Eur J Neurosci. 2019 квітня 9. doi: 10.1111 / ejn.14418.
Kawa AB1, Валента AC2, Кеннеді Р.Т.2, Робінсон Т.Е.1.
абстрактний
Часовий характер вживання наркотиків (фармакокінетика) має глибокий вплив на здатність самоконтролюючого кокаїну виробляти поведінку, подібну до залежності, у гризунів і змінювати мозок. Для подальшого вирішення цього питання ми порівняли наслідки самоврядування кокаїну Long Access (LgA), який широко використовується для моделювання переходу до наркоманії, з переривчастим доступом (IntA), який, як вважають, краще відображає характер використання наркотиків у людини, на здатність однієї самостійної ін'єкції кокаїну збільшувати переливання дофаміну (DA) в ядрі nucleus accumbens (з використанням мікродіалізу in vivo), і виробляти поведінку, подібну до залежності. Досвід IntA був ефективнішим за LgA у виробленні поведінки, подібної до залежності - підвищення мотивації до кокаїну, залежне від досвіду наркотиків, оцінене за допомогою поведінкових економічних процедур, та відновлення, спричинене репліками - незважаючи на значно менший загальний обсяг споживання наркотиків. Відсутність групових відмінностей у базальних рівнях DA в диализате [DA], але одна ін'єкція кокаїну самостійно, підвищена [DA] в ядрі nucleus accumbens більшою мірою у щурів з попереднім досвідом IntA, ніж у пацієнтів з Досвід LgA або обмеженого доступу (LimA), а останні дві групи не відрізнялися. Крім того, висока мотивація до кокаїну була пов'язана з високою [ДА] реакцією. Таким чином, IntA, але не LgA, продукує як стимулюючу, так і DA сенсибілізацію. Це узгоджується з уявленням про те, що гіперреактивна допамінергічна система може сприяти переходу від випадкових моделей вживання наркотиків до проблемних моделей, які визначають залежність. Ця стаття захищена авторським правом. Всі права захищені.
Ключові слова: наркоманія; кокаїн; допамін; переривчастий доступ; сенсибілізація
PMID: 30968487
DOI: 10.1111 / ejn.14418
ОБГОВОРЕННЯ
Метою цього дослідження було порівняти здатність пролонгованого досвіду самоконтролю LgA і IntA до кокаїну викликати поведінку, подібну до залежності (від ShA), і як це вплинуло на здатність самостійно введеного кокаїну змінювати рівні позаклітинного DA nucleus accumbens core in vivo. Основні висновки: 1. Як і очікувалося, LgA призвело до значно більшого споживання кокаїну, ніж IntA. 2. І IntA і LgA виробляли ескалацію прийому з підвищенням досвіду самоврядування. 3. IntA (але не LgA) відчувають підвищену мотивацію до кокаїну, про що свідчить зменшення α і збільшення PMax. 4. Щури IntA показали більшу індуковану києм відновлення кокаїну, ніж LgA. 5. Досвід LgA (але не IntA) збільшив бажаний рівень споживання кокаїну, коли не було необхідності (Q0). 6. Не було групових відмінностей у базальних рівнях DA в диализате, але одна самостійно введена IV ін'єкція кокаїну збільшила DA в серцевині nucleus accumbens більшою мірою у щурів з попереднім досвідом IntA, ніж у пацієнтів з LgA або ShA. а останні дві групи не відрізнялися. 7. У всіх групах висока мотивація до кокаїну була пов'язана з більшою відповіддю DA. 8. Не було групових відмінностей в концентраціях діалізату глутамату, ГАМК, ACh, DOPAC або HVA, хоча кокаїн збільшив 3-MT в більшій мірі в IntA, ніж щури ShA або LgA, що відповідало впливу на DA.Досвід ІНТ був більш ефективним у виробництві подібної поведінки, ніж ЛГА досвід
З моменту її введення в 1998 р. (Ahmed & Koob, 1998) процедура LgA широко застосовується для моделювання переходу до кокаїнової залежності у щурів, оскільки вважалося, що вона є особливо ефективною у виробленні ряду поведінок, подібних до залежності, порівняно з ША. (огляди див. Ahmed, 2012; Edwards and Koob 2013). У своїй роботі 1998 р. Ахмед та Коб повідомили, що LgA, але не ShA, призводить до ескалації споживання. З того часу також повідомлялося, що, порівняно з ShA, щури з досвідом LgA більш мотивовані шукати кокаїн (Paterson & Markou, 2003; Wee та інші, 2008), приймати більше кокаїну в умовах несприятливих наслідків (Xue та інші2012; Bentzley та інші, 2014; також див. Vanderschuren & Everitt, 2004) та демонструють більший рівень відновлення поведінки, що шукає кокаїн, після вимирання (Mantsch та інші, 2004, 2008; Ахмед і Кадор, 2006; Кіппін та інші, 2006). Як вказується витягом, наведеним у вступі від Ахмеда (2012), було висловлено припущення, що критичним фактором, необхідним для виникнення ескалації та іншої поведінки, подібної до залежності, є кількість споживаного препарату. Як зазначив Едвардс і Кооб (2013), «надмірне вплив на наркотики, ймовірно, залишається незамінним елементом, що сприяє розвитку наркоманії». Проте результати, представлені тут, додають до зростаючої літератури, що вказує на те, що це не так.
Внутрішнє самоврядування призводить до набагато меншого загального споживання кокаїну, ніж LgA. Проте, як повідомлялося тут, IntA також зробила ескалацію споживання і була більш ефективною, ніж LgA, у підвищенні мотивації до кокаїну та у виробництві послабленого кокаїну. Ці висновки узгоджуються з низкою недавніх досліджень, в яких також повідомляється, що IntA виробляє ескалацію прийому, підвищену мотивацію до кокаїну, продовження пошуку кокаїну перед несприятливими наслідками, продовження пошуку кокаїну, коли він недоступний, і більшою мірою індуковане відновлення (Zimmer та інші2012; Kawa та інші, 2016; Allain & Samaha, 2018; Аллаїн та інші2018; Джеймс та інші, 2018; Kawa & Robinson, 2018; Співачка та інші, 2018). У сукупності ці дослідження встановили, що споживання великої кількості кокаїну, пов'язаного з LgA, не є необхідним для розвитку поведінки, подібної до залежності, а інші фармакокінетичні фактори більш важливі (Allain) та інші, 2015). Неспроможність досвіду LgA збільшити мотивацію до кокаїну в даному дослідженні не відповідає декільком попереднім дослідженням з використанням тих самих поведінкових економічних показників.
Досвід ІНТ був більш ефективним у виробництві подібної поведінки, ніж ЛГАдосвід
З моменту її введення в 1998 р. (Ahmed & Koob, 1998) процедура LgA широко застосовується для моделювання переходу до кокаїнової залежності у щурів, оскільки вважалося, що вона є особливо ефективною у виробленні ряду поведінок, подібних до залежності, порівняно з ША. (огляди див. Ahmed, 2012; Edwards and Koob 2013). У своїй роботі 1998 р. Ахмед та Коб повідомили, що LgA, але не ShA, призводить до ескалації споживання. З того часу також повідомлялося, що, порівняно з ShA, щури з досвідом LgA більш мотивовані шукати кокаїн (Paterson & Markou, 2003; Wee та інші, 2008), приймати більше кокаїну в умовах несприятливих наслідків (Xue та інші2012; Bentzley та інші, 2014; також див. Vanderschuren & Everitt, 2004) та демонструють більший рівень відновлення поведінки, що шукає кокаїн, після вимирання (Mantsch та інші, 2004, 2008; Ахмед і Кадор, 2006; Кіппін та інші, 2006). Як вказується витягом, наведеним у вступі від Ахмеда (2012), було висловлено припущення, що критичним фактором, необхідним для виникнення ескалації та іншої поведінки, подібної до залежності, є кількість споживаного препарату. Як зазначив Едвардс і Кооб (2013), «надмірне вплив на наркотики, ймовірно, залишається незамінним елементом, що сприяє розвитку наркоманії». Проте результати, представлені тут, додають до зростаючої літератури, що вказує на те, що це не так.
Внутрішнє самоврядування призводить до набагато меншого загального споживання кокаїну, ніж LgA. Проте, як повідомлялося тут, IntA також зробила ескалацію споживання і була більш ефективною, ніж LgA, у підвищенні мотивації до кокаїну та у виробництві послабленого кокаїну. Ці висновки узгоджуються з низкою недавніх досліджень, в яких також повідомляється, що IntA виробляє ескалацію прийому, підвищену мотивацію до кокаїну, продовження пошуку кокаїну перед несприятливими наслідками, продовження пошуку кокаїну, коли він недоступний, і більшою мірою індуковане відновлення (Zimmer та інші2012; Kawa та інші, 2016; Allain & Samaha, 2018; Аллаїн та інші2018; Джеймс та інші, 2018; Kawa & Robinson, 2018; Співачка та інші, 2018).
У сукупності ці дослідження встановили, що споживання великої кількості кокаїну, пов'язаного з LgA, не є необхідним для розвитку поведінки, подібної до залежності, а інші фармакокінетичні фактори більш важливі (Allain) та інші, 2015). Неспроможність досвіду LgA збільшити мотивацію до кокаїну в даному дослідженні не відповідає декільком попереднім дослідженням із застосуванням тих же самих поведінкових економічних показників, що може збільшитися як з LgA, так і з IntA, але з різних причин - через толерантність до бажаного ефекту кокаїну випадок LgA та стимулювання-сенсибілізація у випадку з IntA (Kawa та інші, 2016; Kawa & Robinson, 2018). Звичайно, тут використовувалася думка про те, що споживчі та мотиваційні аспекти поведінки є психологічно (і нейробіологічно) нерозв'язними (Циммер та інші2012; Bentzley та інші, 2014) або тести на прогресивне співвідношення (PR) (Paterson & Markou, 2003; Wee та інші, 2008). Проте ефекти LgA, про які повідомлялося в цих дослідженнях, часто оцінювалися лише в одній часовій точці і порівнювалися з ShA, і не включали в предметне порівняння. У дослідженнях, які вимірювали, як мотивація змінилися зі збільшенням досвіду LgA (Bentzley та інші, 2014) ефекти були незначними щодо змін, що відбулися після IntA. Наші висновки узгоджуються з іншими повідомленнями про те, що досвід LgA не підвищує мотивацію до кокаїну, як оцінюється за допомогою поведінкових економічних показників (Oleson & Roberts, 2009) або PR-тестів (Liu та інші, 2005; Quadros & Miczek, 2009; Віллун та інші, 2014 додатково). Крім того, повідомлялося, що зміни в мотивації, отримані досвідом LgA, є дуже тимчасовими, тривають лише кілька днів після останнього сеансу самоврядування (Bentzley). та інші2014; Джеймс та інші, 2018), тоді як підвищена мотивація, спричинена досвідом IntA, є довготривалою - все ще очевидною після 50 днів утримання (Джеймс та інші, 2018). Таким чином, докази того, що LgA підвищує мотивацію до кокаїну, є дещо змішаним, тоді як IntA постійно повідомляється про це.
Коли їм дозволяється самостійно вводити кокаїн за графіками підкріплення з низьким фіксованим співвідношенням (FR), щури зазвичай титрують свою реакцію, щоб досягти бажаної концентрації кокаїну в мозку, яку вони захищають у широкому діапазоні доз (Gerber & Wise, 1989; Ahmed & Koob, 1999; Lynch & Carroll, 2001). Цей бажаний рівень споживання тут кількісно визначався метрикою Q0 - бажаний рівень споживання, коли вартість дорівнює нулю. Q0, мабуть, представляє рівень кокаїну в мозку, який виробляє якийсь оптимальний бажаний ефект, такий, що ні більший, ні менший кокаїн не кращий. Деякі називають Q0 як "гедонічну задану точку" (Бентцлі та інші, 2013), хоча „точка укладення” може бути більш доречною (див. Berridge, 2004). Звичайно, неможливо дізнатися, чи Q0 насправді відображає суб’єктивні гедонічні ефекти у гризунів. Тим не менше, досвід LgA дійсно підвищує бажаний рівень споживання кокаїну, на що вказує ескалація споживання (Ahmed & Koob, 1998), та збільшення Q0, як повідомляється тут та іншими (Oleson & Roberts, 2009; Bentzley та інші2014; Джеймс та інші, 2018). Таким чином, нинішні результати свідчать про те, що досвід LgA виробляє толерантність до будь-якого бажаного ефекту кокаїну, який захищається в міру зростання ціни, без будь-яких змін у мотивації кокаїну. На відміну від цього, IntA підвищує мотивацію кокаїну без будь-яких супутніх змін бажаних ефектів кокаїну. Хоча це дуже спекулятивно, це може відображати дисоціацію між кокаїном, що "хочеться" і "подобається" (Robinson & Berridge, 1993; Berridge & Robinson, 2016). Це також свідчить про те, що кокаїн часто пропонувались (наприклад, Nicola & Deadwyler, 2000; Sharpe & Samson, 2001; Oleson et al.2011; Guillem та інші, 2014).
Ні LgA, ні IntA не змінювали базальний допамін
Повідомлялося про зниження базальних рівнів ДА при проведенні тестування незабаром після припинення процедур самоконтролю з високою дозою та / або прийомом кокаїну з високим споживанням (Матео). et al.2005; Ферріс та інші, 2011). Однак у цьому дослідженні ні LgA, ні досвід IntA не впливали на базальну DA в диализате. Крім того, ми включили дофамін 13C6 в aCSF, що дозволило розрахувати фракцію екстракції для кожного зразка і, таким чином, більш точно оцінити базальну DA. Не було групових відмінностей у фракції екстракції, що сприяло нашому висновку, що ні LgA, ні IntA не змінювали базальну DA (відносно ShA). Цей результат узгоджується з іншими повідомленнями про те, що досвід LgA не змінює вихідні концентрації ДА в диализате відносно щурів ShA (Ahmed) та інші, 2003) або лікарських наївних щурів (Calipari та інші, 2014). Крім того, базові рівні DA не корелювали з жодним з наших показників поведінки, подібної до залежності, що відповідає іншим дослідженням (Hurd). та інші1989; Ахмед та інші, 2003).
IntA, але не LgA, сенсибілізує перебіг дофаміну, викликаного кокаїном
Було проведено дуже мало досліджень з питань нейробіологічних наслідків досвіду ІНТА, а також наявних у них всіх колишніх природних умовах заходів. Найбільш релевантними для даного дослідження є звіти Calipari et al. (2013, 2015), що досвід IntA сенсибілізує стимульоване вивільнення DA з ядра nucleus accumbens в зрізах тканини, відносно наївних щурів або щурів з історією ShA, а також підвищує здатність кокаїну інгібувати поглинання DA. Головною метою даного експерименту було визначити, чи є аналогічна сенсибілізація DA нейротрансмісії в неспатих, що ведуть себе щурах. Після тривалого досвіду IntA одна ін'єкція кокаїну, що вводиться самостійно, дана у відсутність кокаїну, призвела до більшого збільшення екстрацелюлярного DA в ядрі accumbens, ніж після досвіду LgA або ShA, і ці дві останні групи не відрізнялися. Більш того, величина відповіді ДА передбачала мотивацію для кокаїну, що оцінювалося за допомогою ряду заходів, включаючи PMax, α і кокаїн, які шукали на день тестування мікродіалізу. Крім того, відповідь DA на кокаїн був найбільшим у щурів, які відповідали більшості критеріїв залежності. Ці висновки показують, що IntA - процедура самоврядування кокаїну, яка особливо ефективна у стимулюючої сенсибілізації та поведінці, подібній до залежності, також підвищує чутливість дофамінергічної реакції на кокаїн. Нарешті, також повідомлялося, що IntA особливо ефективний у виробництві ряду інших нейробіологічних ефектів, пов'язаних з розвитком поведінки, подібної до залежності, включаючи порушення регуляції функції рецептора mGluR2 / 3 (Allain) та інші, 2017), підвищені рівні BDNF (Gueye та інші, 2018), і підвищена активність нейронів орексин / гіпокретин (James та інші, 2018).
На відміну від дофамінергічної сенсибілізації, отриманої досвідом ІНТА, існує ряд повідомлень про те, що LgA робить протилежне - зменшується функція DA відносно ShA. Наприклад, після LgA або інших процедур з високою дозою кокаїну, здатність кокаїну інгібувати поглинання DA, або для електричної стимуляції, щоб викликати вивільнення DA з ядра accumbens, зменшується в зрізах тканини, як і переповнений DA кокаїн, виміряний з мікродіаліз в природних умовах (Ферріс та інші2011; Каліпарі та інші2013, 2014; Сициліано та інші, 2016). Тому може здатися дивним, що в даному дослідженні одноразова ін'єкційна ін'єкція кокаїну з самостійним введенням збільшувала DA в тій же мірі у щурів з досвідом LgA або ShA - тобто не було доказів толерантності. Незрозуміло, що пояснює невідповідність - наприклад, колишніх природних умовах проти в природних умовах заходи, вводяться IP-кокаїном під контролем експериментатора проти ін'єкції IV самостійно, методом вимірювання або іншими методологічними відмінностями. Однак, ці результати узгоджуються з одним іншим дослідженням щодо впливу досвіду LgA на DA, виміряного за допомогою мікродіалізу в природних умовах. Ахмед (2003) повідомив, що, по відношенню до ША, LgA не зменшував відповідь DA в ядрі accumbens на ін'єкції кокаїну або самоуправління кокаїном. Таким чином, здається, що досвід LgA не послідовно знижує активність DA. Слід також зауважити, що ефекти можуть значно змінюватися залежно від того, наскільки довго після вимикання щурів самостійного прийому тестують (наприклад, Ferrario). та інші2005; Сициліано та інші, 2016). Крім того, Willuhn et al. (2014) повідомили, що величина фазового відповіді DA, що спостерігається після носового удару, що доставляла кокаїн, поступово зменшувалася зі збільшенням досвіду LgA, вимірюваного швидкою циклічною вольтамперометрією сканування. Однак цей фазовий відповідь ДА досягав піку приблизно через 5 с. Після носового удару, що занадто рано відображало фармакологічні ефекти кокаїну (Stuber). та інші2005; Арагона та інші, 2008), і, отже, можуть не мати відношення до досліджень, обговорених вище.
Через годину після ін'єкції кокаїну був представлений сигнал, який був пов'язаний з кокаїном, і ми очікували побачити умовний відповідь DA. Але кокаїновий кий не мав ніякого ефекту в жодній групі, на будь-якому нейрохімічному вимірі. Незрозуміло, чому це було так, тому що cue, безумовно, мав мотиваційні властивості, про що свідчить тест на відновлення. Проте, якщо існує лише дуже коротка (секунди) і відносно невелика відповідь, вона не може бути виявлена протягом періоду вибірки 3 min, використовуваного тут, і інші методики можуть знадобитися для вивчення впливу IntA на такі умовні відповіді.
Було висловлено припущення, що наркоманія характеризується a гипосульфитдофамінергічний, анхедонічний стан та компульсивна мотивація шукати та приймати кокаїн походить від бажання подолати цей дефіцит DA (Dackis & Gold, 1985; Koob & Le Moal, 1997, 2001; Blum та інші2015; Волков та інші, 2016). Звіти про те, що досвід самоконтролю кокаїну LgA зменшує функцію DA, інтерпретуються як підтримка цієї точки зору, особливо враховуючи те, що LgA вважається найкращими модельними змінами в мозку і поведінці, що призводить до переходу від випадкових моделей вживання наркотиків до ескалації використання характеризує наркоманію. Однак, як було розглянуто вище, докази того, що LgA продукує гіподопамінергічний стан, є сумнівними, оскільки це свідчить про те, що це підвищує мотивацію до кокаїну. Крім того, дослідження з використанням нещодавно розробленої процедури самоврядування IntA підтримують іншу теорію. Процедура IntA спочатку була розроблена, оскільки вважається, що вона краще моделює переривчасті схеми використання кокаїну у людей, особливо під час переходу до наркоманії (Zimmer) та інші2012; Аллен та інші, 2015). В даний час є чимало доказів того, що IntA виробляє стимулювальну сенсибілізацію і є більш ефективною, ніж LgA у виробництві подібної поведінки (Kawa) та інші2016; Аллен та інші, 2017, 2018; Allain & Samaha, 2018; Джеймс та інші, 2018; Kawa & Robinson, 2018). Незважаючи на те, що доказів обмежено, і потрібна додаткова робота, наявні докази вказують на те, що досвід IntA також сенсибілізує функцію DA (Calipari та інші, 2013, 2015), включаючи здатність кокаїну збільшувати позаклітинний DA в природних умовах, як повідомляється тут.
На закінчення, дослідження, що використовують процедуру ІНТ, більш узгоджуються з думкою, що патологічна мотивація шукати та приймати кокаїн у залежності залежить від, принаймні частково, гіпер-чутливий дофамінергічний стан, що узгоджується із поглядом стимулювання-сенсибілізації на наркоманію (Robinson & Berridge, 1993; Berridge & Robinson, 2016). Звичайно, такий складний синдром, як наркоманія, не зводиться до змін в одній нейромедіаторній системі або навіть до єдиного психологічного процесу, і ще належить з'ясувати, які ще нейропсихологічні функції змінюються досвідом IntA (наприклад, Аллаїн та інші2017; Gueye та інші2018; Джеймс та інші, 2018). Проте, зростаючі докази щодо важливості фармакокінетичних факторів у сприянні розвитку наркоманії свідчать про те, що їм необхідно приділяти більше уваги у доклінічних моделях наркоманії (Allain). та інші, 2015).
;