Докази нейрозображення зміненої фронтокортикальної та страатальної функції після тривалого самоконтролю кокаїну у щура (2011)

Перейти до:

абстрактний

Кокаїнова залежність часто моделюється в експериментальних парадигмах, де гризуни вчаться самостійно вводити наркотики. Однак, наскільки ці моделі повторюють функціональні зміни, що спостерігаються в клінічних дослідженнях нейровізуалізації кокаїнової залежності, залишається невідомим. Ми використовували магнітно-резонансну томографію (МРТ) для оцінки базальної та викликаної функції мозку у щурів, підданих схемі SA з пролонгованим кокаїном із розширеним доступом. Зокрема, ми виміряли базальний об'єм крові головного мозку (bCBV), встановлений корелятор базального метаболізму, та оцінили реактивність дофамінергічної системи шляхом відображення фармакологічної відповіді на МРТ (phMRI), спричиненої амфетаміном дофаміну. У суб'єктів, що зазнали впливу кокаїну, виявлено знижений вміст bCBV в передньо-кортикальних областях, ядрах ярусів, вентральному гіпокампі та таламусі. Група кокаїну також показала ослаблену функціональну реакцію на амфетамін у венстротріатальних районах, ефект, що був суттєво корельований із загальним споживанням кокаїну. Зворотна залежність між bCBV у ретикулярному таламусі та лобовою реакцією, спричиненою амфетаміном, була виявлена ​​у контрольних суб'єктів, але не в групі кокаїну, що дозволяє припустити, що інгібуюча взаємодія в рамках цієї уважної схеми може бути порушена препаратом. Важливо, що гістопатологічний аналіз не виявив значних змін у мікросудинному руслі в мозку суб'єктів, що зазнали впливу кокаїну, що дозволяє припустити, що результати візуалізації не можуть бути віднесені до пошкодження судин, викликаного кокаїном. Ці результати документують, що хронічний кокаїн SA з розширеним доступом у щура виробляє вогнищеві фронто-кортикальні та смугасті зміни, які служать правдоподібним нейробіологічним субстратом для поведінкової експресії компульсивного вживання наркотиків у лабораторних тварин.

Ключові слова: кокаїн, fMRI, phMRI, дофамін, наркоманія, щур

ВСТУП

Хронічне вживання кокаїну призводить до тривалих нейробіологічних змін, які, як вважають, лежать в основі втрати контролю над прийомом наркотиків, що визначає залежність від кокаїну (Koob та ін, 1998). Дослідження нейровізуалізації людини почали висвітлювати природу цих змін та їх зв’язок із конкретною поведінкою чи симптомами. Багато дослідників повідомили про зниження фронтотріастальної перфузії та метаболізму у абстрагуючих зловживаючих кокаїном (Стрікленд та ін, 1993; Лондон та ін, 1999; Волков та ін, 1992). Порушена функція лобових областей була пов'язана зі стійким нейропсихологічним дефіцитом та порушенням контролю над прийомом наркотиків, що часто викликає рецидив (Стрікленд та ін, 1993; Kalivas, 2004). Дослідження позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) з селективними D2 дофамінові (DA) ліганди продемонстрували, що у суб'єктів із залежністю від кокаїну спостерігається стійке зниження рівня D2 Доступність рецепторів DA (Волков та ін, 1993; Мартінес та ін, 2004) та зниження дофамінергічної чутливості в ядрі accumbens та інших компонентах `` схеми винагороди '' (Волков та ін, 1997), що відповідає зниженій чутливості до природних підсилювачів, що спостерігається у цих суб'єктів (Волков та ін, 2007). Останні дослідження свідчать про те, що змінена функціональна сполучність катехоламінових ланцюгів може лежати в основі порушеного пригнічення коркової функції, що спостерігається у зловживань кокаїном, і це виявляє нові шляхи нейроадаптаційних процесів, пов'язаних із адиктивними станами (Томазі та ін, 2010; Gu та ін, 2010).

Зловживання кокаїном часто моделюється доклінічно в експериментальних парадигмах, де щурів навчають самостійно вводити (СА) наркотики. Використовуючи різні схеми СА, експериментатори змогли відтворити кілька характерних особливостей наркоманії, включаючи нав'язливий пошук наркотиків (Vanderschuren та Everitt, 2004), неконтрольоване вживання наркотиків (Ахмед і Кооб, 1998), і підвищена мотивація прийому препарату (Патерсон і Марку, 2003). Ці особливості роблять ці моделі експериментальним інструментом відмінної обгрунтованості для дослідження нейропластичних подій, пов'язаних з добровільним прийомом ліків (Робертс та ін, 2007). Однак специфічні клінічні кореляти залежності від кокаїну, такі як притуплена реакція ДА на ділянки смугастих ділянок, що спостерігаються в дослідженнях ПЕТ (Волков та ін, 1993; Мартінес та ін, 2004).Нарендран і Мартінес, 2008). Більше того, ступінь, в якій ці моделі повторюють численні нейрофункціональні зміни, що спостерігаються в дослідженнях нейровізуалізації людини, залишається невідомим.

У цьому дослідженні ми використовували магнітно-резонансну томографію (МРТ) для картографування базальної та викликаної мозкової функції в щурячої моделі кокаїну SA. Для моделювання характеристик високодозового, хронічного зловживання кокаїном у людей застосовували тривалий (52 днів) протокол SA з розширеним доступом (12 h) SA (Гавін та Еллінвуд, 1988; Бріан та ін, 2008). Повторні періоди абстиненції були введені для мінімізації гострих токсичних ефектів препарату та для забезпечення стійкої мотивації до самостійного введення високих доз кокаїну (Робертс та ін, 2007). Після періоду детоксикації за 10-день ми вимірювали об'єм мікросудинної базальної мозкової крові (bCBV), непрямий показник функції мозку в спокої (Гайслер-Саломон та ін, 2009; невеликий та ін, 2004) та оцінили реакційну здатність дофамінергічної системи шляхом відображення функціональної відповіді, що викликається амфетаміном DA-релізера, використовуючи протокол фармакологічної МРТ на основі МФВ на основі CBV (Гозі та ін, 2010; Чорний та ін, 2004). Кореляційний аналіз між реакціями спокою (bCBV) та реакціями, спричиненими амфетаміном (rCBV), проводився для спроби виявити порушення регуляції в ланцюгах, які контролюють набір та функціональну реакцію конкретних областей мозку. Нарешті, посмертний були проведені гістопатологічні дослідження, щоб оцінити потенційний внесок прямих судинних та нейротоксичних ефектів тривалого кокаїну SA у результати візуалізації.

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ

Експерименти проводилися відповідно до італійських норм, що регулюють добробут і захист тварин. Протоколи також були переглянуті місцевим комітетом з догляду за тваринами відповідно до вказівок Принципів лабораторного догляду за тваринами (публікація NIH 86 – 23, переглянута 1985).

Кокаїн SA

Апарат для кокаїну SA

Щурів, які перенесли кокаїн SA, випробовували в операційних камерах, як описано раніше (Moretti та ін, 2010). У кожній експериментальній камері (Med Associates, St Albans, VT) було встановлено київське світло, розміщене над кожним важелем, та тональний модуль 2900-Hz. Інфузійний насос був підключений через зовнішній катетер до одноканального рідинного повороту (Instech Laboratories, Plymouth Meeting, PA). Збір даних та параметри оперативного розкладу контролювалися програмним забезпеченням Med-PC (Med Associates).

Процедура кокаїну SA

Всього 30 щурів з капюшоном з кришкою 275 (Чарльз-Рівер, Маргейт, Кент, Великобританія) вагою 300 – XNUMX g були індивідуально розміщені в приміщенні з контрольованою температурою та вологістю, з наявною водою ad libitum. Тварин обмежували їжею протягом усього експерименту, щоб підтримувати постійну масу тіла 300 g (± 10 g).

Після їх прибуття щурів акліматизували протягом 1 тижня та згодом імплантували катетером у яремну вену, як описано раніше (Moretti та ін, 2010). Після 7-денного періоду відновлення щурів перевезли в оперантну камеру. Процедура кокаїну SA була розпочата за фіксованим співвідношенням (FR) 1 графіком підсилення. Кожне натискання на активний важіль було пов’язане з інфузією 0.1 мл розчину кокаїну гідрохлориду (3 мг / мл, що відповідає 300 мкг на інфузію та 1 мг / кг у щурів вагою 300 г) плюс одночасне підсвічування стимулу (кий ) світло і згасання камерного світла протягом 20 с. Натискання на `` неактивний '' важіль не мали запрограмованих наслідків. За кожною інфузією лікарського засобу (`` винагорода '') супроводжувалось втягування важеля на 20 с. Перші три "тренувальні" сесії були припинені через 50 вливань або через 2 години від початку сеансу. У наступні 30 сеансів час доступу кокаїну було продовжено до 12 год (1800–0600 год), одиничну дозу зменшено до 0.150 мкг / інфузію (0.1 мл 1.5 мг / мл розчину кокаїну, що відповідає 0.5 мг / кг у щурів вагою 300 г), а FR поступово збільшився до 3 (сеанси 4–6) і врешті-решт до 5 (решта 27 сеансів).

Суб'єкти, які втратили прохідність катетера або виявилися нездоровими (тобто виявили ознаки зараження), були вилучені з дослідження (суб'єкти 11 взагалі). Повторні періоди абстиненції 48 – 72 год були введені у дні 16 (сесія 14, 72 год), 23 (сесія 18, 72 год) та 31 (сеанс 23, 48 год), щоб мінімізувати ризик виникнення гострої інтоксикації кокаїном. Сесія 30 супроводжувалася більш тривалим (5 днів) абстиненцією, а потім двома додатковими сеансами. Такі інтервали були введені через необхідність узгодження термінів сканування МРТ та протоколу SA щодо порівняно великої кількості суб'єктів. Перед експериментом із візуалізації був введений день детоксикації в домі 10 в домашній клітці.

Процедура SA автомобіля

Групу щурів 14 використовували в якості базової контрольної групи. Суб'єктам імплантували яремний катетер та піддавали тим же навчальним та СА процедурам (включаючи кількість, тривалість сеансів SA та утримання), як описано вище, за винятком використання транспортного засобу (фізіологічний розчин, 0.1 мл) замість кокаїну під час операції сеанси.

Магнітно-резонансна томографія

Підготовка до тварин

Візуалізаційні дослідження проводили 10 днів після останнього сеансу SA. Параметри підготовки тварин та отримання МРТ раніше були детально описані (Гозі та ін, 2010; Чорний та ін, 2004). Коротко кажучи, щурів знеболювали хлотаном 3%, трахеотомізували та штучно провітрювали механічним респіратором. Стегнову артерію та вену канюлювали, а тварин паралізували D-тубокурарином. Після операції рівень галотану був встановлений на 0.8%. Температуру тіла всіх суб'єктів підтримували у фізіологічних межах, а середню артеріальний артеріальний тиск (MABP) постійно контролювали через стегнову артерію.

Зйомка зображень MR

Анатомічні та фМРТ часові ряди були отримані за системою Bruker Avance 4.7 Tesla. Тварини розташовувались лежачи в спеціально виготовленій опорі для тримання, а криволінійна двотрубна приймальна котушка «Brain Brain» (Bruker, Еттлінген, Німеччина) була встановлена ​​на черепі тварини і закріплена на тримачі тварини. Потім тримач для тварин був встановлений у 72-міліметровий резонатор клітини для птахів (Bruker), який використовувався лише для радіочастотної передачі. Обидві котушки є стандартними компонентами, що надаються виробником.

AT2- зважений анатомічний об'єм був отриманий за допомогою послідовності RARE (TR = 5461 мс, TEеф= 72 мс, коефіцієнт RARE 8, FOV 40 мм, матриця 256 × 256, суміжні зрізи 20 мм 1 з подальшим придбанням часових рядів (TRеф= 2700 мс, TEеф= 111 мс, коефіцієнт RARE 32, dt = 27) з однаковим просторовим покриттям, даючи функціональний об'єм пікселів ≈1 мм3. Загальний час отримання МРТ часового ряду склав 58 хв (повторення 128) для обох груп.

Після п'яти еталонних зображень 2.67 мл / кг контрастної речовини Ендорема (Guerbet, Roissy CdG Cedex, Франція) вводили для того, щоб змінити сигнал fMRI, чутливий до обсягу крові головного мозку (rCBV) (Мандевіль та ін, 1998; Чорний та ін, 2003). D-амфетамін (0.5 мг / кг) вводили внутрішньовенно 25 хв після введення контрастної речовини, і дані МРТ були отримані протягом періоду 25 хв після опромінення. Дозу -амфетаміну вибирали, виходячи з попереднього в природних умовах дослідження (Чорний та ін, 2004; Гозі та ін, 2011). Доза забезпечує надійну активацію мозку, не виробляє „стельових” реакцій rCBV (Мішелі та ін, 2007) і викликає тимчасові реакції на MABP, які гомеостатично компенсуються під наркозом галотану (Гозі та ін, 2007; Захарчук та ін, 1999).

Аналіз даних

Базальний CBV

Дані зображення часового ряду bCBV для кожного експерименту були проаналізовані в рамках загальної лінійної моделі (Уорслі та ін, 1992). Окремі суб'єкти були просторово нормалізовані на набір шаблонів МРТ головного мозку стереотаксичного мозку (Чорний та ін, 2006a). Зміни інтенсивності сигналу були перетворені в bCBV (t) на піксельній основі, як описано раніше (Chen та ін, 2001; Мандевіль та ін, 1998). bCBV часовий ряд розраховували протягом часового вікна 4.5-хв, починаючи 6.8 хв після введення контрастної речовини. Середні обсяги bCBV для окремих предметів були створені шляхом усереднення часових точок 10 в часі. Лінійне знешкодження було введено для обліку вимивання контрастних речовин (Чорний та ін, 2003). Статистика групових груп Voxel проводилася за допомогою FSL (коваль та ін, 2004) з використанням багаторівневого байєсівського умовиводу, з просторовим згладжуванням 0.7 мм, a Z поріг> 1.6, а виправлений поріг значущості кластера - p= 0.01.

відповідь phMRI на D-амфетамін

Зміни інтенсивності сигналу МРТ були перетворені на дробовий CBV (rCBV), як описано раніше (Мандевіль та ін, 1998) та відмовились від обліку виведення контрастної речовини з басейну крові (Чорний та ін, 2003). Незгладжені часові ряди rCBV для виклику амфетаміну були розраховані, що охоплює 12.5-хв попереднього виклику та 24-хв вікно після виклику. Воксель-статистику проводили за допомогою FEAT з просторовим згладжуванням 0.7 мм та за допомогою модельної функції (додаткова фігура S1), яка фіксувала часовий профіль реакції rCBV, викликаної амфетаміном (Чорний та ін, 2006b). Порівняння групу вищого рівня проводилося з багаторівневим байєсівським висновком та порогом при Z> 1.6 з виправленим порогом значущості кластера p= 0.01. З метою спеціальної перевірки гіпотези про змінену смугасту реакційну здатність до D-амфетаміну у кокаїнових щурів було створено бінарну маску 3D основної підкіркової зони (стриатум, таламус, гіпокамп, гіпоталамус, стриатум, вентральний палідій, BNST та амігдала). цифрову реконструкцію атласу мозку щурів (Чорний та ін, 2006a) і використовується для попереднього утримання часових рядів rCBV перед FSL-аналізом вищого рівня. Ця процедура збільшує статистичну потужність аналізу за рахунок зменшення кількості багаторазових порівнянь (Huettel та ін, 2004). Для дослідження регіональної специфіки ефекту без гіпотез та виключення узагальнених скорочень реакції на амфетамін у всьому мозку той же аналіз був повторений на безмаскованих наборах даних rCBV (додаткова фігура S5). Середня величина bCBV, що становить інтерес (VOI), та часові курси для виклику амфетаміну були вилучені, як описано раніше (Чорний та ін, 2006a; Гозі та ін, 2008). Статистичні відмінності середнього bCBV оцінювали за допомогою одностороннього тесту ANOVA з подальшим тестом Фішера для множинних порівнянь.

Кореляційний аналіз

Карти корельованих bCBV та індукованих D-амфетаміном відповідей rCBV між суб'єктами були розраховані в рамках GLM на груповому рівні з посиланням на bCBV в репрезентативних регіонах з використанням FSL (Чорний та ін, 2007a, 2007b). На основі результатів міжгрупових карт bCBV (медіальна префронтальна, острівна, орбітофронтальна, соматосенсорна кора, хвостатий путасник, ядерне окорене, ретикулярний таламус та застеровентральний таламус) було обрано ряд репрезентативних ВОІ. Для кожної VOI конструктивна матриця містила регресор, що фіксує сигнал середнього bCBV групи в анатомічній структурі та інший, що містить нульовий середній вектор bCBV через N суб'єкти в групі з обраної довідкової структури. The Z-статистичні зображення обчислювались за допомогою контрастів, що фіксували позитивні та негативні кореляції з еталонною відповіддю, і були порогові з Z> 1.6 та виправлений поріг значущості кластера в p= 0.01. Діаграми лінійної регресії корельованих відповідей bCBV та rCBV обчислювались шляхом побудови графіку bCBV та середньої реакції rCBV на амфетамін для окремих суб'єктів, остання виражалася як середня відповідь протягом часового вікна 20 хв (4 – 24 хв після ін'єкції).

Гістопатологія

Гістопатологічне оцінювання проводили на суб'єкті кокаїну 10 та 8 випадковим чином обраним контролем, як описано раніше (Барозу-Могель та ін, 2002). Після експерименту з МРТ щурів витримували під глибокою анестезією (галотан 5%), і проводили перфузію аорти 15-хв фіксуючої середовища (забуференний формаліном 10%), перед якою вводили фізіологічний розчин 5-хв. Пошкоджені мізки видаляли та зберігали у фіксаційному розчині для подальшої 24 – 72 год. Обрізку мозку потім проводили за допомогою матриці мозку (ASI Instruments), призначеної для щурів вагою 200 – 400 g. Зразки тканини були вкладені в парафін, розрізані на тонкі зрізи 5-мкм і забарвлені комбінацією гематоксилін-еозину та Luxol Fast Blue (Шольц, 1977). Проаналізовані ділянки зрізів та мозку - цегла та префронтальна кора, хвостаті хвости, мозолисте тіло, гіпокамп (C2), мозочок (клітини пуркіньє) та substantia nigra. Обстеження проводили два сліпих ветеринарних патологоанатоми.

РЕЗУЛЬТАТИ

Хронічний кокаїн SA

Усі досліджувані успішно закінчили сеанси кокаїну SA 33 протягом періоду часу, що тривав 52. Використовуваний графік SA гарантував тривале та тривале споживання кокаїну протягом усього дослідження (малюнок 1). Середнє кумулятивне споживання кокаїну SA на кожного суб'єкта становило 1138.4 ± 33.3 мг / щур. Обидва преси на активному рівні та споживання кокаїну виявилися досить стабільними протягом усього експерименту, хоча лінійна регресія підкреслювала слабку, але значну (p<0.03, F = 4.62) тенденція до загального збільшення споживання кокаїну з часом, коли порівнювались всі однорідні сеанси (сеанси 4–31, FR 3–5, інтервали утримання від запою 48–72 год) (Додаткова фігура S2).

малюнок 1 

(a) Кількість активних натискань на важіль, зафіксованих у групі кокаїну SA (N= 19) і контроль (фізіологічний розчин SA, N= 14) протягом сеансів SA. Процедура кокаїну SA була розпочата за фіксованим графіком посилення 1 (FR). Перші три тренування ...

Базальний CBV

Для того, щоб дослідити вплив хронічного введення кокаїну на базальну функцію мозку, ми виміряли bCBV у кокаїну SA та суб'єктів контролю та склали карту регіонів, де виявлено статистично значущі відмінності між групами. Щури з кокаїном SA показали значно знижений bCBV в декількох областях мозку порівняно з контрольними щурами (Фігури 2 та І3) .3). Ефект був помітним у медіально-префронтальній, цінгулатній, орбітофронтальній корі, перегородці, вентральному гіпокампі, серцевинній ділянці ядра ядер, а також у ядрах рафа та ретикулярних таламічних областях. Не спостерігалося різниці в загальній кількості ССЗ між групами (p= 0.23, Студентський t-тест). Не було виявлено кореляції між bCBV та загальним споживанням кокаїну у всіх досліджуваних ВОІ (P> 0.16, усі VOI).

малюнок 2 

Анатомічний розподіл регіонів, що виявляють значно нижчий вміст bCBV у щурів, хронічно самоконтролюючих кокаїн (кокаїн SA; N= 20) vs контрольні суб'єкти (транспортний засіб SA; N= 14; Z> 1.6, кластерна корекція p= 0.001) у представницькій горизонталі ...
малюнок 3 

Середній bCBV в репрезентативних анатомічних обсягах 3D (VOI, Чорний та ін, 2006a) для кокаїну SA (N= 20) та контрольних суб'єктів (фізіологічний розчин SA; N= 14). AcbC, ядро ​​ядра ядра; AcbSh, оболонка ядра приєднується; Емі, амігдала; Cg, кора черепиці; ...

Функціональна реакція на D-амфетамін

З метою зондування смугастої дофамінергічної реактивності кокаїну SA та контрольних щурів оскаржували амфетаміном DA-релізера, а наявність функціональних змін у величині реакції rCBV, спричиненої препаратом, оцінювали за допомогою воксель-статистичної статистики. Відповідно до попередніх досліджень (Чорний та ін, 2004), амфетамін викликав стійку активацію підкіркових та коркових областей в обох групах суб'єктів (додаткова фігура S3). Щури, хронічно піддані дії кокаїну, демонстрували ослаблену функціональну реакцію на амфетамін у стриатумі порівняно з контрольними щурами (малюнок 4 і додатковий малюнок S3). Ефект був також очевидний у неврізаних профілях часу rCBV (додаткова фігура S4). У щурів, які самостійно вводили кокаїн, було виявлено, що величина смугастої відповіді на амфетамін обернено корелює з кумулятивним споживанням кокаїну (p= 0.03, малюнок 4). Додаткові вогнища зниженої функціональної реакції на амфетамін спостерігалися у сенсомоторній та орбітофронтальній корі (додаткові фігури S3 та S5).

малюнок 4 

Ортогональний вигляд (a: горизонтальний, b: корональний, c: сагіттальний) субкортикальних областей мозку, що демонструє ослаблену реакцію rCBV на D-амфетамін у щурів, що хронічно самостійно вводять кокаїн (кокаїн SA; N= 20) vs контрольні суб'єкти (транспортний засіб SA; N= 14; ...

Введення амфетаміну, що спричиняє тимчасове підвищення MABP (додаткова фігура S6). Ефект тимчасово не співвідносився з функціональною відповіддю і знаходився в межах авторегуляторного діапазону кровотоку, в межах якого вазопресивні реакції гомеостатично компенсуються, не створюючи значних змін rCBV (Гозі та ін, 2007; Захарчук та ін, 1999). Гази артеріальної крові (сaCO2 і рaO2) вимірювали до та після часового ряду fMRI (додаткова таблиця S1). Немає статистично значущої різниці середнього рівня до або після придбання paCO2 знайдено значення між групами (p> 0.1, усі групи; одностороння ANOVA).

Кореляція між базовою та викликаною активністю

Намагаючись встановити взаємозв'язок між базальною та викликаною функціональною активністю та дослідити дисрегуляції в контролі цих двох станів, ми виміряли співвідношення між реакцією, спричиненою bCBV та амфетаміном у контрольних груп, та тваринами, які самостійно вводили кокаїн. Не було виявлено кореляції між реакціями на rCBV, викликаної bCBV та амфетаміном, в жодній з груп у будь-якій з досліджуваних регіонів, за винятком ретикулярного та задньо-вентрального таламуса, який виявив у контрольних суб'єктів зворотний зв’язок з індукованим амфетаміном rCBV в передній частині -кортикальні ділянки (додаткові цифри S7 і S8). Такої кореляції в групі SA кокаїну не було (додаткова фігура S8).

Гістопатологія

Гістопатологічна оцінка білого та сірого речовини головного мозку, гліальних та інтерстиціальних відділів, а також макро- та мікросудинної, епендимальної та менінгеальної структур не виділила жодних нейроклітинних, інтерстиціальних чи мікросудинних уражень у будь-якій групі. Зокрема, в жодній з обстежених областей мозку не спостерігалося ознак клітинного пінкнозу або атрофії, зміни клітковини, некрозу та інтерстиціального набряку, а також змін мікросудинного та капілярного русла (тобто розширення або розрив базальної мембрани, крововилив, потовщення ендотелію чи фіброз стінок, тромби чи оклюзії та некроз або вакуоляція ендотеліальних клітин).

ОБГОВОРЕННЯ

У цьому дослідницькому документі досліджено, що хронічний кокаїн SA з розширеним доступом у щурів призводить до нейровізуальних змін, що тісно імітують ознаки зображень у людей, кокаїнових. Зокрема, ми спостерігали значно знижений bCBV, маркер функції мозку в спокої, в регіонах, які мають ключовий внесок у вищі когнітивні функції та гальмуючий контроль (фронтокортикальні області), тягу та передчуття (передньо-гіппокампа) та нагороду (мезолімбічний райони). Більше того, кокаїн SA асоціювався зі зниженою реакційною стійкістю до допамінергічної стимуляції та наявністю можливих функціональних змін в інгібіторній взаємодії між ретикулярним таламусом та активацією фронтокортикальних ділянок. Наші результати дають нейровізуальні докази багаторазових змін у роботі мозку щурів після хронічного та добровільного споживання кокаїну, які служать правдоподібним нейробіологічним субстратом для поведінкового вираження компульсивного вживання наркотиків у лабораторних тварин.

Хронічне зловживання кокаїном часто моделюється у поведінкових парадигмах, де гризунів навчають добровільно самостійно вводити наркотики. Тут ми реалізували протокол пролонгованого кокаїну SA з розширеним доступом із повторними періодами абстиненції (Парсонс та ін, 1995; Уїлсон та ін, 1994; Вілсон і Кіш, 1996) імітувати характеристики високої дози хронічного зловживання кокаїном у людини. Повідомлялося, що тривалі парадигми щодо СА відтворюють ключові клінічні особливості кокаїнової залежності, включаючи компульсивне вживання наркотиків, незважаючи на наявність екологічних негараздів (Vanderschuren та Everitt, 2004), і висока схильність до рецидивів до пошуку наркотиків (Deroche-Gamonet та ін, 2004). Застосовуваний хронічний протокол (охоплює ≈10% життя дорослої людини щура, Sharp and La Regina, 1998) дозволяє імітувати популяції пацієнтів зі значною історією (> 6 місяців) кокаїнової залежності, як ті, які зазвичай беруть участь у дослідженнях нейровізуалізації людини, таким чином максимізуючи трансляційну актуальність наших висновків. Більше того, відомо, що використання розширеного доступу до кокаїну (тобто ~ 6 год) спеціально моделює конкретні нейро-поведінкові особливості наркоманії, такі як стійкі зміни в когнітивних функціях (Бріан та ін, 2008; Джордж та ін, 2007), підвищена мотивація кокаїну (Патерсон і Марку, 2003) та ескалація прийому наркотиків (Ахмед і Кооб, 1998). Для зменшення гострого токсичного ефекту наркотику та для забезпечення стійкої мотивації до самостійного введення високих доз кокаїну вводилися неодноразові періоди вимушеного утримання.Робертс та ін, 2007). Хоча загальне споживання кокаїну, досягнуте за цим протоколом, вище, ніж спостереження за парадигмами короткого доступу, досягнуті значення достатньо далекі від межі гострої токсичності (Манш та ін, 2004; Ві та ін, 2007), що пояснює відсутність летальності, що спостерігається в цьому дослідженні.

У порівнянні з протоколами необмеженого доступу, коли прийом наркотиків демонструє велику та малу кількість вливань у поперемінні дні (Уїлсон та ін, 1994), протокол розширеного доступу, використаний тут, забезпечував постійну SA високих доз кокаїну. На відміну від того, про що повідомляли інші групи (Ахмед і Кооб, 1998; Ферраріо та ін, 2005; Ві та ін, 2007) ми не спостерігали однозначних доказів ескалації дози, хоча тенденція до збільшення споживання кокаїну протягом послідовних сеансів була очевидною (додаткова фігура S2).

Одне обмеження використаної моделі полягає в тому, що вона не включала поведінкові виміри вживання наркотиків, незважаючи на несприятливі наслідки (наприклад, "стійкість до покарання" Deroche-Gamonet та ін, 2004), поведінкова ознака, яка вважається важливим діагностичним критерієм залежності від людини (Американська психіатрична асоціація, 2008). Оскільки ця особливість присутня приблизно в 20% щурів, що зазнали впливу кокаїну (Deroche-Gamonet та ін, 2004; Ахмед, 2010), зміни зображення, відображені в цій роботі, ймовірно, включатимуть внески від підмножини суб'єктів, що демонструють цю поведінку. Однак, чи характеризується ця ознака специфічними функціональними змінами, окремими від тих, що висвітлені в цьому дослідженні, ще належить визначити.

Перед тим, як проводити візуалізацію, було введено період вимивання 10, щоб виключити гострі ефекти кокаїну та мінімізувати можливі втручання гострих симптомів абстиненції на заходи мозкової функції. Більшість нейрохімічних та поведінкових змін, які можуть бути пов’язані з гострою відміною, мають майже негайний початок, пік між 6 та 72 год після припинення доступу до наркотиків і, як правило, припиняються протягом 2 – 7 днів від останнього сеансу кокаїну (Бауман і Ротман, 1998; Харріс і Астон-Джонс, 1993; Малин та ін, 2000; Mutschler і Miczek, 1998; Markou і Koob, 1992). Тому навряд чи дані образів містять серйозні збурення від минущих нейробіологічних явищ, пов'язаних з гострим кокаїновим абстиненцією. З іншого боку, спостережувані функціональні зміни, як очікується, містять внески від триваліших нейроадаптаційних процесів (тобто інкубації тяги кокаїну), які, як показали, накопичуються після відміни кокаїну (Lu та ін, 2004), які мають трансляційне значення, оскільки можуть бути пов'язані зі схильністю до рецидиву.

МРТ-заходи bCBV дозволяють картографувати функції мозку у спокої з високою роздільною здатністю, що тісно корелює з регіональним енергетичним обміном та мозковим кровообігом (Гайслер-Саломон та ін, 2009; Гайдер та ін, 2001; Гонсалес та ін, 1995). Наші дані показали наявність зниженого bCBV у звивистій звивині, префронтальній корі, орбітофронтальній корі, а також у ділянках смугастої та гіпокампа підданих кокаїну SA. Фронтостріальний ефект чудово узгоджується з клінічними нейровізуальними дослідженнями залежності від кокаїну, де послідовно спостерігаються зменшені фронтальні та смугасті дії (Стрікленд та ін, 1993; Туме та ін, 1990; Лондон та ін, 1999; Волков та ін, 1992, 1988) і виявили, що вони співвідносяться з когнітивними порушеннями, примусовим станом та втратою інгібіторного контролю над прийомом наркотиків, що може призвести до рецидиву (Гольдштейн та ін, 2010; Kalivas та ін, 2005; Kalivas, 2004; Гонконг та ін, 2010; Стрікленд та ін, 1993). Важливо, що у щурів спостерігався когнітивний дефіцит, дозволений розширений (але не обмежений) доступ до кокаїну (Бріан та ін, 2008; Джордж та ін, 2007), явище, яке передбачало робочу пам’ять і постійні завдання уваги (два завдання, що залежать від передньої кори), а також заходи розпізнавання об'єктів (завдання, яке залежить від гіпокампу). Залучення гіпокампальних систем також узгоджується з роллю цієї структури мозку у контекстному кондиціонуванні та пам’яті, дві функції, які змінюються вживанням кокаїну і, як вважається, відіграють певну роль у справі, що викликає утиліту (рецензував Koob і Volkow, 2010). Так само, зниження bCBV в ядрах ядер не було несподіваним, враховуючи встановлений взаємозв'язок між фронто-кортикальною активністю та вивільненням та вивільненням клітини ДАН-вентротріальної (Kalivas та ін, 2005; Народи та ін, 2007). Відповідно до цього, останні дослідження візуалізації ПЕТ показали нижчий рівень ендогенного DA у наркоманів від кокаїну порівняно з суб'єктами порівняння (Мартінес та ін, 2009) та дослідження приматів виявили зменшене використання глюкози в ділянках смугастої зони при хронічному вживанні кокаїну, особливість, яка стала більш вираженою при збільшенні впливу кокаїну (Порріно та ін, 2007).

Осередкове зниження bCBV спостерігалося також у ядрах ретикулярного таламусу та рафе. Перший висновок узгоджується з дослідженнями нейровізуалізації людини, що показують змінену GABAergic нейротрансмісію в таламусі стриманих зловживань кокаїном (Волков та ін, 1998) та останні електрофізіологічні докази стану затяжного перешкодження ретикулярних таламічних зон після вживання кокаїну (Urbano та ін, 2009). Цікаво, що серотонін чинить збудливу дію на нейрони GABAergic у ретикулярному таламусі (Маккормік і Ван, 1991), знижена активність цих ядер і тієї, що спостерігається в областях рафе, може бути функціонально взаємопов'язаною і входити в єдиний дефектний контур.

Не було виявлено кореляції між загальним споживанням кокаїну та bCBV в жодному з досліджуваних ВОІ. Відсутність кореляції може відображати різну індивідуальну сприйнятливість до ефекту наркотику, або може бути пов'язана з великою кількістю самоконтролю кокаїну, яка може перевищувати кількість, необхідну для отримання максимальних змін bCBV.

Намагаючись виявити корелятор ФМР щодо зниженої смугастої допамінергічної чутливості, виявленої в дослідженнях ПЕТ людини (Волков та ін, 1990, 1993; Мартінес та ін, 2004), ми також відобразили функціональну відповідь, що викликається амфетаміном DA-вивізника, використовуючи протокол phMRI (Чорний та ін, 2004; Bifone та Gozzi, 2010). Кілька досліджень ФМР надають переконливих доказів того, що стритальна гемодинамічна реакція, що продукується амфетаміном, відображає насамперед дофамінергічні ефекти (розглянуті в Кнутсон і Гіббс, 2007). Наприклад, показано, що амфетамін викликає збільшення BOLD або rCBV в багатих на DA клітинах венстротріала, які лінійно корелюються з синаптичними концентраціями DA (Діксон та ін, 2005; Ren та ін, 2009; Чой та ін, 2006; Чорний та ін, 2007b; Прайс та ін, 2007). Більше того, реакції на RCBV, викликані амфетаміном, скасовуються в районах денервації DA (Chen та ін, 1997, 1999), ефект, який згодом можна відновити після трансплантації плода або стовбурових клітин (Бьорклунд та ін, 2002; Chen та ін, 1999). Таким чином, сума цих даних вказує на те, що індуковані амфетаміном відповіді на rCBV можуть бути надійно використані як маркер нейромедіації смугастої ДА. В цих рамках наявність ослабленої смугастої реакції rCBV на амфетамін у групі кокаїну SA вказує на знижену чутливість венстротріатальної дофамінергічної функції, аналогічну тій, що спостерігалася при дослідженнях ПЕТ у людей (Нарендран і Мартінес, 2008). Цей висновок вперше забезпечує правдоподібний доклінічний нейровізуалізаційний корелят одного з найбільш повторюваних клінічних проявів кокаїнової залежності, який, як вважають, відіграє ключову роль у `` гіпогедонії '' та амотивації, про яку повідомляють наркозалежні під час тривалої абстиненції (Волков та ін, 1997). Цей результат документує потенційно важливу відповідність між клінічними та доклінічними нейроадаптаційними змінами, викликаними кокаїном на системах DA, аспект, який, здається, не адекватно змодельований традиційними парадигмами впливу кокаїну, де зазвичай спостерігаються `` сенсибілізовані '' (тобто підвищені) дофамінергічні реакції. (переглянуто Нарендран і Мартінес, 2008). Оскільки аналогічно ослаблених смугастих реакцій не спостерігалося в дослідженнях нейровізуалізації гризунів за допомогою короткочасних протоколів введення ліків (5 днів) (Фебо та ін, 2005; Різ та ін, 2004; та A Gozzi, неопубліковані результати), наші дані говорять про те, що для моделювання цієї характеристики у гризунів може знадобитися тривалий і розширений доступ до високих доз кокаїну. Важливо, що не спостерігалося помітних мікроскопічних уражень у судинних, нейроклітинних та інтерстиціальних відділах мозку, що зазнали впливу кокаїну. Цей результат є важливим, оскільки дозволяє виключити потенційний внесок аномальних мозкових судин у гемодинамічні заходи функцій мозку (тобто bCBV та rCBV).

Кореляційний аналіз між реакціями спокою та амфетаміном (rCBV) виявив зворотну залежність між bCBV у ретикулярних таламічних зонах та фронтальною активацією, спричиненою амфетаміном, у контрольних суб'єктів, але не у групі кокаїну. Попередні дослідження показали, що пригнічення ретикулярної таламічної активності може посилити фронто-кортикальну дофамінергічну нейротрансмісію (Джонс та ін, 1988), висновок, що відповідає функціональній сполученості цих регіонів (Paxinos, 2008) та висока GABAergic щільність ретикулярного таламічного ядра (Paxinos, 2008). Як префронтальні проекції на таламічне ретикулярне ядро ​​грають унікальну схему для механізмів уваги (Зікопулос і Барбас, 2006), ми вважаємо, що втрата кореляції між базовою та викликаною функцією, яка спостерігається у групі SA з кокаїном, може бути пов'язана з дефіцитом уваги, який спостерігається у щурів, що дозволяє розширити доступ до кокаїну (Бріан та ін, 2008; Джордж та ін, 2007). Можлива роль таламо-лобових дисфункцій в залежності від кокаїну підтримується нещодавніми дослідженнями нейровізуалізації, що показують змінену таламо-кортикальну зв’язок у зловживаючих кокаїном в умовах спокою (Gu та ін, 2010) і при виконанні пізнавального завдання (Томазі та ін, 2007). Однак, оскільки кореляційні вимірювання не відображають причинно-наслідкових зв'язків, подальше дослідження гарантується для з'ясування точного характеру цієї знахідки.

Підводячи підсумок, ми надаємо дані про змінену функцію мозку у щурів, які перенесли тривалий та розширений доступ до кокаїну SA. Відповідно до клінічних результатів нейровізуалізації, тварини, що зазнали впливу кокаїну, виявили знижену базальну функцію мозку в передній кортикальній та таламічній областях та ослаблену реакцію в ділянках смугастої тканини при оскарженні амфетаміну DA-релізера, ефект, що був суттєво корельований із загальним споживанням кокаїну. Узгодженість цих висновків із заходами нейровізуалізації у хворих на кокаїн підтримує використання парадигм SA із тривалим та розширеним доступом у щура для дослідження нейроадаптацій, що лежать в основі кокаїнової залежності.

Подяки

Ми дякуємо Валеріо Крестану та Джуліано Турріні за чудову технічну підтримку заходів ФМРІ та Памелі Родегер з Гістолаб, Верона, Італія, за гістологічні препарати.

примітки

Усі автори - працівники GlaxoSmithKline. Автори заявляють, що, за винятком доходу, отриманого від свого основного роботодавця, протягом останніх років 3 жодна фізична чи юридична особа не отримувала фінансової підтримки або компенсації за дослідження або професійну послугу, і немає жодних особистих фінансових фондів, які могли б сприйматися як що становить потенційний конфлікт інтересів.

Виноски

Додаткову інформацію супроводжує документ на веб-сайті Neuropsychopharmacology (http://www.nature.com/npp)

посилання

  • Ахмед Ш. Криза валідації в тваринних моделях наркоманії: поза невпорядкованим вживанням наркотиків до наркоманії. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 172 – 184. [PubMed]
  • Ahmed SH, Koob GF. Перехід від помірного до надмірного споживання наркотиків: зміна гедонічної точки. Наука. 1998: 282: 298 – 300. [PubMed]
  • Американська психіатрична асоціація 2000Діагностичний та статистичний посібник психічних розладів (4th edn, переглянута). Американська психіатрична асоціація: Вашингтон, округ Колумбія
  • Баррозу-Могель Р, Мендес-Армента М, Вілледа-Ернандес Дж, Нава-Руїс С, Сантамарія А. Мозкові ураження, викликані хронічним введенням кокаїну щурам. Прог Нейропсіхофармакол біологічна психіатрія. 2002; 26: 59 – 63. [PubMed]
  • Baumann MH, Rothman RB. Зміни серотонінергічної чутливості під час виведення кокаїну у щурів: подібність до головної депресії у людини. Психіатрія біолів. 1998; 44: 578 – 591. [PubMed]
  • Bifone A, Gozzi A. 2010Функціональний та фармакологічний МРТ для розуміння функції мозкуIn: Hagan J (ред.) Молекулярні та функціональні моделі в нейропсихіатрії Спрінгер
  • Bjorklund LM, Saínchez-Pernaute R, Chung S, Andersson T, Chen IYC, McNaught KS та ін. Ембріональні стовбурові клітини переростають у функціональні дофамінергічні нейрони після трансплантації на моделі щурів Паркінсона. Proc Natl Acad Sci США. 2002; 99: 2344 – 2349. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M та ін. Стійкі зміни когнітивної функції та префронтальних дофамінових D2-рецепторів після розширеного, але не обмеженого доступу до кокаїну, що вводиться самостійно. Нейропсихофармакологія. 2008; 33: 2969 – 2980. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Chen YC, Galpern WR, Brownell AL, Matthews RT, Bogdanov M, Isacson O, et al. Виявлення активності дофамінергічного нейромедіатора за допомогою фармакологічних МРТ: кореляція з ПЕТ, мікродіаліз та дані про поведінку. Magn Reson Med. 1997; 38: 389 – 398. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Brownell AL, Galpern W, Isacson O, Bogdanov M, Beal MF та ін. Виявлення втрати дофамінергічних клітин та нейронної трансплантації за допомогою фармакологічних МРТ, ПЕТ та поведінкової оцінки. NeuroReport. 1999; 10: 2881 – 2886. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Mandeville JB, Nguyen TV, Talele A, Cavagna F, Jenkins BG. Покращене відображення фармакологічно індукованої нейрональної активації за допомогою методики IRON із суперпарамагнітними агентами крові. J Magn Reson Imaging. 2001; 14: 517 – 524. [PubMed]
  • Choi JK, Chen YI, Hamel E, Jenkins BG. Гемодинамічні зміни головного мозку, опосередковані рецепторами дофаміну: роль мозкової мікроциркуляції в нервово-судинній зв'язці, опосередкованій дофаміном. Нейроімідж. 2006; 30: 700 – 712. [PubMed]
  • Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Докази для поведінки, подібної до залежності, у щурів. Наука. 2004: 305: 1014 – 1017. [PubMed]
  • Dixon AL, Prior M, Morris PM, Shah YB, Joseph MH, Young AMJ. Модуляція відповіді на амфетамін дофаміну, як виявлено за допомогою фармакологічної МРТ. Нейрофармакологія. 2005; 48: 236 – 245. [PubMed]
  • Febo M, Segarra AC, Nair G, Schmidt K, Duong TQ, Ferris CF. Нейрологічні наслідки повторного впливу кокаїну виявлені функціональним МРТ у неспаних щурів. Нейропсихофармакологія. 2005; 30: 936 – 943. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Нейронна та поведінкова пластичність, пов'язана з переходом від контрольованого до ескалаційного вживання кокаїну. Психіатрія біолів. 2005; 58: 751 – 759. [PubMed]
  • Гайслер-Саломон I, Schobel SA, Small SA, Rayport S. Як функціональна візуалізація базального стану може бути спрямована на розробку нових фармакотерапій для шизофренії. Шизофр Бик. 2009; 35: 1037 – 1044. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Gawin FH, Ellinwood EH. Кокаїн та інші стимулятори. N Engl J Med. 1988; 318: 1173 – 1182. [PubMed]
  • Джордж О, компакт-диск Mandyam, Wee S, Koob GF. Розширений доступ до самостійного введення кокаїну призводить до тривалих порушень роботи робочої пам’яті префронтальної кори. Нейропсихофармакологія. 2007; 33: 2474 – 2482. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Гольдштейн RZ, Woicik PA, Maloney T, Tomasi D, Alia-Klein N, Shan J та ін. Пероральний метилфенідат нормалізує активність цингуляту в залежності від кокаїну під час яскравого когнітивного завдання. Proc Natl Acad Sci США. 2010; 107: 16667 – 16672. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Gonzalez RG, Fischman AJ, Guimaraes AR, Carr CA, Stern CE, Halpern EF та ін. Функціональний ЗМ при оцінці деменції: кореляція аномальних динамічних вимірювань об’єму крові головного мозку зі змінами мозкового обміну на позитронно-емісійній томографії з флудеоксиглюкозою F 18. AJNR Am J Neuroradiol. 1995; 16: 1763 – 1770. [PubMed]
  • Gozzi A, Ceolin L, Schwarz A, Reese T, Bertani S, Bifone A. Дослідження мультимодальності мозкової гемодинаміки та авторегуляції в phMRI. Візуалізація магнітного резона. 2007; 25: 826 – 833. [PubMed]
  • Gozzi A, Crestan V, Turrini G, Clemens M, Bifone A. Антагонізм на рецепторах серотоніну 5HT2a модулює функціональну активність фронтогіппокампа. Психофармакологія. 2010; 209: 37 – 50. [PubMed]
  • Gozzi A, Large C, Schwarz A, Bertani S, Crestan V, Bifone A. Диференціальний вплив антипсихотичних та глутаматергічних засобів на реакцію phMRI на фенциклідин. Нейропсихофармакологія. 2008; 33: 1690 – 1703. [PubMed]
  • Gozzi A, Massagrande M, Amantini D, Antolini M, Martinelli P, Cesari N та ін. Функціональна магнітно-резонансна томографія виявляє різні нейронні субстрати для впливу антагоністів рецепторів орексин-1 та орексин-2. PLOS ONE. 2011; 6: e16406. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Gu H, Salmeron BJ, Ross TJ, Geng X, Zhan W, Stein EA та ін. Мезокортиколімбічні ланцюги порушені у хронічних споживачів кокаїну, що демонструється функціональним зв'язком у стані спокою. Нейроімідж. 2010; 53: 593 – 601. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Гарріс Г, Астон-Джонс Г. Бета-адренорецептори антагоністи посилюють тривогу при відміні у кокаїну та морфіну, залежних щурів. Психофармакологія. 1993; 113: 131 – 136. [PubMed]
  • Hong LE, Hodgkinson CA, Yang Y, Sampath H, Ross TJ, Buchholz B та ін. Генетично модульований внутрішній ланцюг cingulate підтримує звикання людини до нікотину. Proc Natl Acad Sci США. 2010; 107: 13509 – 13514. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Huettel S, Song AW, Маккарті Г. Функціональна магнітно-резонансна томографія. Сінауер: Сандерленд; 2004.
  • Hyder F, Kida I, Behar KL, Kennan RP, Maciejewski PK, Rothman DL. Кількісна функціональна візуалізація мозку: до відображення активності нейронів за СУСПІЛЬНИМ fMRI. ЯМР Biomed. 2001; 14: 413 – 431. [PubMed]
  • Jones MW, Kilpatrick IC, Phillipson OT. Функція дофаміну в префронтальній корі щура чутлива до зниження тонічного GABA-опосередкованого гальмування в ядрі таламічного медіодорсального ядра. Exp Brain Res. 1988; 69: 623 – 634. [PubMed]
  • Kalivas PW. Глутаматні системи при кокаїновій залежності. Curr Opin Pharmacol. 2004: 4: 23 – 29. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Некеровані мотивації в залежності: патологія в префронтально-accumbens глутамат передачі. Нейрон. 2005: 45: 647 – 650. [PubMed]
  • Кнутсон В, Гіббс С. Зв'язування ядра включає дофамін та оксигенацію крові. Психофармакологія. 2007; 191: 813 – 822. [PubMed]
  • Koob GF, Sanna PP, Bloom FE. Нейрологія залежності. Нейрон. 1998; 21: 467 – 476. [PubMed]
  • Koob GF, Volkow ND. Нейроциркулярная залежність. Нейропсихофармакологія. 2010: 35: 217 – 238. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • London ED, Bonson KR, Ernst M, Grant S. Дослідження мозку щодо зловживання кокаїном: наслідки для розробки ліків. Crit Rev Neurobiol. 1999; 13: 227 – 242. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Інкубація тяги кокаїну після відміни: огляд доклінічних даних. Нейрофармакологія. 2004; 47: 214 – 226. [PubMed]
  • Malin DH, Moon WD, Moy ET, Jennings RE, Moy DM, Warner RL та ін. Модель гризуна кокаїнового абстинентного синдрому. Фармакол Біохім Бехав. 2000; 66: 323 – 328. [PubMed]
  • Mandeville JB, Marota JJA, Kosofsky BE, Keltner JR, Weissleder R, Rosen B та ін. Динамічна функціональна візуалізація відносного обсягу головного мозку під час стимуляції передньої лапи щурів. Magn Reson Med. 1998; 39: 615 – 624. [PubMed]
  • Mansch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Вплив розширеного доступу до високих проти низьких доз кокаїну на самовведення, відновлення індукованого кокаїном та рівня мРНК мозку у щурів. Психофармакологія. 2004; 175: 26 – 36. [PubMed]
  • Markou A, Koob GF. Бромокриптин обертає підвищення рівня внутрішньочерепних порогів самостимуляції, що спостерігаються в моделі щурів виведення кокаїну. Нейропсихофармакологія. 1992; 7: 213 – 224. [PubMed]
  • Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y та ін. Кокаїнова залежність та наявність рецепторів D2 у функціональних підрозділах стриатуму: взаємозв'язок із поведінкою, яка шукає кокаїн. Нейропсихофармакологія. 2004; 29: 1190 – 1202. [PubMed]
  • Martinez D, Greene K, Broft A, Kumar D, Li F, Narendran R та ін. Нижчий рівень ендогенного дофаміну у пацієнтів із кокаїновою залежністю: результати ПЕТ-візуалізації D2 / D3 рецепторів після гострого виснаження допаміну. Am J Психіатрія. 2009; 166: 1170 – 1177. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Маккормік Д.А., Ван З. Серотонін та норадреналін збуджують GABAergic нейрони морської свинки та котячого ядра reticularis thalami. J Фізіол. 1991; 442: 235 – 255. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Micheli F, Bonanomi G, Blaney FE, Braggio S, Capelli AM, Checchia A та ін. 1,2,4-триазол-3-іл-тіопропіл-тетрагідробензазепіни: серія потужних та селективних антагоністів рецепторів дофаміну D (3). J Med Chem. 2007; 50: 5076 – 5089. [PubMed]
  • Moretti M, Mugnaini M, Tessari M, Zoli M, Gaimarri A, Manfredi I та ін. Порівняльне дослідження впливу внутрішньовенного самостійного введення або підшкірної інфузії міні-насоса нікотину на експресію підтипів нікотинових рецепторів мозку нейронів. Mol Pharmacol. 2010; 78: 287 – 296. [PubMed]
  • Mutschler NH, Miczek KA. Виведення з кокаїну, що вводиться самостійно або без контингенту: відмінності в ультразвукових вокалізаціях дистрес у щурів. Психофармакологія. 1998; 136: 402 – 408. [PubMed]
  • Нарендран Р., Мартінес Д. Зловживання кокаїном і сенсибілізація перенесення дофаміну в стриатах: критичний огляд доклінічної та клінічної літератури. Синапс. 2008: 62: 851 – 869. [PubMed]
  • Парсонс Л.Г., Кооб Г.Ф., Вайс Ф. Серотонінова дисфункція в ядрах щурів під час виведення після необмеженого доступу до внутрішньовенного кокаїну. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 274: 1182 – 1191. [PubMed]
  • Патерсон Н.Е., Марку А. Підвищена мотивація до прийому кокаїну після самостійного вживання кокаїну. NeuroReport. 2003; 14: 2229 – 2232. [PubMed]
  • Paxinos G. 2008Нервова система щурів Ельзев'є: Лондон; 1193pp.
  • Люди Л.Л., Кравіц А.В., Гіллем К. Роль акумуляторної гіпоактивності в кокаїновій залежності. ScientificWorldJournal. 2007; 7: 22 – 45. [PubMed]
  • Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJR. Вплив кокаїну: зміщення цілі в процесі залежності. Прог Нейропсіхофармакол біологічна психіатрія. 2007; 31: 1593 – 1600. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Preece MA, Sibson NR, Raley JM, Blamire A, Styles P, Sharp T. Специфічні для регіону ефекти суміші амінокислот, що не містять тирозину, на зміни, спричинені амфетаміном, в сигналі BOLD fMRI в мозку щурів. Синапс. 2007; 61: 925 – 932. [PubMed]
  • Риз Т, Шварц AJ, Гоцци А, Крестан V, Бертані S, Хайдбредер CA. Праці Дванадцятої наукової зустрічі та виставки ІСМРМ. ISMRM Press: Кіото; 2004. Функціональна магнітно-резонансна томографія виявляє просторово-часові відмінності між наївами, сприйнятливими до наркотиків та амфетаміну; p. 228 pp.
  • Ren J, Xu H, Choi JK, Jenkins BG, Chen YI. Дофамінергічна відповідь на градуйовану концентрацію дофаміну, викликану чотирма дозами амфетаміну. Синапс. 2009; 63: 764 – 772. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Робертс DCS, Морган Д, Лю Ю. Як зробити щура, залежного від кокаїну. Прог Нейропсіхофармакол біологічна психіатрія. 2007; 31: 1614 – 1624. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Scholtz CL. Кількісна гістохімія мієліну з використанням Luxol Fast Blue MBS. Histochem J. 1977; 9: 759 – 765. [PubMed]
  • Schwarz A, Gozzi A, Reese T, Bertani S, Crestan V, Hagan J та ін. Селективний антагоніст рецепторів дофаміну D (3) SB-277011-A потенціює реакцію фМР на гострий вираз амфетаміну в мозку щурів. Синапс. 2004; 54: 1 – 10. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Danckaert A, Reese T, Gozzi A, Paxinos G, Watson C та ін. Набір шаблону МРТ для стереотаксичного МРТ для мозку щурів із картами розподілу тканинних класів та спільним зареєстрованим анатомічним атласом: застосування до фармакологічної МРТ. Нейроімідж. 2006a; 32: 538 – 550. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Функціональна сполучна здатність у фармакологічно активованому мозку: вирішення мереж корельованих реакцій на d-амфетамін. Magn Reson Med. 2007a; 57: 704 – 713. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Картування in vivo функціональної сполученості в нейротрансмітерних системах з використанням фармакологічної МРТ. Нейроімідж. 2007b; 34: 1627 – 1636. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Reese T, Gozzi A, Bifone A. Функціональна МРТ із застосуванням внутрішньосудинних контрастних речовин: зменшення відносного порушення мозкового кровообігу (rCBV). Візуалізація магнітного резона. 2003; 21: 1191 – 1200. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Whitcher B, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Аналіз вейвлет-кластерних кластерних аналізів та керованих даними моделей сигналів у фармакологічних МРТ. J Невроскі методи. 2006b; 159: 346 – 360. [PubMed]
  • Різкий PM, La Regina MC. 1998 Лабораторна щур CRC Press: Берлін; 240 pp.
  • Малий SA, Chawla MK, Buonocore M, Rapp PR, Barnes CA. Виявлення корелятів функції мозку у мавп та щурів виділяє підрегіон гіпокампа, що відрізняється від старіння. Proc Natl Acad Sci США. 2004; 101: 7181 – 7186. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Smith SM, Jenkinson M, Woolrich MW, Beckmann CF, Behrens TE, Johansen-Berg H та ін. Вдосконалення функціонального та структурного аналізу зображення та впровадження МР як FSL Нейроімідж. 2004; 23 (Suppl 1: S208 – S219. [PubMed]
  • Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM та ін. Церебральна перфузія та нейропсихологічні наслідки хронічного вживання кокаїну. J Клініка нейропсихіатрії Neurosci. 1993; 5: 419 – 427. [PubMed]
  • Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC та ін. Таламокортикальна дисфункція у зловживань кокаїном: наслідки уваги та сприйняття. Психіатрія Рез. 2007; 155: 189 – 201. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Tomasi D, Volkow ND, Wang R, Carrillo JH, Maloney T, Alia-Klein N та ін. Порушена функціональна зв'язок з дофамінергічним середнім мозком у зловживань кокаїном. PLOS ONE. 2010; 5: e10815. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Tumeh SS, Nagel JS, англійська RJ, Moore M, Holman BL. Церебральні порушення у зловживань кокаїном: демонстрація перфузійної сцинтиграфії мозку SPECT. Робота в процесі. Рентгенологія. 1990; 176: 821 – 824. [PubMed]
  • Urbano FJ, Bisagno Vn, Wikinski SI, Uchitel OD, Llin RR. Гострий прийом кокаїну внаслідок запою призводить до зміни таламокортикальних взаємодій у мишей. Психіатрія Biol. 2009; 66: 769–776. [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. Пошук наркотиків стає нав'язливим після тривалого самостійного введення кокаїну. Наука. 2004; 305: 1017 – 1019. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, et al. Зниження доступності дофамінових рецепторів D2 пов'язане зі зменшенням фронтального метаболізму у осіб, які вживають кокаїн. Синапс. 1993: 14: 169 – 177. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamine при наркоманії та наркоманії: результати досліджень візуалізації та наслідки лікування. Арка Нейрол. 2007; 64: 1575 – 1579. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, et al. Вплив хронічного зловживання кокаїном на постсинаптичні дофамінові рецептори. Am J Psychiatry. 1990: 147: 719 – 724. [PubMed]
  • Volkow ND, Hitzemann RJ, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL, et al. Довгострокові фронтальні зміни обміну мозку у зловживань кокаїном. Синапс. 1992; 12: 86. [PubMed]
  • Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. Церебральний кровотік у хронічних споживачів кокаїну: дослідження з позитронно-емісійної томографії. Br J Психіатрія. 1988; 152: 641 – 648. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS, et al. Підвищена чутливість до бензодіазепінів у суб'єктів, що зловживають кокаїном: ПЕТ-дослідження. Am J Психіатрія. 1998; 155: 200 – 206. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. Знизилася стриатальна дофамінергічна реактивність у детоксикованих кокаїнозалежних суб'єктів. Природа. 1997: 386: 830 – 833. [PubMed]
  • Wee S, Specio SE, Koob GF. Вплив дози та тривалості сеансу на самоприйом кокаїну щурам. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 320: 1134 – 1143. [PubMed]
  • Wilson JM, Kish SJ. Везикулярний моноаміновий транспортер, на відміну від транспортера дофаміну, не змінюється хронічним самовведенням кокаїну у щура. J Neurosci. 1996; 16: 3507 – 3510. [PubMed]
  • Wilson JM, Nobrega JN, Carroll ME, Niznik HB, Shannak K, Lac ST, et al. Гетерогенні субрегіональні моделі зв'язування 3H-WIN 35,428 та 3H-GBR 12,935 диференційовано регулюються хронічним самовведенням кокаїну. J Neurosci. 1994; 14: 2966 – 2979. [PubMed]
  • Worsley KJ, Evans AC, Marrett S, Neelin P. Тривимірний статистичний аналіз для досліджень активації CBF у мозку людини. J Цереб метаболізм крові. 1992; 12: 900 – 918. [PubMed]
  • Захарчук Г, Мандевіль Дж. Б., Богданов А. А., молодший, Вайсследер Р, Розен БР, Марота Дж. Цереброваскулярна динаміка ауторегуляції та гіпоперфузії. МРТ дослідження CBF та зміни загального та мікроваскулярного об’єму крові головного мозку під час геморагічної гіпотензії. Інсульт. 1999; 30: 2197 – 2204. [PubMed]
  • Зікопулос Б, Барбас Х. Префронтальні проекції на таламічне ретикулярне ядро ​​утворюють унікальну схему для механізмів уваги. J Neurosci. 2006; 26: 7348 – 7361. [PubMed]