Рецептори орексину: фармакологія та терапевтичні можливості (2012)

Annu Rev Pharmacol Toxicol. Авторський рукопис; доступний у PMC 2012 Feb 10.

Опубліковано в остаточному форматі:

PMCID: PMC3058259

NIHMSID: NIHMS277744

Остаточна редагована версія цієї статті видавця доступна за адресою Annu Rev Pharmacol Toxicol

Див. Інші статті у PMC cite опублікованої статті.

Перейти до:

абстрактний

Орексин-А та -В (також відомий як гіпокретин-1 та -2) - це нейропептиди, що утворюються в бічному гіпоталамусі, які сприяють безлічі аспектів збудження через рецептори OX1 та OX2. Насправді вони необхідні для нормальної неспання, оскільки втрата нейронів, що продукують орексин, викликає нарколепсію у людини та гризунів. Це викликало значний інтерес до розвитку антагоністів рецепторів орексину з невеликими молекулами як нової терапії для лікування безсоння. Антагоністи орексину, особливо ті, що блокують рецептори OX2 або обидва OX1 та OX2, явно сприяють сну у тварин, і клінічні результати є обнадійливими: Кілька сполук перебувають у випробуваннях фази III. Оскільки система орексину в основному сприяє збудженню, ці нові сполуки, ймовірно, покращать безсоння, не спричиняючи багатьох побічних ефектів, що виникають із діючими ліками.

Ключові слова: гіпокретин, безсоння, снодійне, заспокійливе, нарколепсія, наркоманія

ВСТУП

У 1998 дві групи, які шукали нові сигнальні молекули, незалежно виявили нейропептиди орексину та їх рецептори. Сакурай, Янагісава та його колеги (1) назвали ці пептиди орексин-А та -В, оскільки спочатку вважалося, що вони сприяють годуванню (термін орексин походить від орексис, грецьке слово для апетиту). Команда, яку очолювали де Лесеа та Саткліфф (2) назвали пептиди гіпокретином-1 і -2, оскільки вони виробляються в гіпоталамусі і мають деякі схожість з інкретиновим сімейством пептидів. За останнє десятиліття стало зрозуміло, що хоча пептиди орексину мають лише незначний вплив на годування та апетит, їх вплив на збудження та сон є глибоким. Насправді нарколепсія, одна з найпоширеніших причин сонливості, викликана втратою нейронів, що продукують орексин, і це викликало сильний інтерес до розвитку антагоністів орексину як нового підходу для сприяння сну та лікування безсоння.

Практично всі снодійні засоби, які використовуються в клініці, посилюють сигналізацію γ-аміномасляної кислоти (GABA) або змінюють моноамінову сигналізацію, але ці нейромедіатори впливають на численні функції мозку, що може спричинити за собою такі побічні ефекти, як нестабільна хода та плутанина. Навпаки, очікується, що антагоністи орексину сприятимуть сну з меншою кількістю побічних ефектів, і останні останні великі клінічні дослідження виглядають багатообіцяючими. У цій статті ми розглядаємо нейробіологію сигналізації орексину, нещодавні доклінічні та клінічні дослідження з антагоністами орексину та потенційне застосування цих сполук для лікування безсоння та інших порушень.

ОГЛЯД СИГНАЛІЗУВАННЯ ОРЕКСИНУ

Орексинові пептиди

Орексин-А і -В походять від розщеплення препро-орексину (1, 2). Орексин-А складається з амінокислот 33 з двома дисульфідними містками, а орексин-В є лінійним пептидом амінокислот 28, який, ймовірно, утворює два альфа-спіралі (3). Кожен пептид амідується на кінці С, а N-кінець орексину-А також циклізується піроглутамільним залишком. Пептиди упаковані в пухирці з щільною серцевиною і, швидше за все, синаптично вивільняються (2). Мало відомо про кінетику орексинів, але, здається, орексин-А викликає триваліші поведінкові ефекти, можливо, через посттрансляційні модифікації (1, 4). Орексинові пептиди дуже зберігаються між людьми та мишами, з однаковими послідовностями орексин-А та лише двома замінами амінокислот в орексин-В (1). Багато інших хребетних тварин, включаючи зебру, також виробляють орексини, але, як видається, у безхребетних відсутні пептиди, подібні до орексину.

Пептиди орексину продукуються скупченням нейронів у гіпоталамусі, який оточує форнікс і поширюється поперек бічного гіпоталамуса. Мозок людини містить нейрони, що продукують орексин 50,000 – 80,000 (5, 6), і ці клітини мають великі прогнози на багато регіонів мозку (7). Деякі з найважчих проекцій - це ядра, які регулюють збудження та мотивацію, включаючи норадренергічні нейрони локусу корулеуса, гістамінергічні нейрони туберомаміллярного ядра (ТМН), серотонінергічні нейрони ядер рафе та дофамінергічні нейрони вентрального тегмента область (VTA) (малюнок 1). Нейрони орексину також іннервують холінергічні та нехолінергічні нейрони в базальному передньому мозку і виступають безпосередньо в кору. Завдяки цим прогнозам, система орексину є позиційною для координації активації багатьох нейронних систем, що беруть участь у різних аспектах збудження.

малюнок 1 

Система орексину допомагає інтегрувати мотивуючі сигнали у відповіді на збудження. Ця схема підсумовує передбачувані шляхи, за допомогою яких сигнали, пов’язані зі сном, стресом, мотивацією та голодом, активізують нейрони орексину для стимулювання різних аспектів збудження. ...

Нейрони орексину також добре розташовані для реагування на різні нейронні сигнали (8, 9). Вони отримують сильний вхід з регіонів мозку, які опосередковують відповіді на стрес та вегетативний тонус, таких як мигдалина та острівкова кора, а також від ядер, які регулюють винагороду та мотивацію, таких як ядро ​​accumbens та VTA. Інформація, що стосується циркадних ритмів та часу неспання, може впливати на нейрони орексину через дорсомедіальне ядро ​​гіпоталамуса (DMH) (10). Інтегруючи інформацію з цих різноманітних даних, нейрони орексину можуть належним чином сприяти збудженню за різних умов. Хоча це ще не продемонстровано, невідповідна активація нейронів орексину вночі може сприяти безсонню, оскільки люди з безсонням часто виявляють ознаки гіперарусальності, такі як підвищення швидкості метаболізму та симпатичного тонусу (11, 12).

Орексинові рецептори

Пептиди орексину селективно зв'язуються з рецепторами OX1 і OX2 (OX1R і OX2R, також відомі як HCRTR1 і HCRTR2) (1). Це рецептори, пов'язані з білком G, мають 7-трансмембранні домени та деяку схожість з іншими нейропептидними рецепторами. OX1R та OX2R сильно зберігаються у ссавців, з 94% ідентичністю в амінокислотних послідовностях між людиною та щурами (1).

OX1R зв'язує орексин-А з високою спорідненістю (ІС)50 20 нМ в аналізі конкурентного зв'язування), але він має значно меншу спорідненість до орексину-В (IC50 420 нм) (малюнок 2). Ця селективність для орексину-А ще більш очевидна при вимірюванні перехідних кальцію в клітинах CHO, заражених OX1R (EC50 30 нМ для орексину-А проти 2,500 нМ для орексину-В) (1). OX2R розділяє гомологію амінокислоти 64% з OX1R, але вона менш селективна, зв'язуючи як орексин-A, так і -B з високою спорідненістю (IC50 38 nM і 36 nM відповідно) (1). Хоча вони мають структурну схожість з іншими нейропептидними рецепторами, ні OX1R, ні OX2R не мають значної спорідненості з нейропептидом Y, секретином або подібними пептидами (1, 13).

малюнок 2 

Механізми сигналізації орексину. Орексин-А сигналізує як через OX1R, так і на OX2R, тоді як орексин-В сигналізує переважно через OX2R. Внутрішньоклітинні каскади, опосередковані білками G, збільшують внутрішньоклітинний кальцій і активізують натрієво-кальцієвий обмінник, який деполяризує ...

МРНК OX1R та OX2R широко експресується в мозку за схемою, подібною до нервових терміналів орексину (14). Деякі ядра, такі як локус локусу, експресують лише мРНК OX1R, а інші, такі як TMN, експресують лише мРНК OX2R. Багато регіонів, таких як ядра рафе, VTA, амігдала та кора виробляють обидва рецептора, але чи OX1R і OX2R експресуються тими ж нейронами, залишається невідомим. Найбільш надійні дослідження, що відображають рецептори орексину, вивчали розподіл мРНК; Дослідження, що використовують імунофарбування для виявлення білків рецепторів орексину, слід розглядати обережно, оскільки багато діючих антисироватки можуть викликати неспецифічне фарбування.

Більшість досліджень зосереджені на мозку, але невелика кількість орексинів та їх рецепторів може вироблятися в іншому місці. Яєчка містять помірну кількість мРНК препроререксину, але експресія рецепторів здається низькою (1, 15). Оріксин та мРНК OX2R були виявлені в корі надниркових залоз (15, 16). Неврони, що продукують орексин, також описані в підслизових та містеріальних сплетеннях шлунка та тонкої кишки (17), але ця претензія є суперечливою, оскільки вона може представляти собою орексиноподібний пептид, який перехресно реагує з антисерумом орексину (18). Оскільки експресія перексиду орексину поза мозку здається низькою, антагоністи орексину навряд чи справлять істотні периферичні ефекти.

Механізми сигналізації рецепторів орексину

Численні дослідження показали, що орексини деполяризують нейрони та підвищують збудливість та швидкість випалу протягом багатьох хвилин (19-22). Взагалі OX1R вважається сполученим з Gq, і OX2R може подавати сигнал через Gq або Gi/Go, але, схоже, механізми сполучення відрізняються за типом клітин і не були ретельно досліджені в нейронах (16, 23).

Гострий вплив орексинів опосередковується декількома іонними механізмами. Деякі нейрони можуть стати більш збудливими через інгібування калієвих каналів, включаючи канали GIRK (регульований білком G внутрішній випрямляч) каналами (24). Крім того, передача сигналу через рецептори орексину може викликати швидкий і тривалий підйом внутрішньоклітинного кальцію через канали кальцію, що перебуває під напругою, через канали потенціалу перехідних рецепторів або з внутрішньоклітинних сховищ (1, 25-27). Нарешті, активація обмінника натрій / кальцій може сприяти збудженню нейронів-мішеней (28, 29). На додаток до цих постсинаптичних ефектів, орексини можуть діяти пресинаптично на нервові термінали, щоб викликати вивільнення GABA або глутамату, тим самим генеруючи складніші ефекти на нейрони нижче (21, 25). Сигналізація орексину також може призвести до тривалого підвищення збудливості нейронів: У ВТА орексини збільшують кількість N-метил-D-аспартатні (NMDA) рецептори в клітинній мембрані, роблячи нейрони більш чутливими до збудливих ефектів глутамату протягом декількох годин (30, 31). Завдяки цим механізмам, вважається, що орексини, як правило, збуджують нейрони, які сприяють багатьом аспектам збудження.

Неврони, що продукують орексин, також продукують глутамат, динорфін та, ймовірно, інші нейропептиди, отримані з препро-динорфіну (32, 33). Набагато менше відомо про роль цих ко-нейромедіаторів або про умови, коли вони вивільняються, але вони можуть бути фізіологічно значущими. Наприклад, орексини збуджують нейрони нейронів TMN, а одночасне застосування динорфіну також знижує гальмівні постсинаптичні потенціали, синергічно посилюючи збудження нейронів ТМН (34). Крім того, порівняно з мишами, яким не вистачає лише пептидів орексину, миші, яким бракує нейронів орексину, мають більш сильні тенденції до ожиріння та порушення регуляції швидкого сну (REM) сну (35, 36). Таким чином, антагоністи орексину можуть блокувати дію орексинів, але ядра нейромедіаторів все ще можуть мати фізіологічні ефекти.

ФУНКЦІЇ ОРЕКСИННОЇ СИСТЕМИ

Орексини та контроль сну та неспання

Орексини надають деякі з найпотужніших поведінкових впливів на збудження та сон (малюнок 1). Введення орексину-А або -В в мозок гризунів помітно збільшує неспання протягом декількох годин, ймовірно, шляхом прямого збудження нейронів у локусі корулеусу, ТМН, ядер рафе, основного переднього мозку та кори (4, 20, 37-40). Нейрони орексину є фізіологічно активними під час неспання - особливо неспання з руховою активністю - і потім замовчують під час сну, що не є РЕМ та РЕМ (41-43). Отже, позаклітинні рівні орексину-А високі під час активного, періоду неспання у щурів і падають приблизно до половини їх пікового рівня під час сну (44). Аналогічний малюнок спостерігається у мавп білки; найвищі рівні відбуваються в кінці дня і залишаються високими, якщо мавпа тримається неспаною вночі (45). Таким чином, орексини, ймовірно, сприяють збудженню у звичайний активний період як у гризунів, так і у приматів. У людини добові коливання рівня орексину в спинномозковій рідині (ЦСЖ) здаються значно меншими (46, 47), але це, мабуть, тому, що КСФ зазвичай збирається з поперекового відділу, далеко від основних сайтів випуску.

Необхідність орексинів у регуляції нормальної неспання очевидна у людей і мишей, яким не вистачає сигналу орексину. Люди з нарколепсією мають хронічну, часто сильну сонливість, а люди з повним фенотипом нарколепсії мають приблизно 90% втрату нейронів, що продукують орексин, на додаток до помітного зниження рівня CSF орексину-A (5, 33, 48, 49). Миші з нокаутом пептиду орексину також здаються сильною сонливістю, з неможливістю підтримувати довгі напади неспання протягом свого активного періоду (50, 51). Цікаво, що ці миші мають майже нормальну загальну кількість неспання, але їх приступи набагато коротші, ніж зазвичай, і вони швидко переходять з неспання у сон (52). Щури і собаки з порушенням сигналу орексину також мають подібну поведінку, при цьому короткі приступи неспання перериваються короткими періодами сну (53, 54). Ці спостереження дають переконливі докази того, що пептиди орексину необхідні для нормального підтримання та стабілізації неспання.

Окрім хронічної денної сонливості, нарколепсія викликає симптоми, які, ймовірно, відображають порушення регуляції сну. Зазвичай REM-сон відбувається лише в звичайний період сну, але у людей і тварин з нарколепсією REM-сон може виникати в будь-який час доби (малюнок 3) (36, 55, 56). Крім того, нарколептичні люди часто мають яскраві гіпнагогічні галюцинації або параліч сну на хвилину-дві під час дрімоти або після пробудження, хоча ці симптоми можуть спостерігатися і у нормальних людей, позбавлених сну. Найдивовижніше, що люди з нарколепсією часто мають короткі епізоди паралічу, відомі як катаплексія, які викликаються сильними позитивними емоціями, такими як асоційовані зі сміхом або почуттям жарту. Легкі епізоди можуть проявлятися як тонка слабкість обличчя чи шиї тривалістю всього декількох секунд, але у важких епізодах людина може розсипатися на землю і залишатися нерухомим, хоча повністю свідомим протягом однієї-двох хвилин (57). У мишей і собак з генетично порушеною сигналізацією про орексин також спостерігаються різкі епізоди катаплексії в розпал неспання (50, 51, 54). Приблизно у половини людей з нарколепсією не вистачає катаплексії, і вони часто мають менш виражені гіпнагогічні галюцинації та параліч сну. Більшість цих менш постраждалих людей мають нормальний рівень ОРС орексину, що говорить про те, що вони можуть мати менш великі ушкодження нейронів, що продукують орексин (49, 58). Необхідні додаткові клінічні дослідження, щоб визначити, чи можуть антагоністи орексину викликати галюцинації, параліч або інші ознаки порушення регуляції сну, оскільки гостра блокада сигналізації орексину може мати різні наслідки від тих, що виникають внаслідок хронічної втрати пептидів орексину.

малюнок 3 

Середня кількість швидкого сну (REM) сну у контрольних та нарколептичних суб'єктів на постійному постільному режимі протягом 24 год. Записи були розпочаті між 7 та 8 AM, а випробуваним було дозволено спати рекламну службу (n = 10 у кожній групі). Адаптовано з довідника ...

Менше відомо про конкретні ролі OX1R та OX2R у боротьбі зі збудженням та сном. Генетична делеція OX1R у мишей не має явного впливу на неспання та сон (59), але порушення OX2R призводить до помірної сонливості без катаплексії (60). У мишей, у яких відсутні обоє рецептори, спостерігається сильна сонливість, подібна до тих, що спостерігаються у нокаутованих мишей з пептидом орексину, і вони також виявляють деяку катаплексию (61). Розглянуті разом, ці спостереження дозволяють припустити, що препарати, що блокують OX2R, повинні бути помірно ефективними для сприяння сну, а препарати, що блокують як OX1R, так і OX2R, повинні бути дуже ефективними.

Орексини та контроль над апетитом, нагородою та іншим поведінкою

Як випливає з назви, вважається, що пептиди орексину також відіграють певну роль у контролі апетиту. При введенні під час світлового періоду орексини збільшують споживання їжі у щурів, хоча реакція набагато менша, ніж у класичних пептидів, що стимулюють апетит, таких як нейропептид Y (1, 62). Однак, коли орексин-А дають у темний період, коли щури нормально харчуються, він не збільшує споживання їжі, що дозволяє припустити, що збільшення годування протягом світлового періоду може виникнути внаслідок збільшення збудження (63). Проте нейрони орексину чітко реагують на сигнали апетиту: Кілька досліджень показали, що дні голодування 1 – 2 активують нейрони орексину і приблизно подвоюють мРНК препроререксину (1, 64). Частково ці сигнали апетиту можуть бути опосередковані нейронними входами з дугоподібних та вентромедіальних ядер гіпоталамуса (8, 9). Крім того, нейрони орексину реагують безпосередньо на метаболічні сигнали: вони збуджуються греліном або низьким рівнем глюкози (свідчить про голод) і гальмуються лептином (показник достатнього запасу енергії) (65-67). Якщо вони позбавлені їжі більше 12 год, у мишей спостерігається набагато більше неспання та опорно-рухової активності, що може бути відповіддю на голод, який підштовхує готувати їжу. Однак миші, яким бракує нейронів орексину, виявляють набагато менші реакції, коли їжа позбавлена ​​їжі, що дозволяє припустити, що сигнали, пов'язані з голодом, діють через нейрони орексину, щоб викликати збудження, фуражування та іншу адаптивну поведінку (66).

Пробудження у відповідь на голод може бути частиною значно ширшої ролі системи орексину у реагуванні на яскраві та потенційно корисні подразники. Дофамінергічні нейрони ВТА сильно іннервують нейрони нуклеусу ядра, і цей мезолімбічний шлях відіграє центральну роль у залежності від більшості наркотиків, що зловживають. Цей шлях також може сприяти гедонічним та мотивуючим аспектам повсякденних стимулів, таких як їжа та сексуальна поведінка. Нейрони орексину активуються за рахунок винагород, таких як їжа або морфін (64, 68), а орексини безпосередньо збуджують нейрони VTA та ядра приєднання через OX1R та OX2R (69, 70). Орексини також роблять нейрони VTA більш збудливими, збільшуючи експресію рецепторів NMDA на клітинній поверхні протягом багатьох годин (30, 31). Ця форма тривалого потенціювання може лежати в основі локомоторної сенсибілізації, яку спостерігають у щурів, які неодноразово отримували кокаїн, оскільки обидві реакції можуть бути заблоковані шляхом попередньої обробки антагоністом OX1R (30, 71). Таким чином, орексини можуть гостро та хронічно посилювати активність на шляхах, що мотивують тварин шукати наркотики, їжу чи інші винагороди.

Нейрони орексину також можуть сприяти поведінковій та вегетативній реакції на деякі форми стресу (72). Стресові подразники, такі як шок ніг, активують нейрони орексину, швидше за все, через вивільняючий кортикотропін фактор (73). Зіткнувшись зі стресом миші-зловмисника у своїй клітці, миші з нокаутом пептиду орексину мають менші підвищення артеріального тиску та руху, ніж миші дикого типу (WT) (74). Крім того, альморексант-антагоніст OX1R / OX2R знижує вегетативні реакції на різні стресові фактори, особливо на ті, що потребують високого рівня пильності (75). Тим не менш, є мало доказів того, що антагоністи орексину зменшують тривожність, і залишається відкритим питання, чи регулюють орексини відповіді на стрес незалежно від їх впливу на збудження.

Пептиди орексину також впливають на вегетативний контроль та обмін речовин. Орексини безпосередньо збуджують нейрони, які регулюють вегетативний тонус (76, 77), а орексини підвищують артеріальний тиск, серцебиття, симпатичний тонус і норадреналін у плазмі крові (78). У нормальних умовах орексини, ймовірно, мають невеликий вплив на базальний вегетативний тонус і швидкість метаболізму, оскільки миші, які вибивали пептид орексину, мають дещо нижчий артеріальний тиск, а миші, яким бракує нейронів орексину, мають менший затрат енергії в період спокою і слабо ожиріють (35, 79, 80). Насправді багато людей з нарколепсією мають легку зайву вагу, незважаючи на те, що їдять менше, ніж зазвичай (81, 82). Це може бути наслідком меншої швидкості метаболізму або, можливо, меншої фізичної активності, оскільки миші, які вибивали пептид орексину, мають значно меншу рухову активність, ніж зазвичай (51, 83).

Розглянуті разом, ці поведінкові та фізіологічні ефекти говорять про те, що нейропептиди орексину координують багато аспектів збудження. Орексини сприяють і стабілізують неспання, гальмують і регулюють швидкість сну, а також підвищують рухомість і симпатичний тонус. Швидше за все, система орексину займається протягом усього періоду неспання, і вона може бути особливо активною, коли керується внутрішніми сигналами, такими як стрес або зовнішні сигнали, такі як перспектива винагороди. Ці спостереження в поєднанні з обмеженнями сучасних методів терапії дають основне обгрунтування для розвитку антагоністів орексину як нового та вибіркового підходу для зменшення збудження та поліпшення безсоння.

ІНСОМНІЯ

Огляд безсоння

Безсоння - це загальна клінічна проблема, яка має численні впливи на людей та суспільство. Люди з безсонням часто мають труднощі з початком або підтриманням сну, а до денних наслідків можна віднести втому, неуважність і труднощі зі школою чи роботою. Більшість усіх переживають минущу безсоння, пов’язану зі стресом, хворобою чи зміною розкладу, але 10 – 20% людей мають хронічне безсоння - тобто постійні проблеми зі сном більше ніж 3 ночей щотижня (84, 85). Люди, що страждають на безсоння, часто відчувають втому вдень, поганий настрій та погіршення якості життя, настільки порівнянні з людьми, які страждають серцевою недостатністю або депресією (86). Люди, що страждають на безсоння, також мають знижену продуктивність праці, більш високі показники зниклої роботи та підвищений ризик розвитку депресії чи зловживання наркотичними речовинами (87, 88). У 1995 прямі витрати, пов’язані з безсонням у Сполучених Штатах, оцінювались у $ 14 мільярдів на рік, при цьому 2 мільярдів витрачалося на ліки (89), а витрати зараз, безумовно, значно вищі.

Безсоння - це розлад, при якому людина схильна до порушення сну, і різноманітні фактори можуть погіршити сон (90). Безсоння є більш поширеним у жінок та людей старшого віку та поширене у людей з депресією, тривожністю, слабоумством, наркоманією та іншими психіатричними розладами. Часто сприяють дезадаптивні поведінки, такі як нерегулярний час сну, вживання великого кофеїну та алкогольна залежність. Безсоння також виникає з порушеннями, які порушують сон, такими як біль, апное сну, синдром неспокійних ніг і порушення циркадного ритму, при яких внутрішній годинник тіла не синхронізований з бажаним сном. Інколи безсоння не має очевидних медичних чи психіатричних причин і вважається первинним безсонням. Таким чином, багато клініцистів спочатку зосереджуються на лікуванні депресії пацієнта, контрпродуктивної поведінки чи інших обтяжуючих факторів (91), але такі підходи іноді недостатньо або недоцільно, і багато пацієнтів отримують користь від ліків, що сприяють сну.

Сучасні методи лікування безсоння

Медики часто лікують безсоння агоністами рецепторів бензодіазепіну (BzRAs), які є позитивними аллостеричними модуляторами GABAA сигналізація, яка широко гальмує активність нейронів. Небензодіазепіни (наприклад, золпідем, залеплон) відрізняються за структурою від традиційних бензодіазепінів (наприклад, лоразепам, діазепам), а деякі переважно зв'язують α1 субодиниця GABAA рецептор. Як вони сприяють сну, невідомо, але вони можуть посилити GABAergic гальмування нейронів, що сприяють неспадінню, і в усьому світі знизити коркову активність. BzRAs часто прискорюють початок сну, зменшують кількість збуджень від сну і можуть збільшити загальну кількість сну. Кілька досліджень також показали поліпшення денної настороженості та самопочуття (92). Толерантність до BzRAs є рідкістю, і два дослідження небензодіазепінів показали хорошу ефективність протягом 6 місяців (92, 93).

Сидячі антидепресанти, такі як тразодон, амітриптилін та доксепін, також популярні для лікування безсоння, можливо, тому, що вони можуть покращити супутню депресію і, можливо, менше спричиняти толерантність та залежність. Як ці препарати сприяють сну, недостатньо зрозуміло, але вони можуть зробити це, блокуючи ефекти нейромедіаторів, що сприяють пробудженню, таких як серотонін, гістамін, норадреналін та ацетилхолін. Хоча антидепресанти є одними з найпопулярніших снодійних засобів, мало клінічних досліджень щодо їх ефективності та безпеки при безсонні (94).

Для лікування безсоння використовують різні інші лікарські засоби. Мелатонін і агоніст мелатоніну рамелтеон помірно ефективні для поліпшення настання сну і мають небагато побічних ефектів, крім випадкового головного болю (95). Рамелтеон не настільки широко призначений, як передбачалося, можливо, тому, що поліпшення сну є скромним, і пацієнти відчувають незначну кількість заспокійливих засобів, пропонованих BzRA. Такі антипсихотичні засоби, як оланзапін, можуть бути дуже заспокійливими, але вони мають порівняно високу частоту побічних ефектів. Антигістамінний дифенгідрамін користується популярністю у безрецептурних засобах для сну, але, як і у випадку з антидепресантами, мало досліджень вивчають клінічну ефективність та безпеку цього та інших літніх препаратів.

Обмеження поточних снодійних засобів

Більшість препаратів, що застосовуються для лікування безсоння, змінюють нейротрансмісію у широко діючих ГАМК, моноамінергічних та холінергічних системах, тому факт, що ці ліки можуть спричинити різноманітні несприятливі наслідки, не дивно (Таблиця 1). GABA є основним інгібіторним нейротрансмітером у мозку, і він впливає майже на кожну поведінкову систему, включаючи ті, що регулюють пізнання, ходу, рівновагу та настрій. BzRAs, як правило, добре переносяться, але заспокоєння та психічна туманність вранці можуть бути набридливими, особливо з препаратами більш тривалої дії. Іноді у пацієнтів може виникнути амнезія через події в часи дозування, і нечасто БЗРА може призвести до сну у сні та подібної поведінки. Після припинення дії BzRA можливе повторне безсоння протягом однієї або двох ночей, в основному з препаратами короткої дії. Депресія дихання не є звичайною проблемою для звичайних доз, але ці заспокійливі засоби можуть погіршити апное сну. У дорослих людей падіння, травми та плутанина частіше зустрічаються як з BzRA, так і з антидепресантами (96, 97). Залежність та зловживання BZRA можуть викликати занепокоєння, особливо у пацієнтів, які в анамнезі вживають наркотики (98, 99).

Таблиця 1 

Побічні ефекти звичайних снодійних та потенційні ефекти антагоністів орексину. Побічні ефекти від звичайних препаратів добре задокументовані, але мало відомо про клінічні ефекти антагоністів орексину. Деякі ефекти, такі як ранкова седація ...

Деякі лікарі сприймають антидепресанти більш безпечними, ніж BzRA, але в цілому побічні ефекти частіше зустрічаються з першими. Як і у випадку з BzRA, побічні ефекти можуть включати денну седацію та сплутаність свідомості. Антидепресанти з антихолінергічними властивостями можуть спричиняти сухість у роті або затримку сечі, а ті, що блокують норадренергічну сигналізацію, іноді викликають ортостатичну гіпотензію. Набір ваги та аритмія також викликає занепокоєння. Антипсихотичні засоби можуть спричинити гіпотонію, збільшення ваги та екстрапірамідні реакції, а антигістамінні засоби можуть спричинити затримку заспокоєння, порушення пізнання та збільшення ваги.

Оскільки система орексину в основному сприяє збудженню, антагоністи орексину мають можливість вибірково сприяти сну і викликати менше побічних ефектів. Залежність та зловживання повинні викликати менше занепокоєння, оскільки дослідження на тваринах показали, що антагоністи орексину насправді зменшують пошук наркотиків (69, 100-102). Дисбаланс і падіння не повинні бути проблемою, оскільки немає доказів того, що система орексину впливає на рівновагу або ходу безпосередньо. Наслідки передозування не повинні надто турбувати, оскільки антагоністи орексину не повинні суттєво пригнічувати дихання або впливати на артеріальний тиск. Потенційні побічні ефекти антагоністів орексину, включаючи дезінфекцію REM сну, обговорюються нижче, але в цілому багато дослідників припускають, що ці препарати повинні сприяти сну без багатьох побічних ефектів, що виникають у поточних ліків. Крім того, оскільки антагоністи орексину мають новий механізм дії, вони мають потенціал покращити безсоння у пацієнтів, які визнали інші засоби неефективними. Проведені зараз клінічні дослідження повинні краще визначити переваги та обмеження антагоністів рецепторів орексину.

ФАРМАКОЛОГІЯ АНТАГОНІСТІВ ОРЕКСИНУ

Кілька груп швидко розвиваються та характеризують маломолекулярні антагоністи орексину (огляди див. Посилання 103-106). Багато з цих сполук потужно збільшують сон у гризунів та собак, а антагоністи OX1R / OX2R альморексант та MK-4305 сприяють сну у людей (107, 107a).

Доклінічна фармакологія

Одразу після відкриття орексинів, GlaxoSmithKline (GSK) почав розробляти антагоністи, включаючи низку гетероциклічних сполук сечовини (108-110). Серед них, антагоніст OX1R SB-334867 був широко вивчений, оскільки він має сприятливу доклінічну фармакокінетику і легко доступний (Таблиця 2). Його спорідненість до OX1R у ~ 50 разів вища, ніж до OX2R, але деякі дослідження in vivo з використанням високих доз слід розглядати обережно, оскільки ці дози можуть блокувати обидва рецептори. Крім того, GSK описав інші селективні антагоністи, включаючи SB-408124 та SB-410220, які мають ~ 50-кратну селективність щодо людського OX1R у дослідженнях зв'язування, та SB-674042, який є> 100-кратним селективним (108, 109, 111, 112). У 2009 GSK оголосив, що SB-649868, подвійний антагоніст OX1R / OX2R, сприяє сну REM та non-REM у щурів та бабак (113). Поглиблені доклінічні фармакологічні дані щодо цієї молекули не опубліковані, проте SB-649868 розпочав клінічні дослідження II фази (114).

Таблиця 2 

Структури деяких основних антагоністів орексину та їх спорідненість до рецепторів OX1 та OX2

У 2007 Actelion опублікував детальний опис альморексанту (ACT-078573), потужного подвійного антагоніста рецепторів орексину, з IC50 значення 13 nM та 8 nM в осередках на основі клітин для людських OX1R та OX2R відповідно (103, 107). Альморексант є конкурентним антагоністом OX1R і неконкурентоспроможним антагоністом OX2R (115). Він відрізняється високою вибірковістю і малою спорідненістю до більш ніж інших потенційних цілей 90; це ~ 99% білка, пов'язаного у щурів та людини; він має низьку та помірну біодоступність при пероральному дозуванні щурів (8 – 34%) та собак (18 – 49%); і він добре проникає в мозок. Альморексант має хорошу абсорбцію у собак (ТМакс = 0.5 – 2 h) з періодом напіввиведення 8 – 9 h. Пероральний прийом альморексанту у щурів, залежно від дози, збільшував сон без РЕМ та РЕМ, коли його отримували протягом активного періоду, без втрати ефективності протягом ночі лікування 5 (107, 116). На противагу цьому, щури, які отримували золпідем, мали більше сну, що не викликає РЕМ, але менше сну на REM і розвивали толерантність протягом кількох ночей дозування (107). Однак, коли альморексант вводили у період спокою, він мав менший вплив на сон, що дозволяє припустити, що препарат є найбільш ефективним, коли тонус орексину та прийоми неспання високі (107, 117) (але також див. Довідку 112). Вплив альморексанту на вегетативний тон порівняно невеликий; у щурів, дозволених досліджувати, це трохи знизило частоту серцебиття та артеріальний тиск, але це мало впливає на період спокою (75). У собак вона знижувала опорно-рухову активність без істотного впливу на температуру тіла, артеріальний тиск або серцебиття (107). Завдяки цій сприятливій фармакології та сильному ефекту, що сприяє сну на тварин, Actelion потім провів клінічні дослідження альморексанту, які описані нижче.

Мерк розробив низку антагоністів рецепторів орексину в декількох різних структурних класах (104, 105, 118, 119). DORA-1 - сильний, подвійний антагоніст рецепторів орексину з біс-амідного ряду проліну (120). Він має сприятливі фармакологічні властивості у тварин, має високу спорідненість як до OX1R, так і до OX2R, має гарне проникнення в мозок і є помірно біодоступним у щурів. In vivo, DORA-1 блокує збільшення локомоції, викликане орексином, і залежно від дози сприяє сну щурів (121). Інший орально біодоступний подвійний антагоніст рецептора орексину, DORA-5, походить від N, N-заміщені ліси 1,4-діазепану (118, 122). Ця сполука є сильною в аналізах на клітинах і антагонізує стрілянину нейронів орексином-А в дорзальних нейронах рафи. DORA-5 також зменшив опорно-рухову активність щурів і ефективно знизив активний пробудження при одночасному збільшенні сну REM і не-REM (122). MK-4305 - це потужний і селективний антагоніст подвійного орексинового рецептора з діазепанової серії, виявляючий наномолярний антагонізм в аналізах на основі клітин (OX1R IC50 = 50 нм, OX2R IC50 = 56 нМ) і> 6,000-кратна селективність щодо групи з 170 рецепторів та ферментів. Ця сполука перорально біодоступна, має хорошу пенетрантність мозку та демонструє зайнятість орексинових рецепторів у мозку щурів. У дослідженнях сну на гризунах MK-4305 дозозалежно знижував активне пробудження та збільшував швидкий та швидкий сон при пероральному застосуванні 10, 30 та 100 мг кг -1. Підтриманий цими обнадійливими доклінічними результатами, MK-4305 перейшов до клінічного розвитку (123).

Гофманн-Ла-Рош розробив потужний антагоніст OX2R, відомий як EMPA, який проявляє> 900-кратну селективність при зв'язуванні з OX2R над OX1R (124). Ця сполука зменшує спонтанне рухоме руху та блокує збільшення руху, викликане фрагментом орексин-В, але його ефектів, що сприяють сну, не розкрито.

Дослідники з Johnson & Johnson описали потужні заміщені 4-феніл- [1,3] діоксани з> 800-кратною селективністю для протидії OX2R (125). Ця група нещодавно повідомила, що JNJ-10397049 (антагоніст OX2R) та альморексант значно підвищують швидкість сну і не-REM і знижують активне пробудження (112). На відміну від цього, антагоніст OX1R SB-408124 не мав суттєвого впливу на сон щурів, що підтверджує загальне спостереження, що ефекти орексинів, що сприяють неспадінню, в основному опосередковуються OX2R або комбінацією OX1R і OX2R та OXXNUMXR.

Інші компанії визначили антагоністи орексину, але наявні дані обмежуються переважно характеристикою in vitro (див. Посилання 105 та 106 для оглядів). Науково-дослідний інститут Баню Цукуба описав серію амідних сполук тетрагідроізохіноліну з 45- до 250-кратною селективністю щодо OX2R порівняно з OX1R, з хорошою розчинністю та селективністю щодо групи з> 50 рецепторів та ферментів (126). Sanofi-Aventis представив патенти на декілька антагоністів із селективністю від 20 до 600-кратної для OX1R, а також більш врівноважених антагоністів з кратною селективністю від 5 до 20 для OX1R над OX2R. Біовітрум повідомляв про сполуки з потенціалами від 30 нМ до 2 мМ для OX1R.

Клінічна фармакологія

Ніяких антагоністів рецепторів орексину не було подано на затвердження регуляторним органам, але Actelion, GlaxoSmithKline та Merck повідомляли про активну клінічну розробку антагоністів рецепторів орексину при безсонні.

Actelion представив заохочувальні дані фази I щодо ефектів альморексанту, що сприяють сну, в 2007 (107). У здорових молодих чоловіків альморексант добре переносився до 1000 мг без серйозних побічних явищ (107). З'єднання демонструє швидке поглинання (ТМакс = 1.0 до 2.3 годин) і пропорційне збільшення експозиції на основі вимірювань AUC у плазмі крові в дозах від 100 mg до 1000 mg. Альморексант мав двофазну елімінаційну елімінацію з періодом напіввиведення від 6.1 до 19.0 годин. Дози 200 до 1000 мг суттєво зменшили затримку до входу, що не належить до швидкості спокою, збільшили кількість сну та посилили суб'єктивні відчуття сонливості (107).

У II фазі подвійне сліпе дослідження хворих на 147 з первинним безсонням, 200 або 400 мг альморексантом, яке було напередодні періоду сну, залежно від цього збільшувало ефективність сну від вихідної лінії до ~ 75% до ~ 85% ночі (127). Ті ж дози також мали тенденцію до поліпшення пробудження після сну на початку 35 – 55 і скорочували затримку до стійкого сну. Суб'єктивні враження про затримку сну та кількість сну також мали тенденцію до поліпшення. Як і очікувалося, затримка ввімкнення REM сну була дещо скорочена, а кількість сну REM було трохи збільшено. Починаючи з 2008, Actelion проводив дослідження ІІІ фази з Альморексантом у дозах 100 mg та 200 mg.

GlaxoSmithKline повідомив, що їхній антагоніст OX1R / OX2R SB-649868 залежно збільшував сон при 10 та 30 mg у моделі безсоння, при якій сон здорових добровольців був порушений шумом (113). Цій сполуці також здавалося відсутність залишкової ранкової седації. Дослідження хворих на безсоння показали, що SB-649868 зменшує затримку до стійкого сну та прокидання після настання сну та збільшив загальний час сну (114). Через невиписану доклінічну токсичність, розвиток SB-649868 було припинено в кінці 2007, але в даний час занесено до стадії II фази (128). GSK співпрацював з Actelion в 2008 для розробки альморексанта при безсонні.

MK-4305 - антагоніст OX1R / OX2R, який розробляється Мерком для лікування безсоння. Ця сполука має сприятливі фармакокінетичні властивості та гарну доклінічну ефективність (123). У 2009 Мерк провів дослідження II фази з МК-4305 у хворих на безсоння, а в 2010 вони оголосили, що MK-4305 увійшов у розвиток III фази.

Ці вдосконалення при започаткуванні та підтриманні сну з антагоністами орексину забезпечують важливу підтримку розвитку антагоністів орексину як нового лікування безсоння. Кілька незалежно розроблених сполук демонструють подібні ефекти, із збільшенням сну без REM та REM, що відрізняється від структури, що спостерігається у звичайних снодійних засобів.

Потенційні побічні ефекти

Поки що в публічному доступі мало інформації про шкідливий вплив антагоністів орексину, але на підставі наявних доказів та прогнозованих ефектів блокади орексину можна передбачити, що антагоністи орексину матимуть кращий профіль побічних подій, ніж багато наявних на сьогодні снодійних (Таблиця 1). Антагоністи орексину можуть мати свій унікальний набір проблем, і потрібні додаткові клінічні дані. Однак, на відміну від BzRA, вони повинні мати малий потенціал для зловживань або нестабільної ходи, і на відміну від седативних антидепресантів вони навряд чи можуть викликати вегетативні побічні ефекти, такі як ортостаз.

Ранкова або денна сонливість може викликати занепокоєння щодо препаратів, які продовжують блокувати сигналізацію про орексин після пробудження. Можливо, ця сонливість відображатиметься інакше, ніж це стосується BzRA, тому що люди з нарколепсією часто відчувають настороженість після пробудження, а потім сплять пізніше дня. Таким чином, у клінічних дослідженнях важливо буде стежити за сонливістю протягом усього дня, а не лише вранці.

На відміну від інших снодійних препаратів, антагоністи орексину можуть викликати деяку порушення регуляції швидкості сну, як це спостерігається при нарколепсії. Гіпнагогічні галюцинації та параліч сну можуть виникнути навколо самого сну або після пробудження, хоча про них не повідомлялося. Взагалі ці симптоми тривожні, але швидкоплинні, і їх слід керувати навчанням пацієнтів та зменшенням дози. Потенціал катаплексиї викликає більшу стурбованість, оскільки раптове падіння може призвести до травм, але у людей з нарколепсією рідко є катаплексия в період сну, і жодна катаплексія не спостерігалася при альморексанті у щурів, собак та людей, незважаючи на високий рівень блокади рецепторів (107). Однак ці дослідження, можливо, не помічають тенденції до катаплексії, оскільки це, як правило, викликане сильними позитивними емоціями (наприклад, сміх над великим жартом) і важко викликати в лабораторії (57, 129). Крім того, тваринам та випробуваним дозволялося спати у більшості досліджень, що могло замаскувати будь-яку схильність до катаплексії. Швидше за все, катаплексия буде викликати занепокоєння лише у незвичних обставинах, невідповідних передбачуваному клінічному застосуванню, наприклад, якщо пацієнт широко розбуджений та спілкується після прийому високої дози антагоніста орексину.

Беручи до уваги, що орексини сприяють неспання та пригнічують швидкий сон, можна дивно і дивно, що деякі люди з нарколепсією можуть мати помірно фрагментарний сон, сонливість під час сну, що не є REM, і рухи під час сну, що знаходяться в стані швидкості, відомі як розлад поведінки REM сну (130). Можливо, ці симптоми є наслідком хронічної недостатності орексину або пошкодження нейронів, крім тих, що виробляють орексини. Оскільки в сучасних моделях ці симптоми важко пояснити, важко передбачити, чи можуть вони виникнути з антагоністами орексину. Однак у собак альморексант посилює посмикування дистальних частин кінцівок під час сну (107), а клінічні дослідження повинні слідкувати за рухами чи іншими порушеннями сну.

Здається, сигналізація орексину посилює активність в мезолімбічних шляхах, які регулюють винагороду та мотивацію, а зниження активності в цій системі може погіршити настрій чи мотивацію. Люди з нарколепсією можуть мати більш високий рівень поширеності депресії (131), хоча невідомо, чи це прямий наслідок зниженої сигналізації про орексин чи відповідь на виклик хронічного захворювання. Крім того, кращий сон у пацієнтів з депресією може покращити настрій. Оскільки у багатьох пацієнтів із безсонням є депресія, клініцисти повинні стежити за будь-якими змінами у настрої.

BzRAs можуть пригнічувати дихання і погіршувати обструктивну апное сну або важкі захворювання легенів, а передозування може бути смертельним, особливо якщо застосовувати його в поєднанні з алкоголем або іншими седативними засобами. Як нокаутовані миші з орексином мають відносно нормальну вентиляцію базової лінії (132), мабуть, малоймовірно, що антагоністи орексину суттєво зменшать дихальний потяг. Однак вони можуть зменшити реакцію на гіперкарбію. Високий рівень СО2 збільшують частоту дихання і припливний об'єм, а антагоністи орексину можуть придушити цю реакцію, особливо під час неспання (132, 133). Таким чином, може бути ретельно оцінити антагоністи орексину у пацієнтів з гіперкарбією, таких як люди з важким хронічним обструктивним захворюванням легенів (ХОЗЛ) або слабкістю дихальних м'язів.

Чи впливає орексин на апетит чи обмін речовин у людини, залишається незрозумілим, але люди та миші з нарколепсією мають тенденцію до дещо зайвої ваги, незважаючи на те, що їдять менше, ніж зазвичай (35, 80, 81). Таким чином, дефіцит орексину може знижувати швидкість метаболізму, а антагоністи орексину можуть сприяти легкому збільшенню ваги при хронічному застосуванні. На практиці антагоністи орексину в основному даватимуться вночі, а нормальна сигналізація орексину вдень повинна компенсувати будь-яке зниження метаболізму або голод вночі.

BzRAs та седативні антидепресанти можуть спричинити нестабільну ходу, запаморочення та падіння, але навряд чи це стосуватиметься антагоністів орексину, оскільки у мозочка мозку та вестибулярних ядер в основному не вистачає волокон та рецепторів орексину (7, 14). Миші з нокаутом Orexin бігали зі звичайною швидкістю (51, 83), і щури, які добре обробляють рівновагу EMPA або альмоксантом на обертовому стрижні (124, 134). Пілотні дослідження альморексанту на людях показали лише незначне збільшення коливання тіла 1 – 3 год після дозування (135), тому малоймовірно, що антагоністи орексину істотно збільшать ризик падінь.

Напевно, слід уникати антагоністів орексину у пацієнтів з нарколепсією, оскільки вони можуть погіршити деякі симптоми пацієнтів. Ці сполуки також можуть мати більший ризик викликати нарколепсію, спричинену протягом дня, при інших розладах, при яких травмовані нейрони, що продукують орексин, наприклад, хвороба Паркінсона та важке травматичне ураження мозку (136-138). Таким чином, у цих пацієнтів клініцисти можуть розглянути можливість початку лікування низькими дозами.

Деякі дослідники ставлять під сумнів, чи є цінність поведінкових ефектів, подібних нарколепсії (139), але в цілому виявляється, що антагоністи орексину повинні сприяти сну з меншою кількістю менш шкідливих побічних ефектів, ніж у багатьох сучасних снодійних засобів. Протягом клінічних випробувань уважно стежать за будь-якими симптомами, пов’язаними з порушенням режиму сну, і також слідкувати за фрагментарним сном, рухами під час сну та погіршенням настрою. Денна седація не повинна викликати особливих проблем для сполук зі сприятливою кінетикою, які дозволяють нормально передавати сигнал орексину протягом дня.

МАЙБУТНІ РОЗВИТКИ

Які пацієнти з безсонням можуть отримати найбільше користь від антагоніста орексину? Ми не знаємо жодних доказів того, що люди з безсонням мають аномально високий тонус орексину (49), але за більшості умов будь-яке зниження сигналізації орексину повинно полегшити засинання та повернення до сну. Ці препарати можуть бути особливо ефективними для працівників, які працюють у зміну, або осіб із затримкою струменя, які намагаються спати протягом біологічно активного періоду, коли тонус орексину високий. Вони також можуть бути корисними для багатьох хворих на безсоння, які мають високий симпатичний тонус (11), оскільки високий симпатичний тон затримує початок сну (140) і симпатична активація може сприяти збудженню збудженням орексинових нейронів. Особливо у людей похилого віку БЗРА може викликати дисбаланс та розгубленість (141), тому антагоністи орексину можуть бути хорошим вибором для деяких пацієнтів літнього віку, оскільки вони можуть мати меншу ймовірність викликати ці побічні ефекти. З іншого боку, препарати, що блокують сигналізацію орексину, можуть бути менш ефективними у людей, які страждають на безсоння, спричинене тривогою або болем; немає доказів того, що антагоністи орексину знижують тривожність або підвищують чутливі пороги, як це роблять бензодіазепіни.

Антагоністи орексину можуть також запропонувати новий підхід до лікування наркоманії та розладів їжі, таких як булімія та нічне вживання їжі, оскільки вони можуть знизити активність у системі мезолімбічної винагороди. У щурів самоприйом кокаїну, алкоголю або нікотину знижується антагоністом OX1R SB-334867 (100-102). Умовна перевага місця (переміщення до місця введення лікарського засобу) морфіну значно знижується у мишей, у яких не вистачає нейронів орексину, та у мишей, які отримували SB-334867 (69). Недавня робота також передбачає, що SB-334867 знижує мотивацію працювати на винагороду, помітні стимули, такі як кокаїн або їжа з високим вмістом жиру (142). Антагоністи орексину також можуть допомогти у відміні наркотиків та утриманні абстиненції, оскільки симптоми відміни морфіну зменшуються у мишей, які отримували SB-334867, та мишей, які вибивали пептид орексину (143, 144). У тварин, у яких пошук наркотиків припинено, відновлення пошуку наркотиків за допомогою стресу чи інших ознак зменшується антагоністом OX1R (68, 145). SB-334867 також зменшує споживання регулярної та жирної їжі щурів, можливо, блокуючи ті самі шляхи нагородження (146, 147). Це також може посилити ситність і навіть сприяти схудненню у гризунів (148). Якщо OX1R відіграє аналогічну роль у людини, то селективний антагоніст OX1R може зменшити тягу до наркотиків чи їжі без надмірного заспокоєння.

І навпаки, розвиток агоністів орексину може бути надзвичайно корисним для людей з денною сонливістю, особливо тих, хто страждає нарколепсією. Розвиток маломолекулярного агоніста орексину може бути складним, але можливе отримання аллостеричних модуляторів, які вибірково посилюють сигналізацію орексину. Якщо OX2R мало сприяє мезолімбічній активності, то з'єднання, що вибірково посилює сигналізацію OX2R, може сприяти неспання з невеликим потенціалом до залежності.

Відкриття системи орексину дало багато уявлень про нейробіологію збудження та сну, і останні дослідження антагоністів орексину у тварин та людини є обнадійливими. У наступні кілька років ми очікуємо, що ми дізнаємось набагато більше про ефективність цих сполук, їх безпеку та про те, які пацієнти з безсонням отримають найбільшу користь.

Подяки

Написання цього огляду підтримали гранти Національних інститутів охорони здоров'я NS055367 та HL095491. Автори високо оцінюють продумані коментарі Т. Мочизукі, Дж. К. Уолша та Дж. Дж. Ренгера до тексту.

глосарій

  • TMN
  • туберомімлярне ядро
  • ВТА
  • вентральна тегментальна область
  • DMH
  • дорсомедіальне ядро ​​гіпоталамуса
  • Канал GIRK
  • G-регульований білком внутрішній випрямний канал
  • NMDA-
  • N-метил-D-аспарт
  • Швидкий рух очей (REM) сну
  • стадія сну, що характеризується яскравими снами, мозковою кортикальною активацією, сакадними рухами очей та загальним паралічем скелетних м’язів
  • Нережимний сон
  • стадія сну з менш яскравими думками або повним несвідомістю та повільною корковою діяльністю
  • CSF
  • спинномозкова рідина
  • Гіпнагогічні галюцинації
  • мрійливі галюцинації навколо настання або закінчення сну
  • Параліч сну
  • неможливість рухатися при пробудженні або при засинанні
  • Катаплекси
  • частковий або повний параліч із збереженою свідомістю тривалістю від декількох секунд до декількох хвилин; часто викликаються сильними позитивними емоціями, такими як сміх
  • Локомоторна сенсибілізація
  • збільшена кількість рухомого руху у відповідь на ту ж дозу препарату
  • Первинна безсоння
  • безсоння, яке не є наслідком явної психіатричної чи медичної причини
  • BzRAs
  • агоністи рецепторів бензодіазепіну
  • Ефективність сну
  • відсоток часу в ліжку, який проспав
  • Прокидання після настання сну
  • кількість часу, проведеного неспанням після початку сну

Виноски

ЗАЯВЛЕННЯ РОЗКРИТТЯ

TES провів консультації з питань антагоністів орексину для Merck & Co., GlaxoSmithKline (GSK), Hoffmann – La Roche та Actelion. CJW є співробітником Merck Sharp & Dohme Corp., а також власником акцій та акцій в компанії.

ЛІТЕРАТУРА ЗАГАЛЬНА

1. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM та ін. Орексини та рецептори орексину: сімейство гіпоталамічних нейропептидів та рецепторів, пов'язаних з білком G, які регулюють поведінку годування. Осередок. 1998; 92: 573 – 85. [PubMed]
2. de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE та ін. Гіпокретини: специфічні для гіпоталамусу пептиди з нейро-збуджуючою активністю. Proc Natl Acad Sci США. 1998; 95: 322 – 27. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
3. Lee JH, Bang E, Chae KJ, Kim JY, Lee DW, Lee W. Структура розчину нового гіпоталамічного нейропептиду, людського гіпокретину-2 / orexin-B. Eur J Biochem. 1999; 266: 831 – 39. [PubMed]
4. España RA, Baldo BA, Kelley AE, Berridge CW. Дії, що сприяють пробудженню і пригнічують сон гіпокретину (орексин): базальні ділянки переднього мозку. Неврознавство. 2001; 106: 699 – 715. [PubMed]
5. Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S та ін. Зниження кількості нейронів гіпокретину в нарколепсії людини. Нейрон. 2000; 27: 469 – 74. [PubMed]
6. Fronczek R, Lammers GJ, Balesar R, Unmehopa UA, Swaab DF. Кількість нейронів гіпотала-мікрічреку (орексин) не впливає при синдромі Прадера-Віллі. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 5466 – 70. [PubMed]
7. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC та ін. Нейрони, що містять гіпокретин (орексин), направляються на кілька нейронних систем. J Neurosci. 1998; 18: 9996 – 10015. [PubMed]
8. Yoshida K, McCormack S, España RA, Crocker A, Scammell TE. Прихильники орексинових нейронів мозку щурів. J Comp Neurol. 2006; 494: 845 – 61. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
9. Sakurai T, Nagata R, Yamanaka A, Kawamura H, Tsujino N та ін. Введення нейронів орексин / гіпокретин виявлено генетично кодованим слідом у мишей. Нейрон. 2005; 46: 297 – 308. [PubMed]
10. Chou TC, Scammell TE, Gooley JJ, Gaus SE, Saper CB, Lu J. Критична роль дорсомедіального гіпоталамічного ядра в широкому діапазоні поведінкових циркадних ритмів. J Neurosci. 2003; 23: 10691 – 702. [PubMed]
11. Bonnet MH, Arand DL. Варіабельність серцевого ритму у безсоння та відповідних нормальним сплячим. Психосом Мед. 1998; 60: 610 – 15. [PubMed]
12. Bonnet MH, Arand DL. Безсоння, швидкість обміну речовин та відновлення сну. J Intern Med. 2003; 254: 23 – 31. [PubMed]
13. Holmqvist T, Akerman KEO, Kukkonen JP. Висока специфічність рецепторів орексину людини для орексинів щодо нейропептиду Y та інших нейропептидів. Neurosci Lett. 2001; 305: 177 – 80. [PubMed]
14. Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, Chemelli RM, Saper CB та ін. Диференціальна експресія рецепторів орексину 1 і 2 в мозку щурів. J Comp Neurol. 2001; 435: 6 – 25. [PubMed]
15. Johren O, Neidert SJ, Kummer M, Dendorfer A, Dominiak P. Препро-орексин та мРНК рецепторів орексину по-різному експресуються в периферичних тканинах щурів-самців і самців. Ендокринологія 2001; 142: 3324 – 31. [PubMed]
16. Рандева HS, Karteris E, Grammatopoulos D, Hillhouse EW. Експресія орексину-A та функціональних рецепторів 2 типу орексин у наднирках дорослої людини: наслідки для функції надниркових залоз та енергетичного гомеостазу. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 4808 – 13. [PubMed]
17. Кірхгесснер А. Л., Лю М. Орексин синтез і реакція в кишечнику. Нейрон. 1999; 24: 941 – 51. [PubMed]
18. Baumann CR, Clark EL, Pedersen NP, Hecht JL, Scammell TE. Чи роблять ентерогенні нейрони гіпокретин? Регул Пепт. 2008; 147: 1 – 3. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
19. Hagan JJ, Leslie RA, Patel S, Evans ML, Wattam TA та ін. Орексин А активізує обстріл клітин локусу і сприяє збудженню щурів. Proc Natl Acad Sci США. 1999; 96: 10911 – 16. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
20. Bourgin P, Huitron-Resendiz S, Spier AD, Fabre V, Morte B та ін. Hypocretin-1 модулює швидкий рух очей уві сні за рахунок активації нейронів локусу. J Neurosci. 2000; 20: 7760 – 65. [PubMed]
21. Лю RJ, van den Pol AN, Aghajanian GK. Гіпокретини (орексини) регулюють нейрони серотоніну в дорсальному ядрі рафе шляхом збудливих прямих та гальмуючих непрямих дій. J Neurosci. 2002; 22: 9453 – 64. [PubMed]
22. Arrigoni E, Mochizuki T, Scammell TE. Активація основного переднього мозку нейронами орексин / гіпокретин. Акта Фізіол. 2010; 198: 223 – 35. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
23. Karteris E, Randeva HS, Grammatopoulos DK, Jaffe RB, Hillhouse EW. Експресійні та сполучні характеристики рецепторів CRN та орексину типу 2 у наднирках плоду людини. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 4512 – 19. [PubMed]
24. Hoang QV, Bajic D, Yanagisawa M, Nakajima S, Nakajima Y. Вплив орексину (гіпокретину) на канали GIRK. J Нейрофізіол. 2003; 90: 693 – 702. [PubMed]
25. van den Pol AN, Gao XB, Obrietan K, Kilduff TS, Belousov AB. Пресинаптичні та постсинаптичні дії та модуляція нейроендокринних нейронів новим пептидом гіпоталамусу, гіпокретином / орексином. J Neurosci. 1998; 18: 7962 – 71. [PubMed]
26. Колмайер К.А., Інуе Т, Леонард CS. Гіпокретиновий / орексиновий пептидний сигнал у висхідній збудницькій системі: підвищення внутрішньоклітинного кальцію в дорсальній рафі миші та латедорсорсальному тегменту. J Нейрофізіол. 2004; 92: 221 – 35. [PubMed]
27. Peltonen HM, Magga JM, Bart G, Turunen PM, Antikainen MS, et al. Залучення каналів TRPC3 до коливань кальцію, опосередкованих OX1 рецептори орексину. Biochem Biophys Res Commun. 2009; 385: 408 – 12. [PubMed]
28. Бурдаков Д, Лісс Б, Ешкрофт ФМ. Орексин збуджує GABAergic нейрони дугоподібного ядра шляхом активації натрієво-кальцієвого обмінника. J Neurosci. 2003; 23: 4951 – 57. [PubMed]
29. Acuna-Goycolea C, van den Pol AN. Нейроендокринні нейрони проопіомеланокортину збуджуються гіпокретином / орексином. J Neurosci. 2009; 29: 1503 – 13. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
30. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexin A у VTA є критично важливим для індукції синаптичної пластичності та сенсибілізації поведінки до кокаїну. Нейрон. 2006; 49: 589 – 601. [PubMed]
31. Borgland SL, Storm E, Bonci A. Orexin B / гіпокретин 2 збільшує глутаматергічну передачу до нейронів вентральної ділянки тегментальної області. Eur J Neurosci. 2008; 28: 1545 – 56. [PubMed]
32. Chou TC, Lee CE, Lu J, Elmquist JK, Hara J та ін. Нейрони орексину (гіпокретину) містять динорфін. J Neurosci. 2001; 21: RC168. [PubMed]
33. Crocker A, España RA, Papadopoulou M, Saper CB, Faraco J та ін. Супутня втрата динорфіну, НАРФ та орексину при нарколепсії. Неврологія. 2005; 65: 1184 – 88. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
34. Ерікссон К.С., Сергєєва О.А., Сельбах О, Хаас HL. Орексин (гіпокретин) / динорфінові нейрони контролюють введення GABAergic до туберомаміллярних нейронів. Eur J Neurosci. 2004; 19: 1278 – 84. [PubMed]
35. Хара Дж, Янагісава М, Сакурай Т. Різниця у фенотипі ожиріння між мишами, що вибивали орексин, та мишами з дефіцитом орексину-нейрону з однаковим генетичним походженням та умовами навколишнього середовища. Neurosci Lett. 2005; 380: 239 – 42. [PubMed]
36. Kantor S, Mochizuki T, Janisiewicz AM, Clark E, Nishino S, Scammell TE. Нейрони орексину необхідні для циркадного контролю сну на швидкості. Сон. 2009; 32: 1127 – 34. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
37. Piper DC, Upton N, Smith MI, Hunter AJ. Новий мозковий нейропептид, орексин-А, модулює цикл сну-неспання щурів. Eur J Neurosci. 2000; 12: 726 – 30. [PubMed]
38. Колмайер KA, Ватанабе S, Тайлер CJ, Берлет S, Леонард CS. Подвійні дії орексину на дорсальні рафе та нейтрони латеродорального тегментину: шумна активація струму катіону та селективне посилення Са2+ перехідні, опосередковані каналами кальцію L-типу. J Нейрофізіол. 2008; 100: 2265 – 81. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
39. Bayer L, Serafin M, Eggermann E, Saint-Mleux B, Machard D та ін. Ексклюзивна постсинаптична дія гіпокретину-орексину на кортикальні нейрони підшару 6b. J Neurosci. 2004; 24: 6760 – 64. [PubMed]
40. Ерікссон К.С., Сергєєва О, Браун РЕ, Хаас HL. Орексин / гіпокретин збуджує гістамінергічні нейрони туберомаміллярного ядра. J Neurosci. 2001; 21: 9273 – 79. [PubMed]
41. Estabrooke IV, McCarthy MT, Ko E, Chou TC, Chemelli RM та ін. Експресія Фос в нейронах орексину змінюється залежно від поведінкового стану. J Neurosci. 2001; 21: 1656 – 62. [PubMed]
42. Лі МГ, Хассані ОК, Джонс БЕ. Вивільнення ідентифікованих нейронів орексин / гіпокретин протягом циклу сну. J Neurosci. 2005; 25: 6716 – 20. [PubMed]
43. Мілейковський Б.Ю., Кіященко Л.І., Зігель Й.М. Поведінкові кореляти активності в виявлених нейронах гіпокретин / орексин. Нейрон. 2005; 46: 787 – 98. [PubMed]
44. Йосіда Y, Фудзікі N, Nakajima T, Ріплі Б, Мацумура Н та ін. Коливання рівнів позаклітинного гіпокретину-1 (орексин А) у щура по відношенню до циклу світло-темний та активності сну-неспання. Eur J Neurosci. 2001; 14: 1075 – 81. [PubMed]
45. Zeitzer JM, Buckmaster CL, Parker KJ, Hauck CM, Lyons DM, Mignot E. Circadian та домашньо-остатична регуляція гіпокретину в моделі приматів: наслідки для консолідації неспання. J Neurosci. 2003; 23: 3555 – 60. [PubMed]
46. Grady SP, Nishino S, Czeisler CA, Hepner D, Scammell TE. Добові коливання ОРЕКС-А у здорових чоловіків. Сон. 2006; 29: 295 – 97. [PubMed]
47. Salomon RM, Ripley B, Kennedy JS, Johnson B, Schmidt D та ін. Добова варіація рівнів гіпокретину цереброспінальної рідини-1 (Орексин-А) у контрольних та депресивних осіб. Психіатрія біолів. 2003; 54: 96 – 104. [PubMed]
48. Peyron C, Faraco J, Rogers W, Ripley B, Overeem S та ін. Мутація у разі нарколепсії раннього початку та генералізована відсутність пептидів гіпокретину в нарколептичному мозку людини. Нат Мед. 2000; 6: 991 – 97. [PubMed]
49. Міньот Е, Ламмерс Дж. Дж., Ріплі Б, Окун М, Невсімалова С та ін. Роль вимірювання гіпокретину спинномозкової рідини в діагностиці нарколепсії та інших гіперсомній. Арка Нейрол. 2002; 59: 1553 – 62. [PubMed]
50. Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T та ін. Нарколепсія у нокаутованих мишей орексину: молекулярна генетика регуляції сну. Осередок. 1999; 98: 437 – 51. [PubMed]
51. Mochizuki T, Crocker A, McCormack S, Yanagisawa M, Sakurai T, Scammell TE. Нестабільність поведінки у мишей-нокаутерів на орексин. J Neurosci. 2004; 24: 6291 – 300. [PubMed]
52. Дініз Бен К.Г., Клерман Е.Б., Мочізукі Т, Лін СК, Scammell TE. Ненормальна динаміка сну / неспання у нокаутованих мишей орексину. Сон. 2010; 33: 297 – 306. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
53. Beuckmann CT, Sinton CM, Williams SC, Richardson JA, Hammer RE, et al. Експресія трансгену поліглютамін-атаксин-3 в нейронах орексину викликає нарколепсію-катаплексию у щура. J Neurosci. 2004; 24: 4469 – 77. [PubMed]
54. Lin L, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers W та ін. Порушення сну собача нарколепсія викликається мутацією в лицемір (орексин) рецептор 2 ген. Осередок. 1999; 98: 365 – 76. [PubMed]
55. Докторська дисертація Гудвілла С. Людвіг-Максиміліан Унів; Мюнхен: 1992. Der Zusammenhang zwischen Schlaf-Wach-Verhalten und Hormonsekretion bei Narkolep-siepatienten.
56. Dantz B, Edgar DM, Dement WC. Циркадні ритми в нарколепсії: дослідження в хвилину 90. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1994; 90: 24 – 35. [PubMed]
57. Vetrugno R, D'Angelo R, Moghadam KK, Vandi S, Franceschini C та ін. Поведінкові та нейрофізіологічні кореляти людської катаплексиї: відеополіграфічне дослідження. Клінічний нейрофізіол. 2010; 121: 153 – 62. [PubMed]
58. Thannickal TC, Nienhuis R, Siegel JM. Локалізована втрата клітин гіпокретину (орексину) при нарколепсії без катаплексиї. Сон. 2009; 32: 993 – 98. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
59. Kisanuki YY, Chemelli RM, Sinton CM, Williams S, Richardson J та ін. Роль рецептора орексину типу-1 (OX1R) у регуляції сну. Представлений у SLEEP 2000, 14th Annu. Знайомтесь. Доц. Професор Сну Соц; Червень 17 – 22; Лас-Вегас, штат Невада 2000.
60. Willie JT, Chemelli RM, Sinton CM, Tokita S, Williams SC та ін. Виразні синдроми нарколепсії в рецептор орексину-2 та орексин нульові миші: молекулярно-генетична дисекція регуляторних процесів сну без REM та REM. Нейрон. 2003; 38: 715 – 30. [PubMed]
61. Hondo M, Nagai K, Ohno K, Kisanuki Y, Willie JT та ін. Рецептор гістаміну-1 не потрібен як ефектор нижчого потоку рецептора орексин-2 для підтримки базового стану сну / неспання. Акта Фізіол. 2010; 198: 287 – 94. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
62. Edwards CMB, Abusnana S, Sunter D, Murphy KG, Ghatei MA, Bloom SR. Вплив орексинів на прийом їжі: порівняння з нейропептидом Y, гормоном, що концентрує меланін та галаніном. J Ендокринол. 1999; 160: R7 – 12. [PubMed]
63. España RA, Plahn S, Berridge CW. Циркаднозалежні та циркадно-незалежні поведінкові дії гіпокретину / орексину. Мозок Рез. 2002; 943: 224 – 36. [PubMed]
64. Johnstone LE, Fong TM, Long G. Активація нейронів у гіпоталамусі та стовбурі мозку під час годування у щурів. Клітинний метаб. 2006; 4: 313 – 21. [PubMed]
65. Moriguchi T, Sakurai T, Nambu T, Yanagisawa M, Goto K. Нейрони, що містять орексин в бічній гіпоталамічній області мозку дорослої щури, активуються індукованою інсуліном гострою гіпоглікемією. Neurosci Lett. 1999; 264: 101 – 4. [PubMed]
66. Yamanaka A, Beuckmann CT, Willie JT, Hara J, Tsujino N та ін. Гіпоталамічні орексинові нейрони регулюють збудження відповідно до енергетичного балансу у мишей. Нейрон. 2003; 38: 701 – 13. [PubMed]
67. Бурдаков Д., Герасименко О., Верхрацький А. Фізіологічні зміни глюкози різним чином модулюють збудливість гіпоталамічних гормонів, що концентрують меланін та нейронів орексин in situ. J Neurosci. 2005; 25: 2429 – 33. [PubMed]
68. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Роль нейронів бічних гіпоталамічних орексинів у пошуку винагороди. Природа. 2005: 437: 556 – 59. [PubMed]
69. Наріта М, Нагумо Y, Хашимото S, Наріта М, Хотіб Дж та ін. Безпосереднє залучення орексино-ергічних систем в активацію мезолімбічного дофамінового шляху та пов'язані з ним поведінки, індуковані морфіном. J Neurosci. 2006; 26: 398 – 405. [PubMed]
70. Muschamp JW, Dominguez JM, Sato SM, Shen RY, Hull EM. Роль гіпокретину (орексину) у сексуальній поведінці чоловіків. J Neurosci. 2007; 27: 2837 – 45. [PubMed]
71. Quarta D, Valerio E, Hutcheson DM, Hedou G, Heidbreder C. Антагоніст рецептора орексин-1 SB-334867 зменшує відтік амфетаміну дофаміну в оболонці ядра і зменшує експресію сенсибілізації амфетаміну. Neurochem Int. 2010; 56: 11 – 15. [PubMed]
72. Berridge CW, España RA, Vittoz NM. Гіпокретин / орексин при збудженні та стресі. Мозок Рез. 2010; 1314: 91 – 102. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
73. Winsky-Sommerer R, Yamanaka A, Diano S, Borok E, Roberts AJ та ін. Взаємодія між системою факторів, що вивільняють кортикотропін, та гіпокретинами (орексинами): нова схема, що опосередковує реакцію на стрес. J Neurosci. 2004; 24: 11439 – 48. [PubMed]
74. Kayaba Y, Nakamura A, Kasuya Y, Ohuchi T, Yanagisawa M та ін. Ослаблена захисна реакція та низький базальний артеріальний тиск у нокаутованих мишей орексину. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003; 285: R581 – 93. [PubMed]
75. Furlong TM, Vianna DML, Лю L, Carrive P. Hypocretin / orexin сприяє вираженню деяких, але не всіх форм стресу та збудження. Eur J Neurosci. 2009; 30: 1603 – 14. [PubMed]
76. van den Top M, Nolan MF, Lee K, Richardson PJ, Buijs RM та ін. Орексини викликають підвищену збудливість і синхронізацію щурів-симпатичних прегангліонарних нейронів. J Фізіол. 2003; 549: 809 – 21. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
77. Сміт Б.Н., Девіс С.Ф., ван ден Пол А.Н., Сю W. Селективне посилення збудливої ​​синаптичної активності у солетаріусі ядра щурів гіпокретином 2. Неврознавство. 2002; 115: 707 – 14. [PubMed]
78. Shirasaka T, Nakazato M, Matsukura S, Takasaki M, Kannan H. Симпатичні та серцево-судинні дії орексинів у свідомих щурів. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 1999; 277: R1780 – 85. [PubMed]
79. Zhang S, Zeitzer JM, Sakurai T, Nishino S, Mignot E. Фрагментація сну / неспання порушує метаболізм в мишачій моделі нарколепсії. J Фізіол. 2007; 581: 649 – 63. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
80. Hara J, Beuckmann CT, Nambu T, Willie JT, Chemelli RM та ін. Генетична абляція нейронів орексину у мишей призводить до нарколепсії, гіпофагії та ожиріння. Нейрон. 2001; 30: 345 – 54. [PubMed]
81. Schuld A, Hebebrand J, Geller F, Pollmacher T. Збільшення індексу маси тіла у пацієнтів з нарколепсією. Ланцет. 2000; 355: 1274 – 75. [PubMed]
82. Ламмерс GJ, Pijl H, Iestra J, Langius JA, Buunk G, Meinders AE. Спонтанний вибір їжі при нарколепсії. Сон. 1996; 19: 75 – 76. [PubMed]
83. España RA, McCormack SL, Mochizuki T, Scammell TE. Біг сприяє неспання і збільшує катаплексию у нокаутованих мишей орексину. Сон. 2007; 30: 1417 – 25. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
84. Охайон ММ. Епідеміологія безсоння: що ми знаємо і що нам ще потрібно вивчити. Сон Med Rev. 2002; 6: 97 – 111. [PubMed]
85. Національні інститути охорони здоров'я. Заява Національних інститутів здоров’я Наукової конференції про прояви та лікування хронічного безсоння у дорослих, червень 13 – 15, 2005. Сон. 2005; 28: 1049 – 57. [PubMed]
86. Katz DA, McHorney CA. Зв'язок між безсонням та якістю здоров'я, пов’язаною зі здоров’ям пацієнтів із хронічними захворюваннями. J Fam Pract. 2002; 51: 229 – 35. [PubMed]
87. Weissman MM, Greenwald S, Nino-Murcia G, Dement WC. Хворобливість безсоння, ускладнене психічними розладами. Психіатрія ген Хосса. 1997; 19: 245 – 50. [PubMed]
88. Chang PP, Ford DE, Mead LA, Cooper-Patrick L, Klag MJ. Безсоння у молодих чоловіків та наступна депресія: дослідження прекурсорів Джонса Хопкінса. Am J Епідеміол. 1997; 146: 105 – 14. [PubMed]
89. Уолш Дж. К., Енгельгардт CL. Прямі економічні витрати на безсоння в США для 1995. Сон. 1999; 22 (Suppl 2): S386 – 93. [PubMed]
90. Perlis M, Smith M, Pigeon W. Етіологія та патофізіологія безсоння. В: Kryger MH, Roth T, Dement WC, редактори. Принципи та практика медицини сну. Філадельфія: Ельзев'є; 2005. стор. 714 – 25.
91. Морін С. Психологічні та поведінкові методи лікування первинного безсоння. В: Kryger MH, Roth T, Dement WC, редактори. Принципи та практика медицини сну. Філадельфія: Ельзев'є; 2005. стор. 726 – 37.
92. Krystal AD, Walsh JK, Laska E, Caron J, Amato DA та ін. Зберігається ефективність езопіклону протягом нічного лікування 6: результати рандомізованого, подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження у дорослих з хронічною безсонням. Сон. 2003; 26: 793 – 99. [PubMed]
93. Krystal AD, Erman M, Zammit GK, Soubrane C, Roth T. Довготривала ефективність та безпека золпідему з пролонгованим вивільненням 12.5 mg, що вводиться 3 до 7 ночей на тиждень протягом 24 тижнів, у пацієнтів з хронічним первинним безсонням: 6- місяць, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване, паралельне групове, багатоцентрове дослідження. Сон. 2008; 31: 79 – 90. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
94. Walsh J, Erman M, Erwin CW, Jamieson A, Mahowald M, et al. Суб'єктивна гіпнотична ефективність тразодону та золпідему при первинному безсонні DSMIII-R. Клініка психофармаколу людини 1998; 13: 191 – 98.
95. Zammit G, Erman M, Wang-Weigand S, Sainati S, Zhang J, Roth T. Оцінка ефективності та безпеки рамелтеона у осіб із хронічним безсонням. J Clin Sleep Med. 2007; 3: 495 – 504. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
96. Ray WA, Thapa PB, Gideon P. Benzodiazepines та ризик падіння у мешканців будинків престарілих. J Am Geriatr Soc. 2000; 48: 682 – 85. [PubMed]
97. Thapa PB, Gideon P, Вартість TW, Milam AB, Ray WA. Антидепресанти та ризик падіння серед мешканців будинків престарілих. N Engl J Med. 1998; 339: 875 – 82. [PubMed]
98. Busto U, Продавці Е. М., Наранджо Каліфорнія, Cappell HD, Санчес-Крейг М, Сімпкінс Дж. Шаблони зловживання та залежності бензодіазепіну Br J Наркоман. 2006; 81: 87 – 94. [PubMed]
99. Tan KR, Brown M, Labouebe G, Yvon C, Creton C та ін. Нейрологічні основи для адиктивних властивостей бензодіазепінів. Природа. 2010; 463: 769 – 74. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
100. Іспанія Р.А., Олесон Е.Б., Локк Дж. Л., Брукшир БР, Робертс DC, Джонс СР. Система гіпокретину-орексину регулює самоприйом кокаїну за допомогою дії на мезолімбічну дофамінову систему. Eur J Neurosci. 2010; 31: 336 – 48. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
101. Лоуренс Ай Джеймс, Коуен М.С., Ян ХДЖ, Чен Ф, Олдфілд Б. Система орексину регулює пошук алкоголю у щурів. Br J Фармакол. 2006; 148: 752 – 59. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
102. Hollander JA, Lu Q, Cameron MD, Kamenecka TM, Kenny PJ. Вузольна передача гіпокретину регулює винагороду за нікотин. Proc Natl Acad Sci США. 2008; 105: 19480 – 85. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
103. Boss C, Brisbare-Roch C, Jenck F. Біомедичне застосування лігандів рецепторів орексину / гіпокретину в нейрознавстві. J Med Chem. 2009; 52: 891 – 903. [PubMed]
104. Roecker AJ, Coleman PJ. Антагоністи рецепторів орексину: лікарська хімія та терапевтичний потенціал. Curr Top Med Chem. 2008; 8: 977 – 87. [PubMed]
105. Coleman PJ, Renger JJ. Антагоністи рецепторів орексину: огляд перспективних сполук, запатентованих після 2006. Думка експерта Тер Пат. 2010; 20: 307 – 24. [PubMed]
106. Cai J, Cooke FE, Sherborne BS. Антагоністи рецептора орексину. Думка експерта Тер Пат. 2006; 16: 631 – 46.
107. Brisbare-Roch C, Dingemanse J, Koberstein R, Hoever P, Aissaoui H та ін. Сприяння сну шляхом орієнтації на систему орексину у щурів, собак та людини. Нат Мед. 2007; 13: 150 – 55. [PubMed]
107. Оселедець WJ, Budd KS, Hutzelmann J, Snyder E, Snavely D та ін. Ефективність та переносимість антагоніста подвійного орексинового рецептора MK-4305 у пацієнтів з первинним безсонням: рандомізоване, контрольоване, адаптивне кросовер-полісомнографічне дослідження. Представлений у SLEEP 2010, 24th Annu. Знайомтесь. Доц. Професор Сну Соц; Червень 5 – 9; Сан-Антоніо, Техас 2010.
108. Smart D, Sabido-David C, Brough SJ, Jewitt F, Johns A та ін. SB-334867-A: перший селективний антагоніст рецептора орексин-1. Br J Фармакол. 2001; 132: 1179 – 82. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
109. Портер Р.А., Чан ВН, Култон S, Джонс А, Хедлі М.С. та ін. 1,3-біарилсечовини як селективні непептидні антагоністи рецептора орексин-1. Bioorg Med Chem Lett. 2001; 11: 1907 – 10. [PubMed]
110. Rodgers RJ, Halford JCG, Nunes de Souza RL, Canto de Souza AL, Piper DC та ін. SB-334867, селективний антагоніст рецепторів орексин-1, підсилює поведінкову ситості і блокує гіперфагічну дію орексину-А у щурів. Eur J Neurosci. 2001; 13: 1444 – 52. [PubMed]
111. Langmead CJ, Jerman JC, Brough SJ, Scott C, Porter RA, Herdon HJ. Характеристика зв'язування [3H] -SB-674042, новий непептидний антагоніст, до людського рецептора орексин-1. Br J Фармакол. 2004; 141: 340 – 46. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
112. Dugovic C, Shelton JE, Aluisio LE, Fraser IC, Jiang X та ін. Блокада рецепторів орексин-1 послаблює стимулювання сну, спричиненого антагонізмом рецептора орексин-2 у щура. J Pharmacol Exp Ther. 2009; 330: 142 – 51. [PubMed]
113. Ді Фабіо Р, Джеррард Р, Портер Р, Стемп G, Наш D та ін. Похідні біс-амідо піперидину, як in vitro, так і in vivo потужні антагоністи подвійних рецепторів орексину. Представлено на 238th ACS Natl. Мей; Серпень 16 – 20; Вашингтон, округ Колумбія, 2009.
114. Психіатрія Ratti E.: інноваційний конвеєр з виявлення наркотиків. 2007. http://www.gsk.com/investors/presentations/2007/neurosciences-seminar-dec07/emiliangelo-ratti.pdf.
115. Malherbe P, Borroni E, Pinard E, Wettstein JG, Knoflach F. Біохімічна та електрофізіологічна характеристика альморексанту, подвійного рецептора орексину 1 (OX1 ) / рецептор орексину 2 (OX)2 ) антагоніст: порівняння з селективними OX1 і OX2 антагоністи. Mol Pharmacol. 2009; 76: 618 – 31. [PubMed]
116. Брісбаре-Рош С, Клозел М, Дженк Ф. Ефекти повторного перорального прийому альморексанта антагоніста рецептора орексину у щурів та собак. Представлений у SLEEP 2008, 22nd Annu. Знайомтесь. Доц. Професор Сну Соц; Червень 7 – 12; Балтимор, штат МС 2008.
117. Мораїрті S, Ревел F, Моро Дж, Сільвейра К, Мальбербе Р та ін. Подальша характеристика альморексанта гіпокретину / орексину-антагоніста. Представлено у Neuroscience 2009, Annu. Знайомтесь. Соц. Невросці; Жовт. 17 – 21; Чикаго. 2009.
118. Кокс CD, McGaughey GB, Bogusky MJ, Whitman DB, Ball RG та ін. Конформаційний аналіз N, N-заміщені антагоністи рецепторів орексину-1,4-діазепану та наслідки для зв'язування рецепторів. Bioorg Med Chem Lett. 2009; 19: 2997 – 3001. [PubMed]
119. Coleman PJ, Schreier JD, McGaughey GB, Bogusky MJ, Cox CD та ін. Проектування та синтез конформаційно обмежених N, N-заміщені 1,4-діазепани як потужні антагоністи рецепторів орексину. Bioorg Med Chem Lett. 2010; 20: 2311 – 15. [PubMed]
120. Bergman JM, Roecker AJ, Mercer SP, Bednar RA, Reiss DR та ін. Пролін біс-аміди як потужні антагоністи подвійних рецепторів орексину. Bioorg Med Chem Lett. 2008; 18: 1425 – 30. [PubMed]
121. Winrow CJ, Tanis KQ, Reiss DR, Rigby AM, Uslaner JM та ін. Антагонізм рецепторів орексину запобігає транскрипційній та поведінковій пластичності внаслідок впливу стимуляторів. Нейрофармакологія. 2010; 58: 185 – 94. [PubMed]
122. Вітман Д.Б., CD Кокса, Бреслін М.Д., Брашеер К.М., Шрайер Дж. Д. та ін. Виявлення потужного антагоніста рецептора орексину, що проникає через ЦНС, на основі а N, N-заміщений-1,4-діазепановий ешафот, який сприяє сну у щурів. ChemMedChem. 2009; 4: 1069 – 74. [PubMed]
123. Coleman P, Cox C, Breslin M, Schreier J, Roecker A та ін. Виявлення MK-4305: новий антагоніст рецепторів орексину для лікування безсоння. Представлено на 239th ACS Natl. Зустрітися; Березень 21 – 25; Сан Франциско. 2010.
124. Malherbe P, Borroni E, Gobbi L, Knust H, Nettekoven M та ін. Біохімічна та поведінкова характеристика EMPA, нового високоафінного селективного антагоніста для OX2 рецептор. Br J Phar-macol. 2009; 156: 1326 – 41. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
125. McAtee LC, Sutton SW, Rudolph DA, Li X, Aluisio LE та ін. Новозаміщені діоксани 4-феніл- [1,3]: сильний і селективний рецептор орексину 2 (OX2 R) антагоністи. Bioorg Med Chem Lett. 2004; 14: 4225 – 29. [PubMed]
126. Hirose M, Egashira S, Goto Y, Hashihayata T, Ohtake N та ін. N-ацил 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін: перший селективний непептидний антагоніст рецептора орексину-2. Bioorg Med Chem Lett. 2003; 13: 4497 – 99. [PubMed]
127. Dingemanse J, Dorffner G, Hajak G, Benes H, Danker-Hopfe H та ін. Дослідження доказів у первинних хворих на безсоння з альморексантом (ACT-078573), подвійним антагоністом рецепторів орексину. Представлено на WorldSleep07, 5th Int. Конгр. Світова ФРС. Сон Рез. Сон Мед. Soc; Вересень 2 – 6; Кернс, Авст. 2007.
128. GlaxoSmithKline. Трубопровід розвитку продукту. 2010. http://www.gsk.com/investors/product_pipeline/docs/GSK-product-pipeline-Feb-2010.pdf.
129. Scammell TE, Willie JT, Guilleminault C, Siegel JM. Консенсусне визначення катаплексії в мишачих моделях нарколепсії. Сон. 2009; 32: 111 – 16. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
130. Розлад поведінки сну у більярді М. REM та нарколепсія. Цілі наркотичного розладу ЦНС. 2009; 8: 264 – 70. [PubMed]
131. Давільє Y, Пакрю Ж, Бастуджі Н, Друт Х, Вейл Дж. С., Віот-Бланк В. Психологічне здоров'я в центральних гіперсомніях: Французьке дослідження гармонії. J Neurol Neurosurg Психіатрія. 2009; 80: 636 – 41. [PubMed]
132. Deng BS, Nakamura A, Zhang W, Yanagisawa M, Fukuda Y, Kuwaki T. Внесок орексину в гіперкапнічний хеморефлекс: дані про генетичні та фармакологічні дослідження зриву та доповнення у мишей. J Appl Physiol. 2007; 103: 1772 – 79. [PubMed]
133. Dias MB, Li A, Nattie EE. Антагонізм рецептора орексину-1 у ретротрапезоїдному ядрі гальмує вентиляційну відповідь на гіперкапнію переважно у неспанні. J Фізіол. 2009; 587: 2059 – 67. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
134. Брісбаре-Рош С, Фелетті Л, Коберштейн Р, Найлер О, Дженк Ф. Перехідна блокада рецепторів орексину викликає сон у катаркси. Представлено на WorldSleep07, 5th Int. Конгр. Світова ФРС. Сон Рез. Сон Мед. Soc; Вересень 2 – 6; Кернс, Авст. 2007.
135. Hoever P, de Haas S, Chiossi E, van Gerven J, Dingemanse J. Багаторазова доза фармакокінетика, фармакодинаміка, безпека та переносимість антагоніста антагоніста рецептора орексину у здорових суб'єктів. Представлений у SLEEP 2008, 22nd Annu. Знайомтесь. Доц. Професор Сну Соц; Червень 7 – 12; Балтимор, штат МС 2008.
136. Fronczek R, Overeem S, Lee SY, Hegeman IM, van Pelt J та ін. Втрата гіпокретину (орексину) при хворобі Паркінсона. Мозок. 2007; 130: 1577 – 85. [PubMed]
137. Thannickal TC, Lai YY, Siegel JM. Втрата клітин гіпокретину (орексину) при хворобі Паркінсона. Мозок. 2007; 130: 1586 – 95. [PubMed]
138. Baumann CR, Bassetti CL, Valko PO, Haybaeck J, Keller M, et al. Втрата нейронів гіпокретину (орексину) з травмами мозку. Енн Нейрол. 2009; 66: 555 – 59. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
139. Tafti M. Відповідь на «Сприяння сну шляхом орієнтації на систему орексину у щурів, собак та людей» Nat Med. 2007; 13: 525 – 26. [PubMed]
140. Krauchi K, Cajochen C, Werth E, Wirz-Justice A. Теплі ноги сприяють швидкому настанню сну. Природа. 1999; 401: 36 – 37. [PubMed]
141. Glass J, Lanctot KL, Herrmann N, Sproule BA, Busto UE. Седативні снодійні засоби у людей похилого віку з безсонням: мета-аналіз ризиків та переваг. BMJ. 2005; 331: 1169. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
142. Borgland SL, Chang SJ, Bowers MS, Thompson JL, Vittoz N та ін. Орексин А / гіпокретин-1 вибірково сприяє мотивації позитивних підсилювачів. J Neurosci. 2009; 29: 11215 – 25. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
143. Sharf R, Sarhan M, Dileone RJ. Орексин опосередковує експресію виведення осаду морфіну та одночасну активацію оболонки ядра ядра. Психіатрія біолів. 2008; 64: 175 – 83. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
144. Георгеску Д, Захаріу V, Баро М, Мієда М, Віллі Дж. Т. та ін. Залучення бічного гіпоталамічного пептиду орексину до залежності морфіну та його відміни. J Neurosci. 2003; 23: 3106 – 11. [PubMed]
145. Сміт RJ, Tahsili-Fahadan P, Aston-Jones G. Orexin / гіпокретин необхідні для пошуку кокаїну в контексті. Нейрофармакологія. 2010; 58: 179 – 84. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
146. Nair SG, Golden SA, Shaham Y. Диференціальні ефекти антагоніста рецептора 1 гіпокретину SB 334867 на самовведення та введення в їжу жирів та відновлення пошуку їжі у щурів. Br J Фармакол. 2008; 154: 406 – 16. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
147. Haynes AC, Chapman H, Taylor C, Moore GBT, Cawthorne MA та ін. Аноректична, термогенна та антижирна активність селективного антагоніста рецепторів орексин-1 в ob / ob мишей. Регул Пепт. 2002; 104: 153 – 59. [PubMed]
148. Ishii Y, Blundell JE, Halford JCG, Upton N, Porter R та ін. Анорексія та втрата ваги у щурів 24 h після одноразового лікування антагоністом рецептора орексин-1 SB-334867. Бехав Мозг Рез. 2005; 157: 331 – 41. [PubMed]
149. Huang ZL, Qu WM, Li WD, Mochizuki T, Eguchi N та ін. Збудливий ефект орексину А залежить від активації гістамінергічної системи. Proc Natl Acad Sci США. 2001; 98: 9965 – 70. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
150. Schulz H, Brandenberger G, Gudewill S, Hasse D, Kiss E та ін. Активність реніну плазми та структура сну-неспання нарколептичних пацієнтів та контрольних суб'єктів під постійним ліжком. Сон. 1992; 15: 423 – 29. [PubMed]