Science 1 січень 2016: Вип. 351 ні. 6268
DOI: 10.1126 / science.aac9698
- Емілі Ференці1,2,*,
- Келлі А. Залоцький1,2,*,
- Конор Лістон3,*,
- Логан Грозеник1,2,
- Мелісса Р. Уорден4,
- Дебха Аматья1,
- Кийфер Катович5,
- Гершель Мехта5,
- Брайан Патенауд6,
- Чару Рамакришнан1,
- Пол Каланіті7,
- Аміт Еткін6,
- Брайан Кнутсон5,
- Гері Гловер8,
- Карл Дейссерот1,4,9,†
абстрактний
Мотивація на винагороду стимулює адаптивну поведінку, тоді як погіршення сприйняття та досвіду нагороди (ангедонія) може сприяти виникненню психічних захворювань, включаючи депресію та шизофренію. Ми прагнули перевірити гіпотезу про те, що медіальна префронтальна кора (mPFC) контролює взаємодію між специфічними підкірковими областями, які регулюють гедонічні реакції. Використовуючи оптогенетичну функціональну магнітно-резонансну томографію для локального маніпулювання, але глобально візуалізує нейронну активність у щурів, ми виявили, що стимуляція нейронових дофаміну стимулює стритальну активність, тоді як локально підвищена збудливість mPFC знижує цю смугасту реакцію та гальмує поведінковий привід для дофамінергічної стимуляції. Ця хронічна перенасиченість mPFC також стабільно пригнічує природну поведінку, мотивовану винагородою, та індукує специфічні нові мозкові функціональні взаємодії, які прогнозують ступінь ангедонії у людей. Ці результати описують механізм, за допомогою якого mPFC модулює вираження поведінки, що шукає винагороди, регулюючи динамічні взаємодії між конкретними віддаленими підкірковими областями.
Спосіб модулювання шукаючих винагород
Які регіони мозку причинно причетні до поведінки, пов'язаної з винагородою? Ференці та інші комбіновані осередкові, специфічні для клітин типи, оптогенетичні маніпуляції з візуалізацією мозку, поведінковим тестуванням та in vivo електрофізіологією (див. Перспектива Роббінса). Стимуляція дофамінових нейронів середнього мозку збільшувала активність у ділянці мозку, званій стриатумом, і була співвіднесена з пошуком винагород для окремих тварин. Однак підвищена збудливість ділянки, яка називається медіальної префронтальної корою, знижувала як стриптизовані реакції на стимуляцію дофамінових нейронів, так і поведінковий потяг до пошуку стимуляції дофамінових нейронів. Нарешті, модулювання збудливості медіальних префронтальних пірамідальних кори нейронів призвело до зміни синхронності нейронного ланцюга, а також відповідної анедонічної поведінки. Ці спостереження нагадують візуалізацію та клінічні фенотипи, що спостерігаються при депресії, залежності та шизофренії у людини.
ВСТУП
Прагнення до пошуку та випробування винагороди зберігається у різних видів, а у ссавців - взаємодія між підкірковою дофамінергічною системою та лімбічними структурами, такими як стриатум. Погіршення цього процесу, що спостерігається в ряді психіатричних станів, є клінічним симптомом ангедонії (втрати задоволення). Нейронні механізми, що лежать в основі ангедонії, невідомі, але можуть бути наслідком аномальних взаємодій між корковою та підкірковою схемами винагороди. Ми прагнули перевірити гіпотезу, що підвищена збудливість медіальної префронтальної кори (mPFC) (клінічна особливість, пов’язана з ангедонією) здійснює пригнічуючий контроль над взаємодією двох віддалених підкіркових областей: дофамінергічного середнього мозку та стриатуму.
ОБГОВОРЕННЯ
Клінічні візуальні дослідження виявили підвищену активність mPFC у пацієнтів із депресією людини, а лікування пов'язане з нормалізацією цієї перенасиченості та поліпшенням ефедонічних симптомів. Крім того, людські дослідження визначили ділянки мозку, які реагують на очікування та досвід нагороди, і ця реакція може бути придушена при психіатричній хворобі. Однак джерело цього сигналу про винагороду та механізми, що лежать в основі його модуляції, причинно не продемонстровані. Ми інтегрували різноманітний набір хронічних та гострих оптогенетичних інструментів з функціональною магнітно-резонансною томографією (fMRI), щоб забезпечити міст між причинно-наслідковою, клітинною специфікою оптогенетики гризунів та спостереженнями загального мозку, що характеризують людське нейровізуалізацію, з метою локального маніпулювання та глобального використання. візуалізація нейронної діяльності для розуміння регуляції поведінки, яка шукає винагороди.
РЕЗУЛЬТАТИ
Ми демонструємо, що стимуляція дофамінових нейронів середнього мозку призводить до активності залежної від рівня кисню крові в СМР (BOLD) стриманої активності та поведінки, яка шукає винагороди, і ми показуємо, що вони співвідносяться між особами. Крім того, ми виявляємо, що мовчання дофамінових нейронів пригнічує активність у стриатумі, а також в інших регіонах мозку (наприклад, гіпоталамусі) та стимулює поведінку, що уникає. Встановивши цей двосторонній контроль поведінки, що шукає нагороди, ми потім протестували на збурення цієї схеми через підвищення збудливості mPFC. Ми спостерігали придушення стриативної реакції на дофамін, а також поведінковий потяг до пошуку стимуляції нейроном дофаміну та інших природних стимулюючих стимулів. Нарешті, ми демонструємо, що стабільно підвищена збудливість mPFC синхронізує кортиколімбічну BOLD та електрофізіологічну активність, що, в свою чергу, може передбачити анедонічну поведінку у окремих тварин.
ВИСНОВОК
Наші результати експериментів, пов’язаних із місцевим клітинним специфічним контролем, одночасно з глобальним неупередженим спостереженням за нейронною активністю, виявляють, що mPFC здійснює контроль зверху вниз над дофамінергічними взаємодіями середнього мозку зі стриатумом і що при підвищенні активність у mPFC може придушити природну винагороду -пов'язана поведінка. Крім того, ми спостерігаємо, що нервова динаміка кортикально-підкіркової речовини узгоджується для регулювання обробки винагороди. Усі ці результати мають значення для нашого розуміння природної фізіології та поведінки, пов'язаної із винагородою, а також патогенезу ангедонії.
Оптогенетичний fMRI використовувався для локального маніпулювання та глобальної візуалізації нейронної активності в усьому мозку, пов'язаної з винагородою. Привиті щури були відскановані в стані неспання (верхні фотографії). Встановлено, що активність смугастої BOLD збільшується за рахунок оптогенетичної стимуляції нейронів дофаміну і зменшується за рахунок оптогенетичного нейронного мовчання. Ми демонструємо, що фокально підвищена збудливість mPFC пригнічує поведінку, яка шукає винагороди, здійснюючи контроль зверху вниз за активністю, спричиненою смугастим дофаміном, і керує синхронією між конкретними кортиколімбічними схемами.
;