Функціональне підключення гіпокретину і LC-NE нейронів: наслідки для збудження (2013)

абстрактний

Сон і неспання - два взаємовиключні стани, що кружляють як з ультрадіанським, так і з циркадним періодами у всьому тваринному царстві. Неспання - це свідомий стан, в якому тварина може сприймати та взаємодіяти із своїм оточенням. Після тривалого періоду неспання тиск сну підвищується і призводить до настання сну, що характеризується як період відносної бездіяльності зі стереотипною поставою та більш високим сенсорним порогом.

У ссавців сон, як правило, поділяється на сон уповільненої хвилі (СРС або сон НРЕМ у людини) і сон швидкого руху очей (РЕМ) (також його називають «парадоксальним сном»). Неспання, SWS і REM сон - це окремі поведінкові стани, які можна визначити за допомогою точних електроенцефалографічних (ЕЕГ) та електроміографічних (ЕМГ) ознак. Під час пробудження переважають низькоамплітудні, змішані частоти коливань. Для SWS характерні повільні коливання високої амплітуди (0.5 – 4 Гц), переважання яких (вимірюється щільністю потужності ЕЕГ) відображає глибину сну. Сон REM - це особливий поведінковий стан, який характеризується більш швидкими коливаннями змішаних частот, серед яких домінуючі тета (5 – 10 Гц) у гризунів, що супроводжуються м'язовою атонією, а також коливанням серця та частотою дихання.

Хоча стани сну та неспання якісно та кількісно легко охарактеризувати, напрочуд важко визначити, що мається на увазі під «збудженням». Термін збудження зазвичай позначає ступінь пильності та настороженості під час неспання, проявляючись як підвищена рухова активізація, чуйність. до сенсорних входів, емоційної реактивності та посиленої когнітивної обробки.

Мозкові механізми, що лежать в основі організації циклу сну-неспання та загальний рівень збудження, залишаються незрозумілими, і багато класичних досліджень визначили кілька популяцій нейронів, активність яких корелює з різними поведінковими станами. Спочатку передбачалося, що нейрони, активні перед поведінковими переходами (тобто нейрони, активні перед переходом до сну) сприяти стан, що настає, тоді як нейрони, активні під час конкретного стану (неспання або сон), мають важливе значення підтримувати це. Цей погляд ускладнюється розумінням того, що нейрони в мережі можуть проявляти активність, пов’язану з межами стану через зв’язок з іншими, більш причинними нейронами, не будучи безпосередньо відповідальними за переходи стану. Тим не менш, як правило, робиться висновок, що є нейронні групи, які відіграють причинну роль у снах та / або станах збудження. Популяції, які, як вважають, сприяють збудженню, включають: гіпокретин (ЧХТ - також називають «орексини») - експресують нейрони в латеральному гіпоталамусі, норадренергічний локус корулеуса (ЛК), що експресують нейрони в стовбурі мозку, ядра дорзальної рафи серотонінінергічного типу (DRN) у стовбурі мозку, гістамінаргічному туберомамілярному ядрі (ТМН) у задньому гіпоталамусі, холінергічному педункулопонтіні (ППТ) та латеродорсальних ядрах тегментального (ЛДТ) у середньому мозку, а також холінергічних нейронах у базальному передньому мозку (Джонс, 2003). На відміну від цього, інгібіторні нейрони з передніх гіпоталамічних структур активні під час SWS, тоді як нейрони нейронів, що концентрують меланін (MCH) з бічного гіпоталамуса, а також глутаматергічні та GABAergic нейрони із стовбура мозку активні під час сну REM (Fort et al., 2009).

В останні роки ми та інші почали використовувати оптогенетичні технології з різними моделями мишей для вирішення таких питань, як Як системи збудження регулюють неспання та збудження? Як вони функціонально взаємодіють, щоб сприяти, підтримувати або розширювати збудження у конкретних контекстах? У наших останніх дослідженнях нас особливо зацікавили нейрони, які експресують hcrt (de Lecea et al., 1998; Sakurai та ін., 1998). Hcrt - це два нервово-збуджуючих пептиди (de Lecea et al., 1998; Sakurai та ін., 1998), що виробляються в ~ нейронах 3200 у бічному гіпоталамусі миші (~ 6700 та 50,000 – 80,000 у мозку щурів та людини відповідно) (de Lecea та Sutcliffe, 2005; Modirrousta та ін., 2005). Ці нейрони отримують функціональні входи від декількох систем, розподілених у корі, лімбічній системі, субкортикальних областях, включаючи сам гіпоталамус, таламус та висхідні проекції з холінергічних ядер стовбура мозку, ретикулярну формацію, ядра рафе середнього мозку та періакудектальну сіру. У свою чергу, ці нейрони проектуються на всю центральну нервову систему, включаючи центри збудження та винагороди головного мозку, на нейрони, що експресують hcrt-рецептори (OX1R та OX2R). Аферентні та еферентні прогнози нейтронів ЧХТ дозволяють відігравати роль у численних гіпоталамічних функціях, включаючи регуляцію циклу сну / неспання та орієнтовану на цілі поведінку. Цікаво, що ми виявили, що конкретна еферентна проекція від нейтронів hcrt до нейроненергічних нейронів ЛК опосередковує переходи сну до пробудження і, можливо, більш загальні аспекти збудження.

Тут ми підсумовуємо останні оптогенетичні експерименти, які перевіряють гіпотезу про те, що нейтрони hcrt та LC викликають переходи стану та збудження (Adamantidis et al., 2007; Carter et al., 2009, 2010, 2012). По-перше, ми коротко висвітлимо та узагальнимо попередні звіти про ці системи, використовуючи традиційні генетичні та фармакологічні методи. Далі ми інтегруємо власні висновки, використовуючи оптогенетичні зонди, щоб вибірково стимулювати або гальмувати ці системи у вільно рухаються мишей. Нарешті, ми обговорюємо невирішені питання та розмірковуємо про майбутні анатомічні та функціональні розсічення ланцюгів збудження.

Гіпокретини, неспання та нарколепсія

нейронні ЧХР зазвичай мовчать під час тихого неспання, СВС та РЕМ сну, але демонструють високі показники розрядки під час активних переходів від сонця до пробудження (Lee et al., 2005; Мілейковський та ін., 2005; Такахаші та ін., 2008; Хассані та ін., 2009). Крім того, вони виявляють високу швидкість розряду під час збудження, викликаного стимулами навколишнього середовища (наприклад, слуховим стимулом) (Takahashi et al., 2008) та цілеспрямована поведінка (Мілейковський та ін., 2005; Такахаші та ін., 2008). Ці дослідження дозволяють припустити, що нейрони ЧХТ беруть участь у переходах до сну до пробудження, а також у підвищеній настороженості, що спостерігається під час різних поведінкових цілей.

Блокада або придушення сигналу hcrt демонструє необхідність hcrt для цілісності поведінкових станів у мишей, щурів, собак, людей та, можливо, зебріф (Sakurai, 2007; Йокогава та ін., 2007). Дійсно, найбільш переконливі докази втрати функції походять від зв’язку між дефіцитом hcrt та симптомами нарколепсії (Peyron et al., 2000; Сапер та ін., 2010). Нарколептичні хворі на катаплексию мають повну відсутність hcrt генетичні стенограми в гіпоталамусі, а також не- або ледве виявляемий рівень hcrt в спинномозковій рідині (Thannickal et al., 2000; Сакурай, 2007; Йокогава та ін., 2007). Доберманські нарколептичні собаки несуть мутацію в OX2R, а також усі генно-інженерні гризуни з видаленням hcrt, OX2Rабо клітини hcrt містять поведінкові арешти, що нагадують катаплексию, ознаку нарколепсії (Джонс, 2003; Сакурай, 2007; Сеггал і Міньот, 2011). Важливо, що генетичне порятунок Росії hcrt експресія генів полегшила симптоми нарколепсії у мишей (Liu et al., 2011; Blanco-Centurion та ін., 2013).

Внутрішньом язово-шлуночкова (icv) інфузія hcrt пептидів або агоністів hcrt викликає збільшення часу, що пробуджується, і зменшення сну SWS та REM [огляд у Сакураї (2007)]. Стереотактична ін'єкція пептиду в ЛК, ЛДТ, базальний передній мозок або бічний гіпоталамус збільшувала неспання та опорно-рухову активність, часто пов'язані з помітним зниженням сну SWS та REM (Hagan et al., 1999). З недавніх пір генетичне інгібування нейтронів hcrt з використанням селективної делеції гена рецепторів GABA-B лише в нейтронах hcrt викликало сильну фрагментацію станів сну / неспання під час світлого та темного періодів, не виявляючи аномалії загальної тривалості сну / пробудження або ознак катаплексиї (Matsuki et al., 2009). Ці дані в сукупності говорять про те, що hcrt-пептиди мають важливе значення для визначення меж між станами сну та неспання, як показано фрагментацією стану сну та неспання у тваринних моделях нарколепсії.

Хоча широко задокументовано, що біологічна функція пептидів hcrt необхідна для підтримки належного збудження та сну, залишається незрозумілим, який із двох рецепторів hcrt, OX1R або OX2R, біологічно відповідає за вплив hcrt на збудження, а також стабільність сну і контроль м’язового тонусу. OX1R мРНК експресується в багатьох областях мозку, зокрема в ЖК, ядрах рафе, в той час як ЛДТ OX2R мРНК показує комплементарну картину експресії в корі головного мозку, ядрах рафе, а також дорсомедіальному та задньому (у туберомаміллярному ядрі) гіпоталамусі (Trivedi et al., 1998; Маркус та ін., 2001; Mieda та ін., 2011). Таким чином, було запропоновано, щоб контроль за неспанням і NREM сном до пробудження критично залежить від OX2R (Mochizuki et al., 2011) в той час як порушення регуляції REM сну (унікальне для нарколепсії-катаплексиї) є наслідком втрати сигналу через OX1R і OX2R (Mieda et al., 2011). Однак їх наслідки для регуляції нарколепсії, зокрема катаплексиї та нападу сну, залишаються незрозумілими. Собаки з спадковою нарколепсією несуть нульову мутацію в OX2R ген (Lin et al., 1999) та відповідної моделі миші, OX2R Миші з КО, проявляють менш виражені симптоми, ніж собаки (Willie et al., 2003). Хоча OX1R бере участь у регуляції збудження (Mieda et al., 2011), його внесок у симптоми нарколепсії ще належить охарактеризувати.

Важливо, що активність в інших системах збудження сильно порушена під час катаплексії. LC нейрони припиняють розрядку (Gulyani et al., 1999) і серотонінергічні нейрони значно знижують свою активність (Wu, 2004), тоді як клітини, розташовані в мигдалині (Gulyani et al., 2002) і TMN показали підвищений рівень стрільби (John et al., 2004). Ця асоціація дозволяє припустити, що OX1R (LC, raphe) і OX2R (TMN, raphe) беруть участь у підтримці відповідного м’язового тонусу. Недавні дослідження також підкреслили роль змінених холінергічних систем у запусканні катаплексиї у нарколептичних мишей (Kalogiannis et al., 2011, 2010). Тому важливою невирішеною метою є визначення функціональної проводки нейтронів hcrt, а також динаміки синаптичного вивільнення з терміналів hcrt для чіткого розмежування проекцій нижньої течії (de Lecea et al., 2012), які контролюють збудження, стан сну, м'язовий тонус та орієнтовану на цілі поведінку.

Локус коерлеусу, норадреналіна та збудження

ЖК примикає до 4^th шлуночок в стовбурі мозку і містить нейрони, які синтезують моноамін норадреналін (NE). Хоча ще чотири популяції клітин також продукують NE (групи клітин A1, A2, A5 і A7), LC виробляє ~ 50% загальної NE мозку і є єдиним джерелом кори. Існує багато функціональних рецепторів NE, розташованих у всьому мозку, при цьому рецептори α1 та β зазвичай викликають збудливі постсинаптичні потенціали, а рецептори α2, як правило, викликають гальмівні постсинаптичні потенціали. α2-рецептори щільно знаходяться на нейронах LC (Berridge and Waterhouse, 2003) самі і служать гальмівними авторецепторами для придушення внутрішньої активності.

Записи тварин, які ведуть себе в неспанні, показують, що нейрони ЖК тонічно стріляють при 1 – 3 Гц під час неспання, менше стріляють під час сну SWS, і вони практично мовчать під час сну в режимі REM (Астон-Джонс та Блюм, 1981; Джонс, 2003; Сапер та ін., 2010). ЖК також фазово спрацьовує під час коротких вибухів 8 – 10 Гц під час подання яскравих подразників, які можуть збільшити тривалість неспання. Як і hcrt нейрони, зміни швидкості розряду передують змінам переходів сну до пробудження (Астон-Джонс та Блум, 1981), припускаючи, що ці клітини важливі для переходу до неспання чи уваги.

Цікаво, що фізичні пошкодження ЛК не викликають послідовних змін ЕЕК кору або поведінкових показників збудження (Lidbrink, 1974; Blanco-Centurion та ін., 2007). Генетична абляція дофамінової бета-гідроксилази, ферменту, необхідного для синтезу NE, також не порушує стану сну-неспання (Hunsley et al., 2006). Це говорить про наявність надлишкової нервової схеми, зовнішньої до структури ЖК, що підтримує коркову активність та компенсаторні механізми розвитку відповідно. Однак центральні ін'єкції фармакологічних антагоністів α1 та β норадренергічних рецепторів (Берридж та Еспанія, 2000) або агоністи інгібіторних авторецепторів α2 (De Sarro et al., 1987) мають істотну седативну дію. Центральне введення НЕ безпосередньо в шлуночки або передній мозок сприяє неспання (Сегал і Манделл, 1970; Фліккер і Гейєр, 1982). Стимуляція нейронів у ЖК за допомогою локальних мікроін’єкцій холінергічного агоніста (бетанекол) призводить до швидкої активації ЕЕГ переднього мозку у анестезованих галотаном щурів (Беррідж і Фут, 1991). Останнім часом система LC-NE виявилася критичною для підтримки підвищеного потенціалу мембрани кортикальних нейронів у стані спокою, порівняно зі станами сну (Константинополь та Бруно, 2011). У сукупності ці дослідження означають, що система LC-NE десинхронізує кортикальну активність і збільшує потенціал мембран кори для збільшення збудження.

Оптогенетичне розсічення hcrt та LC-NE контроль збудження

Активність нейронів hcrt та LC-NE корелює з переходами сон-до-неспання, однак було важко вибірково стимулювати або інгібувати конкретні популяції hcrt та LC-NE з тимчасовою роздільною здатністю, що стосується епізодів сну чи неспання, та досягти просторова селективність для зондування цих клітин, не впливаючи на навколишні клітини або волокна проходження. Намагаючись краще зрозуміти часову динаміку нейронних ланцюгів неспання, ми нещодавно застосували оптогенетику, щоб оборотно та вибірково маніпулювати активністю нейтронів hcrt та LC у вільно рухомих тварин (Adamantidis et al., 2007; Carter et al., 2009, 2010, 2012). Оптогенетика використовує активаторні молекули опсину (наприклад, канардопсин-2 (ChR2) або галордопсопін — NpHR) для вибіркової активації або замовчування генетично орієнтованих клітин відповідно зі спалахами світла на певній довжині хвилі (Boyden et al., 2005). Подальшу інформацію про оптогенетичну технологію можна знайти в багатьох інших чудових оглядах (Zhang et al., 2006; Мізенбок, 2009; Скензіані та Еуссер, 2009; Іжар та ін., 2011; Deisseroth, 2012).

Для доставки цих приводів до нейтронів hcrt або LC ми використовували інструменти доставки генів лентівірусних та кре-залежних адено-асоційованих вірусних (AAV) відповідно під контролем специфічних промоторів клітинного типу (Adamantidis et al., 2007). Для доставки світла в hcrt або LC-поле ми розробили оптико-нейронні інтерфейси, в яких оптичні волокна були хронічно імплантовані на череп миші, як описано в інших місцях (Adamantidis et al., 2005, 2007; Aravanis та ін., 2007; Zhang et al., 2010). Використовуючи цю стратегію, ми змогли контролювати НКР нейронну активність обох пробірці та в природних умовах з оптичною стимуляцією з точністю до мілісекунд (Adamantidis et al., 2007). Висока тимчасова та просторова точність стимуляції дозволила нам імітувати фізіологічний діапазон швидкості розряду гіпокретинового нейрона (1 – 30 Гц) (Hassani et al., 2009). Дійсно, ми використовували потяги світлових імпульсів для нашої оптогенетичної стимуляції, які базувались на параметрах фактичного частотного аналізу нейронів hcrt в природних умовах (це справедливо і для оптогенетичного контролю нейронів LC-NE, описаних нижче). Ми виявили, що пряма одностороння оптична стимуляція нейтронів hcrt збільшує ймовірність переходу у стан неспання із сплячого стану SWS або REM (рис. (Figure1A) .1A). Цікаво, що високочастотна оптична стимуляція (легкі імпульсні потяги 5 – 30 Гц) зменшувала затримку до неспання, тоді як поїзди 1 Гц не робили, що передбачає синаптичне вивільнення нейротрансміттера (глутамат) та нейромодуляторів, включаючи hcrt або динорфін з терміналів. Крім того, ми показали, що ефекти стимулювання нейтронів hcrt можуть бути заблоковані ін'єкцією антагоніста OX1R або генетичною делецією гена hcrt, що дозволяє припустити, що пептиди hcrt опосередковують, принаймні частково, оптогенетично спричинені переходи сну до пробудження. Отримані результати показують, що вивільнення hcrt з нейронів, що експресують hcrt, необхідне для властивостей цих нейронів, що сприяють пробудженню. Важливо, що ці результати демонструють причинно-наслідковий зв’язок між активацією нейтрону hcrt та переходами сон-до-пробудження, що відповідає попереднім кореляційним дослідженням. Це було додатково підтверджено тим, що оптичне замовчування нейронів hcrt сприяє розвитку SWS (Tsunematsu et al., 2011).

 

малюнок 1

Оптогенетичне розсічення ланцюгів збудження мозку. (А) Стимуляція ЧХР нейронів ChR2 спричиняє зниження затримки сну до пробудження при 10 Гц, але не 1 Гц (дані Adamantidis et al., 2007). (B) Стимуляція LC нейронів ChR2 викликає негайну ...

Ці результати нещодавно підтвердили Сасакі та його співробітники (Sasaki et al., 2011), який застосував фармакогенетичний підхід під назвою конструктори-рецептори, виключно активовані конструкторськими лікарськими засобами (DREADD) для активації та придушення нейтральної активності hcrt. Технологія DREADD дозволяє здійснювати бімодальну модуляцію нейронної активності з часовою роздільною здатністю в кілька годин (Dong et al., 2010). Вони виявили, що активізація нейтральної активності hcrt збільшує неспання, а пригнічення активності hcrt сприяє SWS.

У другому дослідженні (Carter et al., 2009), ми продемонстрували, що контроль перехідних режимів переходу сну-неспання знаходиться під залежністю процесів гомеостазу сну, оскільки переходи, що опосередковуються hcrt, перебувають у режимі сну до пробудження, блокуються підвищеним тиском сну (спричиненим позбавленням сну). Однак ефект оптогенетичних стимуляцій hcrt зберігається у нокаутованих мишей з гістаміновою декарбоксилазою (мишей, які не в змозі синтезувати гістамін), що дозволяє припустити, що інша мішень, що гістамінергічна система відповідає за вплив hcrt. Нарешті, ми показали, що центри збудження нижче за течією, такі як нейрони ЖК, одночасно збільшували свою активність (вимірювану експресією c-Fos) у відповідь на оптогенетичну стимуляцію hcrt. Оскільки попередня робота показала збудливий вплив hcrt на LC NE нейрони (Bourgin et al., 2000), ми дослідили зв'язок hcrt-LC та зосередили наші експериментальні дослідження на норадренергічній ЖК як новій мішені для оптогенетичних маніпуляцій.

У третьому дослідженні (Carter et al., 2010), ми генетично націлили LC-NE нейрони методом стереотаксичної ін'єкції вірусу Cre-рекомбінази, адено-асоційованого вірусу (rAAV) в мишей, що врізаються, селективно експресуючи Cre в нейронах тирозин гідроксилази (TH) (Atasoy et al., 2008; Цай та ін., 2009). Ми виявили, що і NpHR, і ChR2 функціональні і можуть інгібувати і активувати відповідно LC-NE нейрони пробірці та в природних умовах (Малюнок (Figure1B) .1B). Ми виявили, що оптогенетична стимуляція низькочастотних нейронів LC-NE низькочастотною (1 – 10 Гц) спричиняла негайні (менше, ніж 5 с) переходи сну до пробудження як із сну SWS, так і з REM. Стимуляція ЛК нейронів під час неспання збільшувала опорно-рухову активність і загальний час, пробуджений неспання, підтверджуючи сильний збудливий ефект. На противагу цьому, NpHR-опосередковане мовчання нейронів LC-NE скорочувало тривалість епізодів неспання, але не блокувало переходи сну до пробудження, коли тварини спали. У сукупності це дослідження показало, що активація нейронів LC-NE необхідна для підтримання нормальної тривалості неспання (експеримент NpHR) і достатня для індукування негайних переходів сну до пробудження, стійкої неспання та посилення локомоторного збудження. Таким чином, ми запропонували, щоб нейрони нейронів LC-NE діяли як система швидкої настройки для сприяння переходам сну до пробудження та загальному збудженню. Цікаво, що ми виявили, що тривала оптична активація нейронів LC-NE викликає затримку опорно-рухового апарату (Carter et al., 2010). Такі поведінкові арешти мають спільні симптоми з катаплексією, кататонією чи поведінковим заморожуванням як у тваринних моделей, так і у пацієнтів людини (Scammell et al., 2009). Можливі механізми можуть включати виснаження NE з терміналів синапсу LC-NE або перезбудження LC-NE моторних ядер мозку, що може призвести до паралічу. Потрібно подальше дослідження, щоб розгадати основні механізми.

У нашому останньому дослідженні (Carter et al., 2012), ми перевірили гіпотезу про те, що активність LC впливає на вплив нейрону hcrt на переходи від сну до неспання. Оскільки нервові популяції hcrt та LC розташовані в різних областях мозку, фізично можливо отримати доступ до обох структур одночасно у однієї і тієї ж тварини. Тому ми застосували подвійний оптогенетичний підхід для стимуляції нейронів hcrt, одночасно інгібуючи або стимулюючи норадренергічні нейрони LC під час сну SWS. Ми виявили, що приглушення нейронів LC під час стимуляції hcrt блокує опосередковані hcrt переходи від сну до неспання (рис. (Figure1C) .1C). На відміну від цього, ми виявили, що підвищення збудливості нейронів ЖК за рахунок активації ступінчастого функціонування опсину (СФО), що збільшує клітини-мішені (Berndt et al., 2009) - забезпечення стимуляції hcrt (використовуючи протокол стимуляції ЖК, який сам по собі не збільшує переходи сон-до-пробудження) посиленими hcrt-опосередкованими переходами сну на пробудження (рис. (Малюнок1D) .1D). У сукупності наші результати показують, що ЖК служить необхідним і достатнім ефектором вниз за течією для переходів, що опосередковуються hcrt SWS, до пробудження протягом неактивного періоду.

hcrt та LC-NE динаміка системи

Протягом наших експериментальних досліджень ми спостерігали, що оптогенетична маніпуляція нейтронів hcrt та LC-NE впливає на переходи сну до пробудження із різною часовою динамікою (Adamantidis et al., 2007; Carter et al., 2009, 2010, 2012). Гостра оптична активація нейтронів hcrt спричиняє переходи сну до пробудження протягом періоду часу 10 – 30 s, тоді як стимуляція нейронів LC викликає переходи сну до пробудження менш ніж за 5 с. Одне з пояснень полягає в тому, що нейронні ЧХТ можуть виконувати роль інтегратора збудження в ході потоку під час функцій, пов'язаних з гіпоталамусом, тоді як система LC-NE діє як основний ефект для збудження, стресу та уваги. Однак нейрональні ефекторні системи, ймовірно, надлишкові та активовані різними наборами входів. Таким чином, ми не можемо виключити, що блокування інших систем збудження, таких як центральна гістамінергічна та холінергічна системи, також сильно вплине на переходи стану поведінки, спричинені hcrt, в інших експериментальних умовах.

Крім цих короткочасних ефектів, також цікаво, що стійкі (тобто напівхронічні) експерименти з фотостимуляцією ~ 1 – 4 год нейтронів hcrt збільшували переходи сну до пробудження, не змінюючи загальної тривалості неспання, тоді як довгострокові фотостимуляція нейронів LC-NE значно збільшила тривалість неспання. Ці результати говорять про те, що система ЧХТ може регулювати межі сну-неспання, тоді як нейрони LC-NE можуть скоріше контролювати тривалість неспання шляхом збільшення потенціалу коркової мембрани та десинхронізації коркового ЕЕГ.

Гіпоталамічна локалізація нейтронів hcrt передбачає, що ці клітини відіграють помітну роль у збудженні під час гомеостатичних процесів, включаючи сексуальну поведінку, їжу з їжею, реакцію на стрес та мотивацію. Окрім контролю над неспанням, системи збудження також беруть участь у поведінці, яка шукає винагороди, сексуальній активності, реакціях на політ або бій тощо. Це надмірність може консолідувати функцію збудження через еволюцію та різноманітні механізми мозку, що підтримують неспання та поведінку, пов'язані з збудженням, необхідними для виживання. Наприклад, активація системи LC-NE збільшує збудження і викликає тривожну поведінку (Itoi та Sugimoto, 2010). На відміну від цього, система нейропептидів S (NPS), пептиду, продукованого обмеженою популяцією нейрональних вентральних до ЛК, також посилює збудження, але зменшується тривожність (Pape та ін., 2010). Таким чином, для підтримки таких різноманітних поведінкових функцій ланцюги збудження повинні були досягти високого рівня специфіки, можливо, шляхом вибіркової розподілу їх аферентних та еферентних з'єднань, передавачі / модулятори випускають можливості та узгоджують активність з іншими ланцюгами збудження.

Перспективи

За останні п’ять років поєднання оптогенетики, генно-інженерних моделей мишей та ЕЕГ / ЕМГ-аналізу сну забезпечило унікальний та потужний набір інструментів для подальшого розуміння внеску систем hcrt та LC у збудження, а також інші популяції нейронів, які регулюють ступінь сну та неспання. Націлювання оптогенетичних зондів на інші популяції нейронів мозку визначатиме їх індивідуальну та комбіновану роль у межах сну / неспання. Крім того, ці інструменти дозволять нам визначити мозковий механізм, що лежить в основі стану пробудження, на основі анатомічних проекцій, синаптичної нейромедіації та динаміки вивільнення передавача. Здатність цілеспрямовано та селективно маніпулювати цими схемами з високою часовою точністю (<1 с) додатково дозволяє дослідити їх роль у широкому спектрі поведінки, таких як вживання їжі, звикання, стрес, увага та сексуальне збудження. Зрештою, ці дослідження можуть розкрити патофізіологічні механізми психічних розладів, таких як хронічна тривога, залежність, дефіцит уваги та депресія.

Подяки

посилання