Відмова від хронічного, переривчастого доступу до високоприйнятної їжі викликає депресивну поведінку у нав'язливих щурів (2012)

абстрактний

Підвищена доступність надзвичайно привабливих харчових продуктів є основним фактором, що сприяє розвитку компульсивного прийому їжі при ожирінні та розладах харчової поведінки. Було запропоновано, що компульсивна їжа може розвиватися як форма самолікування для полегшення негативного емоційного стану, пов'язаного з відходом від дуже смачних харчових продуктів. Це дослідження було спрямоване на визначення того, чи був висновок з хронічного, переривчастого доступу до дуже смачної їжі відповідальним за виникнення депресивно-подібної поведінки. Для цієї мети групі самців щурів лінії Wistar був наданий регулярний раціон для чау-чау 7 днів на тиждень (Чоу / Чоу), тоді як другу групу щурів отримували у холості протягом 5 днів на тиждень, після чого був доступний 2-день на дуже смачну дієту сахарози (Чау / Пан). Після 7 тижнів чергування дієти, депресивно-подібна поведінка оцінювалася під час вилучення з дуже смачної дієти і після відновлення доступу до неї, використовуючи випробування з примусовим плаванням, тест споживання сахарози і порогову процедуру внутрішньочерепної самостимуляції. Виявилося, що Чау / Пан щури, вилучені з високоприйнятної дієти, показали підвищений час нерухомості у випробуванні на вимушене плавання і зниження споживання сахарози в тесті споживання сахарози порівняно з контролем Чоу / Чоу щури. Цікаво, що підвищена нерухомість при вимушеному плаванні була скасована шляхом відновлення доступу до дуже смачної дієти. Не було виявлено змін в пороговій процедурі внутрішньочерепного самостимуляції. Ці результати підтверджують гіпотезу про те, що вилучення з дуже смачної їжі відповідає за виникнення депресивно-подібної поведінки, і вони також показують, що компульсивное харчування позбавляє індукованого відкликанням негативного емоційного стану.

Ключові слова: анедонія, стимулювання мозку, винагорода, депресія, розлади харчування, харчова залежність, випробування з примусовим плаванням, щури, сахароза

Вступ

Підвищена доступність енергоємних, дуже смачних продуктів (наприклад, продуктів, багатих цукрами та / або жирами) вважається фактором, що сприяє виникненню певних форм ожиріння та розладів харчової поведінки (). Переїдання високоприйнятних харчових продуктів зазвичай характеризується епізодами надмірного, швидкого та компульсивного споживання їжі протягом короткого періоду часу (; ; ; ). Через сприйняті культурні норми для тонкості або здоров'я, епізоди переїдання зазвичай супроводжуються дієтою та обмеженням на «безпечні» продукти. Дієтичне обмеження, у свою чергу, підтримує тягу до більш апетитних смачних продуктів і сприяє наступному випитуванню «заборонених продуктів». Таким чином, систематичне чергування між продуктами різних смакових якостей призводить до самозабезпечуваного порочного кола розгулу / обмеження моделі споживання (; ; ; ).

Ця модель циклу споживання поставила питання про те, чи дійсно може існувати "харчова залежність" (; ). Ожиріння і розлади харчової поведінки, як наркоманія, були запропоновані як хронічні рецидивирующие стани з чергуванням періодів утримання і рецидивів з дуже смачних харчових продуктів, які продовжуються, незважаючи на негативні наслідки. Було проведено багато аналогій між наркотичною залежністю та компульсивним прийомом їжі при ожирінні та розладах харчової поведінки, включаючи втрату контролю над наркотиками / їжею, нездатність припинити вживання наркотиків / переїдання, незважаючи на знання про несприятливі наслідки, страждання та дисфорію. наркотик / їжа (; ; ; ).

Передбачається, що перехід від позитивного до негативного підкріплення є відповідальним за перехід від випадкового вживання наркотиків до залежності від наркотичної залежності. (; ). У стадії наркоманії, як вважають, тяга і примусове вживання наркотиків підтримується негативним емоційним станом і дисфорією, пов'язаною з утриманням (наприклад, виведення). Аналогічно, було запропоновано, що компульсивне харчування може спричинити як форму самолікування для полегшення негативного емоційного стану, пов'язаного з відходом від дуже смачних продуктів (, ; ). Утримання від дуже смачних харчових продуктів може бути відповідальним за виникнення синдрому відміни, що характеризується дисфорією, тривожністю і анедонією, що, в свою чергу, може викликати рецидив і переїдання.

У цьому контексті нещодавно було показано, що хронічний, переривчастий доступ до високоприйнятних харчових продуктів призводить не тільки до гіперфагії високоприйнятної дієти, але також і до поведінки, яка залежить від відміни, включаючи гіпофагію, мотиваційний дефіцит для отримання менш смачної їжі, і анксиогенно-подібна поведінка (, , ). Проте, чи є негативний емоційний стан, який спостерігається при видаленні дуже смачної дієти, також включає депресивну поведінку, поки невідомо. Таким чином, це дослідження спрямоване на визначення того, чи відбувається депресивна подібна поведінка після виходу з хронічного, переривчастого доступу до дуже смачної дієти. Щоб перевірити цю гіпотезу, ми оцінили виникнення (i) нерухомості, використовуючи випробування з примусовим плаванням, (ii) поведінку, подібну до анахедону, вимірювання споживання розчину сахарози, та (iii) дефіцит винагороди мозку, вимірювання порогу для внутрішньочерепного самостимуляції (ICSS), у раціонах, які обробляються, у щурів під час виведення з високоприйнятної дієти і під час відновлення доступу до неї.

Методи

Тематика

Чоловічі щури Wistar, що зважували 180 – 230 g і 41 – 47 днів при приїзді (Charles River, Wilmington, Massachusetts, USA), були подвійні в пластикових клітинах (27 × 48 × 20 cm) на 12 h зворотний світловий цикл (вимикається при 9: 00 am), у AAALAC-затвердженому (60%) і температурно-контрольованому (22 ° C) віварії. Щури мали доступ до кукурудзяної чави (Harlan Teklad LM-485 дієта 7012; 65% ккал вуглеводів, 13% жирів, 21% білка, метаболизируемая енергія 341 кал / 100 g; Harlan, Індіанаполіс, Індіана, США) і вільний доступ до у будь-який час, якщо не вказано інше. Процедури, що використовуються в цьому дослідженні, дотримувалися Національних інститутів охорони здоров'я Посібник з догляду та використання лабораторних тварин (NIH номер публікації 85-23, переглянутий 1996) і Принципи догляду за лабораторними тваринами та були схвалені Комітетом з догляду та використання тварин медичного кампусу Бостонського університету (IACUC).

Зручне чергування дієти

Змінювання дієти з вільним доступом було виконано, як описано раніше (, , ). Коротко, після акліматизації щури були розділені на дві групи, які відповідали за прийом їжі, масу тіла та ефективність корму з попередніх днів 3 – 4. Однією групі був наданий вільний доступ до дієти з чау-чау (Chow) 7 днів на тиждень (Чоу / ЧоуКонтрольну групу цього дослідження) і другу групу надавали вільний доступ до чау для 5 днів на тиждень, після чого 2 днів вільного доступу до дуже смачної, ароматної шоколаду, високої сахарози (дієта; Чау / Пан). Всі поведінкові тести були проведені на щурах, які пройшли циклічну дієту протягом щонайменше 7 тижнів. Дієта «чау-чау» була описаною вище хворобою на основі кукурудзи від Harlan, тоді як смачна дієта була повноцінною, з ароматом шоколаду, з високим вмістом сахарози (50% ккал), дієта на основі AIN-76A, яка порівнянна з макронутрієнтами пропорції і щільність енергії до раціону чау-чау [формула 5TUL, що містить ароматизатори шоколаду: 66.7% вуглеводів ккал, жир 12.7%, білок 20.6%, енергія, здатна до метаболізму 344 kcal / 100 g; TestDiet, Річмонд, Індіана, США; сформульовано як прецизійні харчові гранули 45mg для підвищення його переваги (; )]. Для стислості, перші дні 5 (лише чау-чау) і останні 2 дні (чау або приємні за експериментальною групою) кожного тижня згадуються у всіх експериментах як C і P фази. Дієти ніколи не були доступні одночасно. Відносні переваги харчування, розраховані як відсоток добового споживання (ккал) першої дієти по відношенню до другої дієти, були такими: 5TUL Шоколадна дієта (цукриста піддається дієті) проти Harlan LM-485 chow (M± SEM перевага 90.7 ± 3.6%), як було опубліковано раніше (). Ефективність корму розраховували як мг набраної маси тіла / ккал енергії ().

Випробування примусового плавання

Тест примусового плавання був адаптований з опису, описаного  та  , використовуючи циліндр більшого діаметру і більш глибоку воду для збільшення чутливості, як описано раніше (; ; ). Під світлом, щури (n= 19) були індивідуально поміщені в дві прозорі поліпропіленові балони (висота 38 см, діаметр 27 см), які були розділені непрозорим екраном. Циліндри містили 23 – 25 ° C, глибину 24 cm. На цій глибині щури не можуть підтримувати себе стоячи (; ). Вода змінювалася між суб'єктами. Було проведено два сеанси плавання: початковий тест 15-min, пізніше 24 h тестуванням 5-min. Після кожної сеансу плавання щурів видаляли з циліндрів, сушили, поміщали в нагріті клітини протягом 10 хв, а потім повертали в свої домашні клітини. Тестові сеанси були записані на відеозапис і пізніше були вручені за допомогою таймера; Визначено час, що витрачався нерухомо, плавання і сходження. Чау / Пан щурів циклічно обробляли протягом 7 тижнів, як описано вище. Протягом 8th тижня велосипеда, Чау / Пан щурів тестували під час або на фазі С, або на Р, с Чоу / Чоу щурів, які одночасно тестувалися в проекті між суб'єктами. Протест 15-min був виконаний 1 день після перемикань (P → C або C → P), тоді як 5-min тест був виконаний 24 h пізніше. Чоу / Чоу контрольні щури тестували одночасно в міжсуб'єктному дизайні. Відповідна дієта була вільно доступна до моменту тестування. Щури були приблизно 4 місяців старі під час випробування з примусовим плаванням.

Випробування на цукрозу

Випробування на споживання сахарози було адаптовано . Щури з дослідження ICSS (n= 15, суб'єкт був вилучений з дослідження через місце переваги) піддавалися розчину сахарози 0.8% з їжею, водою і солодким розчином, вільно доступним у їх домашній клітці протягом щонайменше 1 тижня, щоб ознайомити їх з солодким напоєм . Попереднє опромінення відбувалося під час чергування дієти і використовувалося для обходу можливого уникнення нового смаку через неофобію (). Позиції сахарози і пляшок з водою змінювалися кожен день для запобігання переваги місця. У перший день як фази Р, так і фази С, щурам дозволяли пити розчин 0.8% сахарози, що містився в їхній домашній клітці для 1 h протягом циклу темряви. Споживання сахарози оцінювали як у фазах C, так і у фазах P у тих самих тварин, використовуючи конструкцію в межах суб'єктів. Споживання сахарози вимірювали як мл / кг маси тіла.

Внутрішньочерепна самостимуляція

Операції для розміщення електродів

Після акліматизації щури (n= 16) пройшла односторонню імплантацію біполярного електрода з нержавіючої сталі діаметром 0.125mm (MS303 / 3-B / SPC, довжина 10.5mm; пластмаси One, Roanoke, Virginia, USA) у лівий або правий медіальний пучок переднього мозку на рівні латеральний гіпоталамус з використанням наступних координат: AP - 0.5мм від брегми, ML ± 1.7mm, DV - 9.7мм від черепа з баром різця 5.0мм над межвуральной лінією, згідно атласу . Чотири гвинти з ювелірних виробів з нержавіючої сталі були прикріплені до черепа щура навколо електрода. Зубні відновлювані наповнювані смоли (Henry Schein Inc., Мелвілл, Нью-Йорк, США) і акриловий цемент були застосовані, утворюючи п'єдестал, який міцно закріпив електрод. Операція включала анестезування щурів (ізофлуран, 2 – 3% в кисні) і закріплення їх у стереотаксичному кадрі Kopf Instruments (David Kopf Instruments, Tujunga, California, USA; ). Суб'єктам було дозволено одужати після операції протягом принаймні 7 днів до початку навчання ICSS.

Апарат

Навчання та тестування ICSS відбувалися в прозорих модульних операндних камерах з полікарбонатом / алюмінієм, укладених в окремі звукопоглинальні та вентильовані екологічні кабінети (66 × 56 × 36 cm) (Med Associates, Vermont, USA) (; ). Кожна камера мала підлогу сітки, а на бічній стінці був висувний важіль (, ). Суб'єкти були з'єднані з електричною схемою стимуляції біполярними виводами (пластмаси One) і золотниками з контактними поворотними комутаторами (Plastics One). Для забезпечення електричної стимуляції головного мозку використовувалися постійно діючі стимулятори квадратної хвилі (Med Associates). Всі функції програмування керувалися комп'ютером з роздільною здатністю 10-мс.

Процедура внутрішньочерепного самостимуляції

Після відновлення після операції були визначені пороги для нагородження мозкової стимуляції за допомогою процедури незалежної від швидкості дискретного тестування, розробленої спочатку Корнетським та його колегами (; ; ) і докладно описано , ). Щурів тренували для натискання важеля на фіксованому співвідношенні (FR) 1 графіку посилення для отримання 500-мс поїздів електричної стимуляції. Кожен стимул складався з поїзда 500-ms з шириною імпульсу 0.2 мс і затримкою 0.2 мс між позитивним і негативним імпульсами. Усі щури спочатку тестували на частоті 50 Гц, і якщо поточний рівень, на якому вони відповіли, був нижче 80 або вище 120 μA і нестійкий, то частоти індивідуально регулювали для кожної тварини для досягнення бажаного діапазону струму і підтримували постійною для всієї експериментальної процедури (). Як тільки стабільний оператор FR1 відповідав на електричний подразник, були встановлені пороги ICSS з використанням наступної процедури. На початку кожного випробування щури отримували безконтактний стимул (S1), після чого вони мали можливість протягом обмеженого періоду 7.5, натиснути на прес, що призвело до доставки умовного стимулу (S2), який був ідентичним попередній S1. 7.5 – 22.5 s (середній 15 s) період часу, що минув між доставкою S2 та доставкою наступного S1. Якщо відповіді не було, цей період часу почався в кінці періоду 7.5, відведеного для відповіді. Ці періоди часу були рандомізовані таким чином, щоб тварини не могли «передбачити» наступну доставку S1. A'trial 'складався з п'яти презентацій S1 при фіксованій силі струму (в мкА). Три або більше відповідей на цю інтенсивність були оцінені як плюс (+) для цього випробування, тоді як два або менше відповідей були оцінені як мінус (-) для цього випробування. Якщо тварина набрало (+) для першого випробування, то друге дослідження почалося з інтенсивністю 5 μA нижче, ніж перша. Інтенсивність струму продовжувала зменшуватися на ту ж фіксовану інтенсивність, поки тварина не забила (-) протягом двох послідовних випробувань. Коли це сталося, інтенсивність струму на другому випробуванні, на якому була отримана оцінка (-), повторювалася, і тоді інтенсивність струму піднімалася за допомогою 5 μA для кожного випробування, поки тварина не отримала (+) протягом двох послідовних випробувань. Кожен набір висхідних або низхідних струмових інтенсивностей був визначений як "стовпець", і для кожного сеансу було виконано в цілому шість змінних низхідних / висхідних стовпців. Інтенсивність в середній точці між (+) і (-) була визначена як поріг стовпця. Поріг для кожного сеансу обчислюється як середнє значення за останні чотири порогові значення стовпців; порогові значення першого та другого стовпців, таким чином, були виключені. Збільшення порогу винагороди вказувало на те, що інтенсивності стимулів, які раніше сприймалися як підкріплення, більше не сприймалися як корисні, що відображало зменшення функції винагороди і припускали депресивне стан. І навпаки, зниження границі винагороди відображало збільшення функції винагороди ().

Щоб відмовити суб'єкта від відповіді під час міжсудового інтервалу, будь-яка відповідь протягом цього періоду відклала початок S1 на додаткові 22.5 s (тривалість часу, що перевищувала або дорівнювала початковій випадковій тривалості інтервального інтервалу ). Ці «покарані» відповіді були зафіксовані як відповіді таймату і являли собою міру імпульсивного розгальмування відповіді. Надмірні відповіді на важіль протягом 2 с після початкової відповіді не мали наслідків і були записані як відповіді кластера.

Затримка відповіді була визначена як час між доставкою S1 і відповіддю тварини на важіль. Середня затримка відповіді для кожної тестової сесії була визначена як середня затримка відповіді всіх випробувань, на які відповіла тварина. Після відновлення після операції щурів щодня тренували в процедурі ICSS 2 h після перемикання дієти. Після порогової стабілізації щури перенесли дієту на велосипеді. Враховуючи тривалість дієтичного зміни (7 тижнів), тварин тестували лише один раз на тиждень, щоб уникнути втрати електродного імплантату. Щурам надавали можливість щодня переобучатися протягом 7th тижня їзди на велосипеді, і вони, нарешті, тестувалися щодня протягом тижнів 8, 9 і 10 процедури дієтичного циклу.

Статистичний аналіз

Іммобільність, плавання та час сходження в тесті примусового плавання під час першого та другого дня тесту аналізували за допомогою одностороннього аналізу дисперсії (ANOVA), причому стан дієти як фактор між суб'єктами. Двосторонні ANOVAs з дієтичним станом як фактор між суб'єктами та часовий бункер як фактор, що підлягає обстеженню, були використані для аналізу часового ходу нерухомості. Споживання сахарози аналізували за допомогою двостороннього дисперсійного аналізу ANOVA з графіком дієти як фактор між факторами і фазою як фактор, що входить до складу суб'єкта. Планований Бонферроні виправлений t-тести були використані для порівняння Cяк / Чау та  Чау / Пан групи протягом двох фаз, з рівнем значущості, встановленим на P значення менше 0.025. Добові пороги ICSS і затримки для реагування були усереднені в межах кожної фази протягом тижнів 8, 9 і 10. Вони були проаналізовані з використанням триходового змішаного ANOVAs з графіком дієти як між суб'єктом фактора і тижня і фази як внутрішньо-суб'єктних факторів. Використані програмно-графічні пакети були Systat 11.0, SigmaPlot 11.0 (Systat Software Inc., Чикаго, Іллінойс, США), InStat 3.0 (GraphPad, Сан-Дієго, Каліфорнія, США), Statistica 7.0 (Statsoft Inc., Талса, Оклахома, США) ), PASW Статистика 18.0 (SPSS Inc., Чикаго, Іллінойс, США) і G * Power 3.1 (http://www.psycho.uni-duesseldorf.de/aap/projects/gpower/).

результати

Вплив апетитного дієтичного чергування на час нерухомості в тесті примусового плавання

Як показано в Рис. 1a, Чау/Смачний щури, виведені з хронічного, переривчастого доступу до смачної їжі, показали підвищений час нерухомості в обох претестах 15-min [F(2,16) = 4.37, P<0.05] та 5-хвилинний тест [F(2,16) = 3.78, P<0.05], порівняно з Чоу / Чоу щури. Збільшення часу нерухомості смачних щурів, відібраних у харчових продуктах, становило ~ 97% у передтестовому сеансі та ~ 187% у сеансі тестування порівняно з контрольними щурами. Цікаво, що час нерухомості Чау / Пан щурів, при випробуванні, коли пропонувалася смачна дієта (Р-фаза), не відрізнялася від такої у контрольної Чоу / Чоу щурів або в тесті 15-min або на тест 5-min. Оскільки тест на вимушене плавання не може бути повторений на тих самих тваринах, був використаний дизайн між суб'єктами. Однак через малий розмір вибірки Чоу / Чоу доступні для цього дослідженняn= 19, розмір ефекту = 0.4, α імовірнісна помилка = 0.05, потужність = 0.4), Чоу / Чоу тварин, випробуваних у двох фазах, об'єднували в одну групу, оскільки вони не були статистично різними. Для повноти даних примусового плавання тестова нерухомість, проаналізовані на фазах C і P для всіх груп, були наступними (середнє значення ± SEM): передтестова фаза 107.8 ± 16.4 проти 323.3 ± 33.3, передтестова фаза 201.1 ± 33.5 проти 180.4 ± 61.5; тест C фази 23.8 ± 14.7 проти 101.2 ± 19.1, тест P фази 42.9 ± 4.8 проти 61.0 ± 17.1, Чоу / Чоу та  Чау / Панвідповідно. Більш того, двосмугові ANOVA, виконані на тимчасових бункерах нерухомості через 15min попереднього або 5 хв тесту, показали значні основні ефекти розкладу дієти [pretest: F(2,16) = 4.37, P<0.05; тест: F(2,16) = 3.78, P<0.05] і часу [попередній тест: F(4,64) = 18.55, P<0.001; тест: F(4,64) = 15.44, P<0.001], але взаємодія «Час × дієта» не була суттєвою [попередній тест: F(8,64) = 1.06, NS; тест: F(8,64) = 0.97, NS].

Рис. 1 

Вплив хронічного, переривчастого доступу до дуже смачної дієти на нерухомість, оцінювали за допомогою випробування з примусовим плаванням у щурів Wistar (середнє значення ± SEM: n = 19), у тесті 15-min (ліва панель) і тест 5-min (права панель). *Чау / Пан (Фаза C) ...

Значний вплив на час плавання також спостерігався в обох претестахF(2,16) = 4.50, P<0.05] та тестовий сеанс [F(2,16) = 5.27, P<0.02], із смачною їжею вилучено Чау / Пан щури плавають ~ 22 і ~ 27% менше ніж Чоу / Чоу щурів під час двох сеансів відповідно (дані не показані). Знову - час купання Чау / Пан щури, які були випробувані протягом фази Р, не відрізнялися від контролю Чоу / Чоу щурів у будь-якій сесії. Час сходження не відрізнявся між групами ні в одному з попередніхF(2,16) = 0.52, NS] або тестовий сеанс [F(2,16) = 3.13, NS] (дані не показані). Не було різниці в масі тіла серед груп у момент тесту [середнє ± SEM: 558 ± 26.8 проти 519 ± 21.8 проти 533 ± 11.4; F(2,16) = 0.92, NS, Чоу / Чоу проти Чау / Пан у фазі P проти Чау / Пан у фазі C відповідно].

Вплив апетитного дієтичного чергування на тест споживання сахарози

Як показано в Рис. 2Щури, виведені з хронічного, переривчастого доступу до дуже приємної їжі, показали зниження споживання сахарози порівняно з Чоу / Чоу щурів, яким постійно подавали стандартну чау [Дієта: F(1,13) = 6.74, P<0.05; Фаза: F(1,13) = 26.681, P<0.001; Розклад дієти × Фаза: F(1,13) = 0.084, NS]. Дійсно, Бонферроні виправив t-тест показав, що протягом першого дня вилучення з шоколадно-ароматизованої дієти (фаза C), Чау / Пан Щури пили значно менше сахарози в порівнянні з Чоу / Чоу щури. Споживання сахарози Чау / Пан щурів, вилучених з високоприйнятної дієти, знизилася більш ніж на 50% порівняно з Чоу / Чоу щури. Спостерігається тенденція зниження споживання сахарози під час фази Р; однак ця тенденція не була статистично значимою. Не було істотної різниці в абсолютній масі тіла між групами під час тесту (середнє значення ± SEM: 575 ± 28.4 проти 591 ± 29.5; t(15) = 0.69, NS, Чоу / Чоу проти Чау / Панвідповідно).

Рис. 2 

Вплив хронічного, переривчастого доступу до дуже смачної дієти на споживання сахарози у щурів Wistar (середнє значення ± SEM: n= 15). *Чау / Пан відрізняється від Чоу / Чоу, P<0.05 (виправлено Бонферроні t-тест).

Вплив апетитного дієтирования на поріг внутрішньочерепного самостимуляції

Поріг ICSS для Чоу / Чоу та  Чау / Пан групи аналізували під час фази виведення (С) і фази відновлення доступу (Р) протягом трьох послідовних тижнів (8, 9 і 10). Як зазначено триходовим ANOVA і показано в Рис. 3, переривчастий доступ до дуже смачної дієти не мав значного впливу на поріг ICSS [Розклад дієти: F(1,14) = 0.05, NS; Дієта Розклад × Фаза: F(1,14) = 1.58, NS; Розклад дієти × тиждень: F(2,28) = 0.29, NS; Дієта Розклад × Фаза × Тиждень: F(2,28) = 0.24, NS]. У той же період часу, дуже приємне зміна дієти не впливало на затримку реагування [Розклад дієти: F(1,14) = 0.54, NS; Дієта Розклад × Фаза: F(1,14) = 2.39, NS; Розклад дієти × тиждень: F(2,28) = 2.61, NS; Дієта Розклад × Фаза × Тиждень: F(2,28) = 0.30, NS] (Таблиця 1). Не було достовірної різниці в абсолютній масі тіла серед груп на момент тесту [середнє ± SEM: 527.89 ± 15.15 проти 507.0 ± 19.74; t(14) = 0.40, NS, Чоу / Чоу проти Чау / Панвідповідно].

Рис. 3 

Вплив хронічного, переривчастого доступу до надзвичайно смачної дієти на функцію винагороди мозку, що оцінюється, вимірюючи пороги внутрішньочерепної самостимуляції (зміна відсотка від контролю Чоу / Чоу) у щурів лінії Вістар (середнє значення ± SEM: n= 16).
Таблиця 1 

Вплив хронічного, переривчастого доступу до дуже приємної дієти на латентність для відповіді оцінюється за допомогою процедури внутрішньочерепної самостимуляції у щурів Wistar (середнє значення ± SEM: n= 16)

Обговорення

Результати цього дослідження показують, що відмова від хронічного, переривчастого доступу до дуже смачної їжі є причиною виникнення підвищеної нерухомості при вимушеному плаванні. Більше того, циклічно Чау / Пан щури виявляли анедоноподібну поведінку, як показано на зниженні споживання звичного розчину сахарози 0.8%. Цікаво, що переривчастий, розширений доступ до їжі, що надзвичайно смакує, не збільшив порогу винагороди в парадигмі ICSS, що було б інтерпретовано як дисфункція системи нагородження мозку.

Після видалення високоприйнятної дієти, циклизовані щури показали збільшення нерухомості в тесті примусового плавання. Не менш важливим є час нерухомості в Росії Чау / Пан щури поверталися до контрольного рівня після відновлення доступу до цукрової дієти. Парадоксальна терапевтична цінність високоприйнятної їжі, що спостерігається в тесті примусового плавання, узгоджується з захисним ефектом високожирної дієти проти депресивно-подібного поведінкового фенотипу, індукованого ранньою життєвою напругою або хронічним стресом (, , ; ). Дійсно, було виявлено, що смачна дієта з високим вмістом жирів покращує посилену нерухомість, викликану сепарацією матері та безвідсотковою обробкою (, , ). Більше того, миші, які отримували жир з високим вмістом жирів, були захищені від депресивних ефектів, викликаних непередбачуваним хронічним психосоціальним стресом (). Альтернативна інтерпретація, що збільшує час нерухомості в Росії Чау / Пан щури можуть бути результатом поліпшеної плаваючої здатності, оскільки підвищена маса тіла може бути виключена, оскільки дві групи не відрізняються значною масою тіла (, ). Подальші дослідження вимагатимуть, щоб з'ясувати, скільки тижнів їзди на велосипеді потрібно для розвитку депресивно-подібної поведінки, подібної до тривоги, після виходу з переривчастого доступу до надзвичайно смачної їжі, а також як довго зберігається дезадаптивна поведінка після переходу менш бажана регулярна дієта чау.

Як відомо, випробування з примусовим плаванням мають хорошу прогностичну валідність, оскільки виявляють достовірно клінічно використовувані антидепресанти (). Проте опису нерухомості при випробуванні на примусове плавання як заходи, пов'язані з депресією, все ще дуже суперечливо. Протягом багатьох років було зроблено багато пояснень і теорій щодо значення реакції нерухомості в тесті примусового плавання. Нерухомість у вимушеному плавальному тесті широко трактується як пасивна поведінка і поведінковий корелят негативного настрою (; ). Нерухомість при вимушеному плаванні була інтерпретована як нездатність або небажання підтримувати зусилля, а не як узагальнену гіпоактивність (); це небажання співвідноситься з клінічними висновками про те, що у пацієнтів з депресією спостерігаються виражені психомоторні порушення в тестах, які вимагають постійного витрачання зусиль, а отже, дають деяку валідність для цього тесту (). Хоча слід дотримуватися обережності, щоб уникнути переекстраполяції поведінкового зчитування у тесті примусового плавання, слід також зауважити, що більша нерухомість у вимушеному плаванні є індукованою багатьма факторами, включаючи генетичну схильність (), наслідки стресу (; ; ), зміни в прийомі їжі (), і гострої відміни лікарського засобу (). Багато з цих факторів також впливають або змінюються внаслідок великої депресії у людей. Таким чином, тест на примусове плавання, здається, вимірює поведінковий вимір, який має відношення до депресії, і представляє собою привабливу модель для оцінки факторів, пов'язаних з депресією у тварин.

Ми показали, що щури з переривчастим доступом до високоприйнятної їжі показують зменшення споживання розчину сахарози. Сахароза є природним підсилювачем; тому було запропоновано зменшення споживання або переваги для розчину сахарози, що відображає знижену чутливість до винагород і, в більш загальному випадку, анедонію (; ; ). Відповідна точка обговорення пов'язана з кон'юнтуїтивним впливом на споживання сахарози, яке спостерігалося, коли щурів вилучали з цукрової, смачної дієти. Можна очікувати, що щури, утримані від цукрової дієти, збільшуватимуть, а не знижуватимуть, їх прийом розчину сахарози через ефект депривації сахарози. Проте, рішення, яке використовувалося для оцінки анедонії в цьому дослідженні, мало дуже низький відсоток сахарози (0.8%), як це характерно для даного типу дослідження (; ; ), але в явному протистоянні з дуже смачною дієтою, яка мала дуже високий відсоток сахарози (~ 50%). Отже, обидві дегустанти явно не настільки корисні.

Споживання сахарози Чоу / Чоу та  Чау / Пан групи, як правило, відрізняються як функція фази, про що свідчить сильна тенденція (P= 0.08) взаємодії між графіком харчування і фазовими факторами. Післясходові порівняння показали, що групи відрізнялися лише у фазі С, але не в Р-фазі, що свідчить про те, що відновлення доступу до високоприйнятної дієти може полегшити анахедоноподібну поведінку, аналогічну тому, що спостерігалося при випробуванні на примусове плавання. . Ці результати узгоджуються з повідомленою здатністю харчових продуктів для комфорту, таких як дієти з високим вмістом жирів, для того, щоб змінити анедонію, індуковане відділенням матері, виміряне як зменшення переваги до розчину сахарози. Однак важливо відзначити, що, оскільки було знайдено лише незначну взаємодію між цими двома факторами, можна також стверджувати, що загальне зменшення споживання сахарози 0.8% спостерігається в Чау / Пан група може залежати від сенсорної адаптації, гедонічної звикання або негативного гедонічного контрасту через хронічне вплив на дієту 50% сахарози.

Результати цього дослідження підтверджують гіпотезу про те, що хронічний переривчастий доступ до високоприйнятних харчових продуктів відповідає за виникнення негативного емоційного впливу і що відновлення доступу до нього здатне полегшити негативний афективний ефект, що викликається відкликанням (, , ; ), аналогічно тому, що передбачається для розвитку лікарської залежності (; ). Показано, що виведення наркотиків з наркоманії супроводжується депресивною поведінкою, яка вимірюється посиленням поведінкового відчаю в тесті примусового плавання, зниженням споживання сахарози або зниженням функції винагороди мозку в ICSS. Дійсно, підвищена нерухомість у вимушеному плаванні була показана під час відміни від нікотину (; ; ), етанол (; ; ), кокаїн (; ; ), амфетамін (), MDMA (; ), опіати (; ), і фенциклідин (PCP) (). Більше того, існує велика кількість доказів, які свідчать про те, що хронічне лікування наркотичними засобами, включаючи амфетамін (; ), нікотин (), і каннабіноїди (; ) може виробляти анедонію під час виведення, що вимірюється зниженням споживання сахарози / сахарину. Крім того, вихід із наркотичних засобів призводить до спонтанного збільшення порогів винагороди для ICSS, що поділяється амфетаміном (), кокаїн (), алкоголь (), THC (), і нікотин (). Підвищення порогового значення ICSS також спостерігалося при фармакологічному осадженні відміни в опіатній і нікотиновій залежності (; ; ). Осаджена абстиненція є процедурою, в якій антагоніст використовується для блокування тривалої активності підсилюючого препарату на цілях рецептора. Ця процедура підводить експериментальний контроль за часом виведення і є ефективним інструментом для вивчення процесів залежності, коли спонтанне вилучення важко виміряти або отримати.

Дивно, що в цьому дослідженні, переривчастий доступ до дуже смачної дієти не впливав на поріг ICSS. Ефекти доступу до солодких або приємних смаків до функції винагороди мозку не були вивчені широко, і існуючі висновки контрастують.  показали, що позбавлення від ненасиченого підсилювача, сахарин - не калорійний підсолоджувач - не пов'язане з депресивною поведінкою і може знизити поріг ICSS. У контрасті,  Нещодавно показали, що доступ 18 – 23 / день до дієти в кафетерії, що призводить до розвитку ожиріння, може збільшити поріг винагороди. Отже, відсутність впливу на поріг ICSS в нашому дослідженні можна пояснити багатьма різними факторами, у тому числі використовуваними дегустантами, тривалістю доступу до дієти і розвитком - чи ні - ожирінням. Крім того, альтернативне пояснення відсутності будь-яких спонтанних змін в порогу ICSS в Росії Чау / Пан щури полягають у тому, що виведення може потребувати фармакологічного осадження для виявлення дефіциту в функції винагороди мозку. Крім того, цілком можливо, що щури, що мають циклічну дієту, показали зміни порогу нагородження головного мозку в час, який відрізняється від вибраного в даному дослідженні. Таким чином, специфічні умови навчання можуть також потенційно пояснити відсутність ефекту в парадигмі ICSS. Для підтвердження цих гіпотез будуть потрібні майбутні дослідження. Розбіжність між негативними результатами, отриманими в експерименті ICSS, і позитивними результатами, які спостерігаються при вживанні сахарози і примусовому плаванні, є цікавим моментом обговорення. Хоча тести, що використовуються в даному дослідженні, оцінюють депресивно-подібну поведінку, вони вимірюють помітно різні поведінкові наслідки: випробування з примусовим плаванням вимірює нерухомість в передбачуваній небезпечній для життя ситуації; тест споживання сахарози вимірює мотивацію суб'єкта до корисного стимулу; а ICSS, шляхом безпосередньої стимуляції нейронів медіального переднього мозку, вимірює мінімальну інтенсивність струму, що підсилює поведінку. Враховуючи глибоке розмаїття використовуваних парадигм, цілком імовірно, що три тести покладаються на різні нейробіологічні субстрати і що залучені різні нейротрансмітери. Таким чином, однорідність результатів у різних тестах не обов'язково може бути єдиним можливим очікуваним результатом. Наприклад, в іншому дослідженні, аналогічному тому, що спостерігалося тут, хронічний легкий стрес міг зменшити споживання розчину сахарози, але не змінив продуктивність ICSS у щурів з капюшоном PVG ().

Результати цього дослідження також підтверджують гіпотезу про те, що хронічний, переривчастий доступ до дуже смачної їжі відповідає за виникнення негативного емоційного стану, який, у свою чергу, може викликати компульсивну їжу. Дійсно, обширна доклінічна та клінічна література підкреслює сильні зв'язки, що існують між емоційності та переїданням (; ), а також ключову роль, яку відіграє система кортикотропін-вивільняє фактора (CRF) (; ; ; ; ). У конкретному контексті моделі тварин, яку ми використовували тут, ми раніше показали, що у щурів, які піддавалися переривчастому доступу до дуже смачної дієти, як компульсивного прийому їжі, так і залежних від відхилення поведінкових адаптацій (тобто гіпофагія менш бажаної дієти, тривога - подібну поведінку і мотиваційний дефіцит для отримання менш привабливої ​​їжі) блокували селективний антагоніст рецептора CRF 1 (). Крім того, виведення з високоприйнятної дієти було пов'язано з підвищеною експресією CRF в центральному ядрі амігдали, незалежно від будь-якої активації осі HPA, про що свідчить відсутність диференційованого вивільнення кортикостерону або експресії CRF в паравентрикулярном ядрі гіпоталамус між контрольними та смачними предметами їжі на велосипеді (). Таким чином, хоча й не тестується безпосередньо в даній роботі, можна припустити, що депресивно-подібні поведінки, що виникають внаслідок хронічного переривчастого доступу до смачної їжі, можуть бути опосередковані нейроадаптаціями в системі екстрашипоталамічної CRF. Дійсно, система CRF опосередковує поведінкові, вегетативні та ендокринні реакції на стрес, і запропоновано відігравати ключову роль у різних патофізіологічних станах, що включають аномальну реакцію на стрес, наприклад, депресію (). Велика кількість доказів, отриманих в результаті спостережень як на лабораторних тваринах, так і на людях, вказує на важливість надмірно активної системи рецепторів CRF / CRF1 при депресії. Важливо, що фенотипи, пов’язані з тривогою та депресією, які виникають внаслідок хронічного впливу стресу на тварин, виявляються залежними від надмірно активної системи рецепторів CRF1 в лімбічних регіонах переднього мозку, включаючи мигдалини, незалежно від дії ХНН на активність осі HPA (; ).

Висновок

Раніше ми показали, що щури, вилучені з смачної їжі, показують зменшення споживання іншої прийнятної дієти, що знижує мотивацію, щоб отримати дієту з чау, і виражену поведінку, подібну до тривоги (). Тепер ми розширюємо ці результати, показуючи, що хронічний переривчастий доступ до солодової дієти також викликає підвищену нерухомість і анедонію, що зазвичай трактується як депресивна поведінка (). Нерухомість була залежною від зняття, оскільки ця дезадаптивна поведінка була відновлена ​​шляхом відновлення доступу до дуже приємної дієти. Ці результати узгоджуються з гіпотезою про те, що відмова від хронічного, переривчастого доступу до високоприйнятної їжі викликає негативний афективний стан (, ). Таким чином, компульсивне харчування може служити самолікуванню негативного емоційного стану, що залежить від відміни, подібно до того, що було постулюється для розвитку наркоманії (; ).

Подяки

Автори дякують Стефану Сен-Сіру за технічну допомогу, а Дункан Момане і Тамара Зерік за допомогу в редакції. Ця публікація стала можливою завдяки Грантовим номерам DA023680, DA030425, MH091945, MH093650A1 та AA016731 з Національного інституту зловживання наркотиками (NIDA), Національного інституту психічного здоров'я (NIMH) та Національного інституту зловживання алкоголем та алкоголізму (NIAAA) ), професіоналом з розвитку кар'єри Петра Пола (ПК). Його зміст є виключно відповідальністю авторів і не обов'язково відображає офіційні погляди Національних інститутів охорони здоров'я.

примітки

Цей документ був підтриманий наступними грантами:

Національний інститут психічного здоров'я: NIMH R01 MH091945 || MH.
Національний інститут зловживання наркотиками: NIDA R01 DA030425 || DA.
Національний інститут зловживання наркотиками: NIDA R00 DA023680 || DA.

Виноски

 

Конфлікти інтересів

Немає конфліктів інтересів.

 

посилання

  • Адам TC, Epel ES. Стреси, харчування та система винагород. Фізіол Бехав. 2007; 91: 449–458. [PubMed]
  • Alcaro A, Cabib S, Ventura R, Puglisi-Allegra S. Сприйнятливість до генотипу та досвіду до депресивно-подібних реакцій у тесті примусового плавання. Психофармакологія (Берл) 2002; 164: 138–143. [PubMed]
  • Alonso SJ, Damas C, Navarro E. Поведінковий відчай у мишей після пренатального стресу. J Physiol Biochem. 2000; 56: 77–82. [PubMed]
  • Anraku T, Ikegaya Y, Matsuki N, Nishiyama N. Відмова від хронічного введення морфію викликає тривале посилення нерухомості у тесті на примусове плавання щурів. Психофармакологія (Берл) 2001; 157: 217–220. [PubMed]
  • APA. Діагностично-статистичний посібник з психічних розладів. 4. Вашингтон, округ Колумбія: Американська психіатрична асоціація; 2000. Переробка тексту.
  • Авена Н.М., Рада П, Хобель Б.Г. Докази залежності від цукру: поведінкові та нейрохімічні ефекти періодичного, надмірного споживання цукру. Neurosci Biobehav Rev. 2007; 32: 20–39. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Bambico FR, Nguyen NT, Katz N, Gobbi G. Хронічний вплив каннабіноїдів у підлітковому віці, але не у дорослому віці погіршує емоційну поведінку та моноамінергічну нейротрансмісію. Neurobio Dis. 2010; 37: 641–655. [PubMed]
  • Барр А.М., Філіпс АГ. Відміна після багаторазового впливу D-амфетаміну зменшує реакцію на розчин сахарози, як вимірюється за графіком прогресивного співвідношення підкріплення. Психофармакологія (Берл) 1999; 141: 99–106. [PubMed]
  • Blasio A, Narayan AR, Kaminski BJ, Steardo L, Sabino V, Cottone P. Модифіковане завдання регулювання затримки для оцінки імпульсивного вибору між ізокалорійними підсилювачами у небідних самців щурів: ефекти 5-HT (2A / C) та 5- Агоністи рецепторів НТ (1А). Психофармакологія (Берл) 2011; 219: 377–386. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Borsini F, Meli A. Чи є тест на примусове плавання підходящою моделлю для виявлення антидепресантної активності? Психофармакологія (Берл) 1988; 94: 147–160. [PubMed]
  • Castagné V, Moser P, Roux S, Porsolt RD. Моделі депресії на гризунах: тести поведінкового відчаю на примусовому плаванні та підвісі хвоста у щурів та мишей. У: Енна СЖ, Вільямс М, редактори. Сучасні протоколи з неврології. Блок 8.10А. Розділ 8. Нью-Йорк: Вілі; 2011. С. 8.10A.1–8.10A.14.
  • Chartoff E, Sawyer A, Rachlin A, Potter D, Pliakas A, Carlezon WA. Блокада каппа-опіоїдних рецепторів послаблює розвиток депресивно-подібної поведінки, спричиненої абстиненцією кокаїну у щурів. Нейрофармакологія. 2012; 62: 167–176. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Chen YW, Rada PV, Butzler BP, Leibowitz SF, Hoebel BG. Фактор вивільнення кортикотропіну в оболонці nucleus accumbens викликає депресію плавання, тривогу та ангедонію, а також зміни місцевого балансу дофаміну / ацетилхоліну. Неврологія. 2012; 206: 155–166. [PubMed]
  • Купер SJ, Френсіс RL. Вплив гострого або хронічного введення хлордіазепоксиду на параметри годування з використанням двох текстур їжі у щурів. J Pharm Pharmacol. 1979; 31: 743–746. [PubMed]
  • Корвін Р.Л. Випивання щурів: модель непостійної надмірної поведінки? Апетит. 2006; 46: 11–15. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Корвін Р.Л., Григсон П.С. Огляд симпозіуму - харчова залежність: факт чи вигадка? J Nutr. 2009; 139: 617–619. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Бавовна P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, Zorrilla EP. Харчова мікроструктура у спричиненого дієтою ожиріння, сприйнятливого проти стійких щурів: центральні ефекти урокортину 2. J Physiol. 2007; 583: 487–504. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Бавовна P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Переривчастий доступ до бажаної їжі зменшує посилюючу ефективність чау у щурів. Am J Physiol. 2008; 295: R1066 – R1076. [PMC безкоштовна стаття][PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB, et al. Рекрутування системи ХНН опосередковує темну сторону компульсивного харчування. Proc Natl Acad Sci США. 2009a; 106: 20016–20020. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Бавовна P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Споживні, пов'язані з тривогою та метаболічні адаптації у самок щурів з поперемінним доступом до бажаної їжі. Психонейроендокринологія. 2009b; 34: 38–49. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Cottone P, Wang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J, et al. Антагонізм рецепторів сигма-1 блокує компульсивно-подібне харчування. Нейропсихофармакологія. 2012 doi: 10.1038 / npp.2012.89. Epub попереду друку. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Cryan JF, Mombereau C. У пошуках депресивної миші: корисні моделі для вивчення поведінки, пов’язаної з депресією, у генетично модифікованих мишей. Моль Психіатрія. 2004; 9: 326–357. [PubMed]
  • Cryan JF, Hoyer D, Markou A. Відмова від хронічного амфетаміну викликає депресивні поведінкові ефекти у гризунів. Психіатрія Biol. 2003; 54: 49–58. [PubMed]
  • Даллмен М.Ф. Ожиріння, спричинене стресом, та емоційна нервова система. Тенденції Ендокринол Метаб. 2010; 21: 159–165. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • D'Souza MS, Markou A. Нейронні субстрати викликаної абстиненцією психогемостимулятора. Curr Top Behav Neurosci. 2010; 3: 119–178. [PubMed]
  • Де Кастро Дж. Зв’язок когнітивних обмежень із спонтанним споживанням їжі та рідини вільноживучих людей. Фізіол Бехав. 1995; 57: 287–295. [PubMed]
  • Der-Avakian A, Markou A. Відмова від хронічного впливу амфетаміну, але не нікотину, призводить до негайного та тривалого дефіциту мотивованої поведінки, не впливаючи на соціальну взаємодію щурів. Behav Pharmacol. 2010; 21: 359–368. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Активна поведінка в тесті на примусове плавання щурів, диференційовано продукується серотонінергічними та норадренергічними антидепресантами. Психофармакологія (Берл) 1995; 121: 66–72. [PubMed]
  • Депутат Еппінг-Джордан, Воткінс С.С., Кооб Г.Ф., Марку А. Різке зниження функції винагороди мозку під час відміни нікотину. Природа. 1998; 393: 76–79. [PubMed]
  • Епштейн Д.Х., Шахам Ю. Щури, що їдять сирники, і питання про харчову залежність. Nat Neurosci. 2010; 13: 529–531. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Esposito R, Kornetsky C. Морфій знижує пороги самостимуляції: відсутність толерантності при тривалому застосуванні. Наука. 1977; 195: 189–191. [PubMed]
  • Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M. Зміни в мРНК BDNF та trkB після гострого або сенсибілізуючого лікування кокаїном та відміни. Мозок Res. 2006; 1071: 218–225. [PubMed]
  • Finger BC, Dinan TG, Cryan JF. Дієта з високим вмістом жиру вибірково захищає від наслідків хронічного соціального стресу у миші. Неврологія. 2011; 192: 351–360. [PubMed]
  • Гарднер Е.Л., Ворель С.Р. Передача канабіноїдів та події, пов'язані з винагородою Neurobiol Dis. 1998; 5: 502–533. [PubMed]
  • Geliebter A, Aversa A. Емоційне харчування у людей із надмірною, нормальною та недостатньою вагою. Їжте Behav. 2003; 3: 341–347. [PubMed]
  • Getachew B, Hauser SR, Taylor RE, Tizabi Y. Алкогольно-депресивно-подібна поведінка асоціюється із зменшенням норадреналіну в корі. Pharmacol Biochem Behav. 2010; 96: 395–401. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Ghitza UE, Gray SM, Epstein DH, Rice KC, Shaham Y. Анксіогенний препарат йохімбін відновлює смачну їжу, яка шукає в моделі рецидиву щурів: роль рецепторів CRF1. Нейропсихофармакологія. 2006; 31: 2188–2196. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Джонсон П.М., Кенні П.Дж. Допамінові рецептори D2 при порушенні функції винагороди, як наркоманія, та примусовому харчуванні у ожирілих щурів. Nat Neurosci. 2010; 13: 635–641. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Kenny PJ, Markou A. Умовна відмова від нікотину глибоко знижує активність систем нагородження мозку. J Невроски. 2005; 25: 6208–6212. [PubMed]
  • Kenny PJ, Markou A. Самоконтроль нікотину гостро активізує системи винагороди мозку і викликає тривале підвищення чутливості до винагороди. Нейропсихофармакологія. 2006; 31: 1203–1211. [PubMed]
  • Коб Г.Ф. Роль систем стресового мозку в залежності. Нейрон. 2008; 59: 11–34. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Koob G, Kreek MJ. Стрес, порушення регуляції шляхів винагороди за наркотики та перехід до наркотичної залежності. Am J Психіатрія. 2007; 164: 1149–1159. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Kornetsky C, Esposito RU, McLean S, Jacobson JO. Внутрішньочерепні пороги самостимуляції: модель гедонічного впливу наркотиків. Архів генеральної психіатрії. 1979; 36: 289–292. [PubMed]
  • Laboure H, Saux S, Nicolaidis S. Вплив зміни текстури їжі на метаболічні параметри: коротко- та довгострокові схеми годування та масу тіла. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2001; 280: R780 – R789. [PubMed]
  • Laessle RG, Tuschl RJ, Kotthaus BC, Pirke KM. Поведінкові та біологічні кореляти обмеження дієти у звичайному житті. Апетит. 1989; 12: 83–94. [PubMed]
  • Ллойд Р.Б., Немеров К.Б. Роль кортикотропін-вивільняючого гормону в патофізіології депресії: терапевтичні наслідки. Curr Top Med Chem. 2011; 11: 609–617. [PubMed]
  • Маніям Дж., Морріс М.Дж. Тривале післяпологове занепокоєння та подібна до депресії поведінка у щурів-матері, які зазнали материнської розлуки, покращується за допомогою смачної дієти з високим вмістом жиру. Behav Brain Res. 2010a; 208: 72–79. [PubMed]
  • Маніям Дж., Морріс М.Дж. Приємна дієта в їдальні покращує симптоми тривоги та депресії після несприятливого раннього середовища. Психонейроендокринологія. 2010b; 35: 717–728. [PubMed]
  • Маніям Дж., Морріс М.Дж. Добровільні фізичні вправи та смачна дієта з високим вмістом жиру покращують поведінковий профіль та реакцію на стрес у самців щурів, які зазнали стресу на ранніх стадіях життя: роль гіпокампу. Психонейроендокринологія. 2010c; 35: 1553–1564. [PubMed]
  • Mannucci C, Tedesco M, Bellomo M, Caputi AP, Calapai G. Довгострокові ефекти нікотину на вимушене плавання у мишей: експериментальна модель для вивчення депресії, спричиненої димом. Neurochem Int. 2006; 49: 481–486. [PubMed]
  • Marcus R, Kornetsky C. Негативні та позитивні пороги внутрішньочерепного підкріплення: ефекти морфіну. Психофармакологія. 1974; 38: 1–13.
  • Markou A, Koob GF. Посткокаїнова ангедонія. Тваринна модель відмови від кокаїну. Нейропсихофармакологія. 1991; 4: 17–26. [PubMed]
  • Markou A, Koob GF. Побудуйте обгрунтованість парадигми самостимуляції: ефекти винагороди та маніпуляції виконанням. Фізіол Бехав. 1992; 51: 111–119. [PubMed]
  • McGregor IS, Gurtman CG, Morley KC, Clemens KJ, Blokland A, Li KM, et al. Підвищення тривожності та «депресивних» симптомів через місяці після MDMA (екстазу) у щурів: гіпертермія, спричинена наркотиками, не передбачає довгострокових наслідків. Психофармакологія (Берл) 2003; 168: 465–474. [PubMed]
  • Мела ді-джей. Детермінанти вибору їжі: взаємозв'язок із ожирінням та контролем ваги. Obes Res. 2001; 9 (Додаток 4): 249S – 255S. [PubMed]
  • Muscat R, Willner P. Придушення пиття сахарози хронічним легким непередбачуваним стресом: методологічний аналіз. Neurosci Biobehav Rev. 1992; 16: 507–517. [PubMed]
  • Nestler EJ, Barrot M, DiLeone RJ, Eisch AJ, Gold SJ, Monteggia LM. Нейробіологія депресії. Нейрон. 2002; 34: 13–25. [PubMed]
  • Nielsen CK, Arnt J, Sanchez C. Внутрішньочерепна самостимуляція та споживання сахарози відрізняються як гедонічні міри після хронічного легкого стресу: міжнапружені та міжіндивідуальні відмінності. Behav Brain Res. 2000; 107: 21–33. [PubMed]
  • Noda Y, Yamada K, Furukawa H, Nabeshima T. Посилення нерухомості в тесті примусового плавання підгострим або повторним лікуванням фенциклідином: нова модель шизофренії. Br J Pharmacol. 1995; 116: 2531–2537. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Overstreet DH, Moy SS, Lubin DA, Gause LR, Lieberman JA, Johns JM. Стійкий вплив пренатального введення кокаїну на емоційну поведінку щурів. Фізіол Бехав. 2000; 70: 149–156. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Papp M, Willner P, Muscat R. Тваринна модель ангедонії: ослаблення споживання сахарози та кондиціонування переваг за рахунок хронічного непередбачуваного легкого стресу. Психофармакологія (Берл) 1991; 104: 255–259. [PubMed]
  • Parylak SL, Koob GF, Zorrilla EP. Темна сторона харчової залежності. Фізіол Бехав. 2011; 104: 149–156. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Paterson NE, Myers C, Markou A. Ефекти багаторазового відмови від постійного введення амфетаміну на функцію винагороди мозку у щурів. Психофармакологія (Берл) 2000; 152: 440–446. [PubMed]
  • Пеллегріно LPA. Стереотаксичний атлас мозку щурів. Нью-Йорк: Пленум; 1979 рік.
  • Perrine SA, Sheikh IS, Nwaneshiudu CA, Schroeder JA, Unterwald EM. Відмова від хронічного введення кокаїну зменшує передачу сигналів дельта-опіоїдних рецепторів та посилює поведінку, схожу на тривогу та депресію, у щурів. Нейрофармакологія. 2008; 54: 355–364. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Пікчотто М.Р., Брунзелль Д.Х., Кальдароне Б. Вплив нікотину та нікотинових рецепторів на тривогу та депресію. Нейрорепортаж. 2002; 13: 1097–1106. [PubMed]
  • Полівий Дж, Герман КП. Дієта і запої. Причинний аналіз. Am Psychol. 1985; 40: 193–201. [PubMed]
  • Porsolt RD, Le Pichon M, Jalfre M. Депресія: нова тваринна модель, чутлива до лікування антидепресантами. Природа. 1977; 266: 730–732. [PubMed]
  • Ренуар Т, Пайзаніс Е, Ель Якубі М, Сауріні Ф, Ханун Н, Мелфорт М та ін. Диференціальні довгострокові ефекти MDMA на серотонінергічну систему та проліферацію клітин гіпокампа у нокауту 5-HTT проти мишей дикого типу. Int J Neuropsychopharmacol. 2008; 11: 1149–1162. [PubMed]
  • Renoir T, Pang TY, Lanfumey L. Депресія, спричинена відміною препарату: серотонінергічні та пластичні зміни на моделях тварин. Neurosci Biobehav Rev. 2012; 36: 696–726. [PubMed]
  • Ribeiro-Carvalho A, Lima CS, Nunes-Freitas AL, Filgueiras CC, Manhaes AC, Abreu-Villaca Y. Вплив нікотину та етанолу у мишей-підлітків: вплив на депресивно-подібну поведінку під час впливу та виведення. Behav Brain Res. 2011; 221: 282–289. [PubMed]
  • Rubino T, Vigano D, Realini N, Guidali C, Braida D, Capurro V, et al. Хронічний дельта-9-тетрагідроканабінол у підлітковому віці провокує залежні від статі зміни емоційного профілю у дорослих щурів: поведінкові та біохімічні кореляти. Нейропсихофармакологія. 2008; 33: 2760–2771. [PubMed]
  • Rygula R, Abumaria N, Flugge G, Fuchs E, Ruther E, Havemann-Reinecke U. Ангедонія та мотиваційні дефіцити у щурів: вплив хронічного соціального стресу. Behav Brain Res. 2005; 162: 127–134. [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Koob GF, Steardo L, Lee MJ, Rice KC та ін. Дисоціація між вживання алкоголю, чутливим до опіоїдів та CRF1, у сардинських щурів, що віддають перевагу алкоголю. Психофармакологія (Берл) 2006; 189: 175–186. [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Parylak SL, Steardo L, Zorrilla EP. Миші-нокаути рецепторів Sigma-1 демонструють депресивно-подібний фенотип. Behav Brain Res. 2009a; 198: 472–476. [PMC безкоштовна стаття][PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Zhao Y, Iyer MR, Steardo L, Jr, Steardo L, et al. Антагоніст сигма-рецепторів BD-1063 зменшує споживання етанолу та підкріплення у тваринних моделях надмірного пиття. Нейропсихофармакологія. 2009b; 34: 1482–1493. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Blasio A, Iyer MR, Steardo L, Rice KC та ін. Активація сигма-рецепторів спонукає до випивки, як у сардинських щурів, що віддають перевагу алкоголю. Нейропсихофармакологія. 2011; 36: 1207–1218. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Schulteis G, Markou A, Gold LH, Stinus L, Koob GF. Відносна чутливість до налоксону множинних показників відміни опіатів: кількісний аналіз доза-реакція. J Pharmacol Exp Ther. 1994; 271: 1391–1398. [PubMed]
  • Шультейс Г., Марку А, Коул М, Кооб Г.Ф. Зниження винагороди мозку, спричинене виведенням етанолу. Proc Natl Acad Sci США. 1995; 92: 5880–5884. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Шалев У, Ерб С, Шахам Ю. Роль ХНН та інших нейропептидів у спричиненому стресом відновленні пошуку наркотиків. Мозок Res. 2010; 1314: 15–28. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Slattery DA, Cryan JF. Використання тесту примусового плавання на щурах для оцінки антидепресантної активності у гризунів. Nat Protoc. 2012; 7: 1009–1014. [PubMed]
  • Solberg LC, Horton TH, Turek FW. Добові ритми та депресія: наслідки вправ на тваринній моделі. Am J Physiol. 1999; 276: R152 – R161. [PubMed]
  • Steiger H, Gauvin L, Engelberg MJ, Ying Kin NM, Israel M, Wonderlich SA, et al. Налаштування та стриманість попередніх епізодів запоїв при нервовій булімії: можливі впливи серотонінової системи. Психол Мед. 2005; 35: 1553–1562. [PubMed]
  • Сухотіна І.А., Малишкін А.А., Марку А, Беспалов А.Ю. Відсутність депресійних наслідків дефіциту сахарину у щурів: тест на примусове плавання, диференціальне підсилення низьких показників та процедури внутрішньочерепної самостимуляції. Behav Neurosci. 2003; 117: 970–977. [PubMed]
  • Tannenbaum B, Tannenbaum GS, Sudom K, Anisman H. Нейрохімічні та поведінкові зміни, спричинені хронічним переривчастим стресовим режимом: наслідки для алостатичного навантаження. Мозок Res. 2002; 953: 82–92. [PubMed]
  • Teegarden SL, Bale TL. Зниження дієтичних уподобань спричинює підвищену емоційність та ризик рецидиву дієти. Психіатрія Біол. 2007; 61: 1021–1029. [PubMed]
  • Walker BM, Drimmer DA, Walker JL, Liu T, Mathe AA, Ehlers CL. Вплив тривалого впливу пари етанолу на поведінку примусового плавання, а також рівні нейропептиду Y та фактору вивільнення кортикотропіну в мозку щурів. Алкоголь. 2010; 44: 487–493. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Warne JP. Формування стресової реакції: взаємодія смачного вибору їжі, глюкокортикоїдів, інсуліну та абдомінального ожиріння. Ендокринол Mol Cell. 2009; 300: 137–146. [PubMed]
  • Weingartner H, Silberman E. Моделі когнітивних порушень: когнітивні зміни при депресії. Психофармаколь Бик. 1982; 18: 27–42. [PubMed]
  • Захід CH, Weiss JM. Вплив антидепресантів на щурів, виведених за низької активності в тесті плавання. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 61: 67–79. [PubMed]
  • Wieland S, Lucki I. Антидепресантно-подібна активність агоністів 5-HT1A, виміряна за допомогою тесту примусового плавання. Психофармакологія (Берл) 1990; 101: 497–504. [PubMed]
  • Доктор медичних наук Віллард. Ожиріння: види та методи лікування. Am Fam Лікар. 1991; 43: 2099–2108. [PubMed]
  • Вільямс А.М., Рейс Ді-джей, Пауелл А.С., Нейра Л.Дж., Нілі К.А., Ціглер К.Є. та ін. Вплив інтермітуючої пари алкоголю або пульсуючого героїну на соматичні та негативні афективні показники під час спонтанної абстиненції у щурів Wistar. Психофармакологія (Berl) 2012 Epub попереду друку. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Вілнер П. Тваринні моделі депресії: огляд. Pharmacol Ther. 1990; 45: 425–455. [PubMed]
  • Вулф Б.Є., Бейкер CW, Сміт А.Т., Келлі-Відер С. Дійсність та корисність сучасного визначення запою. Int J Eat Disord. 2009; 42: 674–686. [PubMed]
  • Yach D, Stuckler D, Brownell KD. Епідеміологічні та економічні наслідки глобальних епідемій ожиріння та діабету. Nat Med. 2006; 12: 62–66. [PubMed]
  • Zorrilla EP, Koob GF. Прогрес у розвитку антагоніста кортикотропін-рилізинг-фактора-1. Drug Discov Today. 2010; 15: 371–383. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]