Роль греліну в їжі на основі винагороди (2012)

PMCID: PMC3388148

NIHMSID: NIHMS360457

Маріо Перельо, К.т.н.1 та Джеффрі М. Зігман, Доктор медичних наук2,3

Остаточна редагована версія цієї статті видавця доступна за адресою Біол Психіатрія

Див. Інші статті у PMC cite опублікованої статті.

Перейти до:

абстрактний

Пептидний гормон грелін діє в центральній нервовій системі як сильний орексигенний сигнал. Не тільки грелін визнається грає важливу роль у харчуванні схеми традиційно вважається, що впливають на гомеостаз маси тіла, але накопичується кількість наукових досліджень в даний час визначили грелін як ключовий регулятор винагороди, гедонічної поведінки харчування. У даній статті ми розглядаємо орексигенні дії греліну, докази, що пов'язують грелін з поведінкою харчової винагороди, потенційні механізми, за допомогою яких грелін опосередковує поведінку їжі на основі винагороди, і ті дослідження, які передбачають обов'язкову роль греліну в зміненому поведінці їжі, викликаної стресом.

Ключові слова: Грелін, ГГСР, гедонічний, винагорода, їжа, стрес

Грелін - це пептидний гормон, синтезований головним чином окремою групою ендокринних клітин, розташованих в слизовій оболонці оксинту шлунка (1). Грелін діє за допомогою рецептора секретагога гормону росту (GHSR), рецептора, пов'язаного з G-білком, спочатку ідентифікованого як мішень з синтетичних секреторів синтетичного гормону росту (2). GHSR експресуються в численних ядер мозку і периферичних тканинах, де вони опосередковують дії греліну на різноманітну групу процесів і поведінки (3). Вони включають роль секреції гормону росту, гомеостазу глюкози в крові, локомоторної активності, шлунково-кишкового прокінезу та поведінки, пов'язаної з настроєм, серед багатьох інших (3-5). Крім того, грелін необхідний для регулювання маси тіла та енергетичного балансу (6-9) і визнаний єдиним відомим орексигенним пептидним гормоном (3). Грілін спочатку показав, що стимулює споживання їжі шляхом активації гомеостатичних схем гіпоталамусу (10). Ці гомеостатичні схеми є засобом, за допомогою якого грелін та інші сигнали про наявність енергії та активність шлунково-кишкового тракту можуть взаємодіяти з центральною нервовою системою, щоб модулювати споживання їжі та витрати енергії і, в кінцевому рахунку, підтримувати задану масу тіла (11). Останні дані свідчать про те, що грелін також регулює мезолімбічні схеми і, як наслідок, різні гомеостатичні, гедонічні аспекти прийому їжі (12-14). Гедонічне харчування, або харчування, засноване на винагороді, передбачає поведінку, яка веде до споживання приємних продуктів, які індивідууми мотивують для ефективного отримання (15). Тут ми розглядаємо роль греліну як гормону орексигенного, з акцентом на вплив греліну на харчування, засноване на винагороді. Ми також обговорюємо фізіологічні наслідки цієї дії і, зокрема, роль греліну як посередника індукованої стресом поведінки на основі їжі.

Орексигенние дії греліну і його зв'язок з масою тіла

Вплив Греліна на прийом їжі добре встановлено [8)]. Грілін обидва сигнали і допомагає реагувати на стани енергетичної недостатності. Циркулюючий грелін збільшується перед прийомом їжі до рівнів, які стимулюють прийом їжі при генеруванні периферичного введення гормону (8). Його рівні також зростають після позбавлення їжі і після втрати ваги, пов'язаної з фізичними вправами та кахексією (16-22). Інфузії греліну або агоністів GHSR підвищують масу тіла за допомогою прорексигенних дій та / або зменшення витрат енергії (10, 23-26). Орексигенні дії Греліна є швидкими і викликають їжу навіть в періоди мінімального спонтанного споживання їжі (8). Після швидкої ночі, антагоністи греліну блокують переїдання відскоку (27). Хронічне лікування екзогенним греліном також підвищує годівлю та збільшення маси тіла, що свідчить про те, що грелін бере участь у довгостроковому регулюванні ваги тіла (25). Хоча деякі дослідження показали мало або взагалі не впливають на генетичне або фармакологічне втручання з сигналом греліну на масу тіла та споживання їжі (28, 29), інші дослідження показують, що інтактна сигналізація греліну необхідна для нормальної поведінки їжі та відповідей на масу тіла, особливо для гедонічно корисних дієт з високим вмістом жирів (HFD) (6, 7, 27, 30). Наприклад, дефіцит GHSR зменшує споживання їжі, масу тіла і ожиріння після раннього впливу HFD (6, 30). Миші, вибиті греліном, піддані HFD на початку життя, показують подібний фенотип (7). Деякі, але не всі, опубліковані моделі миші з дефіцитом GHSR також демонструють зменшення маси тіла при впливі на стандартну дієту чау (6, 9, 31). Цікаво, що в одному дослідженні, хоча генетична делеція греліну або тільки GHSR призводила до відсутності зміни маси тіла при впливі на стандартну чау, генетичне видалення обох зменшувало масу тіла, що свідчить про існування інших молекулярних компонентів сигнальної системи греліну (9).

Грелін також має відношення до регулювання маси тіла людини (32). Призначення греліну збільшує прийом їжі у здорових осіб, і попередні спалахи греліну спостерігаються стільки разів на день, скільки їжі надаються суб'єктам, які зазнали звичних графіків харчування (8, 17). Крім того, грелін є актуальним для деяких типів людського ожиріння (32). Рівні греліну зростають у осіб після втрати ваги, викликаної дієтою, і такі можуть сприяти збільшенню маси тіла, що часто спостерігається в дієтах (33). Крім того, виражена і тривала втрата ваги, індукована операцією обміну шлунка (RYGB) у Roux-en-Y, вважається багатьма посиленою скороченнями після обходу циркулюючого греліну. Як 1st повідомлялося у 2002 р., 24-годинні профілі греліну у суб'єктів RYGB були> 70% нижчими, ніж у осіб із ожирінням (33). Більшість подальших досліджень RYGB підтвердили цей атиповий, відносний дефіцит греліну, на відміну від збільшення греліну, що спостерігається при дієті або інших випадках недостатності енергії (34-36). Хоча більшість людей з ожирінням знизили вихідний рівень циркулюючого греліну в порівнянні з нормальними суб'єктами (32), при синдромі Прадера-Віллі існують підвищені рівні греліну, і деякі з них постулюють внесок у непереборну гіперфагію і збільшення ваги, характерну для цієї синдромної форми ожиріння (37, 38).

Ці дані підтвердили думку, що блокування дії греліну може бути ефективною стратегією для зниження ваги тіла або запобігання розвитку ожиріння (39). Насправді, скорочення біологічно доступного греліну або щоденного введення антагоністів GHSR до дієво-індукованим ожирінням мишей знижує вагу тіла і зменшує споживання їжі (39-42). Аналогічно, введення мишам антагоніста греліну O-ацилтрансфераза, яка каталізує вирішальну посттрансляційну модифікацію греліну, помітно знижує збільшення ваги у відповідь на дієту, збагачену тригліцеридами середнього ланцюга (43).

На протилежному кінці спектру гризуни та / або люди з кахексією різної етіології та нервової анорексії мають високий циркулюючий грелін (19, 22). Ми припускаємо, що ендогенні висоти греліну, пов'язані з кахексією і нервовою анорекцією, служать захисною функцією проти того, що інакше було б більш суворим фенотипом. У цьому відношенні грелін діяв би в аналогічній захисній ролі, як це було передбачено під час психосоціального стресу; а саме високий грелін, індукований стресом, допомагає звести до мінімуму пов'язану зі стресом депресивну поведінку (див. нижче для подальшого обговорення) (44). Насправді, хоча високі значення греліну зустрічаються природним чином в умовах кахексії, індукованої, наприклад, введенням хіміотерапевтичного засобу цисплатину щурам або імплантації саркоми щурам, фармакологічно підвищення рівня греліну в цих моделях ще більше покращує щільну масу тіла і збільшує споживання їжі (22, 45). Таким чином, зміни в системі греліну виявляються релевантними для різних екстремальних значень ваги тіла, і майбутні терапії для різних розладів ваги тіла можуть включати ті, які спрямовані на харчову поведінку на основі греліну.

Вплив Греліна на гедонічні аспекти харчування

Механізми, за допомогою яких грелін сприяє прийому їжі, є багатогранними і включають не тільки стимулювання споживання їжі через гомеостатичні механізми, але й підвищують корисні властивості певних продуктів, так що господар приймає додаткові зусилля для ефективного отримання їжі (27, 46-51). Як обговорюється нижче, експресія GHSR у взаємодії та греліну з декількома областями мозку, що беруть участь у обробці винагороди, підтримує концепцію, що грелін регулює ці екстрагомеостатичні аспекти прийому їжі (12, 52). Спостереження цих моделей експресії призвело до того, що дослідники краще охарактеризували вплив греліну на поведінку винагороди за їжею.

Декілька досліджень досліджували роль греліну у визначенні переваги харчування. Грелін змінює переваги харчування на дієти, багаті на жир (25, 49). Аналогічним чином грелін збільшує споживання приємного розчину сахарину і підвищує переваги до харчових продуктів з сахарином у мишей дикого типу, але не мишей з дефіцитом GHSR (47). Підсилюючи ці знахідки, миші з дефіцитною GHSR і щури, оброблені антагоністами GHSR, споживають менше арахісового масла і Ensure®, але не зменшують споживання регулярного чау в протоколі вільного вибору (48). Аналогічно, антагоніст GHSR тимчасово і вибірково знижує споживання щурами розчину 5% сахарози в протоколі питної випирки сахарози проти води з двома пляшками (\ t53). Антагоніст GHSR також пригнічує самостійне введення сахаринового розчину мишами (53).

На додаток до підвищення переваги для солодкої та жирної їжі, грелін опосередковує більш складні поведінки, пов'язані з вживанням їжі. Наприклад, в тесті на пріоритет місця харчування (CPP), кількість часу, яку тварини проводять в середовищі, в якому вони були обумовлені, щоб знайти приємну дієту, порівнюється з часом, що витрачається в певному середовищі, пов'язаному з регулярним або без харчування . Фармакологічне введення греліну і ендогенного збільшення греліну, індукованого калорійним обмеженням, дає можливість придбати СРР для HFD (27, 46, 50). І навпаки, миші дикого типу, які отримували антагоніст GHSR протягом періоду кондиціонування і миші GHSR-нуль, не змогли показати CPP для HFD, що зазвичай спостерігається при обмеженні калорій (27). Антагоніст GHSR також блокує CPP для шоколадних гранул у насичених щурів (48).

Вплив Греліна на поведінку їжі, що базується на винагороді, також оцінювався за допомогою операційного натискання важеля або операційного носа, який фокусується на мотиваційних аспектах винагороди (27, 51, 54). Грелін збільшує оперантний важіль-пресування для сахарози, арахісового масла з ароматизованою сахарозою та гранул HFD у гризунів (27, 51, 55, 56). І навпаки, антагоніст GHSR зменшує оперантний відповідь на розчин 5% сахарози (53). Слід зазначити, що ожиріння, спричинене дієтою, зменшує стимульований греліном оперант, який відповідає за винагороди за їжею (51). У зв'язку з цим, притуплення ефекту ожиріння, викликаного дієтою, на посередництво греліну поведінкою харчової винагороди схоже з резистентністю до орексигенних дій греліну, що спостерігаються у ожирілих мишей, викликаних дієтою (57, 58).

Дії Греліна на винагороду за їжею також актуальні для людини. Зокрема, введення греліну людям під час функціональної магніторезонансної візуалізації підвищує нервову відповідь на зображення харчових продуктів в декількох областях мозку, що беруть участь у гедоническом годуванні, включаючи мигдалину, орбітофронтальну кору, гіпокамп, смугасту та вентральну область (VTA) (59, 60).

Нейронні субстрати і ланцюги, що опосередковують дії греліну на винагороду за їжею

Протягом останнього десятиліття декілька дослідників працювали над визначенням популяцій нейронів і внутрішньоклітинних сигнальних каскадів, відповідальних за модулювання дій греліну щодо гомеостатичного харчування, вивільнення гормону росту і гомеостазу глюкози в крові [див.2, 61)]. Нейронні субстрати та схеми, що опосередковують індуковану греліном поведінку винагороди за їжею, тільки починають з'ясовуватися і обговорюватимуться тут (малюнок 1).

малюнок 1 Зовнішній файл, що містить зображення, ілюстрації та інше Назва об'єкта - nihms360457f1.jpg

Модель дії греліну на мезолімбічну схему винагороди в мозку гризунів

допамін

Допамінергічні нейрони, що виходять від проекту VTA, до nucleus accumbens (NAc), мигдалини, префронтальної кори і гіпокампу (11, 15). Ці проекції складаються з мезолімбічного шляху і сильно стимулюють поведінку різних типів. Що стосується, GHSRs високо експресуються у VTA, включаючи допамінергічні VTA нейрони (12, 52). Після введення греліну щури з VTA-ураженням споживають менше арахісового масла, але їдять рівну кількість звичайної чау в порівнянні з шам-ураженими тваринами (48). Щури з ураженням VTA витрачають менше часу, ніж щури-шампуни, які досліджували пробірки, що містять арахісове масло у відповідь на внутрішньочеревно-шлунково-кишковий грелін.48). Селективний нокдаун експресії GHSR у трансгенних щурах, що експресують антисмисловий транскрипт GHSR в клітинах, що містять тирозин гідроксилазу (які включають дофамінергічні нейтрони VTA), зменшує споживання їжі (62). Крім того, хронічне введення греліну впливає на експресію генів декількох дофамінових рецепторів в межах схеми VTA-NAc (63).

Грелін може безпосередньо впливати на дофамінергічну активність нейронів VTA (12, 52). Наприклад, екзогенний грелін індукує вивільнення дофаміну з нейронів VTA, які проектуються на NAc, а грелін збільшує частоту дії потенціалу в цих нейронах (5, 12, 14, 64, 65). Крім того, внутрішньо-VTA-введення греліну та / або антагоністів GHSR модулює прийом вільно доступної регулярної чау, переваги їжі, мотивованого поведінки продовольчої винагороди та інших дій, включаючи локомоції. Таким чином, мікроін'єкція греліну в VTA різко збільшує споживання вільно доступної їжі, тоді як мікроін'єкція VTA антагоністом GHSR зменшує споживання їжі у відповідь на периферичний грелін (12, 13). Застосування хронічного греліну в VTA залежним від дози збільшує споживання вільно доступної регулярної чау та збільшує вагу тіла (66). Пряме мікроін'єкція греліну в VTA також збільшує споживання арахісового масла над звичайним чаєм (48). Подібним чином, внутрішньо-VTA-введення антагоніста GHSR селективно знижує споживання HFD і не впливає на прийом менш бажаних, багатих на білки або багатих вуглеводами дієт, до яких вони мають рівний доступ (66). Мікроін'єкція VTA греліну збільшує оперантний важіль-пресування для винагород сахарози та гранул з ароматом бананів (12, 13, 48, 55, 56, 67), в той час як VTA-ін'єкція антагоніста GHSR зменшує операнд-відповідь на сахарозу, що нормально індукується швидким протягом ночі (12, 55). Аналогічні ефекти спостерігаються у щурів, обмежених харчовими продуктами, у яких хронічна доставка внутрішньо-VTA греліну посилюється, а при хронічній доставці антагоніста внутрішньо-VTA GHSR припиняється операторна реакція на пелети з ароматом шоколаду (66). Крім того, виснаження дофаміну в стриатах, індуковане односторонньою доставкою нейротоксину 6-гідроксидопаміном, знижує вплив греліну на внутрішньо-VTA-прийом на оперант-важіль-пресування для харчової винагороди (67). Локомоторні стимулюючі ефекти греліну також блокуються при введенні внутрішньо-VTA-антагоніста GHSR (68).

У дослідженнях для дослідження ролі прямого дії греліну на VTA ми перетнули мишей GHSR-null, які містять loxP-фланкированную транскрипційно-блокуючу касету, вставлену в ген GHSR, мишам, у яких експресія рекомбинази Cre приводиться в дію тирозингидроксилазним промотором (50). Миші, що містять дві копії алеля GHSR-нуль і одну копію транс-гена Cre, експресують GHSRs селективно в клітинах, що містять тирозин гідроксилазу, звичайно запрограмованих на експресію як GHSR, так і тирозин гідроксилази. До них відносяться, хоча і не обмежуються, підмножина VTA допамінергічних нейронів. Сигналізація греліну, особливо в цих переважно дофамінергічних нейронах, не тільки опосередковує здатність греліну стимулювати прийом вільно доступної регулярної чау, але і є достатньою для опосередкування її дії на СРР для HFD (50). У цілому, ці численні дослідження в значній мірі вказують на критичну роль дофамінергічних нейронів, що містять GHSR, для дії греліну на споживання їжі та винагороду за їжею.

Опіоїди

Опіоїди, ймовірно, відіграють важливу регуляторну роль для грілин-чутливих дофамінергічних нейронів VTA. Перед інтрацеребровентрикулярним введенням антагоніста-натрітрексону, що віддає перевагу м-опіоїдним рецепторам, блокує оперантний відповідь на гранули сахарози щурами, які отримували внутрішньоцеребровентрикулярний грелін (56). Більш конкретно, інфузія центрального греліну збільшує експресію мРНК опіоїдних рецепторів у межах VTA (56). Крім того, оперантний відповідь на сахарозу, індуковану безпосередньою ВТА мікроін'єкцією греліну, блокується за попередньою мікроін'єкцією ВТА з налтрексона (56). Цікаво, що в той час як підвищений грілін-індукований прийом вільно доступної чави також блокується налтрексоном, коли обидві сполуки вводяться интрацеребровентрикулярно, такого не спостерігається при безпосередній ВІН мікроін'єкції сполук (56). Таким чином, опіоїди мають критичне значення для дій греліну як надходження їжі, так і винагороди за їжею, але анатомічні розташування схем, що контролюють ці процеси, ймовірно, принаймні частково відрізняються.

NPY

Грилин-чутливі нейтрони VTA також можуть бути піддані впливу нейронів дугоподібного гіпоталамуса нейропептиду Y (NPY). Подібно до вищезгаданих досліджень налтрексону, антагоніст рецептора NPY-Y1 LY1229U91 (LY) блокує індукований греліном оперант, що відповідає за гранули сахарози, коли і LY, і грелін вводяться внутрішньочеревинно, хоча LY є неефективним при внутрішньовенному введенні і в ньому, і греліну (56). На відміну від налтрексону, LY пригнічує стимульоване греліном прийом вільно доступної чоу, якщо обидва вводять внутрішньочеревно або внутрішньо-ВТА (56). Таким чином, так само, як і для опіоїдів, сигналізація NPY є важливою для орексигенних дій греліну та його дії на винагороду за їжею, хоча схеми, що контролюють ці процеси, принаймні частково анатомічно різні.

Орексини

Іншим можливим входом у ланцюг греліну-ВТА є орексини (гіпокретини). Орексини - це добре охарактеризовані учасники нейропептиду в корисній поведінці. Дія грилі на винагороду за їжею вимагає інтактного передавання сигналу орексином, про що свідчить недостатність орексин-нокаутних мишей або мишей дикого типу, які отримували внутрішньочеревно антагоніст орексинового рецептора 1 SB-334867 у відповідь на лікування греліну (27). Ще раз демонструючи складність цих нейрональних ланцюгів, миші SB-334867 і миші з дефіцитом орексину показують повний орексигенний відповідь на грелін (27).

nAChR

Дії Греліна на винагороду за їжею також піддаються впливу холінергічної сигналізації. Внутрішньоочеревинне введення антагоніста мекаміламіну неселективного, центрально-активного рецептора ацетилхоліну (nAchR) знижує споживання їжею, що викликається натще, у гризунів і знижує здатність харчової винагороди на основі шоколаду забезпечити перевагу місця (69). Більш конкретно, інтраперитонеальне введення мекамиламіну знижує інтрацеребровентрикулярний прийом греліну у щурів (69). Внутрішньоочеревинне введення мекамиламіну або 18-метоксикоронаридина, селективного антагоніста нікотинових рецепторів α3β4, знижує інтрацеребровентрикулярне грелін-індуковане переливання дофаміну в NAc (5), внутрішньо-VTA, введений грелін-індукованим переливанням дофаміну в NAc (64), та / або внутрішньо-VTA-індукований прийом їжі, викликаний греліном (69). Крім того, хронічний внутрішньомозковий веникулярний грелін модулює експресію гена nAChRb2 і nAChRa3 в мезолімбічних шляхах (63). Найбільш прямі докази холінергічного впливу на посередництво греліну у нагороді їжі відбувається за результатами дослідження, в якому мекамиламін затупив грелін-індуковане придбання харчового СРР (47), і інше, в якому периферичне введення 18-метоксикоронаридину блокувало внутрішньо-VTA-грелін-індуковане збільшення споживання розчину 5% розчину сахарози під час протоколу відкритого доступу з двома пляшками (64).

Дослідження ролі сигналізації nAChR у дії греліну виявили ще одну ймовірну пряму центральну дію - пізньородистуальну тегментальну область (LDTg) - для ефекту греліну на винагороду за їжею. LDTg - відомий сайт вираження GHSR (52, 69, 70), де мРНК GHSR спільно локалізується з мРНК холін-ацетилтрансферази (69). Внутрішньо-VTA-введення антагоніста nAChR, α-конотоксину MII, блокує переливання дофаміну NAc, індуковане греліном, що вводиться LDTg (65). Таким чином, принаймні деякі з його ефектів, грелін може діяти безпосередньо на холінергічні нейрони LDTg, що проектуються на VTA.

Глутамат

Фармакологічне придушення глутаматергічної сигналізації, яке досягається при внутрішньовенному введенні VTA антагоністом рецептора N-метил-D-аспарагінової кислоти AP5, блокує грелін-індуковане переливання допаміну в NAc і грелін-індукованій рухової стимуляції (68). Таким чином, ймовірно, що глутаматергічний внесок у ВТА також впливає на здатність греліну модулювати поведінку винагороди за їжею.

Ендонканбіноїди

Ендоканнабіноїди збільшують споживання їжі та мотивацію для вживання смачних продуктів (71). Центральна ін'єкція греліну до нокаутних мишей ендоканнабіноїдного рецептора типу 1 не збільшує споживання їжі, що означає, що ендоканабіноїдна сигнальна система необхідна для орексигенного ефекту греліну і може також опосередкувати гедонічні дії греліну (72).

Роль греліну як посередника стрес-індукованої комплексної харчової поведінки

Фізіологічне значення ефекту греліну на винагороду за їжею здається найбільш очевидним в ситуаціях, коли грелін плазми зазвичай підвищується, наприклад, періоди енергетичної недостатності (73, 74). Наприклад, CPP для HFD індукується у мишей дикого типу при тривалому обмеженні калорій (27, 54), тоді як введення антагоніста GHSR мишам дикого типу або, альтернативно, генетичне видалення GHSR, запобігає цьому винагороду за калорійними обмеженнями27, 54). Застосування антагоніста GHSR також запобігає пресуванню оперантного важеля, пов'язаного з калорійними обмеженнями, на сахарозу у щурів (63). Можна стверджувати, що система греліну розвивалася для того, щоб допомогти тваринам впоратися зі станами енергетичної недостатності, надаючи перевагу їжі з привабливою калорією.

Підвищення греліну також спостерігаються при стресі (44, 75-81). Наприклад, у відповідях на гризуни до стрессу хвоста хвоста і стресу уникнення води спостерігається підвищення експресії гелі грелін шлунка і плазми греліну.75, 76). Підвищення рівня греліну в плазмі також спостерігається і у гризунів, підданих впливу безперервно затопленої клітини або в холодному середовищі (44, 50, 77, 82). Процедура хронічного стресу соціального ураження (ССДС), яка піддає чоловікам мишей до повторних нападів соціального підпорядкування старшим і більшим агресором, призводить до стійких висот плазми греліну (44, 50, 83). Аналогічним чином, опромінення мишей 14-денним хронічним непередбачуваним протоколом стресу підвищує плазмовий грелін (81). Люди, які піддаються гострому психосоціальному стресу або стандартизованому соціальному стрес-тесту Трір, також демонструють збільшений грелін у плазмі (78, 80). Механізми, відповідальні за це пов'язане зі стресом збільшення циркулюючого греліну, ще не були визначені, але можуть бути опосередковані через симпатоадренальну відповідь, як припускають дослідження, що зв'язують активацію симпатичної нервової системи та / або вивільнення катехоламінів з секрецією греліну та скоординованою. реакція на поведінковий стрес (84-86).

Більшість людей при стресі повідомляють про зміни у своїх харчових звичках - деякі їдять більше, а деякі їдять менше, ніж до початку стресу (87, 88). Крім того, у людей спостерігається збільшення споживання високоякісних харчових продуктів незалежно від загальної реакції споживання їжі на стрес (87, 88). Складна харчова поведінка, пов’язана зі стресом, швидше за все, сприяє збільшенню поширеності надмірної ваги та ожиріння серед осіб, які зазнають стресу. Цікаво, що викликане стресом підвищення плазмового греліну, виявлене у «людей, які їдять емоції», - так звані через пережиту їжу та підвищене споживання їжі з високим вмістом вуглеводів та жирів у відповідь на негативні емоції та стрес - не може сильно знижуватися після їжі споживання (80). Це не схоже на реакцію греліну, що спостерігається при прийомі їжі у осіб, які повідомляють про незначну зміну харчових звичок при стресі (80), і, таким чином, далі припускає роль греліну в харчовій поведінці на основі стресу.

Ми використовували CSDS, щоб конкретно дослідити роль греліну в стресових змінах у поведінці винагородження їжі. CSDS, який, як згадувалося вище, підвищує циркулюючий грелін, пов'язаний з гіперфагією вільно доступної регулярної чау як під час, так і протягом щонайменше одного місяця після періоду ураження (44, 89, 90). Ця гіперфагія, яка не спостерігається у мишей, позбавлених GHSR, може сприяти підвищенню приросту маси тіла, що спостерігається у мишей типу CSDS, що піддаються впливу дикого типу (44, 89, 90). CSDS не тільки індукує гіперфагічну реакцію у мишей дикого типу, але також підвищує СРР для HFD (50). Такий стрес-індукований відповідь на продовольчу винагороду спирається на сигналізацію греліну, оскільки CPP для HFD не спостерігається у CSDS-експонованих мишей GHSR-нуля (50). Крім того, експресія GHSR, селективно в нейронах, що містять тирозин гідроксилазу (що, як описано вище, включає допамінергічні нейрони VTA), є дозвільною для індукції поведінки гедонічної їжі протоколом CSDS (50). Можливо також, що глюкокортикоїди відіграють підтримуючу роль у посередництві греліну при індукованому стресом прийомі їжі, оскільки більш високі рівні кортикостерону спостерігаються у мишей дикого типу, які піддавалися CSDS, ніж у аналогічних оброблених GHSR-нулевих підлеглих. Це, здається, має відношення до відмінностей у стрес-асоційованому харчуванні, заснованому на винагороді, що спостерігається у дикого типу проти GHSR-нуль, оскільки секреція глюкокортикоїдів інтенсифікує мотивовану поведінку та збільшує споживання смачних харчових продуктів (88).

Вищенаведені висновки КСУД у тварин дикого типу та GHSR-null на відміну від тих, які спостерігаються у хронічної непередбачуваної стрес-миші моделі хронічного стресу (81). Хоча CSDS і хронічний непередбачуваний стрес обидва підвищують рівень греліну в плазмі, у хронічних непередбачуваних мишей дикого типу, що піддаються впливу стресу, спостерігається зниження споживання їжі та збільшення маси тіла протягом тривалого періоду лікування.81). Необхідна подальша робота для з'ясування потенційно диференційованої ефективності греліну щодо споживання їжі, винагороди їжі та ваги тіла серед різних моделей прийому їжі на основі стресу (91-96) і серед людей з диференційованими поведінковими реакціями на харчування.

Висновки та перспективи

Недавні дослідження виявили кілька тонкощів щодо ролі греліну в модуляції споживання їжі і корисної цінності смачних продуктів. Більшість висвітлюють актуальність мезолімбічних шляхів у цих ефектах. Цікаво, що вплив греліну на мезолімбічну систему також поширюється на поведінку з наркотиками та алкоголем, що свідчить про те, що грелін може бути зв'язком між позбавленням їжі та / або стресом з підвищенням гедонічної цінності широкого спектру винагород [ у (97-99)]. Як відомо, сам Грелін наділений (100). Мезолімбічні шляхи також важливі для впливу греліну на настрій. Зокрема, за допомогою моделей миші, ми продемонстрували, що підвищення рівня циркулюючого греліну до 10 днів обмеження калорій або гострої підшкірної ін'єкції призводить до антидепресантного відповіді у вимушеному плаванні (44). Однак обмеження калорій більше не індукує цю реакцію у мишей, які не мають GHSR, що свідчить про те, що інтерференція з сигналом греліну зводить нанівець антидепресант-подібну поведінку, пов'язану з обмеженням калорій (44). Крім того, при опроміненні CSDS, миші GHSR-null виявляють більшу соціальну ізоляцію (інший маркер депресивно-подібної поведінки), ніж у диких типових особин44). Таким чином, ми припустили, що активація сигнальних шляхів греліну у відповідь на хронічний стрес може бути гомеостатичною адаптацією, яка допомагає людям впоратися зі стресом. На додаток до інших процесів, які ми могли віднести до грелін-чутливих катехоламінергічних нейронів, пряма сигналізація греліну через GHSR, локалізовані на катехоламінергічних нейронах (включаючи згадані вище VTA допамінергічні нейрони), також є достатньою для звичайних відповідей на настрої після хронічного стресу (50).

Враховуючи ці численні дії греліну і, здавалося б, перекриваються нейрональних ланцюгів, можна було б уявити сценарій, за допомогою якого адміністрування греліну для людей з анорексіями, що пройшли повторну годувальну терапію, запобігало б відносному падінню циркулюючого греліну. Після цього стійкий тонус у грелін-задіяних ланцюгах допоможе стимулювати споживання їжі, мінімізувати те, що в іншому випадку може бути погіршено депресією (часте коморбідне захворювання серед суб'єктів нервової анорексії), і привести до кращого почуття благополуччя (через властиві корисні властивості греліну).

І навпаки, мезолімбічні шляхи, що регулюють принаймні деякі ефекти греліну на гомеостатичне харчування, гедонічне харчування і настрій, можуть обмежити його ефективність як мета для зниження ваги. Переплетений характер нейрональних шляхів, що опосередковує скоординовану поведінкову реакцію стресу, може передбачати таку ж долю, як і препарат Римонабант проти ожиріння, який не отримав схвалення FDA через посилені повідомлення про важку депресію для інших сполук проти ожиріння. Такі, начебто, тісно пов'язані поведінки ще більше підкреслюють важливість досліджень, спрямованих на розкриття нейроанатомічних шляхів, що контролюють дії греліну на поведінку їжі, пов'язану з гомеостазом маси тіла, винагородою, стресом і настроєм. Незважаючи на цей потенційний недолік, ми вважаємо, що всі наявні дані, що зв'язують грелін з поведінкою харчової винагороди, твердо підтримують концепцію орієнтації на систему греліну як вірогідну стратегію для лікування та / або запобігання розвитку екстремальної маси тіла.

Подяки

Автори хотіли б відзначити допомогу д-ра Майкла Луттера за його численні корисні коментарі під час підготовки цього рукопису. Це дослідження було підтримано Фондом Флоренсіо Фіоріні, Міжнародною організацією досліджень мозку та грантами PICT2010-1954 МП, а R01DA024680 та R01MH085298 NIH надає JMZ.

Виноски

Фінансові розкриття

Автори повідомляють про відсутність біомедичних фінансових інтересів або потенційних конфліктів інтересів.

Заява видавця: Це PDF-файл неозброєного рукопису, який був прийнятий до публікації. Як послугу нашим клієнтам ми надаємо цю ранню версію рукопису. Рукопис буде підданий копіюванню, набору тексту та перегляду отриманого доказу до його опублікування в остаточній формі. Зверніть увагу, що під час виробничого процесу можуть бути виявлені помилки, які можуть вплинути на вміст, і всі правові застереження, які стосуються журналу, стосуються.

посилання

1. Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. Грелін являє собою ацильований пептид, що вивільняє гормон росту, з шлунка. Природа. 1999: 402: 656 – 660. [PubMed]
2. Cruz CR, Сміт Р.Г. Секретагозний рецептор гормону росту. Vitam Horm. 2008: 77: 47 – 88. [PubMed]
3. Kojima M, Kangawa К. Грелін: структура і функції. Physiol Rev. 2005, 85: 495 – 522. [PubMed]
4. Nogueiras R, Chop MH, Zigman JM. Регулювання центральної нервової системи енергетичного обміну: грелін проти лептину. Енн Нью-Йорк Acad Sci. 2008: 1126: 14 – 19. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
5. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Andersson M, Svensson L, Engel JA. Грелін стимулює локомоторну активність і припливний допамін-переповнення через центральні холінергічні системи у мишей: наслідки для його залучення до мозку. Addict Biol. 2006: 11: 45 – 54. [PubMed]
6. Zigman JM, Nakano Y, Coppari R, Balthasar N, Marcus JN, Lee CE, et al. Миші, у яких відсутні рецептори греліну, чинять стійкість до розвитку ожиріння, викликаного дієтою. J Clin Invest. 2005: 115: 3564 – 3572. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
7. Wortley KE, del Rincon JP, Murray JD, Garcia K, Iida K, Thorner MO, et al. Відсутність греліну захищає від раннього початку ожиріння. J Clin Invest. 2005: 115: 3573 – 3578. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
8. Каммінгс Д.Е. Грілін і коротко- і довгострокове регулювання апетиту і маси тіла. Physiol Behav. 2006: 89: 71 – 84. [PubMed]
9. Pfluger PT, Kirchner H, Gunnel S, Schrott B, Perez-Tilve D, Fu S, et al. Одночасне видалення греліну і його рецептора збільшує рухову активність і витрати енергії. J J Physiol Gastrointest Фізіологія печінки. 2008: 294: G610 – 618. [PubMed]
10. Nakazato M, Murakami N, Date Y, Kojima M, Matsuo H, Kangawa K, et al. Роль греліну в центральній регуляції годування. Природа. 2001: 409: 194 – 198. [PubMed]
11. Saper CB, Chou TC, Elmquist JK. Необхідність харчування: гомеостатичний і гедонический контроль харчування. Нейрон. 2002: 36: 199 – 211. [PubMed]
12. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD et al. Грелін модулює активність і синаптичну організацію введення нейронів дофаміну середнього мозку при одночасному підвищенні апетиту. J Clin Invest. 2006: 116: 3229 – 3239. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
13. Naleid AM, Грейс М.К., Каммінгс Д.Е., Levine AS. Грелін індукує годування в мезолімбічному шляху винагороди між вентральною тегментальной областю і ядром accumbens. Пептиди. 2005: 26: 2274 – 2279. [PubMed]
14. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Douhan A, Svensson L, Engel JA. Введення греліну в тегментальні області стимулює рухову активність і збільшує позаклітинні концентрації дофаміну в nucleus accumbens. Addict Biol. 2007: 12: 6 – 16. [PubMed]
15. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Нейронні механізми наркоманії: роль нагородженого навчання і пам'яті. Annu Rev Neurosci. 2006: 29: 565 – 598. [PubMed]
16. Каммінгс Д.Е., Фостер К.Е. Грин-лептин-танго в регуляції ваги тіла. Гастроентерологія. 2003: 124: 1532 – 1535. [PubMed]
17. Каммінгс Д.Е., Пурнелл Я.К., Фрайо Р.С., Шммідова К.В., Віссе Б.Е. Підвищення рівня препарату греліну в плазмі передпологового періоду свідчить про роль в ініціації прийому їжі у людей. Діабет. 2001: 50: 1714 – 1719. [PubMed]
18. Nagaya N, Uematsu M, Kojima M, дата Y, Nakazato M, Okumura H, et al. Підвищений рівень циркулюючого греліну при кахексії, пов'язаний з хронічною серцевою недостатністю: зв'язок між греліном і анаболічними / катаболічними факторами. Циркуляція. 2001: 104: 2034 – 2038. [PubMed]
19. Otto B, Cuntz U, Fruehauf E, Wawarta R, Folwaczny C, Riepl RL, et al. Збільшення ваги знижує підвищені концентрації греліну в плазмі у пацієнтів з нервовою анорексією. Eur J Endocrinol. 2001: 145: 669 – 673. [PubMed]
20. Tolle V, Kadem M, Bluet-Pajot MT, Frere D, Foulon C, Bossu C, et al. Баланс у рівнях греліну та лептину в плазмі крові у пацієнтів з нервовою анорекцією та конституційно тонких жінок. J Clin Endocrinol Metab. 2003: 88: 109 – 116. [PubMed]
21. Wisse BE, Frayo RS, Schwartz MW, Cummings DE. Поворот ракової анорексії блокадою центральних рецепторів меланокортину у щурів. Ендокринологія. 2001: 142: 3292 – 3301. [PubMed]
22. Гарсія Дж. М., Ката JP, Дугерті П.М., Сміт Р.Г. Грелін перешкоджає індукованої цисплатином механічної гіпералгезії і кахексії. Ендокринологія. 2008: 149: 455 – 460. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
23. Strassburg S, Anker SD, Castaneda TR, Burget L, Perez-Tilve D, Pfluger PT, et al. Довгострокові ефекти антагоністів греліну і греліну на енергетичний баланс щурів. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008: 295: E78 – 84. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
24. Asakawa A, Inui A, Kaga T, Yuzuriha H, Nagata T, Ueno N, et al. Грелін - це стимулюючий апетит сигнал зі шлунка зі структурним схожістю з мотиліном. Гастроентерологія. 2001: 120: 337 – 345. [PubMed]
25. Чоп М, Смайлі Д.Л., Хейман М.Л. Грелін індукує ожиріння у гризунів. Природа. 2000: 407: 908 – 913. [PubMed]
26. Wren AM, Small CJ, Abbott CR, Dhillo WS, Seal LJ, Cohen MA, et al. Грелін викликає гіперфагію і ожиріння у щурів. Діабет. 2001: 50: 2540 – 2547. [PubMed]
27. Perello M, Sakata I, Birnbaum S, Chuang JC, Осборн-Лоуренс S, Rovinsky SA, et al. Грелін підвищує корисне значення дієти з високим вмістом жирів в залежності від орексину. Біол Психіатрія. 2010: 67: 880 – 886. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
28. Sun Y, Butte NF, Garcia JM, Smith RG. Характеристика дорослих греліну і греліну рецепторів нокаутних мишей при позитивному і негативному енергетичному балансі. Ендокринологія. 2008: 149: 843 – 850. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
29. Albarran-Zeckler RG, Sun Y, Smith RG. Фізіологічні ролі виявлені греліном і греліном рецепторних дефіцитних мишей. Пептиди 2011 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
30. Perello M, Скотт М.М., Саката I, Лі CE, Chuang JC, Osborne-Lawrence S, et al. Функціональні наслідки обмеженого рецептора лептину і спів-експресії рецептора греліну в мозку. J Comp Neurol 2011 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
31. Sun Y, Wang P, Чженг H, Smith RG. Стимуляція греліну вивільненням гормону росту і апетиту опосередковується рецептором секретагога гормону росту. Proc Natl Acad Sci США A. 2004, 101: 4679 – 4684. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
32. Хіллман Д.Б., Тонг Дж., Чоп М. Біологія греліну і його роль у пов'язаних з вагою розладах. Discov Med. 2011: 11: 521 – 528. [PubMed]
33. Cummings DE, Weigle DS, Frayo RS, Breen PA, Ma MK, Dellinger EP, et al. Рівні греліну плазми після втрати ваги, спричиненої дієтою або шлункового шунтування. N Engl J Med. 2002: 346: 1623 – 1630. [PubMed]
34. Cummings DE, Overduin J, Shannon MH, Foster-Schubert KE. Гормональні механізми втрати ваги і діабетного розрізнення після баріатричної операції. Surg Obes Relat Dis. 2005: 1: 358 – 368. [PubMed]
35. Thaler JP, Cummings DE. Minireview: Гормональні та метаболічні механізми ремісії цукрового діабету після шлунково-кишкового тракту. Ендокринологія. 2009: 150: 2518 – 2525. [PubMed]
36. Lee H, Te C, Koshy S, Тейшейра JA, Pi-Sunyer FX, Laferrere B. Чи дійсно важливий грелін після баріатричної хірургії? Surg Obes Relat Dis. 2006: 2: 538 – 548. [PubMed]
37. Cummings DE, Clement K, Purnell JQ, Vaisse C, Foster KE, Frayo RS, et al. Підвищений рівень плазми греліну в синдромі Прадера Віллі. Nat Med. 2002: 8: 643 – 644. [PubMed]
38. Tauber M, Conte Auriol F, Moulin P, Molinas C, Delagnes V, Salles JP. Гіпергілінемія є загальною ознакою синдрому Прадера-Віллі та переривання гіпофізарного стебла: патофізіологічна гіпотеза. Horm Res. 2004: 62: 49 – 54. [PubMed]
39. Zorrilla EP, Iwasaki S, Moss JA, Chang J, Otsuji J, Inoue K, et al. Вакцинація проти збільшення ваги. Proc Natl Acad Sci США A. 2006, 103: 13226 – 13231. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
40. Шеарман Л.П., Ван С.П., Гельмлінг S, Стриблинг Д.С., Мазур П., Ge L, et al. Нейтралізація греліну за допомогою рибонуклеїнової кислоти-SPM полегшує ожиріння у індукованих дієтою ожирінням мишей. Ендокринологія. 2006: 147: 1517 – 1526. [PubMed]
41. Rudolph J, Esler WP, O'Connor S, Coish PD, Wickens PL, Brands M, et al. Похідні хіназолінону як орально доступні антагоністи рецептора греліну для лікування діабету і ожиріння. J Med Chem. 2007: 50: 5202 – 5216. [PubMed]
42. Esler WP, Rudolph J, Claus TH, Tang W, Barucci N, Brown SE, et al. Маломолекулярні антагоністи рецептора греліну покращують толерантність до глюкози, пригнічують апетит і сприяють зниженню ваги. Ендокринологія. 2007: 148: 5175 – 5185. [PubMed]
43. Barnett BP, Hwang Y, Taylor MS, Kirchner H, Pfluger PT, Bernard V, et al. Контроль глюкози і ваги у мишей з призначеним інгібітором грелін O-ацилтрансферази. Наука. 2010: 330: 1689 – 1692. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
44. Луттер М, Саката I, Осборн-Лоуренс S, Ровінський С.А., Андерсон Ю.Г., Юнг S, et al. Орексигенний гормон грелін захищає від депресивних симптомів хронічного стресу. Nat Neurosci. 2008: 11: 752 – 753. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
45. DeBoer MD, Zhu XX, Levasseur P, Meguid MM, Suzuki S, Inui A, et al. Лікування греліну призводить до збільшення прийому їжі та утримання нежирної маси тіла у моделі ракової кахексії у щурів. Ендокринологія. 2007: 148: 3004 – 3012. [PubMed]
46. Disse E, Bussier AL, Deblon N, Pfluger PT, Tschop MH, Laville M, et al. Системний грелін і винагорода: ефект холінергічної блокади. Physiol Behav. 2011: 102: 481 – 484. [PubMed]
47. Disse E, Bussier AL, Veyrat-Durebex C, Deblon N, Pfluger PT, Tschop MH, et al. Периферичний грелін підвищує солодкий смак харчового споживання і переваги, незалежно від його калорійності. Physiol Behav. 2010: 101: 277 – 281. [PubMed]
48. Egecioglu E, Jerlhag E, Salome N, Skibicka KP, Haage D, Bohlooly YM, et al. Грелін збільшує споживання корисної їжі у гризунів. Addict Biol. 2010: 15: 304 – 311. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
49. Shimbara T, Mondal MS, Kawagoe T, Toshinai K, Koda S, Yamaguchi H, et al. Центральне введення греліну переважно підвищує прийом жиру. Neurosci Lett. 2004: 369: 75 – 79. [PubMed]
50. Chuang JC, Perello M, Саката I, Осборн-Лоуренс S, Savitt JM, Lutter M, et al. Грелін опосередковує індуковану стресом поведінку харчової винагороди у мишей. J Clin Invest. 2011: 121: 2684 – 2692. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
51. Finger BC, Dinan TG, Cryan JF. Дієто-індуковане ожиріння пригнічує поведінкові ефекти греліну: дослідження в миша-прогресивному співвідношенні. Психофармакологія (Берл) 2011 [PubMed]
52. Zigman JM, Jones JE, Lee CE, Saper CB, Elmquist JK. Експресія мРНК рецептора греліну у мозку щура і миші. J Comp Neurol. 2006: 494: 528 – 548. [PubMed]
53. Landgren S, Simms JA, Thelle DS, Strandhagen E, Bartlett SE, Engel JA, et al. Сигналізаційна система греліна бере участь у споживанні солодощів. PLoS One. 2011: 6: e18170. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
54. Chruscinski AJ, Rohrer DK, Schauble E, Desai KH, Bernstein D, Kobilka BK. Цільове порушення гена бета2 адренергічного рецептора. J Biol Chem. 1999: 274: 16694 – 16700. [PubMed]
55. Скібіцька К.П., Хансон С, Альварес-Креспо М, Фріберг П.А., Діксон С.Л. Грелін безпосередньо націлює вентральну тегментальну ділянку, щоб збільшити мотивацію їжі. Неврологія. 2011: 180: 129 – 137. [PubMed]
56. Скібіцька К.П., Ширазі Р.Х., Хансон С, Діксон С.Л. Грелін взаємодіє з нейропептидом Y YNNUMX і опіоїдними рецепторами для збільшення нагороди харчування. Ендокринологія 1 [PubMed]
57. Perreault M, Istrate N, Wang L, Nichols AJ, Tozzo E, Stricker-Krongrad A. Стійкість до орексигенного ефекту греліну при індукованому дієтом ожирінні у мишей. Int J Obes Relat Metab Disord. 2004: 28: 879 – 885. [PubMed]
58. Бригс Д.І., Енріорі П.Я., Лемус М.Б., Каулі М.А., Ендрюс З.Б. Індуковане дієтом ожиріння викликає стійкість греліну у дугоподібних нейронах NPY / AgRP. Ендокринологія. 2010: 151: 4745 – 4755. [PubMed]
59. Neary MT, Batterham RL. Отримання нового розуміння продовольчої винагороди за допомогою функціонального нейрозображення. Форум Nutr. 2010: 63: 152 – 163. [PubMed]
60. Malik S, McGlone F, Bedrossian D, Dagher A. Грелін модулює діяльність мозку в областях, які контролюють апетитну поведінку. Стільниковий метаб. 2008: 7: 400 – 409. [PubMed]
61. Schellekens H, Dinan TG, Cryan JF. Ощадливий середній жир знижує “грелінову” машину: гіпоталамічний грелін і грелінові рецептори як терапевтичні мішені при ожирінні. Нейрофармакологія. 2010: 58: 2 – 16. [PubMed]
62. Shuto Y, Shibasaki T, Otagiri A, Kuriyama H, Ohata H, Tamura H, et al. Рецептор секретагога гормону росту гіпоталамуса регулює секрецію гормону росту, харчування та ожиріння. J Clin Invest. 2002: 109: 1429 – 1436. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
63. Скибіцька К.П., Хансон С, Егечіоглу Е., Діксон С.Л. Роль греліну у харчовому винагороді: вплив греліну на самоуправління сахарозою та експресію генів мезолімбічного дофаміну та ацетилхоліну. Addict Biol. 2012: 17: 95 – 107. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
64. МакКаллум С.Е., Тарасченко О.Д., Хатхавей Е.Р., Вінсент М.М., Глік SD. Вплив 18-метоксикоронаридина на індуковане греліном збільшення споживання сахарози і переливання нападного дофаміну у самок щурів. Психофармакологія (Берл) 2011, 215: 247 – 256. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
65. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Svensson L, Engel JA. Альфа-конотоксин MII-чутливі рецептори ацетилхоліну ацетилхоліну залучені до опосередкування грелін-індукованої рухової стимуляції і переповнення дофаміну в nucleus accumbens. Eur Neuropsychopharmacol. 2008: 18: 508 – 518. [PubMed]
66. Король SJ, Isaacs AM, O'Farrell E, Abizaid A. Мотивація для отримання бажаних продуктів посилюється греліном у вентральній області. Horm Behav. 2011: 60: 572 – 580. [PubMed]
67. Weinberg ZY, Ніколсон М.Л., Currie PJ. Ураження 6-гідроксидопаміну вентральної тегментальной області пригнічують здатність греліну викликати посилення харчової поведінки. Neurosci Lett. 2011: 499: 70 – 73. [PubMed]
68. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. Глутаматергічна регуляція індукованої греліном активації мезолімбічної дофамінової системи. Addict Biol. 2011: 16: 82 – 91. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
69. Dickson SL, Hrabovszky E, Hansson C, Jerlhag E, Alvarez-Crespo M, Skibicka KP, et al. Блокада передачі центрального нікотино-ацетилхолінового рецептора послаблює індуковане греліном прийом їжі у гризунів. Неврологія. 2010: 171: 1180 – 1186. [PubMed]
70. Guan XM, Yu H, Palyha OC, McKee KK, Feighner SD, Sirinathsinghji DJ, et al. Розподіл мРНК, що кодує рецептор секретагога гормону росту в мозку і периферичних тканинах. Brain Res Mol Brain Res. 1997: 48: 23 – 29. [PubMed]
71. Харролд Я., Вільямс Г. Система канабіноїдів: роль як в гомеостатичному, так і в гедонічному контролі при прийомі їжі? Br J Nutr. 2003: 90: 729 – 734. [PubMed]
72. Kola B, Farkas I, Christ-Crain M, Wittmann G, Lolli F, Amin F, et al. Орексигенний ефект греліну опосередковується через центральну активацію ендогенної канабіноїдної системи. PLoS One. 2008: 3: e1797. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
73. Figlewicz DP, Higgins MS, Ng-Evans SB, Havel PJ. Лептин перевертає сахарозо-обумовлене місце у птахів, обмежених їжею. Physiol Behav. 2001: 73: 229 – 234. [PubMed]
74. Figlewicz DP, Бенуа SC. Інсулін, лептин та харчова винагорода: оновлення 2008. Фізичне регулювання інтегрованого комп'ютера. 2009: 296: R9 – R19. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
75. Asakawa A, Inui A, Kaga T, Yuzuriha H, Nagata T, Fujimiya M, et al. Роль греліну в нейроендокринних і поведінкових реакціях на стрес у мишей. Нейроендокринологія. 2001: 74: 143 – 147. [PubMed]
76. Kristenssson E, Sundqvist M, Astin M, Kjerling M, Mattsson H, Dornonville de la Cour C, et al. Гострий психологічний стрес підвищує плазму греліну у щурів. Regul Pept. 2006: 134: 114 – 117. [PubMed]
77. Ochi M, Tominaga K, Танака F, Tanigawa T, Shiba M, Watanabe T, et al. Вплив хронічного стресу на спорожнення шлунка і рівні плазми греліну у щурів. Life Sci. 2008: 82: 862 – 868. [PubMed]
78. Rouach V, Bloch M, Розенберг N, Gilad S, Limor R, N Stern et al. Гостра реакція греліну на виклик психологічного стресу не передбачає пост-стресового потягу до їжі. Психонейроендокринологія. 2007: 32: 693 – 702. [PubMed]
79. Чжуан JC, Zigman JM. Ролі Греліна в регулюванні стресу, настрою і тривоги. Int J Pept 2010 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
80. Raspopow K, Abizaid A, Matheson K, Anisman H. Психосоціальний стрессорний вплив на кортизол і грелін в емоційних і неемоційних їдцях: вплив гніву і сорому. Horm Behav. 2010: 58: 677 – 684. [PubMed]
81. Patterson ZR, Ducharme R, Anisman H, Abizaid A. Змінені метаболічні та нейрохімічні реакції на хронічні непередбачувані стресори у мишей з дефіцитом рецептора греліну. Eur J Neurosci. 2010: 32: 632 – 639. [PubMed]
82. Stengel A, Wang L, Tache Y. Стресові зміни циркулюючих рівнів ацильного та дезацилового греліну: механізми та функціональні наслідки. Пептиди 2011 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
83. Nestler EJ, Hyman SE. Тваринні моделі нейропсихічних розладів. Nat Neurosci. 2010: 13: 1161 – 1169. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
84. Чжао TJ, Саката I, Li RL, Liang G, Richardson JA, Brown MS, et al. Секреція греліну, стимульована {бета} 1-адренергічними рецепторами в культивованих клітинах греліноми і у мишей, що голодували. Proc Natl Acad Sci США A. 2010, 107: 15868 – 15873. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
85. Mundinger TO, Cummings DE, Taborsky GJ., Jr Пряма стимуляція секреції греліну симпатичними нервами. Ендокринологія. 2006: 147: 2893 – 2901. [PubMed]
86. Sgoifo A, Koolhaas J, De Boer S, Musso E, Stilli D, Buwalda B, et al. Соціальний стрес, вегетативна нервова активація і серцева діяльність у щурів. Neurosci Biobehav Rev. 1999, 23: 915 – 923. [PubMed]
87. Gibson EL. Емоційні впливи на вибір продуктів харчування: сенсорні, фізіологічні та психологічні шляхи. Physiol Behav. 2006: 89: 53 – 61. [PubMed]
88. Dallman MF. Стрес-індуковане ожиріння і емоційна нервова система. Тенденції ендокринолу Metab. 2010: 21: 159 – 165. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
89. Chuang JC, Cui H, Mason BL, Mahgoub M, Bookout AL, Yu HG, et al. Хронічний соціальний поразковий стрес порушує регуляцію ліпідного синтезу. J Lipid Res. 2010: 51: 1344 – 1353. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
90. Chuang JC, Krishnan V, Yu HG, Mason B, Cui H, Wilkinson MB, et al. БетаХНУМХ-адренергічно-лептин-меланокортин регулює поведінкові та метаболічні зміни, викликані хронічним стресом. Біол Психіатрія. 3: 2010: 67 – 1075. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
91. Пекораро Н., Рейєс Ф, Гомес Ф, Бхаргава А., Даллман М.Ф. Хронічний стрес сприяє смаковій годівлі, що знижує ознаки стресу: вплив хронічного стресу на зворотний і зворотний зв'язок. Ендокринологія. 2004: 145: 3754 – 3762. [PubMed]
92. Melhorn SJ, Krause EG, Scott KA, Mooney MR, Джонсон JD, Вудс SC та ін. Моделі прийому їжі та експресія гіпоталамічної NPY під час хронічного соціального стресу та відновлення. Фізичне регулювання інтегрованого комп'ютера. 299: R813 – 822. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
93. Pankevich DE, Teegarden SL, Hedin AD, Jensen CL, Bale TL. Досвід обмеження калорій перепрограмує стрес і орексигенні шляхи і сприяє переяданню. J Neurosci. 2010: 30: 16399 – 16407. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
94. Teegarden SL, Bale TL. Вплив стресу на харчові переваги та споживання залежить від доступу та чутливості до стресу. Physiol Behav. 2008: 93: 713 – 723. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
95. Finger BC, Dinan TG, Cryan JF. Часовий вплив хронічного переривчастого психосоціального стресу на зміни жирової тканини з високим вмістом жирів. Психонейроендокринологія 2011 [PubMed]
96. Finger BC, Dinan TG, Cryan JF. Дієта з високим вмістом жирів вибірково захищає від наслідків хронічного соціального стресу у миші. Неврологія. 2011: 192: 351 – 360. [PubMed]
97. Leggio L. Роль системи греліну в алкоголізмі: Дія на рецептор секретагога гормону росту для лікування захворювань, пов'язаних з алкоголем. Новини наркотиків Перспектива. 2010: 23: 157 – 166. [PubMed]
98. Діксон С.Л., Егечіоглу Е., Ландгрен С., Скибіцька К.П., Енгель Я.А., Джерлхаг Е. Роль центральної грелінової системи у винагороді від продуктів харчування і хімічних препаратів. Ендокринол клітини Mol. 2011: 340: 80 – 87. [PubMed]
99. Skibicka KP, Dickson SL. Грелін і продовольча винагорода: історія потенційних основних субстратів. Пептиди. 2011: 32: 2265 – 2273. [PubMed]
100. Jerlhag E. Системне введення греліну індукує кондиційне місце і стимулює акумуляторний дофамін. Addict Biol. 2008: 13: 358 – 363. [PubMed]