецифічний агоніст ГАМК, що сприяє рівновазі між збудливими та гальмівними нейромедіаторами (Glu та GABA). Він специфічно зв'язується з рецепторами GABAB і, здається, блокує рецептори Glu та інгібує гіперактивну глутаматергічну сигналізацію [50]. Хоча є накопичені дані, які дозволяють припустити, що акампрозат втручається в систему Glu шляхом антагонізації активності рецепторів NMDA [51], механізм його дії досі залишається незрозумілим. Останні результати свідчать про залучення опосередкованих кальцієм шляхів [52]. Ці невідповідності, можливо, пов'язані з такими факторами, як досліджувана область мозку, склад субодиниці рецепторів NMDA, стан збудження нейронів та наявність різних ендогенних нейромодуляторів рецепторів NMDA, таких як поліаміни [50, 53]. Акампрозат був затверджений FDA на алкогольну залежність. Відновлення дисбалансу між збудливими та гальмівними нейротрансмісіями, спричиненими хронічним впливом алкоголю [53], було встановлено, що збільшує рівень безперервної алкогольної абстиненції та вдвічі перевищує дні кумулятивного утримання від алкоголю [54].

Повідомляються про контрастні результати його використання при лікуванні ПГ [55]. У ході 8-тижневого відкритого випробування після спостереження за тиждень 2, акампрозат значно покращив шкали оцінки PG-YBOCS та шкали тяжкості азартних ігор (G-SAS), як шкали CGI, так і кількість азартних епізодів [6]. Двадцять шість пацієнтів отримували препарат (1,998 мг / добу). Основним заходом ефективності був PG-YBOCS. Вторинні заходи щодо ефективності включали G-SAS, поліпшення та ступінь тяжкості клінічного глобального враження (CGI), глобальну рейтингову оцінку пацієнта, шкалу оцінки депресії Гамільтона (HDRS), шкала інвалідності Шейхана (SDS) та часову шкалу. назад (TLFB).

Навпаки, паралельне дослідження не підтвердило його ефективності щодо ігрової поведінки [7]. У цьому відкритому дослідженні пацієнтів із патологічними азартними іграми 8, які отримували лікування акампрозатом 999 мг / добу, щомісяця оцінювали протягом 6 місяців для оцінки рецидиву. Жоден з пацієнтів не досягнув 6 місяців утримання, визначеного як відсутність будь-якої азартної поведінки протягом місяця, що передував подальшому відвідуванню. Оцінки VAS за базовою лінією після місяця 1 та рецидиву не показали статистично значущих відмінностей. Не було використано жодних валідованих ваг для визначення ефективності дії акампрозату щодо азартних ігор та тяги.

4.6. Баклофен

Баклофен (бета- (4-хлорофеніл) -GABA) - це агоніст рецепторів GABAB, який, як було виявлено, пригнічує як придбання алкогольної поведінки у щурів, так і щоденне вживання алкоголю у пацієнтів, які зазнали алкоголізму. Пригнічуючи мультикулярне вивільнення з пресинаптичного терміналу, воно зменшує синаптичну сигналізацію про Глю [56] та інгібує Ca2 + проникність рецепторів NMDA. У щурів він також пригнічує вивільнений алкоголем дофамін в оболонці ядра ядра [57].

У відкритому дослідженні [7], Пацієнтів з 9, які отримували баклофен, проводили щомісячну оцінку заходів стійкого поліпшення (тобто абстиненції) та рецидивів. Жоден із пацієнтів не досяг 6 місяців утримання, визначеного як відсутність будь-якої азартної поведінки протягом місяця, що передував подальшому відвідуванню; лише один пацієнт, який отримував баклофен, досягнув 4 місяців утримання. Оцінки VAS за базовою лінією після місяця 1 та рецидиву не показали статистично значущих відмінностей.

4.7. Габапентин і Прегабалін

Антиконвульсанти, як габапентин та прегабалін, мають численні механізми дії, включаючи пригнічення каналів Na + та Ca2 +, що перебувають під напругою, пригнічуючи тим самим рецидив нейротрансмітерів, включаючи глутамат. Габапентин модулює як GABAergic, так і глутаматергічні нейротрансмісії. Кілька авторів дослідили використання габапентину при порушеннях вживання речовин. Габапентин скасовує дефіцит ГАМК, а надлишок грипу вважається основою для відмови від алкоголю та раннього утримання. Це зменшує споживання алкоголю та тягу, тим самим полегшуючи утримання [58]. Прегабалін - структурний аналог ГАМК, подібний до габапентину. Це також зменшує вивільнення збудливого нейротрансмітера та постсинаптичну збудливість. FDA затвердив прегабалін для часткової епілепсії, невропатичного болю та генералізованих тривожних розладів. Крім того, прегабалін широко вивчався при алкогольній та бензодіазепіновій залежності [59]. Місячне пілотне випробування 6 попередньо досліджувало потенційну корисність їх використання у пацієнтів з ПГ (пацієнти 6 отримували прегабалін; пацієнти 4 отримували габапентин), зі зниженням тяги до азартних ігор, вимірюваної G-SAS [10]. Також прегабалін застосовувався для лікування випадків виникнення азартних ігор, пов'язаних з циталопрамом [60]. Подальші дослідження повинні досліджувати використання габапентину та прегабаліну в лікуванні ПГ, враховуючи, що цей препарат, здається, конкретно орієнтований на центральні риси імпульсивності, тривожності та тяги.

4.8. Модафініл

Модафініл - це нетиповий стимулятор, спочатку розроблений для посилення неспання та пильності при лікуванні нарколепсії, а іноді призначається як позамінне лікування від дефіциту уваги / гіперактивності (СДУГ). Незважаючи на те, що механізми його дії до кінця не вивчені, модафініл, схоже, не діє як моноаміновий вивільнювач, як це стосується амфетаміноподібних стимуляторів. Швидше, модафініл може діяти стимулюючим α-адренорецептори, що пригнічують вивільнення GABA, слабко інгібуючи транспортер дофаміну, або стимулюючи гіпоталамічні нейрони, що містять орексин [61, 62]. Хоча більшість досліджень свідчать про дофамінергічну основу його стимулюючих ефектів [63], показано, що модафініл підвищує рівень позаклітинного рівня глутамату в численних регіонах мозку, включаючи дорсальний стриатум, гіпокамп та діенцефалон, не впливаючи на синтез глутамату [35, 64]. Численні клінічні звіти показали, що модафініл демонструє потенційну ефективність у лікуванні залежності від кокаїну [62].

Зак і Пулос [13], у плацебо-контрольованому подвійному сліпому дослідженні намагалися визначити, чи знижує модафініл (середня доза 200 мг / добу) посилюючий ефект ігор в ігрові автомати для суб'єктів ПГ та чи цей ефект сильніший у суб'єктів із низькою імпульсивністю (N = 20). Розмір ставок рівномірно зменшився як у учасників високої, так і низької імпульсивності, які приймали модафініл. У учасників з високою імпульсивністю модафініл знижував бажання грати, виразність азартних слів, дезінбацію та ризиковане прийняття рішень. У учасників із низькою імпульсивністю модафініл збільшував бали за цими показниками. Результати показали, що модафініл має двосторонній ефект у двох групах. Той самий зразок пацієнтів був переоцінений у проспективному дослідженні, клінічні результати підкреслювали, що модафініл може відштовхувати патологічних азартних гравців від переслідування втрат, але також спонукає їх продовжувати робити ставки, а не кидати гроші, поки вони попереду [65]. Також було зафіксовано випадок чітко вираженої часової залежності між лікуванням модафінілом та патологічною азартними іграми у пацієнта 39-віку з анамнезом нарколепсії та пов'язаної з ним катаплексії [66].

5 Обговорення

Існують суттєві докази, що свідчать про те, що фармакологічні методи лікування, спрямовані на передачу глутаматергії, можуть бути корисними у лікуванні наркоманії. Зважаючи на те, що нейробіологічні дані свідчать про те, що ПГ та наркоманія мають загальні етіопатологічні шляхи [5, 45], наркотики, спрямовані на глутаматергічну передачу, також можуть бути використані для лікування поведінкових залежностей (тобто, PG).

Ці дані, начебто, підтверджують корисність орієнтації на глутаматергічну систему для лікування ПГ, зокрема, впливаючи на тягу та збільшуючи утримання від лікування [10, 15]. Глутаматергічні препарати можуть насправді пропонувати певні переваги у запобіганні рецидиву [4]. Нещодавно було запропоновано розглядати залежність як результат порушення здатності гальмувати пошук наркотиків у відповідь на екологічні ситуації, зумовлені змінами гомеостазу Глю, при комбінованій активації сенсибілізованих глутаматергічних рецепторів DA та NMDA [2]. Глутаматергічні препарати можуть регулювати складні взаємодії між глутаматергічною та дофамінергічною системами, діючи одночасно на обидві системи способами, які потребують кращого вивчення.

Обговорені дослідження не є однорідними щодо критеріїв, використовуваних для оцінки ефективності фармакологічних методів лікування ПГ. Насправді, деякі дослідження розглядають відсутність азартних ігор в якості основного результату, ігноруючи важливі клінічні виміри, включаючи тягу та симптоми відміни. Цікаво, що дослідження глютаматергічних препаратів підкреслює важливість привернення клінічної уваги до виявлення та лікування когнітивних симптомів [29]. Патологічні гравці демонструють схему прийняття рішень, яка неодноразово ігнорує довгострокові негативні наслідки з метою негайного задоволення або позбавлення від незручних станів, пов’язаних із їх залежністю. Різноманітність когнітивних та емоційних процесів впливає на прийняття рішень [11]. Ці зміни (тобто когнітивна негнучкість) можуть сприяти девіантному вибору у пацієнтів ПГ та збереженню розладу, що опосередковано підтверджується потенційною ефективністю когнітивної терапії, орієнтованої на зміну ірраціонального ігрового пізнання [67]. Орієнтація на цей клінічний вимір протягом всієї фармакологічної модуляції глутаматергічної системи може бути корисною перспективою лікування та потребує подальшого вивчення.

Препарати, що посилюють здібності до прийняття рішень та функцій виконавчої функції, менш відомі через складність цих функцій, що містять різні підпроцеси (тобто винагорода, чутливість до покарання та імпульсивність). Однак можна стверджувати, що агенти, націлені на ці підпроцеси, можуть також покращити прийняття рішень. Крім того, такі когнітивні підсилювачі, як модафініл, також можуть мати сприятливий вплив, особливо у суб'єктів з високою імпульсивністю [13].

6. Перспективи майбутнього

Дані, здається, підтверджують корисність орієнтації на глутаматергічну систему для лікування ПГ, зокрема, впливаючи на тягу та когнітивні домени (імпульсивність та когнітивна негнучкість). Хоча емпірично підтверджені методи лікування ПГ мають різну ступінь підтримки, мало відомо про їх механізми дії або про те, як конкретні методи терапії можуть працювати краще для конкретних людей. Для перевірки ефективності опіоїдних антагоністів у лікуванні розладу було проведено декілька досліджень, і генетична схильність або сімейний анамнез алкоголізму гіпотезували для регулювання реакції на антагоністи опіоїдів у діагностичних групах [68]. Аналогічно, майбутні дослідження повинні досліджувати біологічні та психологічні особливості пацієнтів з ПГ, для яких доцільне глутаматергічне лікування. Виходячи з сучасних знань, ми пропонуємо клінічні сфери та проблеми коморбідності, які можуть допомогти клініцистам у виборі відповідних стратегій лікування глутаматергічними препаратами (малюнок 2). Ця модель може слугувати основою та обґрунтуваннями для вибору фармакотерапії у деяких груп пацієнтів з ПГ. Подальші дослідження, безумовно, потрібні для підтвердження запропонованого нами алгоритму лікування.

малюнок 2 

Клінічні області та проблеми коморбідності у підборі стратегій лікування глутаматергічної терапії для лікування патологічних азартних ігор.

Після введення кокаїну спостерігався порушений гомеостаз Glu ядра ярусу. Ознакою порушеного гомеостазу є зниження експресії та функції головного транспортера Glu, GLT-1 [69]. Майбутні дослідження повинні дослідити його роль у ПГ та потенційній корисності лікарських засобів, які діють на модуляцію експресії транспортерів нейромедіаторів Glu за допомогою активації генів (тобто цефтріаксону) [70].

Крім Glu та DA, інші фактори, такі як нейротрофічний фактор мозку (BDNF), можуть брати участь у дії глутаматергічних агентів у ПГ [71]. Показано, що нейротрофні фактори модулюються екологічними подіями в різних психопатологічних умовах [72], і їх роль підтверджена в патофізіології ПГ [73]. Майбутні дослідження повинні допомогти зрозуміти потенційну роль глутаматергічної модуляції в рівнях нейротрофінів у пацієнтів з ПГ.

Майбутні дослідження отримають користь від плацебо-контрольованих клінічних випробувань, щоб окреслити справжні переваги глутаматергічних препаратів для лікування ПГ. Крім того, майбутні дослідження можуть отримати користь від фармакологічних проблем у поєднанні з методами нейровізуалізації, щоб пролити світло на роль Glu у патофізіології PG. Нові нейробіологічні дослідження PG повинні включати відповідні контролі, враховувати проблеми коморбідності та диференціювати переваги азартних ігор. Таким чином, очікується, що дослідження в конкретних підгрупах дадуть більше розуміння патофізіології розладу в цих групах і, можливо, призведуть до більш спеціальної та ефективної терапії. Майбутні дослідження повинні також зосередити увагу на функціональних зв'язках між дофамінергічною та глутаматергічною системами, щоб пролити світло на складні нейробіологічні механізми, що лежать в основі розвитку дезадаптаційної азартної поведінки.

Скорочення

PG:Патологічна азартна гра
Глю:Глутамат
DA:допамін
NMDA:N-метил-d-аспартат
AMPA:α-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоазол-пропіонова кислота
GABA:Гамма-аміномасляна кислота
CSF:Спинномозкова рідина
NAC:N-ацетилцистеїн
RCT:Випадкове контрольоване випробування
PG-YBOCS:Yale-Brown нав'язлива компульсивна шкала, модифікована для PG
G-SAS:Шкала оцінки серйозності азартних ігор.
 

Конфлікт інтересів

Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів щодо публікації цього документу.

посилання

1. Hodgins DC, Stea JN, Grant JE. Азартні розлади. The Lancet. 2011;378(9806):1874–1884. [PubMed]
2. Kalivas PW. Гіпотеза про залежність до глутаматного гомеостазу. Відгуки про природу Neuroscience. 2009;10(8):561–572. [PubMed]
3. Крупицький Е.М., Руденко А.А., Бураков А.М. та ін. Антиглютаматергічні стратегії детоксикації етанолом: порівняння з плацебо та діазепамом. Алкоголізм: клінічні та експериментальні Дослідження. 2007;31(4):604–611. [PubMed]
4. Rösner S, Leucht S, Lehert P, Soyka M. Acamprosate підтримує утримання, налтрексон перешкоджає надмірному вживанню алкоголю: докази мета-аналізу з неповідомленими результатами. Журнал психофармакології. 2008;22(1):11–23. [PubMed]
5. Potenza MN. Нейробіологія патологічної азартної гри та наркоманії: огляд та нові знахідки. Філософські угоди Королівського товариства Б: біологічні науки. 2008;363(1507):3181–3189. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
6. Black DW, McNeilly DP, Burke WJ, Shaw MC, Allen J. Відкрите випробування акампрозату в лікуванні патологічних азартних ігор. Літописи клінічної психіатрії. 2011;23(4):250–256. [PubMed]
7. Даннон П.Н., Розенберг О., Шоенфельд Н., Котлер М. Акампрозат і баклофен не були ефективними при лікуванні патологічних азартних ігор: попереднє дослідження сліпого порівняння рейтингу. Межі в психіатрії. 2011; 2, стаття 33 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
8. Pettorruso M, Martinotti G, di Nicola M та ін. Амантадин при лікуванні патологічних азартних ігор: звіт про справу. Межі в психіатрії. 2012; 3, стаття 102 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
9. Thomas A, Bonanni L, Gambi F, Di Iorio A, Onofrj M. Патологічна азартність при хворобі паркінсона знижується амантадином. Аннали неврології. 2010;68(3):400–404. [PubMed]
10. Pettorruso M, Conte G, Righino E та ін. 2876-глутаматергічні стратегії в лікуванні патологічних азартних ігор: пілотне дослідження. Європейська психіатрія. 2013; 28 (додаток 1): сторінки 1.
11. Грант JE, Chamberlain SR, Odlaug BL, Potenza MN, Kim SW. Мемантин демонструє обіцянки щодо зниження ступеня вираженості азартних ігор та когнітивної негнучкості при патологічних азартних іграх: пілотне дослідження. Психофармакология. 2010;212(4):603–612. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
12. Павлович З.М. Психофармакологічне лікування обсесивно-компульсивного розладу, супутнього з дисморфічним розладом тіла та патологічним азартним розладом. Журнал нейропсихіатрії та клінічних нейронаук. 2011;23(3):E42–E43. [PubMed]
13. Zack M, Poulos CX. Вплив атипового стимулятора модафінілу на короткий епізод азартних ігор у патологічних гравців з високою та низькою імпульсивністю. Журнал психофармакології. 2009;23(6):660–671. [PubMed]
14. Грант JE, Kim SW, Odlaug BL. N-ацетил цистеїн, модулюючий глютамат, при лікуванні патологічних азартних ігор: пілотне дослідження. Біологічної психіатрії. 2007;62(6):652–657. [PubMed]
15. Грант JE, Odlaug BL, Chamberlain SR та ін. Рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження N-ацетилцистеїну плюс уявна десенсибілізація для нікотинозалежних патологічних гравців. Журнал клінічної психіатрії. 2014;75(1):39–45. [PubMed]
16. Dannon PN, Lowengrub K, Gonopolski Y, Musin E, Kotler M. Topiramate порівняно з fluvoxamine при лікуванні патологічних азартних ігор: рандомізоване, сліпо-рейтингове порівняльне дослідження. Клінічна нейрофармакологія. 2005;28(1):6–10. [PubMed]
17. Берлін, HA, Braun A, Simeon D та ін. Подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження топірамату для патологічних азартних ігор. Всесвітній журнал біологічної психіатрії. 2013;14(2):121–128. [PubMed]
18. Ніколато Р, Романо-Сільва М.А., Кореа Н, Салгадо СП, Тейшейра А.Л. Асоціація літію та топірамата при лікуванні коморбідних патологічних азартних ігор та біполярного розладу. Журнал психіатрії Австралії та Нової Зеландії. 2007;41(7):628–629. [PubMed]
19. Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF. Іонні канали рецептора глутамату. Фармакологічні огляди. 1999;51(1):7–61. [PubMed]
20. Conn PJ, Pin JP. Фармакологія та функції метаботропних рецепторів глутамату. Щорічний огляд фармакології та токсикології. 1997: 37: 205 – 237. [PubMed]
21. Kenny PJ, Markou A. Злеження та падіння залежності: роль метаботропних рецепторів глутамату. Тенденції фармакологічних наук. 2004;25(5):265–272. [PubMed]
22. Tzschentke TM, Schmidt WJ. Глутаматергічні механізми в залежності. молекулярна Психіатрія. 2003;8(4):373–382. [PubMed]
23. Корніш Дж. Л., Kalivas PW. Сенсибілізація та тяга до кокаїну: різні ролі дофаміну та глутамату в ядрах ядер. Журнал адиктивних хвороб. 2001;20(3):43–54. [PubMed]
24. Heidbreder C. Нові фармакотерапевтичні цілі для боротьби з наркоманією. Європейський журнал фармакології. 2005;526(1-3):101–112. [PubMed]
25. Меліс М, Спіга S, Діана М. Гіпотеза дофаміну наркоманії: гіподопамінергічний стан. Міжнародний огляд нейробіології. 2005: 63: 101 – 154. [PubMed]
26. Беррідж KC, Робінсон TE. Яка роль дофаміну у винагороді: гедонічний вплив, навчання нагородам чи стимулювальна виразність? Огляди досліджень мозку. 1998;28(3):309–369. [PubMed]
27. Potenza MN. Наскільки центральним є допамін до патологічних азартних ігор або розладів азартних ігор? Межі в поведінковій нейрології. 2013; 7, стаття 206 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
28. Pettorruso M, Martinotti G, Fasano A, et al. Анхедонія у хворих на хворобу Паркінсона з патологічними азартними іграми та без них: дослідження "випадок-контроль". Дослідження психіатрії. 2014;215(2):448–452. [PubMed]
29. van Holst RJ, van den Brink W, Veltman DJ, Goudriaan AE. Чому азартні гравці не виграють: огляд когнітивних та нейровізуальних висновків у патологічних азартних іграх. Неврологічні та біологічні огляди. 2010;34(1):87–107. [PubMed]
30. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW. Префронтальний викид глутамату в ядро ​​ядра опосередковує відновлення кокаїну відновлення наркоманії. Журнал неврології. 2003;23(8):3531–3537. [PubMed]
31. LaLumiere RT, Kalivas PW. Вивільнення глутамату в ядрі, що містить ядро, необхідне для пошуку героїну. Журнал неврології. 2008;28(12):3170–3177. [PubMed]
32. McFarland K, Kalivas PW. Схеми, що опосередковують індуковану кокаїном поновлення наркотичної поведінки. Журнал неврології. 2001;21(21):8655–8663. [PubMed]
33. Nordin C, Gupta RC, Sjödin I. Амінокислоти спинномозкової рідини у патологічних азартних гравців та здорового контролю. Нейропсихобіологія. 2007;56(2-3):152–158. [PubMed]
34. Kalivas PW, Volkow ND. Нові ліки від наркоманії, що переховуються у глутаматергічній нейропластичності. молекулярна Психіатрія. 2011;16(10):974–986. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
35. Olive MF, Cleva RM, Kalivas PW, Malcolm RJ. Глютаматергічні препарати для лікування наркотичних та поведінкових залежностей. Фармакологія Біохімія та поведінка. 2012;100(4):801–810. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
36. Machado-Vieira R, Ibrahim L, Henter ID, Zarate CA. Jr. Нові глутаматергічні засоби при великих депресивних розладах та біполярному розладі. Фармакологія Біохімія та поведінка. 2012;100(4):678–687. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
37. di Nicola M та ін. Біполярний розлад та коморбідність порушення азартних ігор: сучасні докази та наслідки для фармакологічного лікування. Журнал афективних розладів. В пресі.
38. Бейкер DA, McFarland K, Lake RW та ін. Нейроадаптації в обміні цистин-глутамат лежать в основі рецидиву кокаїну. Nature Neuroscience. 2003;6(7):743–749. [PubMed]
39. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK. Цистиновий / глутаматний обмін регулює метаботропний пресинаптичний рецептор глутаматних рецепторів, пригнічуючи збудливу передачу та вразливість до пошуку кокаїну. Журнал неврології. 2005;25(27):6389–6393. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
40. Бейкер DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Toda S, Kalivas PW. N-ацетил цистеїн-індукована блокада відновлення індукованої кокаїном. Аннали Нью-Йоркської академії наук. 2003: 1003: 349 – 351. [PubMed]
41. Купчик Ю.М., Муссаві К, Тан XC та ін. Вплив N-ацетилцистеїну в ядрі споживається на нейротрансмісію та рецидив кокаїну. Біологічної психіатрії. 2012;71(11):978–986. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
42. Kalivas PW, O'Brien C. Наркоманія як патологія поетапної нейропластики. Нейропсіхофармакологіі. 2008;33(1):166–180. [PubMed]
43. Sani G, Serra G, Kotzalidis GD та ін. Роль мемантина у лікуванні психічних розладів, крім деменцій: огляд сучасних доклінічних та клінічних даних. Препарати ЦНС. 2012;26(8):663–690. [PubMed]
44. Van Wageningen H, Jørgensen HA, Specht K, Hugdahl K. Аналіз 1H-MR спектроскопії змін концентрацій глутамату та глютаміну (Glx) у лобових спектрах після введення мемантина. Кора головного мозку. 2010;20(4):798–803. [PubMed]
45. Ліман РФ, Потенца М.М. Подібності та відмінності між патологічними азартними іграми та порушеннями вживання наркотиків: фокус на імпульсивності та компульсивності. Психофармакология. 2012;219(2):469–490. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
46. Фасано А, Рікчарді Л, Петторрузо М, Бентиволіо АР. Лікування пульсації при хворобі Паркінсона: відкрите перспективне дослідження. Журнал неврології. 2011;258(4):656–660. [PubMed]
47. Seppi K, Weintraub D, Coelho M та ін. Оновлення медицини, заснованого на доказах руху руху, оновлення: лікування немоторних симптомів хвороби Паркінсона. Порушення рухів. 2011;26(3):S42–S80. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
48. Weintraub D, Sohr M, Potenza MN та ін. Використання амантадину, пов’язане з порушеннями контролю імпульсів при хворобі Паркінсона, при поперечному дослідженні. Аннали неврології. 2010;68(6):963–968. [PubMed]
49. Gass JT, Olive MF. Глутаматергічні субстрати наркоманії та алкоголізму. Біохімічна фармакологія. 2008;75(1):218–265. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
50. Де Вітте Р, Літтлтон Дж, Паро П, Кооб Г. Нейропротекторний та стимулюючий утримання ефект акампрозату: з'ясування механізму дії. Препарати ЦНС. 2005;19(6):517–537. [PubMed]
51. Rammes G, Mahal B, Putzke J та ін. Акампрозат проти тяги діє як слабкий антагоніст рецепторів NMDA, але модулює експресію субодиниці рецепторів NMDA, аналогічну мемантину та MK-801. Нейрофармакологія. 2001;40(6):749–760. [PubMed]
52. Spanagel R, Vengeliene V, Jandeleit B та ін. Акампрозат виробляє антирецидивний ефект через кальцій. Нейропсіхофармакологіі. 2014;39(4):783–791. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
53. Кіфер Ф, Ман К. Акампросат: як, де і для кого це працює? Механізм дії, цілі лікування та індивідуалізована терапія. Поточний фармацевтичний дизайн. 2010;16(19):2098–2102. [PubMed]
54. Бутбі LA, Doering PL. Акампрозат для лікування алкогольної залежності. Клінічні терапевтичні засоби. 2005;27(6):695–714. [PubMed]
55. Радж Ю.П. Азартні ігри на акампросаті: звіт про справу. Журнал клінічної психіатрії. 2010;71(9):1245–1246. [PubMed]
56. Chalifoux JR, Carter AG. Модуляція рецепторів GABAB синаптичної функції. Сучасна думка з невробіології. 2011;21(2):339–344. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
57. Addolorato G, Leggio L, Cardone S, Ferrulli A, Gasbarrini G. Роль системи рецепторів GABAB при алкоголізмі та стресі: зосередьтеся на клінічних дослідженнях та перспективах лікування. Алкоголь. 2009;43(7):559–563. [PubMed]
58. Furieri FA, Nakamura-Palacios EM. Габапентин зменшує споживання алкоголю та тягу: рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження. Журнал клінічної психіатрії. 2007;68(11):1691–1700. [PubMed]
59. Мартінотті Г. Прегабалін в клінічній психіатрії та наркоманії: за і проти. Думка експертів щодо наркотичних засобів. 2012;21(9):1243–1245. [PubMed]
60. Cuomo I, Kotzalidis GD, Caccia F, Danese E, Manfredi G, Girardi P. Citalopram - азартні ігри: звіт про справу. Журнал азартних досліджень. 2014;30(2):467–473. [PubMed]
61. Ballon JS, Feifel D. Систематичний огляд модафінілу: потенційне клінічне використання та механізми дії. Журнал клінічної психіатрії. 2006;67(4):554–566. [PubMed]
62. Martínez-Raga J, Knecht C, Cepeda S. Modafinil: корисне ліки від залежності від кокаїну? Огляд доказів нейрофармакологічних, експериментальних та клінічних досліджень. Поточні відгуки про зловживання наркотиками. 2008;1(2):213–221. [PubMed]
63. Волков Н.Д., Фоулер Дж. С., Логан Дж. Та ін. Вплив модафінілу на допамін та транспортери дофаміну на мозок чоловічого мозку людини. Журнал Американської Медичної Асоціації. 2009;301(11):1148–1154. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
64. Ferraro L, Antonelli T, O'Connor WT, Tanganelli S, Rambert F, Fuxe K. Антинарколептичний препарат модафініл збільшує вивільнення глутамату в таламічних зонах та гіпокампі. NeuroReport. 1997;8(13):2883–2887. [PubMed]
65. Smart K, Desmond RC, Poulos CX, Zack M. Modafinil збільшує нагороду винагороди в ігрових автоматах у патологічних гравців з низькою та високою імпульсивністю. Нейрофармакологія. 2013: 73: 66 – 74. [PubMed]
66. Tarrant N, Cavanna AE, Rickards H. Патологічні азартні ігри, пов'язані з модафінілом. Журнал нейропсихіатрії та клінічних нейронаук. 2010;22(1):E27–E28. [PubMed]
67. Ladouceur R, Sylvain C, Boutin C, Lachance S, Doucet C, Leblond J. Групова терапія для патологічних гравців: когнітивний підхід. Дослідження та терапія поведінки. 2003;41(5):587–596. [PubMed]
68. Грант JE, Kim SW, Hollander E, Potenza MN. Прогнозування реакції на антагоністи опіатів та плацебо при лікуванні патологічних азартних ігор. Психофармакология. 2008;200(4):521–527. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
69. Tanaka K, Watase K, Manabe T та ін. Епілепсія та загострення мозкової травми у мишей, у яких відсутній транспортер глутамату GLT-1. наука. 1997;276(5319):1699–1702. [PubMed]
70. Сарі Й, Сакай М, Вейдман Дж. М., Ребек Г. В., Белл РЛ. Цефтріаксон, бета-лактамний антибіотик, зменшує споживання етанолу у щурів, що віддають перевагу алкоголю. Алкоголь і алкоголізм. 2011;46(3):239–246.agr023 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
71. Jeanblanc J, Coune F, Botia B, Naassila M. Нейротрофний фактор, похідний від мозку, опосередковує пригнічення самоприйняття алкоголю мемантином. Наркологія біологія. 2013 [PubMed]
72. Angelucci F, Ricci V, Gelfo F та ін. Рівень BDNF у сироватці крові у суб'єктів, що розвиваються або не мають посттравматичного стресового розладу після травми. Мозок і пізнання. 2014;84(1):118–122. [PubMed]
73. Angelucci F, Martinotti G, Gelfo F та ін. Підвищений рівень BDNF у сироватці крові у пацієнтів з важкими патологічними азартними іграми. Наркологія біологія. 2013;18(4):749–751. [PubMed]