КОМЕНТАРИ: Цей огляд участі лобової кори у наркоманії. Ця частина мозку пов’язана з виконавчим контролем, плануванням та досягненням цілей, а також контролем імпульсів.
ПОЛЬНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ: Наркоманія: Хвороба примусу та залучення орбітофронтальної кори
Церева. Кортекс (2000) 10 (3): 318-325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318
Нора Д. Волков1,3 та Джоанна С. Фаулер2
+ Приналежності автора
1Medical і
2 кафедри хімії, Національна лабораторія Брукхейвена, Аптон, Нью-Йорк, 11973 та
3відділ психіатрії, SUNY-Stony Brook, Stony Brook, NY 11794, США
абстрактний
Розуміння змін у головному мозку, які відбуваються при переході від нормальної до адиктивної поведінки, має великі наслідки для здоров'я населення. Тут ми постулюємо, що хоча схеми нагородження (nucleus accumbens, amygdala), які є центральними у теоріях наркоманії, можуть бути вирішальними для ініціювання самовведення наркотиків, стан звикання також передбачає порушення ланцюгів, пов'язаних з компульсивною поведінкою та з приводом. Ми постулюємо, що переривчаста дофамінергічна активація схем нагородження, що є вторинною для самостійного введення ліків, призводить до порушення функції орбітофронтальної кори через смугасто-таламо-орбітофронтальний ланцюг. Це підтверджується візуальними дослідженнями, що показують, що у зловживаючих наркотиками, вивчених під час тривалої відміни, орбітофронтальна кора гіпоактивна пропорційно рівню дофамінових D2-рецепторів у стриатумі. На противагу цьому, коли наркоманів тестують незабаром після останнього вживання кокаїну або під час тяги, викликаної наркотиками, орбітофронтальна кора є гіперметаболічною пропорційно інтенсивності тяги. Оскільки орбітофронтальна кора пов'язана з приводом та компульсивно повторюваною поведінкою, її аномальна активація у наркоманів може пояснити, чому компульсивне самовведення наркотиків відбувається навіть при толерантності до приємних ефектів від наркотиків та за наявності побічних реакцій. Ця модель передбачає, що задоволення як такого недостатньо для підтримання компульсивного введення наркотиків у суб'єкта, що вживає наркотики, і що препарати, які можуть перешкоджати активації смугато-таламо-орбітофронтального контуру, можуть бути корисними при лікуванні наркоманії.
Дослідження наркоманії було зосереджено на механізмі, що лежить в основі посилюючої дії наркотиків. Це дослідження призвело до ідентифікації нейрональних ланцюгів та нейротрансмітерів, які беруть участь у посиленні препаратами. Особливе значення для посилення лікарських засобів має система дофаміну (DA). Постулюється, що здатність наркотиків до зловживання збільшувати ДА в лімбічних областях мозку (ядерних прихильників, мигдалин) є вирішальним для їх посилюючих ефектів (Koob і Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996). Однак роль ДА в наркоманії набагато менш зрозуміла. Крім того, хоча посилююча дія зловживань наркотиками може пояснювати початкову поведінку, яка приймає наркотики, сама по собі є недостатньою для пояснення компульсивного прийому наркотиків та втрати контролю над наркозалежними. Насправді самоприйом ліків відбувається навіть тоді, коли існує толерантність до приємних реакцій (Fischman et al., 1985), а іноді навіть за наявності несприятливих ефектів від лікарських засобів (Koob і Bloom, 1988). Було постульовано, що наркоманія є результатом змін у системі ДА та в ланцюгах нагород, пов'язаних із посиленням наркотиків, що є вторинними до хронічного введення наркотиків (Dackis and Gold, 1985; EppingJordan et al., 1998). Однак можливо також, що ланцюги мозку, крім тих, що регулюють приємні реакції на наркотики, пов'язані з наркоманією.
Аналізуючи, які схеми, крім осіб, які беруть участь у процесах винагороди, пов'язані із залежністю, важливо усвідомити, що ключовими симптомами наркоманії у людей є нав'язливий прийом наркотиків та інтенсивне прагнення приймати наркотик за рахунок іншої поведінки (Американська психіатрична асоціація, 1994). Тому ми постулюємо, що ланцюги, пов'язані з поведінкою та наполегливою поведінкою, пов'язані з наркоманією. Більш конкретно, ми постулюємо, що переривчаста стимуляція DA, вторинна до хронічного вживання наркотиків, призводить до порушення орбітофронтальної кори через смугасто-таламо-орбітофронтальний ланцюг, що є ланцюгом, що бере участь у регулюванні приводу (Stuss and Benson, 1986). Дисфункція цієї схеми призводить до нав'язливої поведінки у хворих на наркоманію та перебільшеної мотивації до придбання та прийому препарату незалежно від його несприятливих наслідків. Ця гіпотеза підтверджується візуальними дослідженнями, що показують порушення смугастих, таламічних та орбітофронтальних областей мозку у наркоманів (Volkow et al., 1996a). Цей огляд підсумовує дослідження, зосереджені головним чином на корі орбітофронталу та на дослідженнях кокаїнової та алкогольної залежності. Цей огляд також надає короткий опис анатомії, функції та патології орбітофронтальної кори, що має відношення до наркоманії, та пропонує нову модель наркоманії, яка викликає як свідомі (тяга, втрата контролю, наркоманія), так і несвідомі процеси (обумовлені очікування, компульсивність, імпульсивність, нав’язливість), які є результатом дисфункції смугато-таламо-орбітофронтального ланцюга.
Анатомія та функції орбітофронтальної кори, що мають відношення до залежності
Орбітофронтальна кора - це область, яка нейроанатомічно пов’язана з ділянками мозку, які, як відомо, беруть участь у посилюючому впливі наркотиків. Більш конкретно, ядро accumbens, яке вважається мішенню підсилюючих ефектів зловживання наркотиками (Koob і Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996), направляється на орбітофронтальну кору через медіодорсальне ядро таламуса ( Ray and Price, 1993). У свою чергу, орбітофронтальна кора забезпечує щільні проекції ядерних ядер (Haber et al., 1995). Орбітофронтальна кора також отримує прямі проекції від клітин DA у вентральній тегментальній області (Oades and Halliday, 1987), яка є ядром DA, пов'язаним з посилюючими препаратами ефектами (Koob і Bloom, 1988). Крім того, орбітофронтальна кора також отримує прямі та непрямі (через таламус) проекції з інших лімбічних областей мозку, як відомо, залучених до посилення лікарськими засобами, таких як мигдалина, цингулатна звивина та гіпокамп (Ray and Price, 1993; Carmichael et al., 1995 ). Це робить орбітофронтальну кору не лише прямою ціллю для впливу зловживань наркотиками, але й регіоном, який міг би інтегрувати інформацію з різних лімбічних областей, і, завдяки своїм взаємним зв'язкам, регіону, який, у свою чергу, також може модулювати реакцію цих лімбічних області мозку до введення наркотиків (рис. 1).
Малюнок 1.
Нейроанатомічна діаграма зв'язків орбітофронтальної кори, що мають відношення до посилення наркотиків та залежності. VTA = вентральна тегментальна область, NA = ядро акумуляторів, TH = таламус, OFC = орбітофронтальна кора.
Серед різних функцій орбітофронтальної кори її роль у поведінці, пов'язаній з винагородою, є найбільш актуальною при аналізі її потенційної участі у наркоманії. Почнемо з того, що у лабораторних тварин розміщення стимулюючих електродів в орбітофронтальній корі легко викликає самостимуляцію (Phillips et al., 1979). Ці ефекти, здається, модулюються DA, оскільки вони блокуються введенням антагоністів рецепторів DA (Phillips et al., 1979). Також добре визнано, що орбітофронтальна кора, на додаток до обробки інформації про корисні властивості подразників (Aou et al., 1983; Tremblay and Schulz, 1999), також бере участь у зміні поведінки тварини при посиленні характеристик цих зміни стимулів (Thorpe et al., 1983), а в навчальному стимулі - асоціації підкріплення (Rolls, 1996; Schoenbaum et al., 1998). Хоча ці функції були характерні для фізіологічних підсилювачів, таких як їжа (Aou et al., 1983), цілком ймовірно, що вони виконують подібну роль для фармакологічних підсилювачів.
У лабораторних тварин пошкодження орбітальної лобової кори призводить до порушення реверсії стимуляційно-посилюючих асоціацій і призводить до наполегливості та стійкості до вимирання поведінки, пов'язаної з нагородами (Butter et al., 1963; Johnson, 1971). Це нагадує те, що трапляється з наркозалежними, які часто стверджують, що після того, як вони почнуть приймати наркотики, вони не можуть припинити, навіть коли наркотики вже не приємні.
Ще одна функція, що стосується цього огляду, - це залучення орбітофронтальної кори в мотиваційні стани (Tucker et al., 1995). Оскільки вважається, що стриато-кортикальні ланцюги мають важливе значення при гальмуванні загальних реакцій у контекстах, у яких вони не є адекватними (Марсден та Обезо, 1994), дисфункція стриато-таламо-орбітофронтального ланцюга, що є вторинною для хронічного вживання наркотиків, може брати участь у невідповідно інтенсивній мотивації до закупівлі та самостійного введення наркотиків у залежних осіб.
Однак дуже мало досліджень на тваринах безпосередньо досліджували роль орбітофронтальної кори у зміцненні лікарських засобів. Ця тема більш детально висвітлена в інших місцях (Porrino and Lyons, 2000). Тут ми хочемо відзначити, що ці дослідження зачіпають орбітофронтальну кору на умовних реакціях, які викликають зловживання наркотиками. Наприклад, щури, що потрапили в середовище, в якому вони раніше отримували кокаїн, виявляли активацію орбітофронтальної кори, але не ядра accumbens (Brown et al., 1992). Також щури з ураженням орбітальної лобової кори не виявляють кокаїнового кондиціонування переваги місця (Isaac et al., 1989). Подібним чином було показано, що ураження таламічного посередного ядра (включаючи паравентрикулярне ядро) порушує зумовлену посилену поведінку (Mc Alona et al., 1993; Young and Deutch, 1998) і послаблює самовведення кокаїну (Weissenborn et al., 1998 ). Це актуально, оскільки умовні реакції, спричинені зловживанням наркотиками, були причетні до тяги, що викликається у людей під впливом подразників, пов’язаних із введенням наркотиків (тобто стрес, гроші, шприци, вулиця) (O'Brien et al., 1998). Ця реакція на тягу, у свою чергу, є одним із факторів, що сприяє рецидиву у наркоманів (McKay, 1999).
Ми також хочемо відзначити, що у мишей, що переносять DA транспортери, самостійне введення кокаїну призводить до активації орбітофронтальної кори (Rocha et al., 1998). Цей останній висновок особливо інтригуючий тим, що у цих тварин самоадміністрація наркотиків не була пов'язана з активацією нуклеусів ядер, що визнано ціллю посилення ефектів зловживання наркотиками. Таким чином, це дослідження дозволяє припустити важливість кори орбітофронталу для підтримання самовведення лікарських засобів в умовах, коли ядра ядра не обов'язково активуються.
Хоча це не стосується наркотиків, стимулювання візуальних досліджень у людей також підтвердило залучення орбітофронтальної кори в посилену поведінку та в умовних реакціях. Наприклад, повідомлялося про активацію орбітофронтальної кори у людей, коли виконання когнітивного завдання пов'язане з грошовою винагородою, але не тоді, коли це не відбувається (Thut та ін., 1997), а також, коли очікується умовний стимул (Hugdahl et співавт., 1995).
Орбітофронтальна патологія кори у суб'єктів людини
У людей повідомляється про патологію орбітофронтальної кори та смугастого тіла у пацієнтів з обсесивно-компульсивними розладами (Baxter et al., 1987; Modell et al., 1989; Insel, 1992), які поділяють із залежністю компульсивну якість поведінки. Більше того, у пацієнтів із синдромом Туретта виявлено, що нав'язливі ідеї, імпульсивність та імпульсивність, що є поведінкою, яка присутня в наркоманії, пов'язані із збільшенням метаболічної активності в орбітофронтальній корі та смугастому тілі (Braun et al., 1995). Також нещодавній випадок з пацієнтом із судинним ураженням орбітофронтальної кори описує синдром компульсивного незаконного запозичення автомобіля, який призводив до частого ув'язнення і який описувався суб'єктом як викликає приємне полегшення (Cohen et al., 1999).
Цікавими для цього огляду є також повідомлення, що впливають на таламус із нав'язливою поведінкою. Заслуговують на увагу клінічні приклади, що описують компульсивну самостимуляцію у пацієнтів із стимулюючими електродами, імплантованими в таламус (Schmidt et al., 1981; Portenoy et al., 1986). Компульсивна самостимуляція у цих пацієнтів описувалася як нагадує компульсивне самовведення наркотиків, яке спостерігається у осіб, що залежать від залежності.
Візуалізація досліджень зловживавачів речовин
Більшість дослідницьких досліджень, пов'язаних із залежністю, використовували позитронно-емісійну томографію (PET) спільно з 2deoxy-2- [18F] фтор-d-глюкозою, аналогом глюкози, для вимірювання регіонального метаболізму глюкози в мозку. Оскільки метаболізм глюкози в головному мозку служить індикатором функції мозку, ця стратегія дозволяє картографувати ділянки мозку, які змінюються як функції введення наркотиків або відміни наркотиків, і дозволяє виявити відповідність між змінами регіональної функції мозку та симптомами у наркоманів . Однак були досліджені різні молекулярні мішені, що беруть участь у нейротрансмісії DA та інших нейромедіаторів, такі як рецептори, транспортери та ферменти. Порівняно низька доза випромінювання від позитронних випромінювачів дозволила виміряти більш ніж одну молекулярну мішень у даного суб'єкта.
Образні дослідження кокаїнової залежності
Активність орбітофронтальної кори при детоксикації
Дослідження, що оцінювали зміни в різний час після детоксикації, були проведені на осіб, які зловживають кокаїном та алкоголіків. Що стосується зловживавачів кокаїну, то ці дослідження показали, що під час раннього виведення (протягом 1 тижня останнього вживання кокаїну) метаболізм в орбітофронтальній корі та стриатумі був значно вищим, ніж у контролях (Volkow et al., 1991). Метаболізм в орбітофронтальній корі суттєво корелювався з інтенсивністю тяги; чим вище обмін речовин, тим інтенсивніше тяга.
Навпаки, зловмисники кокаїну, вивчені під час тривалої відміни, мали значне скорочення у кількох лобних областях, включаючи орбітофронтальну кору та передню звивину цингулату, порівняно з контролем, який не зловживає (Volkow et al., 1992). Ці зменшення зберігалися навіть тоді, коли випробовувані були повторно випробувані 3 – 4 місяців після початкового періоду детоксикації.
Дофамін та активність орбітофронтальної кори
Щоб перевірити, чи були порушення в роботі орбітофронтальної кори та передньої цингулатної звивини у детоксифікованих зловживань кокаїном через зміни мозкової активності DA, ми вивчили взаємозв'язок між зміною рецепторів DA D2 та змінами регіонального метаболізму. Якщо порівнювати з контролем, зловмисники кокаїну (протягом 1 місяця після останнього вживання кокаїну) показали значно нижчі рівні рецепторів DA D2 у стриатумі, і це зниження тривало 3 – 4 місяців після детоксикації. Зниження рівня рецепторів стриксального D2 було пов'язане зі зниженням метаболізму в орбітофронтальній корі та в передній цингулярній звивині (Volkow et al., 1993a). Суб'єкти з найнижчим рівнем D2-рецепторів показали найнижчі метаболічні значення в цих областях мозку (рис. 2).
Малюнок 2.
Взаємозв'язок між регіональним метаболізмом глюкози головного мозку в цингулярній звивині (r = 0.64, df 24, P <0.0005) та орбітофронтальній корі (r = 0.71, df 24, P <0.0001) та наявністю рецепторів дофаміну D2 (коефіцієнт співвідношення) у смугастому тілі у детоксифікованих зловживання кокаїном.
Асоціація метаболізму в орбітофронтальній корі та звивистій звивині зі стриатозними рецепторами DA D2 інтерпретувалася як відображає або опосередковану регуляцію DA цих регіонів за допомогою стриато-таламо-кортикальних проекцій (Nauta, 1979; Heimer et al., 1985; Haber, 1986) або коркова регуляція смугастих рецепторів DA D2 через кортико-смугасті шляхи (Le Moal та Simon, 1991). Перший випадок означав би первинний дефект шляхів DA, тоді як другий означав би первинний дефект в орбітофронтальній корі та в звивині звивини кокаїну.
Оскільки зниження метаболізму в орбітофронтальній корі та звивистій звивині у кокаїнових зловживань корелювало з рівнем рецепторів D2, було цікавим оцінити, чи може посилення активності синаптичного ДА може змінити ці метаболічні зміни. З цією метою було проведено дослідження, в якому оцінювали вплив посилення DA (досягнутого прийомом психостимулюючого препарату метилфенідату) на регіональний метаболізм глюкози в мозку у детоксикованих зловживаючих кокаїном. Метилфенідат (МП) посилює обмін речовин в передній звивинній звивині, правому таламусі та мозочку. Крім того, у зловмисників кокаїну, у яких МП викликав значні рівні тяги (але не у тих, у кого цього не було), МП посилював метаболізм у правій орбітофронтальній корі та правій смузі (рис. 3).
Малюнок 3.
Регіональні метаболічні зображення головного мозку зловмисником кокаїну, у якого метилфенідат викликав інтенсивну тягу, та у кого цього не було. Зауважте активацію правої орбітофронтальної кори (R OFC) та правого пута (R PUT) у суб'єкта, який повідомляє про інтенсивну тягу.
Збільшення метаболічної активності в звивині цингуляту після введення МП говорить про те, що його гіпометаболізм у зловживань кокаїном відображається частково зниженою активацією ДА. На відміну від цього, МП лише посилював метаболізм в орбітофронтальній корі у тих суб'єктів, у яких підвищена тяга. Це дозволяє припустити, що гіпометаболічна активність орбітофронтальної кори у детоксифікованих зловживаючих кокаїном, ймовірно, спричиняє порушення інших нейромедіаторів, окрім DA (тобто глутамат, серотонін, GABA). Це також дозволяє припустити, що хоча посилення ДА може бути необхідним, недостатньо само по собі активувати орбітофронтальну кору.
Оскільки орбітофронтальна кора бере участь у сприйнятті вираженості посилюючих подразників, диференціальна активація орбітофронтальної кори у суб'єктів, які повідомили про інтенсивну тягу, могла відображати її участь як функцію сприйнятого посилюючого ефекту МП. Однак, оскільки активація орбітофронтальної кори також була пов'язана з очікуванням стимулу (Hugdahl et al., 1995), його активація у суб'єктів, у яких індукована МП тяга могла відображати очікування у цих суб'єктів отримання іншої дози МП. Більше того, активізація ланцюга, який сигналізує про очікувану винагороду, може усвідомлено сприйматися як тяга. Те, що кореляція із тягою спостерігалася також у стриатумі, швидше за все, відображає її нейроанатомічні зв’язки з орбітофронтальною корою через стриато-таламоорбітофронтальний ланцюг (Johnson et al., 1968).
Активація орбітофронтальної кори МП, фармакологічно подібного до кокаїну наркотика (Volkow et al., 1995), може бути одним із механізмів, за допомогою яких кокаїн викликає тягу та подальше введення наркотиків у наркоманів.
Орбітофронтальна кора та кокаїн
Гіперактивність орбітофронтальної кори, схоже, пов’язана із самозверненнями тяги кокаїну. Це було відмічено, як описано в попередніх розділах, у зловмисників кокаїну, випробуваних незабаром після останнього вживання кокаїну, і коли введення МП призвело до збільшення інтенсивності тяги.
Активізація орбітофронтальної кори також була продемонстрована в дослідженнях, які були розроблені для оцінки областей мозку, які активізувалися під час впливу подразників, призначених викликати тягу кокаїну. Для одного дослідження тяга кокаїну була викликана інтерв'ю з кокаїном (підготовка кокаїну до самостійного введення). Регіональний метаболізм глюкози в мозку під час інтерв'ю з кокаїном порівнювались із тим, що було проведено під час інтерв'ю з нейтральною темою (сімейний генограм). Інтерв'ю з темою кокаїну значно збільшило обмін речовин в орбітофронтальній корі та лівій острільній корі порівняно з інтерв'ю з нейтральною темою (Wang et al., 1999). У дослідженні, яке використовувало відеокасету сцен кокаїну, розроблену для випробовування тяги, повідомлялося також про посилення метаболізму орбітофронтальної кори на додаток до активації в мигдалині, префронтальній корі та мозочку (Grant et al., 1996).
Однак дослідження, яке вимірювало зміни мозкового кровотоку у відповідь на відеокасету кокаїну, повідомляло про активацію звивини цингулата та мигдалини, але не орбітофронтальної кори під час тяги (Childress et al., 1999). Причина цього невдалого виявлення активації орбітофронтальної кори незрозуміла.
Стимуляція дофаміну, тяга таламусу та кокаїну
Зміни концентрації DA в мозку людини можна перевірити за допомогою ПЕТ за допомогою [11C] раклоприду, ліганду, зв'язування якого з рецептором DA D2 чутливе до конкуренції з ендогенним DA (Ross і Jackson, 1989; Seeman et al., 1989; Dewey та ін., 1992). Це робиться шляхом вимірювання змін зв'язування [11C] раклоприду, викликаного фармакологічними втручаннями (тобто МП, амфетамін, кокаїн). Оскільки зв'язування [11C] раклоприду є високовідтворюваним (Nordstrom et al., 1992; Volkow et al., 1993b), ці скорочення насамперед відображають зміни синаптичного DA у відповідь на препарат. Зауважимо, що для випадку МП, який збільшує DA, блокуючи транспортер DA (Ferris et al., 1972), зміни в DA є функцією не тільки рівнів блокади транспортера, але і кількості DA, яка вивільняється. . Якщо подібні рівні блокади транспортера DA спричинені у двох груп суб'єктів, то відмінності в зв'язуванні [11C] раклоприду здебільшого обумовлені різницею у вивільненні DA. Використовуючи цю стратегію, було показано, що зі старінням спостерігається зменшення вивільнюваного ДА у здорових людей (Volkow et al., 1994).
Порівняння відповідей на МП між зловмисниками кокаїну та контролями показало, що індуковані МР декременти зв'язування [11C] раклоприду в стриатумі у зловживань кокаїном були менше половини від тих, що спостерігаються у контролях (Volkow et al., 1997a). Навпаки, у зловмисників кокаїну, але не в контролі, МП значно знизило зв'язування [11C] раклоприду в таламусі (рис. 4a). Зниження, спричинене МР, зв'язування [11C] раклоприду в таламусі, але не в стриатумі, було пов'язане з індукованим МР збільшенням самозвітів про тягу (рис. 4b). Це було інтригуючим, оскільки іннервація таламуса DA в основному обмежена медіодорсальним і паравентрикулярним ядрами, які є релейними ядрами відповідно до орбітофронтальної кори та цингулатної звивини (Groenewegen, 1988), а оскільки в таламусі є значне зв'язування кокаїну та MP. (Wang et al., 1993; Madras and Kaufman, 1994). Також було інтригуючим тим, що нормальний контроль не виявляв реакції на таламус, який у разі, якщо щось би вказувало на аномально посилений таламічний шлях ДА у залежних суб'єктів. Таким чином, можна припустити, що у залежного суб'єкта аномальна активація таламічного шляху DA (імовірно, медіодорсальне ядро) може бути одним із механізмів, що забезпечує активацію орбітофронтальної кори.
Малюнок 4.
(A) Вплив метилфенідату (MP) на зв'язування [11C] раклоприду в таламусі (Bmax / Kd) у контрольних групах та у тих, хто зловживає кокаїном. (B) Взаємозв'язок між MP-індукованими змінами Bmax / Kd у таламусі та MP-індукованими змінами у самозвітах про тягу у зловживаючих кокаїном (r = 61, df, 19, P <0.005).
Короткий огляд зображень досліджень зловживань кокаїном
Дослідження візуалізації показали відхилення у стриатумі, таламусі та орбітофронтальній корі у зловживань кокаїном. У стриатумі зловмисники кокаїну демонструють як зниження рівня рецепторів DA D2, так і притуплене вивільнення DA. У таламусі зловмисники кокаїну демонструють посилену реакцію таламічного шляху DA. В корі орбітофронтальної групи зловживавачі кокаїну виявляють гіперактивність незабаром після останнього вживання кокаїну, а також під час експериментально викликаної тяги до наркотиків та гіпоактивності під час відміни, що пов'язано зі зменшенням смугастих рецепторів DA D2. Ми припускаємо, що стритальне зниження вивільнення DA та рецепторів DA D2 призводить до зниження активації нагородних ланцюгів, що призводить до гіпоактивності звивистого звивини і може сприяти зменшенню орбітофронтальної кори.
Візуалізація досліджень алкоголізму
Активність орбітофронтальної кори при детоксикації
Було проведено багато досліджень для оцінки метаболічних змін у алкоголіків під час детоксикації. Більшість досліджень постійно демонструють зниження фронтального метаболізму, включаючи передню цингулярну звивину та орбітофронтальну кору, у суб’єктів алкоголізму. Хоча дослідження показали значне відновлення базових показників метаболізму при детоксикації алкоголю, у порівнянні з контролем алкоголіки все ще мали значно нижчий метаболізм в орбітофронтальній корі та передній поперечній звивині (Volkow et al., 1997b). Подібним чином дослідження, проведені з однофотонною комп’ютерною томографією, показали значне зниження рівня CBF в орбітофронтальній корі у алкоголіків під час детоксикації (Catafau et al., 1999). Той факт, що зміни орбітофронтальної кори були через 2-3 місяці після детоксикації (Volkow et al., 1997b), вказує на те, що вони не є функцією відмови від алкоголю, а представляють більш тривалі зміни. Більше того, той факт, що у щурів багаторазове сп'яніння алкоголем призводить до дегенерації нейронів в лобовій корі орбіти (Corso et al., 1998), виховує можливість того, що стійкий гіпометаболізм в орбітофронтальній корі у алкоголіків може відображати нейротоксичну дію алкоголю.
Дофамін та активність орбітофронтальної кори
Порушення стриато-таламо-орбітофронталу також пропонується брати участь у тязі та втраті контролю при алкоголізмі (Modell et al., 1990). Хоча дослідження ПЕТ зафіксували значне зменшення рецепторів DA D2 у алкоголіків у порівнянні з контролями (Volkow et al., 1996b), жодного дослідження не було проведено, щоб визначити, чи існує залежність між декрементами рецепторів D2 та змінами метаболічної активності. в корі орбітофронталу у алкогольних предметів.
Хоча DA має важливе значення для посилення дії алкоголю (El-Ghundi et al., 1998), його вплив на інші нейромедіатори (опіати, NMDA, серотонін, GABA) також пов'язане з його посилюючими та адиктивними ефектами (Lewis, 1996 ).
ГАМК та активність орбітофронтальної кори
Вплив алкоголю на нейротрансмісію ГАМК представляє особливий інтерес, оскільки в дозах, зловживаних людиною, алкоголь полегшує нейротрансмісію ГАМК. Також було висунуто гіпотезу, що алкогольна залежність є наслідком зниження мозкової функції ГАМК (Coffman and Petty, 1985). Однак, незрозуміло, яким чином зміни функції мозку GABA можуть сприяти звиканням поведінки алкоголіків. ПЕТ використовувались для дослідження системи ГАМК головного мозку шляхом вимірювання регіональних метаболічних змін у головному мозку, викликаних гострим викликом бензодіазепінового препарату, оскільки бензодіазепіни, як алкоголь, також полегшують нейротрансмісію ГАМК у мозок (Hunt, 1983) - і безпосередньо вимірюючи концентрація бензодіазепінових рецепторів у мозку людини.
Регіональна метаболічна реакція мозку на лоразепам у недавно детоксифікованих алкоголіків була порівняна з такою у здорових груп контролю. Лоразепан знижує метаболізм глюкози в усьому мозку настільки ж у нормальних та алкогольних суб'єктів (Volkow et al., 1993c). Однак у алкоголіків виявились значно менше відповідей, ніж контролі в таламусі, стриатумі та орбітофронтальній корі. Ці висновки інтерпретували як відображення зниженої чутливості до інгібіторної нейротрансмісії у стриато-таламо-орбітофронтальному контурі у алкоголіків під час ранньої детоксикації (2 – 4 тижні після останнього вживання алкоголю). Наступне дослідження оцінило ступінь нормалізації цих притуплених реакцій при тривалій детоксикації. Це дослідження показало, що навіть після затяжної детоксикації (8 – 10 тижнів після детоксикації) алкоголіки мали притуплену реакцію в орбітофронтальній корі порівняно з контролями (Volkow et al., 1997b). Це говорить про те, що гіпореактивність орбітофронтальної кори не є лише функцією відміни алкоголю, але може відображати регіональне специфічне зниження чутливості до інгібіторної нейротрансмісії у алкоголіків.
Подальші докази участі ГАМК у тривалих функціональних змінах в орбітофронтальній корі алкоголіків також надає дослідження, яке вимірювало рівні рецепторів бензодіазепіну в мозку детоксикованих зловживаючих алкоголем (> 3 місяці детоксикації) за допомогою [123I] Йомазенілу. Це дослідження показало, що у детоксикованих алкоголіків спостерігалося значне зниження рівня рецепторів бензодіазепіну в орбітофронтальній корі порівняно з контролем (Lingford-Hughes et al., 1998). Зниження рівня бензодіазепінових рецепторів в орбітофронтальній корі може пояснити притуплені регіональні метаболічні реакції головного мозку на введення лоразепаму в цю область мозку у суб’єктів алкоголізму. Можна припустити, що наслідком зниження чутливості до нейромедіації ГАМК може бути дефект здатності інгібуючих сигналів припиняти активацію орбітофронтальної кори у цих суб'єктів.
Серотонін та активність орбітофронтальної кори
Орбітофронтальна кора отримує значну серотонінергічну іннервацію (Dringenberg та Vanderwolf, 1997), і таким чином порушення серотоніну також можуть сприяти порушенню функції цієї області мозку. Докази того, що це може бути, було надано дослідженням, яке вимірювало зміни в регіональному метаболізмі мозку у відповідь на m-хлорфенілпіперазин (mCPP), змішаний препарат агоніст / антагоніст серотоніну, у алкоголіків та контрольних груп. Це дослідження показало, що індукована mCPP активація у таламусі, орбітофронтальній корі, хвостатій та середній лобній звивинах у алкоголіків значно притупляється в порівнянні з контролями (Hommer et al., 1997). Це трактували як відображення гіпореактивного стриато-таламо-орбітофронтального кола у алкоголіків. Ненормальна відповідь на mCPP говорить про залучення серотонінової системи до порушень, виявлених у цій схемі у пацієнтів з алкоголіком. На підтвердження цього є дослідження, що показує скорочення транспортерів серотоніну, які служать маркерами для терміналів серотоніну, у мезенцефалоні алкоголіків (Heinz et al., 1998). У цьому відношенні також цікаво зазначити, що показано, що препарати з інгібітором зворотного захоплення серотоніну виявились ефективними у зменшенні споживання алкоголю у алкоголіків (Balldin et al., 1994).
Короткий огляд образних досліджень у алкоголіків
Візуальні дослідження дали свідчення про відхилення в стриатумі, таламусі та орбітофронтальній корі у алкоголіків. У стриатумі алкоголіки кори таламуса та орбітофронтальної кори мають притуплену регіональну метаболічну реакцію мозку на GABAergic або на серотонінергічну стимуляцію, що свідчить про гіпореактивності в цьому ланцюзі. Крім того, детоксифіковані алкоголіки також показали зниження метаболізму, потоку та бензодіазепінових рецепторів в орбітофронтальній корі. Отже, ці порушення можуть частково відображатися на змінах GABAergic та серотонінергічної активності.
Наркоманія як хвороба драйву та нав'язливої поведінки
Тут ми постулюємо, що повторне потрапляння до наркотиків зловживань порушує функцію стриато-таламо-орбітофронтального ланцюга. Як наслідок цієї дисфункції виникає умовна реакція, коли суб'єкт залежних піддається впливу наркотиків та / або пов'язаних з наркотиками подразників, що активізує цю ланцюг і призводить до інтенсивного прагнення отримати наркотик (усвідомлене сприймання як тягу) та нав'язливий само- прийом препарату (усвідомлено сприймається як втрата контролю). Ця модель залежності постулює, що сприйняття задоволення від наркотиків є особливо важливим для початкової стадії самостійного введення наркотиків, але що при хронічному застосуванні задоволення само по собі не може спричинити компульсивний прийом наркотиків. Швидше, дисфункція стриатоталамо-орбітофронтального контуру, яка, як відомо, пов'язана з персевертивними поведінками, пояснюється компульсивним прийомом. Ми постулюємо, що приємна відповідь необхідна для формування умовної асоціації для препарату, щоб викликати активацію орбітофронтальної кори при наступному впливі. Після активізації кору орбітофронталу викличе те, що усвідомлено сприймається як інтенсивне спонукання або потяг до прийому наркотику, навіть коли у суб'єкта можуть виникнути суперечливі когнітивні сигнали, які спонукають його не робити цього. Після вживання наркотику активація ДА, що настає під час сп'яніння, підтримує активацію смугато-таламо-орбітофронтального ланцюга, що встановлює схему активації, що призводить до посилення поведінки (введення наркотиків) і яка усвідомлено сприймається як втрата контролю.
Аналогія, яка може бути корисною для пояснення відмежування задоволення від прийому наркотиків у наркоманів, може бути такою, що виникає під час тривалого позбавлення їжі, коли суб'єкт їсть будь-яку їжу незалежно від її смаку, навіть коли вона відштовхуюча. За цих обставин спонукання їсти не обумовлено задоволенням від їжі, а інтенсивним потягом від голоду. Тому може здатися, що під час наркоманії хронічне введення наркотиків призвело до змін у мозку, які сприймаються як невідкладний стан, що не відрізняється від стану, що спостерігається при сильних недоліках їжі або води. Однак, відмінне від стану фізіологічної актуальності, при якому виконання поведінки призведе до насичення та припинення поведінки, у випадку залежного суб'єкта - порушення орбітофронтальної кори в поєднанні зі збільшенням DA, викликаним адміністрацією лікарський засіб встановлює схему компульсивного прийому наркотиків, яка не припиняється ситністю та / або конкуруючими подразниками.
Під час відміни та без стимуляції препаратами смугато-таламо-орбітофронтальний контур стає гіпофункціональним, що призводить до зменшення тяги до поведінки, орієнтованої на цілі. Схема порушень активності в цьому ланцюзі, гіпоактивна, коли під час інтоксикації немає подразників, пов’язаних з наркотиками та / або наркотиками, і гіперактивна, аналогічна дезорганізації, що спостерігається при епілепсії, яка характеризується збільшенням активності аномальних вогнищ під час іктальний період та зменшення активності в період міжректального стану (Saha et al., 1994). Тривалі порушення в орбітофронтальній корі можуть призвести до того, що можна передбачити, що реактивація компульсивного прийому наркотиків може статися навіть після тривалих періодів відмови від наркотиків внаслідок активації схем нагородження (ядро acumbens, мигдалина) шляхом впливу або препарату, або до наркотичних стимулів. Насправді дослідження на лабораторних тваринах показали відновлення примусового прийому наркотиків після затяжної відміни наркотиків після повторного впливу препарату (Ahmed and Koob, 1998).
Цікавим питанням, яке випливає з цієї моделі, є ступінь, в якій відхилення в орбітофронтальній корі є специфічними для порушень, пов'язаних з прийомом наркотиків, чи призводять вони до інших нав'язливих поведінок. Хоча даних про поширеність інших нав'язливих форм поведінки у хворих на наркоманію не так багато, є деякі докази досліджень, які вказують на те, що наркомани мають більшу кількість балів у масштабах компульсивної особистості, ніж наркомани (Yeager et al., 1992). Крім того, дослідження показали, що в патологічних азартних іграх, що є ще одним розладом нав'язливої поведінки, існує асоціація з високим вживанням алкоголю та / або наркотиків (Ramirez et al., 1983).
Ця модель наркоманії має терапевтичні наслідки, оскільки це означатиме, що ліки, які можуть або зменшити поріг її активації, або збільшити поріг її інгібування, можуть бути терапевтично корисними. У цьому відношенні цікаво, що антиконвульсантний препарат гамма-вініл ГАМК (GVG), який знижує збудливість нейронів за рахунок збільшення концентрації ГАМК в мозку, виявився ефективним у блокуванні самовведення лікарських засобів і надає перевагу незалежно від того, який наркотик тестувався. (Дьюї та ін., 1998, 1999). Незважаючи на те, що здатність GVG блокувати індуковане лікарським шляхом збільшення DA в nucleus accumbens, як постулюється, відповідає за його ефективність при гальмуванні переваги умовного місця та самовведення, тут ми постулюємо, що здатність GVG зменшувати нейрональну збудливість також може бути задіяна через його втручання в активацію стриато-таламо-орбітофронтальної ланцюга. Крім того, оскільки стриато-таламо-орбітофронтальний контур регулюється безліччю нейромедіаторів (Modell et al., 1990), недофамінергічні препарати, які модулюють цей шлях, також можуть бути корисними для лікування наркоманії. У цьому відношенні цікаво зауважити, що ліки, що підвищують концентрацію серотоніну в мозку, зменшують самовведення кокаїну (Glowa et al., 1997), тоді як процедури, що знижують серотонін, збільшують границі введення кокаїну (Loh and Roberts, 1990), висновок, який інтерпретували як серотонін, що перешкоджає прагненню до самовведення наркотиків.
Незважаючи на те, що дослідження візуалізації впливають на стриато-таламоорбітофронтальний ланцюг у наркоманії, також можуть бути залучені інші ділянки головного мозку, такі як передня звивинна звивина, медіальні скроневі структури (мигдалина та гіпокамп) та острівкова кора. У той час як візуальні дослідження визначили орбітофронтальну кору в залежності від наркоманії, необхідні додаткові дослідження для виявлення областей в межах орбітофронтальної кори та таламуса.
примітки
Це дослідження було частково підтримане Міністерством енергетики США (Управління охорони здоров'я та навколишнього середовища) за контрактом DE-ACO2-98CH10886, Інститутом зловживання наркотиками за грантом №. DA 06891 та Інститут зловживання алкоголем та алкоголізмом за грантом № AA 09481.
Адресна кореспонденція до медичного відділу Нори Д. Волков, медичний департамент, Bldg 490, Аптон, штат Нью-Йорк, 11973, США. Електронна пошта: [захищено електронною поштою].
посилання
1. ↵
Ahmed SH, Koob GF (1998) Перехід від помірного до надмірного споживання наркотиків: зміна встановленої гедонічної точки. Science 282: 298 – 300.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
2. ↵
Американська психіатрична асоціація (1994) Діагностичний та статистичний посібник для психічних розладів. Вашингтон: Американська психіатрична асоціація.
3. ↵
Aou S, Oomura Y, Nishino H, Inokuchi A, Mizuno Y (1983) Вплив катехоламінів на активність нейронів, пов'язаних з винагородою, в орбітофронтальній корі мавпи. Мозковий Res 267: 165 – 170.
CrossRef Medline Web of Science
4. ↵
Balldin J, Berggren U, Bokstrom K, Eriksson M, Gottfries CG, Karlsson I, Walinder J (1994) Шестимісячне відкрите випробування із застосуванням Zimelidine у алкоголезалежних пацієнтів: скорочення днів прийому алкоголю. Наркотичний алкоголь залежить від 35: 245 – 248.
CrossRef Medline Web of Science
5. ↵
Baxter LR, Phelps ME, Mazziotta J (1987) Місцеві показники метаболізму глюкози головного мозку при обсесивно-компульсивному розладі: порівняння зі показниками уніполярної депресії та нормального контролю. Генерал арки Психіат 44: 211 – 218.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
6. ↵
Braun AR, Randolph C, Stoetter B, Mohr E, Cox C, Vladar K, Sexton R, Carson RE, Herscovitch P, Chase TN (1995) Функціональна нейроанатомія синдрому Туретта: дослідження FDG – PET. II: Зв'язок між регіональним мозковим метаболізмом та пов'язаними поведінковими та когнітивними особливостями захворювання. Нейропсихофармакологія 13: 151–168.
CrossRef Medline Web of Science
7. ↵
Браун Е.Е., Робертсон Г.С., Фібігер ХК (1992) Докази умовної активації нейронів після впливу середовища з парним кокаїном: роль лімбічних структур переднього мозку. Нейрологія 12: 4112 – 4121.
абстрактний
8. ↵
Масло СМ, Мішкін М, Росвольд ВІН (1963) Кондиціонування та вимирання їжі отримало корисну реакцію після виборчих абляцій лобової кори у мавп-резусів. Досвід Neurol 7: 65 – 67.
9. Carmichael ST, Ціна JL (1995) Лімбічні зв'язки орбітальної та медіальної префронтальної кори у макакських мавп. Comp Neurol 363: 615 – 641.
CrossRef Medline Web of Science
10. ↵
Catafau AM, Etcheberrigaray A, Perez de los Cobos J, Estorch M, Guardia J, Flotats A, Berna L, Mari C, Casas M, Carrio I (1999) Регіональні зміни мозкового кровотоку у хронічних хворих алкоголіком, викликані проблемою налтрексону під час детоксикації . J Nucl Med 40: 19 – 24.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
11. ↵
Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP (1999) Лімбічна активація під час індукованої києм тяги до кокаїну. Am J Psychiat 156: 11–18.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
12. ↵
Coffman, JA, Petty F (1985) Рівень GABA у плазмі крові у хронічних алкоголіків. Am J Psychiat 142: 1204 – 1205.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
13. ↵
Cohen L, Angladette L, Benoit N, Pierrot-Deseilligny C (1999) Чоловік, який позичав машини. Ланцет 353: 34.
CrossRef Medline Web of Science
14. ↵
Corso TD, Mostafa HM, Collins MA, Neafsey EJ (1998) Дегенерація нейронів головного мозку, викликана епізодичною алкогольною інтоксикацією у щурів: вплив німодипіну, 6,7-динітро-хіноксалін-2,3-діона та MK-801. Клініка для алкоголю Exp Res 22: 217 – 224.
CrossRef Medline Web of Science
15. ↵
Dackis CA, Gold MS (1985) Нові концепції в залежності від кокаїну: гіпотеза про виснаження дофаміну. Neurosci Biobehav Rev 9: 469 – 477.
CrossRef Medline Web of Science
16. ↵
Dewey SL, Smith GW, Logan J, Brodie JD, Wei YD, Ferrieri RA, King P, MacGregor R, Martin PT, Wolf AP, Volkow ND, Fowler JS (1992) GABAergic пригнічення ендогенного вивільнення дофаміну, виміряне in vivo за допомогою 11C- раклоприд та позитронно-емісійна томографія. J Neurosci 12: 3773 – 3780.
абстрактний
17. ↵
Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR Jr, Horan B, Kushner SA, Logan J, Volkow ND, Fowler JS, Gardner EL, Brodie JD (1998) Нова стратегія лікування залежності від кокаїну. Синапс 30: 119 – 129.
CrossRef Medline Web of Science
18. ↵
Dewey SL, Brodie JD, Gerasimov M, Horan B, Gardner EL, Ashby CR Jr (1999) Фармакологічна стратегія лікування нікотинової залежності. Синапс 31: 76 – 86.
CrossRef Medline Web of Science
19. ↵
Dringenberg HC, Vanderwolf CH (1997) Неокортикальна активація: модуляція декількома шляхами, що діють на центральну холінергічну та серотонінергічну системи. Exp Brain Res 116: 160 – 174.
CrossRef Medline Web of Science
20. ↵
El-Ghundi M, George SR, Drago J, Fletcher PJ, Fan T, Nguyen T, Liu C, Sibley DR, Westphal H, O'Dowd BF (1998) Порушення експресії гена рецептора дофаміну D1 послаблює поведінку, що шукає алкоголю. Eur J Pharmacol 353: 149–158.
CrossRef Medline Web of Science
21. Еппінг-Йорданський депутат, Уоткінс С.С., Кооб Г.Ф., Марку А (1998) Різко зменшується функція винагородження мозку під час виведення нікотину. Природа 393: 76 – 79.
CrossRefMedline
22. ↵
Ferris R, Tang F, Maxwell R (1972) Порівняння можливостей ізомерів амфетаміну, дезоксиперадролу та метилфенідату для пригнічення поглинання катехоламінів у шматочки кори головного мозку щурів, синаптосомальні препарати кори головного мозку щурів, гіпоталамуса та стриатуму та в адренергічні нерви аорти кролика. J Pharmacol 14: 47 – 59.
23. ↵
Fischman MW, Schuster CR, Javaid J, Hatano Y, Davis J (1985) Гострий розвиток толерантності до серцево-судинної та суб'єктивної дії кокаїну. J Pharmacol Exp Ther 235: 677 – 682.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
24. ↵
Glowa JR, Rice KC, Matecka D, Rothman RB (1997) Фентермін / фенфлурамін зменшує самоконтроль кокаїну у мавп резус. NeuroReport 8: 1347 – 51.
MedlineWeb науки
25. ↵
Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Li X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A (1996) Активація мікросхем пам'яті під час випробовування кокаїну. Proc Natl Acad Sci USA 93: 12040 – 12045.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
26. ↵
Groenewegen HJ (1988) Організація аферентних зв'язків медіодорсного таламічного ядра у щура, пов'язаних з медіодорсально-префронтальною топографією. Нейрологія 24: 379 – 431.
CrossRef Medline Web of Science
27. Groenewegen HJ, Berendse HW, Wolters JG, Lohman AH (1990) Анатомічний взаємозв'язок префронтальної кори зі стриатопаллідальною системою, таламусом та мигдалиною: свідчення для паралельної організації. Програма Brain Res 85: 95 – 116.
Medline
28. ↵
Хабер СН (1986) Нейромедіатори в базальних гангліях приматів людини та нелюдських приматів. Hum Neurobiol 5: 159 – 168.
MedlineWeb науки
29. ↵
Хабер С.Н., Кунісіо К, Мізобучі М, Лінд-Балта Е (1995) Орбітальний та медіальний префронтальний контур через присадочні базальні ганглії. J Neurosci 15: 4851 – 4867.
абстрактний
30. ↵
Хеймер L, Алгеїд GF, Заборзький L (1985) Базальні ганглії. В: Нервова система щурів (Paxinos G, ред.), Pp 37 – 74. Сідні: Академічна преса.
31. ↵
Хайнц А, Раган Р, Джонс Д.В., Хоммер Д, Вільямс У, Кнайбл М.Б., Горі Дж. Г., Доті Л, Гейєр С, Лі КС, Коппола R, Вайнбергер Д.Р., Лінноіла М (1998) Скорочення центральних транспортерів серотоніну при алкоголізмі. Am J Psychiat 155: 1544 – 1549.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
32. ↵
Hommer D, Andreasen P, Rio D, Williams W, Ruttimann U, Momenan R, Zametkin A, Rawlings R, Linnoila M (1997) Вплив m-хлорофенілпіперазину на регіональне використання глюкози в головному мозку: позитронно-емісійне томографічне порівняння алкогольних та контрольних суб'єктів . J Neurosci 17: 2796 – 2806.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
33. ↵
Hugdahl K, Berardi A, Thompson WL, Kosslyn SM, Macy R, Baker DP, Alpert NM, LeDoux JE (1995) Мозкові механізми в класичному кондиціонуванні людини: дослідження кровотоку ПЕТ. NeuroReport 6: 1723 – 1728.
MedlineWeb науки
34. ↵
Hunt WA (1983) Вплив етанолу на передачу GABAergic. Neurosci Biobehav Rev 7: 87.
CrossRef Medline Web of Science
35. ↵
Insel TR (1992) Назустріч нейроанатомії обсесивно-компульсивного розладу. Генерал арки психіат 49: 739 – 744.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
36. ↵
Isaac WL, Nonneman AJ, Neisewander J, Landers T, Bardo MT (1989) Пошкодження префронтальної кори по-різному порушують перевагу умовного місця, посиленого кокаїном, але не обумовлюють неприязнь до смаку. Behav Neurosci 103: 345 – 355.
CrossRef Medline Web of Science
37. ↵
Johnson T, Rosvold HE, Mishkin M (1968) Прогнози від поведінково визначених секторів префронтальної кори до базальних гангліїв, перегородки та діенцефалону мавпи. J Exp Neurol 21: 20 – 34.
38. ↵
Johnson TN (1971) Топографічні проекції в глобусі pallidus і субстанції nigre виборчо розміщених уражень у докомісуральному хвостовому ядрі та пуменів у мавпи. Досвід Neurol 33: 584 – 596.
CrossRef Medline Web of Science
39. ↵
Koob GF, Bloom FE (1988) Клітинні і молекулярні механізми лікарської залежності. Наука 242: 715 – 723.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
40. ↵
Le Moal M, Simon H (1991) Мезокортиколімбічна дофамінергічна мережа: функціональні та регуляторні примітки. Physiol Rev 71: 155 – 234.
Безкоштовний повний текст
41. ↵
Lewis MJ (1996) Підсилення алкоголю та нейрофармакологічні терапевтичні засоби. Спиртний алкоголь Suppl 1: 17 – 25.
Medline
42. ↵
Lingford-Hughes AR, Acton PD, Gacinovic S, Suckling J, Busatto GF, Boddington SJ, Bullmore E, Woodruff PW, Costa DC, Pilowsky LS, Ell PJ, Marshall EJ, Kerwin RW (1998) Знижені рівні рецептора GABAbenzodiazepine в алкоголі залежність при відсутності атрофії сірої речовини. Br J Психіат 173: 116 – 122.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
43. ↵
Loh EA, Робертс DC (1990) Точки розривів за графіком прогресивного співвідношення, посиленого внутрішньовенним збільшенням кокаїну, збільшуються після виснаження серотоніну переднього мозку. Психофармакологія (Берлін) 101: 262 – 266.
CrossRefMedline
44. ↵
Madras BK, Kaufman MJ (1994) Кокаїн накопичується в багатих допаміном ділянках головного мозку приматів після внутрішньовенного введення: порівняння з розподілом мазиндолу. Синапс 18: 261 – 275.
CrossRef Medline Web of Science
45. ↵
Marsden CD, Obeso JA (1994) Функції базальних гангліїв та парадокс стереотаксичної хірургії при хворобі Паркінсона. Мозок 117: 877–897.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
46. Mc Alonan, GM, Robbins TW, Everitt BJ (1993) Вплив медіальних спинних таламічних та вентральних уражень паліда на придбання переваги умовного місця: подальші докази участі вентральної стриатопаллідальної системи в процесах, пов'язаних з нагородами. Нейрологія 52: 605 – 620.
CrossRef Medline Web of Science
47. ↵
McKay JR (1999) Дослідження факторів рецидиву вживання алкоголю, наркотиків та нікотину: критичний огляд методологій та висновків. J Stud Alcohol 60: 566 – 576.
MedlineWeb науки
48. ↵
Modell JG, Mountz JM, Curtis G, Greden J (1989) Нейрофізіологічна дисфункція в базальних гангліях / лімбічних смугастих та таламокортикальних схемах як патогенетичний механізм обсесивно-компульсивного розладу. J Neuropsychiat 1: 27 – 36.
49. ↵
Modell JG, Mountz J, Beresford TP (1990) Базальні ганглії / лімбічна смугаста та таламокортикальна участь у тязі та втраті контролю при алкоголізмі. J Neuropsychiat 2: 123 – 144.
50. Nauta WJH (1971) Проблема лобової частки: реінтерпретація. J Psychiat Res 8: 167 – 189.
CrossRef Medline Web of Science
51. ↵
Nordstrom AL, Farde L, Pauli S, Litton JE, Halldin C (1992) ПЕТ-аналіз центрального [11C] зв'язування раклоприду у здорових молодих людей та хворих на шизофренію, надійність та вікові ефекти. Психофармакол Хум 7: 157 – 165.
CrossRefWeb науки
52. ↵
Oades RD, Halliday GM (1987) Вентральна тегментальна система (A10): нейробіологія. 1. Анатомія та зв’язок. Мозковий Res 434: 117 – 65.
Medline
53. ↵
O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ (1998) Фактори, що обумовлюють зловживання наркотиками: чи можуть вони пояснити примус? Психофармакологія 12: 15–22.
54. ↵
Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G (1996) Вплив нікотину на ядро ярусу та подібність до препаратів, що викликають звикання. Природа 382: 255 – 257.
CrossRefMedline
55. ↵
Porrino LJ, Lyons D (2000) Зловживання орбітальної та медіальної префронтальної кори та психостимуляторів: дослідження на тваринних моделях. Cereb Cortex 10: 326 – 333.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
56. ↵
Portenoy RK, Jarden JO, Sidtis JJ, Lipton RB, Foley KM, Rottenberg DA (1986) Компульсивна таламічна самостимуляція: випадок з метаболічними, електрофізіологічними та поведінковими корелятами. Біль 27: 277 – 290.
CrossRef Medline Web of Science
57. ↵
Рамірес Л.Ф., МакКормік Р.А., Руссо А.М., Табер JI (1983) Форми наркоманії у патологічних азартних гравців, які проходять лікування. Наркоман Бехав 8: 425 – 428.
CrossRef Medline Web of Science
58. ↵
Ray JP, Price JL (1993) Організація проекцій від медіодорсорного ядра таламуса до орбітальної та медіальної префронтальної кори у мавпових мавп. Comp Neurol 337: 1 – 31.
CrossRef Medline Web of Science
59. ↵
Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Miller GW, Caron MG (1998) Самоконтроль кокаїну у допамінетранспортерних мишах з нокаутом. Природа Neurosci 1: 132 – 137.
CrossRef Medline Web of Science
60. ↵
Rolls ET (1996) Орбітофронтальна кора. Phil Trans R Soc Lond B Biol Sci 351: 1433 – 1443.
MedlineWeb науки
61. ↵
Ross SB, Jackson DM (1989) Кінетичні властивості накопичення раклоприду 3H у миші in vivo. Наунін Шмідерберг Арка Фармакол 340: 6 – 12.
MedlineWeb науки
62. ↵
Saha GB, MacIntyre WJ, Go RT (1994) Радіофармацевтики для візуалізації мозку. Semin Nucl Med 24: 324 – 349.
CrossRef Medline Web of Science
63. ↵
Schmidt B, Richter-Rau G, Thoden U (1981) Поведінка, що викликає залежність, безперервне самостимуляція медіоталамічної системи. Arch Psychiat Nervenkr 230: 55 – 61.
CrossRef Medline Web of Science
64. ↵
Schoenbaum G, Chiba AA, Gallagher M (1998) Орбітофронтальна кора і базолатеральна мигдалина кодують очікувані результати під час навчання. Природа Neurosci 1: 155 – 159.
CrossRef Medline Web of Science
65. ↵
Seeman P, Guan HC, Niznik HB (1989) Ендогенний дофамін знижує щільність рецептора дофаміну D2, виміряну раклопридом 3H: наслідки для позитронно-емісійної томографії мозку людини. Синапс 3: 96 – 97.
CrossRef Medline Web of Science
66. ↵
Stuss DT, Benson DF (1986) Лобові частки. Нью-Йорк: Рейвенська преса.
67. ↵
Thorpe SJ, Rolls ET, Медісон S (1983) Орбітофронтальна кора: активність нейронів у мавпи, що поводиться. Exp Brain Res 49: 93 – 115.
MedlineWeb науки
68. ↵
Thut G, Schultz W, Roelcke U, Nienhusmeier M, Missimer J, Maguire RP, Leenders KL (1997) Активація людського мозку грошовою винагородою. NeuroReport 8: 1225 – 1228.
MedlineWeb науки
69. Tremblay L, Schultz W. (1999) Відносні переваги винагороди у орбітофронтальній корі приматів. Природа 398: 704 – 708.
CrossRefMedline
70. ↵
Такер ДМ, Луу П, Прибрам К.Х. (1995) Соціальна та емоційна саморегуляція. Ann NY Acad Sci 769: 213 – 239.
MedlineWeb науки
71. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A (1991) Зміни метаболізму глюкози в мозку при залежності від кокаїну та його відміні. Am J Psychiat 148: 621 – 626.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
72. ↵
Volkow ND, Hitzemann R, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL (1992) Довгострокові лобні метаболічні зміни мозку у зловживаючих кокаїном. Синапс 11: 184 – 190.
CrossRef Medline Web of Science
73. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer D, Dewey S, Wolf AP (1993a) Зниження доступності рецепторів дофаміну D2 пов'язане зі зниженим фронтальним метаболізмом у зловживаючих кокаїном. Синапс 14: 169 – 177.
CrossRef Medline Web of Science
74. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R, Logan J, Alexoff D, Shea C, Hitzemann R, Angrist N, Wolf AP (1993b) Відтворюваність повторних заходів зв'язування раклоприду 11C в мозку людини . J Nucl Med 34: 609 – 613.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
75. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Hitzemann R, Fowler JS, Wolf AP, Pappas N, Biegon A, Dewey SL (1993c) Зниження мозкової реакції на гальмівну нейротрансмісію у алкоголіків. Am J Psychiat 150: 417 – 422.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
76. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R, Burr G, Cooper T, Wolf AP (1994) Візуалізація ендогенної допамінової конкуренції з [11C] раклопридом в мозку людини. Синапс 16: 255 – 262.
CrossRef Medline Web of Science
77. ↵
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Gatley SJ, Dewey SL, Ashby C, Lieberman J, Hitzemann R, Wolf AP (1995) Чи є метилфенідат, як кокаїн? Дослідження їх фармакокінетики та поширення в мозку людини. Генерал арки Психіат 52: 456 – 463.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
78. ↵
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ (1996a) Кокаїнова залежність: гіпотеза, отримана з досліджень візуалізації з PET. J Addict Dis 15: 55 – 71.
MedlineWeb науки
79. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann RJ, Ding YS, Pappas NS, Shea C, Piscani K (1996b) Зменшується в дофамінових рецепторах, але не в транспортерах допаміну у алкоголіків. Клініка для алкоголю Exp Res 20: 1594 – 1598.
MedlineWeb науки
80. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Pappas N (1997a) Зниження смугастої дофамінергічної чутливості у детоксифікованих суб'єктів, що залежать від кокаїну. Природа 386: 830 – 833.
CrossRefMedline
81. ↵
Volkow ND, Wang GJ, General JE, Hitzemann R, Fowler JS, Pappas N, Frecska E, Piscani K (1997b) Регіональна метаболічна реакція мозку на лоразепам у алкоголіків під час ранньої та пізньої детоксикації алкоголем. Клініка для алкоголю Exp Res 21: 1278 – 1284.
CrossRef Medline Web of Science
82. ↵
Ванг Дж. Дж., Волков Н.Д., Фаулер Дж. С., Вольф АП, Макгрегор Р, Ши Ши, Шилер Д, Хітземанн Р (1993) Порівняння двох ПІ-радіолігандів для візуалізації екстрастратальних рецепторів дофаміну в мозку людини. Синапс 15: 246 – 249.
CrossRef Medline Web of Science
83. ↵
Ван Дж. Дж., Волков Н. Д., Фаулер Дж. С., Сервані П, Хітземанн Р. Дж., Паппас Н, Вонг КТ, Фелдер С (1999) Регіональна метаболічна активація мозку під час тяги, викликана пригадуванням попереднього досвіду наркотиків. Life Sci 64: 775 – 784.
CrossRef Medline Web of Science
84. ↵
Weissenborn R, Whitelaw RB, Robbins TW, Everitt BJ (1998) Екситотоксичні ураження медіодорсального ядра таламусу зменшують внутрішньовенне введення кокаїну. Психофармакологія (Берлін) 140: 225 – 232.
CrossRefMedline
85. ↵
Yeager RJ, DiGiuseppe R, Resweber PJ, Leaf R (1992) Порівняння мільйонів особистих профілів хронічних наркоманів та загальної амбулаторної популяції. Psychol Rep 71: 71 – 79.
CrossRef Medline Web of Science
86. ↵
Молодий CD, Deutch AY (1998) Вплив таламічних уражень паравентрикулярного ядра на спричинену кокаїном опорно-рухову активність та сенсибілізацію. Pharmacol Biochem Behav 60: 753 – 758.
CrossRef Medline Web of Science
;