Орбітофронтальна Кортекс Прийняття Рішень і Наркоманія (2006)

Тенденції Neurosci. Лютий 2006; 29 (2): 116 – 124.

Опубліковано в Інтернеті Jan 6, 2006. doi:  10.1016 / j.tins.2005.12.006

PMCID: PMC2430629

NIHMSID: NIHMS52727

Остаточна редагована версія цієї статті видавця доступна за адресою Тенденції Neurosci

Див. Інші статті у PMC cite опублікованої статті.

Перейти до:

абстрактний

Орбітофронтальна кора, як частина префронтальної кори, втягується у виконавчу функцію. Однак у цій широкій області орбітофронтальна кора відрізняється своєю унікальною схемою зв’язків з вирішальними підкорковими асоціативними вузлами навчання, такими як базолатеральна мигдалина та ядерне око. Завдяки цим зв’язкам, орбітофронтальна кора унікально розміщена для використання асоціативної інформації для проектування в майбутнє та використання значення сприйнятих чи очікуваних результатів для керівництва рішеннями. У цьому огляді будуть обговорені останні докази, які підтверджують цю пропозицію, та вивчаться докази того, що втрата цього сигналу внаслідок змін, спричинених наркотиками в цих мозкових ланцюгах, може спричинити неправильне прийняття рішення, яке характеризує наркоманію.

Вступ

Наша здатність формувати очікування щодо бажаності чи цінності майбутніх подій лежить в основі більшої частини наших емоцій та поведінки. Насправді дві широкі функції вирішально зберігаються завдяки формуванню таких очікувань. З одного боку, очікування спрямовують нашу безпосередню поведінку, дозволяючи нам переслідувати цілі та уникати потенційної шкоди. З іншого боку, очікування можна порівняти з фактичними результатами для полегшення навчання, щоб майбутня поведінка могла стати більш адаптивним. Обидві ці функції вимагають, щоб інформація про очікувані результати зберігалася в пам'яті, щоб її можна було порівняти та інтегрувати з інформацією про внутрішній стан та поточні цілі. Такий інтеграційний процес породжує сигнал, який ми будемо називати тривалістю результатів, терміном, який давно використовується теоретиками навчання для позначення внутрішнього уявлення про наслідки, які можуть бути наслідком конкретного діяння [1]. Порушення такого сигналу, як очікується, створить безліч труднощів, у здатності як приймати адаптивні рішення, так і вчитися на негативних наслідках рішень. У цьому огляді ми вперше описуємо недавні докази того, що орбітофронтальна кора (OFC) відіграє вирішальну роль у генерації та використанні очікуваних результатів. Згодом ми обговоримо недавні докази того, що дезадаптаційні рішення, що характеризують наркоманію, частково відображають порушення цього сигналу внаслідок змін, спричинених наркотиками, в ОФК та ​​суміжних областях мозку.

Нейронна активність у поведінці, залежній від OFC та OFC, відображає вирішальну роль OFC у генеруванні тривалості результатів

Можливість зберігати інформацію так, щоб її можна було маніпулювати, інтегрувати з іншою інформацією, а потім використовувати для керування поведінкою, по-різному описували як робочу, скретч-панель або репрезентативну пам'ять, і це вирішально залежить від префронтальної кори [2]. У межах префронтальної кори, OFC за своїми зв'язками з лімбічними ділянками, є унікальним, щоб дозволити асоціативній інформації щодо результатів чи наслідків доступу до пам’яті репрезентації (Box 1). Справді, все більша кількість досліджень свідчить про наявність нейронного кореляту очікуваного значення результатів і, можливо, генерується в OFC. Наприклад, дослідження нейровізуалізації людини показують, що приплив крові змінюється в ОФК під час очікування очікуваних результатів, а також тоді, коли значення очікуваного результату буде змінено або не надано [3-6]. Здається, ця активізація відображає цінність стимулів для цих предметів і спостерігається, коли ця інформація використовується для керівництва рішеннями [7]. Ці результати говорять про те, що нейрони в OFC збільшують активність при обробці такої інформації. Відповідно, нейронна активність в OFC, що передує передбачуваній винагороді чи покаранням, збільшується, як правило, відображаючи стимулюючі значення цих результатів [8-11]. Наприклад, коли мавпи представлені візуальними сигналами, поєднаними з різними бажаними винагородами, нейрони в OFC стріляють вибірково, залежно від того, чи очікуваний результат є кращим або небажаним винагородою в рамках цього випробувального блоку [10]. Більше того, Рош і Олсон [11] нещодавно продемонстрували, що стрілянина в OFC відстежує кілька інших конкретних показників значення результату. Наприклад, нейрони стріляють по-різному за винагороду залежно від очікуваного розміру, передбачуваного часу, необхідного для його отримання, та можливих неприязних наслідків, пов'язаних з невідповідною поведінкою [11,12].

Коробка 1. Анатомія орбітофронтального контуру у щурів та приматів

Роза і Вулсі [53] запропонував, щоб префронтальна кора могла бути визначена проекціями медіодорсального таламуса (МД), а не «стратіографічною аналогією» [54]. Це визначення дає основу для визначення префронтальних гомологів для різних видів. Однак саме функціональні та анатомічні подібності справді визначають гомологічні ділянки (рис. I цього поля).

У щура МД можна розділити на три сегменти [55,56]. Проекції з медіального та центрального сегментів МД визначають область, що включає орбітальні ділянки та вентральну та дорсальну агранулярні острівкові кортики [55-58]. Ці ділянки МД у щурів отримують прямі аферентами від мигдалини, медіальної скроневої частки, вентрального блідості та вентральної тегментальної області, і вони отримують нюховий вхід з верхівкової кори [55,56,59]. Ця закономірність зв’язку подібна до схеми медіально розташованого, макроклітинного поділу примата МД, що визначає орбітальний префронтальний підрозділ у приматів [60-62]. Таким чином, визначена область в орбітальній області префронтальної кори щурів, ймовірно, отримає вхід від таламуса, який дуже схожий на той, що досягає орбітальної предфронтальної кори приматів. Частково, грунтуючись на цій схемі введення, проекційні поля медіального та центрального МД в орбітальній та агранулярній острівкових зонах префронтальної кори щурів були запропоновані як гомологічні орбітофронтальній області приматок [55,57,63-65]. Ці ділянки у гризунів включають дорсальну та вентральну агранулярну мозкову кору та латеральну та вентралатеральну орбітальні області. Ця концепція орбітофронтальної кори щура (OFC) не включає медіальну або вентромедіальну орбітальну кору, які лежать уздовж медіальної стінки півкулі. Цей регіон має структури зв’язку з МД та іншими областями, більш схожими з іншими регіонами на медіальній стінці.

Інші важливі сполуки підкреслюють схожість між щурами OFC та приматом OFC. Мабуть, найбільш помітними є взаємні зв'язки з базовим комплексом мигдалини (ABL), регіоном, який вважається залученим до афективних чи мотиваційних аспектів навчання [66-74]. У приматів ці зв'язки були викликані для пояснення конкретних подібностей у поведінкових порушеннях, що виникають внаслідок пошкодження або OFC, або ABL [14,17,75-77]. Взаємні зв’язки між базолатеральною мигдалиною та ділянками в межах ОРС щурів, особливо агранулярної островкової кори [58,78-80], припускають, що взаємодія між цими структурами може бути однаково важливою для регулювання поведінкових функцій у щурів. Крім того, і у щурів, і у приматів OFC забезпечує сильну еферентну проекцію до ядерних ядер, що перекриваються іннервацією від лімбічних структур, таких як ABL та підкурок [81-84]. Конкретна схема, що з'єднує OFC, лімбічні структури та ядерні приналежності, представляє вражаючу паралель між видами, що дозволяє припустити можливі подібності функціональних взаємодій цих основних компонентів переднього мозку [81,84,85].

Малюнок I

Зовнішній файл, що містить зображення, ілюстрації та інше Назва об'єкта - nihms52727f4.jpg

Анатомічні стосунки OFC (сині) у щурів та мавп. Виходячи з їх схеми зв’язку з медіодорсальним таламусом (МД, зелений), мигдалиною (помаранчевий) та смугастим (рожевий), орбітальні та агранулярні острівкові ділянки у префронтальній корі щурів є гомологічними примату OFC. В обох видах OFC отримує надійний вхід сенсорних кортиків та асоціативної інформації з мигдалини та надсилає виходи в рухову систему через смугу. Кожна скринька ілюструє репрезентативний корональний розділ. Додаткові скорочення: AId, спинна агранулярна ізола; AIv, вентральна агранулярна ізола; c, центральний; CD, хвостатий; ЛО, бічна орбітальна; м, медіальна; NAc, ядро ​​приєднує ядро; rABL, ростральна базолатеральна мигдалина; VO, вентральна орбітальна, включаючи вентролатеральну та вентромедіальну орбітальні області; ВП, вентральний блідий.

Така передчуваюча діяльність, як видається, є загальною рисою стрільби в OFC для багатьох завдань, в яких події відбуваються в послідовному і, таким чином, передбачуваному порядку (Box 2). Важливо, однак, що ці вибіркові відповіді можна спостерігати за відсутності сигнальних сигналів, і вони набуваються, коли тварини дізнаються, що конкретні сигнали прогнозують конкретний результат. Іншими словами, ця селективна діяльність являє собою очікування тварини на основі досвіду на ймовірні результати. Ці особливості проілюстровані в малюнок 1, що показує реакцію на популяцію нейронів OFC, зареєстрованих у щурів, коли вони навчаються та скасовують нові проблеми з дискримінацією запаху [8,9,13]. У цьому простому завданні щур повинен дізнатися, що один запах пророкує винагороду в сусідній свердловині з рідиною, тоді як інший запах передбачає покарання. На початку навчання нейрони в OFC реагують на один результат, а не на інший. У той же час нейрони також починають реагувати в очікуванні бажаного результату. Протягом ряду досліджень 15 – 20% нейронів в OFC розвивали таку активність у цьому завданні, стріляючи в очікуванні подачі сахарози або хініну [8,9,13]. Активність у цій нейронній популяції відображає значення очікуваних результатів, що зберігаються у тому, що ми визначили тут як репрезентативна пам'ять.

Коробка 2. Орбітофронтальна активність забезпечує постійний сигнал про значення майбутніх подій

Орбітофронтальна кора (OFC) добре розташована для використання асоціативної інформації для прогнозування, а потім сигналізації значення майбутніх подій. Хоча основний текст цього огляду зосереджений на активності під час періодів затримки перед винагородою для ізоляції цього сигналу, логічним розширенням цього аргументу є те, що активність в OFC кодує цей сигнал протягом усього виконання завдання. Таким чином, OFC надає короткий коментар щодо відносного значення поточного стану та можливих дій, що розглядаються.

Ця роль очевидна в активізації нейронів OFC під час відбору проб, які передбачають нагороду чи покарання [86-88]. Наприклад, у щурів, навчених виконувати завдання з дискримінацією у вісім запахів, у яких чотири запахи були пов’язані з винагородою, а чотири запахи були пов’язані з невиплатою, нейрони нейронів OFC були більш сильно вплинуті на асоціативну значимість запаху, ніж на фактичні ідентичності запаху [87]. Дійсно, якщо ідентичність запаху буде нерелевантною, нейрони OFC ігнорують цю чуттєву особливість киї. Це продемонстрували Рамус та Ейхенбаум [89], який підготував щурів до завдань із постійним затримкою, що не відкладаються у вибірку, із затримкою у вісім запахів, у якій відповідна конструкція, пов’язана із винагородою, не є ідентичністю запаху, а скоріше порівнянням "відповідність" чи "не збіг" між сигналом на поточний та попередній судовий процес. Вони виявили, що 64% чутливих нейронів дискримінували це порівняння співпадання та невідповідності, тоді як лише 16% вибірково вистрілювало один із запахів.

Незважаючи на те, що селективна стрілянина за киями була інтерпретована як асоціативне кодування, ми вважаємо, що ця активність нейронів насправді являє собою постійну оцінку потенційних результатів твариною. Таким чином, селективна стрілянина з цих нейронів не просто відображає той факт, що конкретна кия була надійно пов'язана з певним результатом у минулому, а натомість відображає судження тварини з урахуванням поточних обставин, які, діючи на цю асоціативну інформацію, будуть привести до цього результату в майбутньому. Це судження представлене як значення того конкретного результату щодо внутрішніх цілей чи бажань, і ці очікувані показники постійно оновлюються. Таким чином, стрілянина в OFC відображає, по суті, очікуване значення наступного стану, яке буде сформовано за допомогою конкретної реакції, будь то стан первинного підсилювача або просто крок до цієї кінцевої мети. Відповідно до цієї пропозиції, огляд літератури показує, що кодування в OFC надійно диференціює багато подій, навіть тих, що вилучені з фактичної доставки винагороди, якщо вони надають інформацію про ймовірність майбутньої винагороди (рисунок I цього поля). Наприклад, у навчанні щодо дискримінації запаху нейрони нейронів OFC стріляють в очікуванні носового судом, який передує відбору запаху. Відповідь цих нейронів відрізняється залежно від того, чи послідовність останніх випробувань [87,90] або місце [91] прогнозує високу ймовірність винагороди.

Малюнок I

Зовнішній файл, що містить зображення, ілюстрації та інше Назва об'єкта - nihms52727f5.jpg

Нейронна активність в OFC в очікуванні судових подій. Нейрони у щурячої OFC були зафіксовані під час виконання завдання із дискримінацією запаху Go-NoGo, що має вісім запахів. Показана активність у чотирьох різних орбітофронтальних нейронах, синхронізованих до чотирьох різних подій завдання (a – d). Діяльність відображається у растровому форматі вгорі та у вигляді гістограми періодичного періоду в нижній частині кожної панелі; Мітки над кожною фігурою вказують на синхронізуючу подію та будь-які події, що сталися до або після настання світла (LT-ON), тріскання неприємного запаху (OD-POK), настання запаху (OD-ON), водяного соску (WAT-POK) або доставки води (WAT-DEL). Цифри вказують на кількість випробувань (n) та кількість шипів за секунду. Кожен з чотирьох нейронів вистрілив у зв'язку з різною подією, і вистріл у кожному нейроні збільшувався в очікуванні цієї події. Адаптовано, з дозволу, від [87].

малюнок 1 

Сигналізація тривалості результатів в корі орбітофронталу. Чорні смуги показують відповідь на випробування, що включають переважний результат нейронів у посткритериальній фазі. Білі смуги показують відповідь на небажаний результат. Діяльність синхронізована ...

Дізнавшись, ці нейрони активізуються сигналами, які прогнозують їх переважні результати, тим самим сигналізуючи про очікуваний результат ще до того, як буде зроблено відповідь. Це очевидно у відповіді населення, представленому в малюнок 1, що виявляє більшу активність після навчання у відповідь на ознаку запаху, яка прогнозує бажаний результат популяції нейронів. Ці сигнали дозволяли б тварині використовувати очікування ймовірних результатів для орієнтації на відповіді на сигнали та полегшити навчання при порушенні очікувань.

Поняття про те, що OFC керує поведінкою, сигналізуючи очікувані результати, узгоджується з впливом шкоди OFC на поведінку. Ці ефекти, як правило, очевидні, коли відповідну відповідь неможливо вибрати, використовуючи прості асоціації, а натомість вимагає інтегрувати очікувані результати з часом або порівнювати між альтернативними відповідями. Наприклад, люди з пошкодженням OFC не в змозі керувати поведінкою належним чином, виходячи з наслідків своїх дій у азартних іграх в штаті Айова [14]. У цьому завданні суб'єкти повинні вибирати колоди карт із різними винагородами та штрафами, представленими на картках. Щоб зробити вигідніший вибір, суб'єкти повинні мати можливість інтегрувати значення цих різних винагород та штрафних санкцій у часі. Особи з шкодою OFC спочатку вибирають колоди, які приносять більшу винагороду, вказуючи на те, що вони можуть використовувати прості асоціації для спрямування поведінки відповідно до розміру винагороди; однак вони не в змозі змінити свої відповіді, щоб відобразити періодичні великі штрафи в цих колодах. Інтеграція інформації про випадкові, ймовірнісні покарання сприяла б здатності зберігати інформацію про значення очікуваного результату в пам'яті репрезентації після вибору, щоб можна було визнати порушення цього очікування (випадкові покарання). Цей дефіцит аналогічний дефіциту розвороту, продемонстрованому у щурів, мавп та людини після пошкодження ОФК [15-21].

Ця здатність зберігати інформацію про очікувані результати в пам’яті репрезентації також була досліджена в недавньому дослідженні, в якому випробувані зробили вибір між двома стимулами, які передбачали покарання або винагороду з різним рівнем вірогідності [22]. В одній частині цього дослідження суб'єкти отримали відгуки про значення результату, який вони не обрали. Звичайні суб'єкти змогли використати цей відгук, щоб модулювати свої емоції щодо свого вибору та навчитися робити кращий вибір у майбутніх випробуваннях. Наприклад, невелика винагорода зробила їх щасливішими, коли вони знали, що уникають великого штрафу. Особи з ураженням OFC виявляли нормальну емоційну реакцію на нагороди та покарання, які вони обрали; однак відгуки про невибраний результат не впливали ні на їхні емоції, ні на їх наступні результати. Тобто вони були щасливі, коли отримали винагороду, але вони не були щасливішими, якщо їх повідомляли, що вони також уникають великого штрафу. Це порушення відповідає ролі OFC у підтримці асоціативної інформації в пам'яті репрезентації для порівняння різних очікуваних результатів. Без цього сигналу люди не можуть порівняти відносну величину вибраних та невибраних результатів і, таким чином, не зможуть використовувати цю порівняльну інформацію для модулювання емоційних реакцій та полегшення навчання.

Незважаючи на те, що ці приклади є розкритими, більш пряма демонстрація вирішальної ролі ОФК у формуванні очікуваних результатів для керівництва прийняттям рішень походить від завдань девальвації. Ці завдання оцінюють контроль поведінки шляхом внутрішнього подання значення очікуваного результату. Наприклад, у павловській версії цієї процедури (малюнок 2), щурів спочатку навчають асоціювати легкий сигнал із їжею. Після встановлення умовного реагування на світло цінність їжі зменшується, поєднуючи її з хворобою. Згодом, у тесті зонду, світловий кий знову буде представлений у сесії без винагороди. Тварини, які отримали парування з харчовими продуктами, реагують менше на світлий сигнал, ніж на недевальваційні контролі. Важливо, що таке зниження відповіді видно з початку сеансу і накладається на нормальне зменшення відповідей, що є результатом навчання зникнення під час сеансу. Це початкове зниження реакції повинно відображати використання внутрішнього подання поточної цінності їжі в поєднанні з початковою асоціацією легкої їжі. Таким чином, завдання девальвації посилення забезпечують прямий показник здатності маніпулювати та використовувати очікувані результати для орієнтації на поведінку.

малюнок 2 

Вплив нейротоксичних уражень корі орбітофронталу (OFC) на ефективність завдання девальвації. (А) Контрольних щурів та щурів при двосторонніх нейротоксичних ураженнях OFC навчали асоціювати умовний подразник (CS, світло) з ...

Щури з ураженнями OFC не виявляють жодного ефекту девальвації на обумовлену реакцію в цій парадигмі, незважаючи на нормальну обумовленість та девальвацію результату [23]. Іншими словами, вони продовжують реагувати на світлий сигнал і намагаються дістати їжу, навіть якщо не будуть споживати її, якщо вона буде представлена ​​(малюнок 2). Важливо, що щури, постраждалі від OFC, виявляють нормальну здатність гасити свої реакції протягом тестового сеансу, демонструючи, що їх дефіцит не відображає загальної нездатності гальмувати умовні реакції [24]. Швидше за все, OFC відіграє певну роль у контролі обумовлених відповідей відповідно до внутрішніх уявлень про нове значення очікуваного результату. Відповідно, ураження OFC, отримані після навчання, продовжують впливати на поведінку в цьому завданні [25]. Подібні результати були зареєстровані у мавп, навчених виконувати інструментальну версію цього завдання [19].

Щури з ураженням ОФК також виявляють нейрофізіологічні зміни в регіонах нижньої течії, що відповідають втраті середньої тривалості результатів. В одному дослідженні [26], відповіді були зафіксовані з одиночних одиниць у базолатеральній мигдалині, області, яка отримує прогнози від OFC, у щурів, які вивчають та змінюють нову дискримінацію запаху в описаній раніше задачі. За цих умов ураження OFC порушувало очікуваний результат вистрілення, як правило, спостерігається в базолатеральній мигдалині. Крім того, без введення OFC, нейрони базолатеральної мигдалини стали набагато повільнішими, особливо після того, як були скасовані асоціації ки-результат. Більш повільне асоціативне кодування в базолатеральній мигдалині в результаті ураження OFC, особливо під час розвороту, узгоджується з ідеєю, що очікувані результати полегшують навчання в інших структурах, особливо коли очікування порушуються, як і в перевороті. Таким чином, OFC, як видається, генерує та представляє очікувані результати, які мають вирішальне значення не тільки для орієнтації на поведінку відповідно до очікувань щодо майбутнього, але й для здатності вчитися на порушеннях цих очікувань. Без цього сигналу тварини беруть участь у дезадаптивному поведінці, керованому попередженнями та звичками реагування на стимул, а не когнітивним поданням результату чи мети.

Адикційна поведінка та очікувані результати

Останні результати свідчать про те, що ця концептуалізація функції OFC може багато чого запропонувати зрозуміти наркоманію. Відповідно до Діагностичне і статистичне керівництво по психічних розладів [27], діагностика залежності від речовини вимагає, щоб індивід виявляв нездатність контролювати свою поведінку, яка шукає наркотики, незважаючи на несприятливі наслідки. Така адиктивна поведінка по-різному характеризується як компульсивна, імпульсивна, персеверативна або під контролем засобів, пов'язаних з наркотиками. Більше того, це часто спостерігається, незважаючи на заявлене бажання наркоманів припинити. Таким чином, для діагностики залежності від речовин потрібна схема поведінки, подібна до поведінки щурів, мавп та людей, постраждалих від OFC.

Відповідно, наркоманія пов’язана зі змінами структури та функції ОФК. Наприклад, візуальні дослідження наркоманів послідовно виявляють порушення в кровотоці в ОФК [28-33] (про відмінний огляд див. [34]). Наркомани з алкоголем та кокаїном демонструють зменшення базових показників активації ОФК під час гострого відміни та навіть після тривалих періодів утримання. І навпаки, під час впливу ознак, пов'язаних з наркотиками, наркомани виявляють перенасичення ОФК, що корелює зі ступенем тяги, який вони відчувають. Ці зміни пов'язані з порушенням поведінки, залежної від ОФК, у наркоманів [35-39]. Наприклад, зловмисники алкоголю та кокаїну виявляють подібні, хоча і не такі серйозні в середньому, порушення азартних ігор, які були описані раніше, як і люди з ураженнями OFC. Аналогічно, інші лабораторні тести прийняття рішень показали, що зловмисники амфетаміном займають більше часу і менше шансів вибрати найбільш корисний варіант, ніж контроль. Але чи відображають ці дефіцити раніше існуючу вразливість до наркоманії у деяких людей? Або вони є наслідком тривалих невроадаптацій, спричинених наркотиками? І якщо так, чи відображають вони зміни в структурі та / або функціонуванні в межах OFC, чи вони є наслідком змін в інших місцях в кортиколімбічних мережах, що імітують наслідки ураження OFC?

Щоб відповісти на ці запитання, необхідно звернутися до моделей тварин, за яких наркотичні засоби можуть доставляти контрольовано на відносно фіксованому генетичному та екологічному тлі. Зростаюча кількість таких досліджень в даний час демонструє, що тривалий вплив наркотичних речовин - особливо психостимуляторів - призводить до відносно тривалих змін мозку та поведінки [40-50]. Важливо, що ці ефекти, як правило, спостерігаються через місяці після припинення та в поведінкових умовах, які не пов'язані з впливом наркотиків, що відповідає гіпотезі про те, що наркотичні речовини модифікують мозкові ланцюги, які мають вирішальне значення для нормального контролю поведінки. Останнім часом кілька досліджень продемонстрували вплив на OFC. Наприклад, повідомлялося, що щури, навчені самостійно вводити амфетамін протягом декількох тижнів, демонстрували зниження щільності дендритної хребта в OFC через місяць [46]. Крім того, ці щури, які зазнали наркотиків, демонстрували менше переробку своїх дендритів у відповідь на апетитні інструментальні тренування. Ці дані особливо примітні у світлі збільшення щільності хребта, про яке раніше повідомлялося в медіальній префронтальній корі, ядрах і інших місцях після лікування психостимуляторами [41]. Таким чином, серед цих кортиколімбічних регіонів ОФК, здається, є унікальним у виявленні доказів зниження синаптичної пластичності після впливу лікарських препаратів.

Зниження пластичності в OFC може очікувати впливу на функції, залежні від OFC. Відповідно до цієї думки, щури, які отримували двотижневий курс лікування кокаїном, демонструють тривалі порушення у поведінці, залежній від ОФК. Зокрема, ці тварини не можуть використовувати значення прогнозованих результатів для орієнтації на свою поведінку. В одному експерименті [51], щурам щодня вводили кокаїн протягом двох тижнів. Через місяць ці щури були випробувані в завдання дискримінації запаху Go-NoGo. У цьому завданні щури вчаться їхати в рідину, щоб отримати сахарозу після запаху одного запаху, і утримують їхати в той же порт рідини, щоб уникнути хініну після запаху другого запаху. Щури, оброблені кокаїном, засвоїли цю дискримінацію з тією ж швидкістю, що і контролі, які лікували фізіологічним розчином, але не змогли настільки швидко, як і в контролі, змінити дискримінацію. Подібний зворотний дефіцит також був продемонстрований у приматів, яким надається переривчастий хронічний доступ до кокаїну [43]. Такий дефіцит розвороту характерний для тварин, постраждалих від OFC, і людей [15-21], де, як вважають, вони відображають нездатність швидко змінювати усталену поведінку. Ми пропонуємо, що роль OFC у підтримці цієї швидкої гнучкості пов'язана з її важливістю для сигналізації тривалості результатів [26]. Під час навчання на зворотному рівні порівняння цього сигналу з фактичним, зворотним результатом породжуватиме сигнали помилок, які мають вирішальне значення для нового навчання [1]. Без цього сигналу щури, постраждалі від OFC, навчалися б повільніше. Як ми вже обговорювали, нещодавно було продемонстровано нейрофізіологічний корелат цього повільного навчання в негнучкому асоціативному кодуванні базолатеральних мигдалинних нейронів у щурів, постраждалих від OFC [26].

Втрата цього сигналу очевидна також у другому експерименті, коли щурів протягом двох тижнів обробляли кокаїном, а потім тестували в описаній раніше задачі девальвації Павловського підсилювача [24]. Знову ж таки, тестування проводилося приблизно через місяць після останнього лікування кокаїном. Ці щури демонстрували нормальне кондиціонування та девальвацію, а також гасили, як правило, реагували на заключній фазі випробувань; однак, знецінені щури, оброблені кокаїном, не демонстрували нормального спонтанного зниження у відповідь на прогнозний сигнал. Цей дефіцит (малюнок 3) ідентичний дефіциту після ураження OFC у цьому завданні (малюнок 2). Ці результати узгоджуються з неможливістю повідомити значення очікуваного результату. Дійсно, оскільки в цьому завданні немає неоднозначності щодо представлень, необхідних для опосередкування нормальної роботи, описаний тут дефіцит однозначно спрямований на втрату очікуваних результатів у щурів, які отримували кокаїн.

малюнок 3 

Вплив лікування кокаїном на ефективність завдання девальвації (малюнок 2). Щурів, які лікували сольовим розчином та кокаїном, навчали асоціювати умовний подразник (КС, світло) з безумовним подразником (США, їжа). (А) Більше чотирьох сесійних блоків, ...

Втрата цього механізму передачі сигналів пояснюватиме схильність наркоманів продовжувати шукати наркотики, незважаючи на майже неминучі негативні наслідки такої поведінки, оскільки це робить їх нездатними включити цю передбачувану інформацію у своє прийняття рішень і, можливо, не зможуть вчитися на цьому навіть неодноразове переживання цих негативних наслідків. Незважаючи на те, що можуть бути залучені й інші системи мозку, спричинені наркотиками зміни цього сигналу, залежного від OFC, самі по собі могли б сприяти переходу від нормальної поведінки, спрямованої на ціль, до компульсивного звичного реагування. Цей перехід відображав би зміну балансу між цими конкуруючими механізмами поведінкового контролю. Таке пояснення стосується поведінки наркоманів, які шукають наркотики, а також для останніх результатів у кількох моделях звикання до тварин, в яких щури не можуть утримувати поведінку, яка шукає наркотики, навіть коли несприятливі наслідки залежать від такої поведінки [45,47].

Заключні зауваження

Ми розглянули останні результати, щоб підтвердити пропозицію про те, що OFC має вирішальне значення для визначення значення очікуваних результатів чи наслідків. Ми також обговорили, як ця ідея може бути важливою для розуміння патології, що лежить в основі наркоманії. Звичайно, ці ідеї викликають ще багато питань. Якщо OFC генерує сигнали щодо очікуваних результатів, стає важливим зрозуміти, як райони нижче за течією використовують ці сигнали - у звичайних тварин, крім тих, хто піддається впливу наркотичних речовин. Ми запропонували, як може бути задіяна базолатеральна мигдалина [26]; однак розуміння ролі цих сигналів у ядрах ядер - і того, як вони взаємодіють з іншими "лімбічними" входами - може бути набагато більш актуальним для розуміння залежності. Кілька лабораторій наполегливо працюють над вирішенням цих важливих питань. Крім того, важливо буде продемонструвати, чи дійсно зміни залежної від ОФК поведінки після впливу наркотиків відображають змінену молекулярну чи нейрофізіологічну функцію в ОФК, як це запропоновано попередніми записами даних [52] або альтернативно, чи можуть вони відображати зміни в інших місцях ланцюга, наприклад, в ядрах ярусів, області, давно пов'язаній із залежністю. І, звичайно, будь-яка тваринна модель захворювання має цінність лише в тому випадку, якщо вона пропонує ліки від патологічних змін. У випадку ураження це важко, але може бути можливим при дефіциті, що виникає внаслідок впливу лікарських препаратів. Однак залишається з'ясувати, чи можуть бути зроблені маніпуляції для нормалізації поведінки та, можливо, будь-яких молекулярних чи нейрофізіологічних корелятів, виявлених у тварин, які отримували наркотики. Ми очікуємо, що ці та багато інших питань будуть вирішені в найближчі роки (Box 3).

Коробка 3. Питання без відповіді

  1. Як ділянки вниз за течією, зокрема, ядра ядер, використовують сигнали щодо тривалості результатів від OFC? Як ця інформація інтегрована з іншими "лімбічними" входами для жителів?
  2. Чи можуть зміни поведінки, залежної від ОФК після впливу наркотиків, пов’язані зі змінами молекулярних або нейрофізіологічних мішеней в межах ОФК? Або ці дефіцити поведінки відображають зміни в інших навчальних колах?
  3. Чи можуть змінити поведінку або інші маркери, пов'язані з наркотиками, шляхом поведінкових чи фармакологічних маніпуляцій?
  4. Чи відрізняються функціональні зміни в OFC або пов'язаних з ними навчальних колах у тварин, залежно від контингенту, порівняно з непередбачуваними препаратами? І якщо так, то чи різниці мають критичний вплив на поведінку?
  5. Чи лежать зміни в ОФК в поведінці в моделях наркоманії нав'язливого пошуку наркотиків та їх рецидиву? І чи можуть вони бути особливо важливими на початку переходу до залежності, сприяючи постійному вживанню наркотиків до того, як смугасті зміни, пов'язані з більш тривалим доступом, стануть впливовими?

Подяки

Наше дослідження було підтримано грантами від NIDA (R01-DA015718 до GS), NINDS (T32-NS07375 до MRR) та NIDCD (T32-DC00054 до TAS).

посилання

1. Дікінсон А. Теорія тривалості в кондиціонуванні тварин. В: Клейн С.Б., Моурер Р.Р., редактори. Сучасні теорії навчання: кондиціонування Павлови та стан традиційної теорії навчання. Ерльбаум; 1989. стор. 279 – 308.
2. Goldman-Rakic ​​PS. Кругообіг приматної префронтальної кори та регуляція поведінки репрезентативною пам’яттю. В: Mountcastle VB та ін., Редактори. Довідник з фізіології: нервова система. V. Американське товариство фізіології; 1987. стор. 373 – 417.
3. Готфрід JA та ін. Кодування прогнозного значення винагороди в мигдалині людини та орбітофронтальній корі. Наука. 2003; 301: 1104 – 1107. [PubMed]
4. Готфрід JA та ін. Апетитивне та неприйнятне нюхове навчання у людей, вивчених за допомогою подій, пов'язаних з функціональною магнітно-резонансною томографією. J Neurosci. 2002; 22: 10829 – 10837. [PubMed]
5. O'Doherty J, та ін. Нейрові відповіді під час очікування первинної винагороди за смак. Нейрон. 2002; 33: 815 – 826. [PubMed]
6. Nobre AC та ін. Орбітофронтальна кора активізується під час порушень очікування у завданнях зорової уваги. Nat Neurosci. 1999; 2: 11 – 12. [PubMed]
7. Arana FS та ін. Нерозбірливий внесок мигдалини людини та орбітофронтальної кори в стимулюючу мотивацію та вибір цілей. J Neurosci. 2003; 23: 9632 – 9638. [PubMed]
8. Schoenbaum G та ін. Кодування передбачуваного результату та набутого значення в орбітофронтальній корі під час відбору проб залежить від введення базолатеральної мигдалини. Нейрон. 2003; 39: 855 – 867. [PubMed]
9. Schoenbaum G та ін. Орбітофронтальна кора і базолатеральна мигдалина кодують очікувані результати під час навчання. Nat Neurosci. 1998; 1: 155 – 159. [PubMed]
10. Tremblay L, Schultz W. Відносні переваги нагороди у орбітофронтальній корі приматів. Природа. 1999; 398: 704 – 708. [PubMed]
11. Roesch MR, Olson CR. Нейрональна активність, пов’язана з цінністю винагороди та мотивацією у лобовій корі приматів. Наука. 2004; 304: 307 – 310. [PubMed]
12. Roesch MR, Olson CR. Нейрональна активність в орбітофронтальній корі приматів відображає значення часу. J Нейрофізіол. 2005; 94: 2457 – 2471. [PubMed]
13. Schoenbaum G та ін. Кодування змін в орбітофронтальній корі у вікових щурів з порушеннями розвороту. J Нейрофізіол. в пресі. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
14. Бечара А та ін. Різні внески мигдалини людини та вентромедіальної префронтальної кори у прийняття рішень. J Neurosci. 1999; 19: 5473 – 5481. [PubMed]
15. Schoenbaum G та ін. Ураження орбітофронтальної кори і базолатерального мигдаличного комплексу руйнують придбання дискримінації та звороту, керованої запахом. Дізнайтеся Мем. 2003; 10: 129 – 140. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
16. Rolls ET та ін. Емоційне навчання у пацієнтів із соціальними та емоційними змінами, пов'язаними з пошкодженням лобової частки. J Neurol Neurosurg Психіатрія. 1994; 57: 1518 – 1524. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
17. Джонс Б, Мішкін М. Лімбічні ураження та проблема стимулюючо-посилюючих асоціацій. Нейрол. 1972; 36: 362 – 377. [PubMed]
18. Чудасама Y, Роббінс TW. Дисоційований внесок орбітофронтальної та інфралімбічної кори в навчання півтовійської автоматичної розробки та дискримінації: додаткові докази функціональної гетерогенності лобової кори гризунів. J Neurosci. 2003; 23: 8771 – 8780. [PubMed]
19. Izquierdo A та ін. Двосторонні орбітальні ураження префронтальної кори у мавп резус порушують вибір, керуючись як цінністю винагороди, так і непередбачуваною нагородою. J Neurosci. 2004; 24: 7540 – 7548. [PubMed]
20. Стипендіати Л.К., Фарах М.Д. Вентромедіальна фронтальна кора опосередковує афективне зміщення людини: свідчення зворотної парадигми навчання. Мозок. 2003; 126: 1830 – 1837. [PubMed]
21. Dias R, та ін. Дисоціація в префронтальній корі афективних та уважних зрушень. Природа. 1996; 380: 69 – 72. [PubMed]
22. Каміль Н та ін. Причетність орбітофронтальної кори до досвіду жалю. Наука. 2004; 304: 1167 – 1170. [PubMed]
23. Gallagher M, та ін. Орбітофронтальна кора та представлення стимулюючої цінності в асоціативному навчанні. J Neurosci. 1999; 19: 6610 – 6614. [PubMed]
24. Schoenbaum G, Setlow B. Кокаїн робить дії, нечутливі до результатів, але не вимирання: наслідки для зміненої орбітофронтально-амігдалярної функції. Кортекс Цереба. 2005; 15: 1162 – 1169. [PubMed]
25. Pickens CL та ін. Різні ролі для орбітофронтальної кори і базолатеральної мигдалини в задачі девальвації. J Neurosci. 2003; 23: 11078 – 11084. [PubMed]
26. Саддоріс М.П., ​​та ін. Швидке асоціативне кодування в базолатеральній мигдалині залежить від зв’язку з орбітофронтальною корою. Нейрон. 2005; 46: 321 – 331. [PubMed]
27. Американська психіатрична асоціація. Діагностичний та статистичний посібник психічних розладів (редакція тексту) 4. Американська психіатрична асоціація; 2000.
28. London ED, та ін. Орбітофронтальна кора та зловживання наркотиками людини: функціональна візуалізація. Кортекс Цереба. 2000; 10: 334 – 342. [PubMed]
29. Роджерс Р.Д., та ін. Дисоційований дефіцит у пізнанні хронічних зловмисників амфетаміну, зловживаючих опіатом, пацієнтів з осередковим ураженням префронтальної кори та нормальних добровольців, що виснажують триптофан: свідчення про моноамінергічні механізми. Нейропсихофармакологія. 1999; 20: 322 – 339. [PubMed]
30. Maas LC та ін. Функціональна магнітно-резонансна томографія активації мозку людини під час індукованої києю тяги кокаїну. Am J Психіатрія. 1998; 155: 124 – 126. [PubMed]
31. Брейтер HC та ін. Гострий вплив кокаїну на мозкову діяльність та емоції. Нейрон. 1997; 19: 591 – 611. [PubMed]
32. Порріно Л.Ж., Ліон Д. Орбітальна та медіальна префронтальна кора та зловживання психостимуляторами: дослідження на тваринних моделях. Кортекс Цереба. 2000; 10: 326 – 333. [PubMed]
33. Волков Н.Д., Фоулер JS. Наркоманія, хвороба примусу та драйву: ураження орбітофронтальної кори. Кортекс Цереба. 2000; 10: 318 – 325. [PubMed]
34. Dom G та ін. Розлади вживання речовин та орбітофронтальної кори. Br J Психіатрія. 2005; 187: 209 – 220. [PubMed]
35. Бечара А та ін. Дефіцит прийняття рішень, пов'язаний з дисфункціональною вентромедіальною префронтальною корою, виявлений у алкоголіків та стимуляторів стимуляції. Нейропсихологія. 2001; 39: 376 – 389. [PubMed]
36. Coffey SF та ін. Імпульсивність та швидка знижка знижених гіпотетичних винагород у кокаїнозалежних осіб. Exp Clin Psychopharmacol. 2003; 11: 18 – 25. [PubMed]
37. Бечара А, Дамасіо Х. Прийняття рішень та звикання (частина I): порушення активності соматичних станів у залежних від речовини індивідів при обдумуванні рішень з негативними майбутніми наслідками. Нейропсихологія. 2002; 40: 1675 – 1689. [PubMed]
38. Бечара А та ін. Прийняття рішень та залежність (частина II): короткозорість на майбутнє чи підвищена чутливість до винагороди? Нейропсихологія. 2002; 40: 1690 – 1705. [PubMed]
39. Грант S та ін. Наркомани демонструють погіршення працездатності в лабораторному тесті прийняття рішень. Нейропсихологія. 2000; 38: 1180 – 1187. [PubMed]
40. Harmer CJ, Phillips GD. Підвищене апетитне кондиціонування після повторної обробки д-амфетаміном. Бехав Фармакол. 1998; 9: 299 – 308. [PubMed]
41. Робінсон Т.Е., Колб Б. Зміни в морфології дендритів і дендритних шипів в nucleus accumbens і префронтальній корі після повторного лікування амфетаміном або кокаїном. Eur J Neurosci. 1999: 11: 1598 – 1604. [PubMed]
42. Wyvell CL, Berridge KC. Заохочувальна сенсибілізація попереднім впливом амфетаміну: посилення випромінювання «бажанням» нагородження сахарозою. J Neurosci. 2001; 21: 7831 – 7840. [PubMed]
43. Jentsch JD та ін. Порушення зворотного навчання та посилення реакції після повторних, переривчастих введення кокаїну мавпам. Нейропсихофармакологія. 2002; 26: 183 – 190. [PubMed]
44. Тейлор JR, Horger BA. Посилена реакція на умовну винагороду, отриману внутрішньосемейними амфетаміном, посилюється після сенсибілізації кокаїном. Психофармакологія (Берл) 1999; 142: 31 – 40. [PubMed]
45. Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. Пошук наркотиків стає компульсивним після тривалого самоконтролю кокаїну. Наука. 2004: 305: 1017 – 1019. [PubMed]
46. Crombag HS та ін. Протилежний вплив досвіду самостійного введення амфетаміну на дендритні колючки в медіальній та орбітальній префронтальній корі. Кортекс Цереба. 2004; 15: 341 – 348. [PubMed]
47. Майлз Ф.Й. та ін. Пероральний пошук кокаїну щурами: дія чи звичка? Бехав Невросі. 2003; 117: 927 – 938. [PubMed]
48. Horger BA, та ін. Підвищена експозиція чутливих щурів до корисних ефектів кокаїну. Фармакол Біохім Бехав. 1990; 37: 707 – 711. [PubMed]
49. Phillips GD та ін. Блокада спричиненої сенсибілізацією полегшення апетитного кондиціонування за допомогою сеансу внутрішньо-амігдалоїдного нафадотриду. Бехав Мозг Рез. 2002; 134: 249 – 257. [PubMed]
50. Тейлор JR, Jentsch JD. Повторне періодичне введення психомоторних стимулюючих препаратів змінює придбання поведінки павловського підходу у щурів: диференціальний вплив кокаїну, d-амфетаміну та 3,4-метилендіоксиметамфетаміну ("екстазі") біологічної психіатрії. 2001; 50: 137 – 143. [PubMed]
51. Schoenbaum G та ін. Пацюки, які зазнали кокаїну, виявляють дефіцит у навчанні завдання, чутливого до ураження орбітофронтальної кори. Eur J Neurosci. 2004; 19: 1997 – 2002. [PubMed]
52. Stalnaker Т.А. та ін. Анотація глядача та планувальник маршрутів. Товариство з нейронауки; 2005. Орбітофронтальна кора не представляє поганих наслідків після впливу кокаїну. Номер програми 112.2. Інтернет ( http://sfn.scholarone.com/)
53. Роза JE, Woolsey CN. Орбітофронтальна кора та її зв’язки з медіодорсорним ядром у кролика, овець та кішок. Res Pub Ass Nerv Ment Dis. 1948; 27: 210 – 232. [PubMed]
54. Ramón y Cajal S. Дослідження тонкої структури регіонарної кори гризунів 1: субоциклітальна кора (ретроспленіальна кора Бродмана) У: Дефеліпе Дж., Джонс Е.Г., редактори. Каяль на корі головного мозку: Перекладений аннотаційний переклад повних творів. Oxford University Press; 1988. стор. 524 – 546. Trabajos del Laboratorio de Investigaciones Biologicas of la Universidad de Madrid, 20: 1 – 30, 1922.
55. Groenewegen HJ. Організація аферентних зв’язків медіодорсального таламічного ядра у щура, пов'язаних з медіодорсально-префронтальною топографією. Неврознавство. 1988; 24: 379 – 431. [PubMed]
56. Krettek JE, Ціна JL Коркові проекції серединного ядра та сусідніх таламічних ядер у щура. J Comp Neurol. 1977; 171: 157 – 192. [PubMed]
57. Леонард СМ. Префронтальна кора щура. I. Коркові проекції медіодорсного ядра. II. Різні з'єднання. Мозок Рез. 1969; 12: 321 – 343. [PubMed]
58. Колб Б. Функції лобової кори щура: порівняльний огляд. Мозок Рез. 1984; 8: 65 – 98. [PubMed]
59. Ray JP, Ціна JL Організація таламокортикальних зв’язків медіодорсального таламічного ядра у щура, пов’язана з вентральним переднім мозком - топографією префронтальної кори. J Comp Neurol. 1992; 323: 167 – 197. [PubMed]
60. Goldman-Rakic ​​PS, Porrino LJ. Придатне ядро ​​медіодорсального (МД) та його проекція на лобову частку. J Comp Neurol. 1985; 242: 535 – 560. [PubMed]
61. Russchen FT та ін. Аферентний внесок у магноцелюлярний поділ середньодорсального таламічного ядра у мавпи, Macaca fascicularis. J Comp Neurol. 1987; 256: 175 – 210. [PubMed]
62. Київїт J, Kuypers HGJM. Організація таламокортикальних з'єднань з лобовою часткою мавпи резус. Exp Brain Res. 1977; 29: 299 – 322. [PubMed]
63. Preuss TM. У щурів є префронтальна кора? Програма Роза – Вулсі – Акерта була переглянута. J Comp Neurol. 1995; 7: 1 – 24. [PubMed]
64. Онгур Д, Ціна JL Організація мереж всередині орбітальної та медіальної префронтальної кори щурів, мавп та людини. Кортекс Цереба. 2000; 10: 206 – 219. [PubMed]
65. Schoenbaum G, Setlow B. Інтегрування орбітофронтальної кори в префронтальну теорію: загальна тематика переробки для видів та підрозділів. Дізнайтеся Мем. 2001; 8: 134 – 147. [PubMed]
66. Бакстер М.Г., Мюррей Е.А. Мигдалина і винагорода. Nat Rev Neurosci. 2002; 3: 563 – 573. [PubMed]
67. Kluver H, Bucy PC. Попередній аналіз скроневих часток у мавп. Психіатрія арки нейролів. 1939; 42: 979 – 1000.
68. Браун S, Шафер Е.А. Дослідження функцій потиличної та скроневої часток мозку мавпи. Philos Trans R Soc London Ser B. 1888; 179: 303 – 327.
69. LeDoux JE. Емоційний мозок. Саймон і Шустер; 1996.
70. Вайкранц Л. Поведінкові зміни, пов’язані з порушеннями амігдалоїдного комплексу у мавп. J Comp Physiol Psychol. 1956; 9: 381 – 391. [PubMed]
71. Голланд ПК, схема Галлагера М. Амігдали в процесах уваги та репрезентації. Тенденції Cogn Sci. 1999; 3: 65 – 73. [PubMed]
72. Галлахер М. Амігдала та асоціативне навчання. В: Агглтон JP, редактор. Амігдала: функціональний аналіз. Oxford University Press; 2000. стор. 311 – 330.
73. Девіс М. Роль мигдалини в умовному та безумовному страху та тривозі. В: Агглтон JP, редактор. Амігдала: функціональний аналіз. Oxford University Press; 2000. стор. 213 – 287.
74. Everitt BJ, Роббінс TW. Амігдала - вентральна смугаста взаємодія та процеси, пов'язані з нагородою. В: Агглтон JP, редактор. Амігдала: неврологічні аспекти емоцій, пам'яті та психічної дисфункції. Джон Вілі та сини; 1992. стор. 401 – 429.
75. Фустер JM. Префронтальна кора. Ліпін-Рейвенкотт; 1997.
76. Гаффан Д, Мюррей Е.А. Амігдалярна взаємодія з медіодорсальним ядром таламуса та вентромедіальної префронтальної кори при стимулюванні-нагородженні асоціативного навчання у мавпи. J Neurosci. 1990; 10: 3479 – 3493. [PubMed]
77. Baxter MG та ін. Контроль вибору відповіді за допомогою підсилювача вимагає взаємодії мигдалини та орбітофронтальної кори. J Neurosci. 2000; 20: 4311 – 4319. [PubMed]
78. Krettek JE, Ціна JL Прогнози від амігдалоїдного комплексу до кори головного мозку та таламуса у щурів та котів. J Comp Neurol. 1977; 172: 687 – 722. [PubMed]
79. Kita H, Kitai ST. Амігдалоїдні проекції до лобової кори та смуги у щура. J Comp Neurol. 1990; 298: 40 – 49. [PubMed]
80. Ши CJ, м. Кассел. Коркові, таламічні та амігдалоїдні зв’язки переднього та заднього острівного кортиків. J Comp Neurol. 1998; 399: 440 – 468. [PubMed]
81. Groenewegen HJ та ін. Анатомічний взаємозв'язок префронтальної кори зі стриатопалідальною системою, таламусом та мигдалиною: свідчення паралельної організації. Прог Мозг Рез. 1990; 85: 95 – 118. [PubMed]
82. Groenewegen HJ та ін. Організація проекцій від підщепи до вентральної смуги у щура. Дослідження з використанням антероградного транспорту Phaseolus vulgaris лейкоагглютинін. Неврознавство. 1987; 23: 103 – 120. [PubMed]
83. Хабер С.Н. та ін. Орбітальний та медіальний префронтальний контур через примадонні базальні ганглії. J Neurosci. 1995; 15: 4851 – 4867. [PubMed]
84. McDonald AJ. Організація амігдалоїдних проекцій до префронтальної кори та супутнього стриатуму у щура. Неврознавство. 1991; 44: 1 – 14. [PubMed]
85. О'Доннелл П. Ансамблеве кодування в ядрах акаундів. Психобіологія. 1999; 27: 187 – 197.
86. Thorpe SJ та ін. Орбітофронтальна кора: активність нейрона у мавпи, що поводиться. Exp Brain Res. 1983; 49: 93 – 115. [PubMed]
87. Schoenbaum G, Eichenbaum H. Кодування інформації в префронтальній корі гризуна. I. Активність одинарного нейрона в орбітофронтальній корі порівняно з активністю в піриформній корі. J Нейрофізіол. 1995; 74: 733 – 750. [PubMed]
88. Schoenbaum G та ін. Нейронна кодування в орбітофронтальній корі і базолатеральній мигдалині під час вивчення нюхової дискримінації. J Neurosci. 1999; 19: 1876 – 1884. [PubMed]
89. Ramus SJ, Eichenbaum H. Нейрові кореляти пам'яті розпізнавання нюхів у орбітофронтальній корі щура. J Neurosci. 2000; 20: 8199 – 8208. [PubMed]
90. Schoenbaum G, Eichenbaum H. Кодування інформації в префронтальній корі гризуна. II. Діяльність ансамблю в орбітофронтальній корі. J Нейрофізіол. 1995; 74: 751 – 762. [PubMed]
91. Ліптон П.А. та ін. Кросмодальні асоціативні уявлення пам’яті в орбітофронтальній корі гризуна. Нейрон. 1999; 22: 349 – 359. [PubMed]