Антагоністи рецепторів Orexin1 при компульсивній поведінці та тривожності: можливе терапевтичне застосування (2014)

Передні нейроски. 2014; 8: 26.

PMCID: PMC3923148

Ця стаття була цитується інші статті в PMC.

Перейти до:

абстрактний

Через п’ятнадцять років після виявлення гіпокретину / орексину було зібрано велику кількість доказів, що підтверджують його критичну роль у модуляції кількох регуляторних фізіологічних функцій. Незважаючи на те, що знижений рівень гіпокретину / орексину спочатку був пов'язаний з нарколепсією, в останні роки підвищений рівень був пов'язаний з патологічними станами гіпервігненності та, зокрема, безсонням. Подання на FDA сурексаксанта подвійної активності орексинових рецепторів (DORA) для вказівки на безсоння ще більше підтверджує надійність таких даних. Однак, як надмірна пильність характерна також для тривожних та панічних епізодів, а також для утримання і тяги при розладах зловживання наркотиками. У цьому огляді ми коротко обговоримо докази, що підтверджують розвиток антагоністів гіпокретину / орексину 1 (OX1) для цих показань. Експерименти з використанням антагоніста OX1 SB-334867 та мишей-мутантів залучили рецептор OX1 до посередництва компульсивного відновлення наркотиків, які шукають етанол, нікотин, кокаїн, канабіноїди та морфін. З недавніх пір були створені дані з новими селективними антагоністами OX1 GSK1059865 та ACT-335827 про поведінкову та серцево-судинну реакцію на стресові та панікуючі засоби у тварин. Підсумовуючи, під час очікування, коли фармакологічні дані стануть доступними для людини, обговорюються ризики та переваги для розвитку антагоніста рецептора OX1 для розладів харчових напоїв та тривожних розладів.

Ключові слова: наркоманія, рецидив, поїдання, заповнення поведінки, емоції, антагоніст рецепторів OX1, GSK1059865

Вступ

Гіпокретин / орексин - це гіпоталамічний нейропептид, що складається з двох форм, А і В, що містить амінокислоти 33 і 28 відповідно і зв'язується з двома рецепторами, пов'язаними з G-білком, OX1 (або hcrt-1) і OX2 (або hcrt-2) ( de Lecea та ін., 1998; Sakurai та ін., 1998).

Пептид гіпокретину / орексину виробляється в невеликій популяції нейронів, розташованих в дорсомедіально-перифонічній гіпоталамічній зоні (DMH / PeF) та в бічному ядрі гіпоталамусу (LH). Позитивні нервові волокна та термінали можуть бути виявлені в декількох областях центральної та периферичної нервової системи, включаючи блукаючий нерв, спинний мозок, стовбур мозку, гіпоталамус, таламус, лімбічну систему та деякі коркові ділянки (Peyron et al., 1998; Хайнонен та ін., 2008). Рецептори OX / hcrt демонструють аналогічно розширений розподіл (Marcus et al., 2001), що пропонує потенційно відповідну роль гіпокретинів / орексинів як регуляторних пептидів для декількох функцій, керованих адаптацією та лімбічною системою (Johnson et al., 2012a,b; Малер та ін., 2012; Boutrel та ін., 2013; Цухіно та Сакурай, 2013).

Рецептор OX1 містить амінокислоти 425, тоді як рецептор OX2 містить амінокислоти 444 з подібністю послідовності між двома рецепторами 68% (Sakurai et al., 1998). Хоча обидва рецептора поєднані з Gq-білком, тільки рецептор OX1 додатково поєднується з Gs-білком. Активація рецепторів збільшує внутрішньоклітинний рівень кальцію через підвищення вмісту фосфоліпази С (PLC), опосередкованого Gq інозитол-1,4,5-трифосфатом (Lund et al., 2000) і діацилгліцерину, внаслідок чого активується δ форма протеїнкінази С, врешті-решт, залучаючи шлях фосфорилювання ERK (Ekholm et al., 2007).

Рецептори OX1 та OX2 розподіляються по всьому мозку ссавців (Marcus et al., 2001), що відповідає розподілу терміналів гіпокретин / орексин. Докази функціональної сегрегації двох рецепторів були нещодавно отримані за допомогою фармакологічної магнітно-резонансної томографії (phMRI) у щурів. Активізуючі ефекти амфетаміну були диференційовано ослаблені попередньою обробкою селективним антагоністом рецептора OX2 JNJ-1037049 або новим антагоністом рецептора OX1 GSK1059865: JNJ-1037049 послаблювали ефекти амфетаміну в лобній корі та таламусі, в ділянках, в яких задіяні та в області таламусу, в ділянках, що задіяні знижена активація в розширеній мигдалині, БНСТ і вентральній смузі; всі області мозку, що беруть участь у стресі та мотивації (Gozzi та ін., 2011). Ці відмінності у функціональних картах разом з відмінностями в поведінкових профілях підтримують обґрунтування дослідження різних показань для нових терапевтичних препаратів, які вибірково орієнтуються на рецептори OX1 або OX2. Однак, хоча роль рецептора OX2 у сні та збудженні сильно підтримується наявними експериментальними доказами (Gatfield et al., 2010), терапевтичний потенціал селективного антагонізму рецептора OX1 все ще знаходиться на оцінці (Gotter et al., 2012).

Краще розуміння біології системи гіпокретину / орексину сприяло програмам виявлення лікарських засобів у кількох фармацевтичних компаніях, в результаті чого з'явилася серія патентів та сполук з різною селективністю та пробірці характеристики (Faedo та ін., 2012; Lebold та ін., 2013). Як показано вище, деякі сполуки використовувались як фармакологічні засоби для дослідження нейротрансмісії, що залежить від OX1 та OX2. в природних умовах. Небагато сполук було успішно прогресовано у людини, зокрема подвійний антагоніст рецепторів OX1-OX2 (DORA), альмоксидант (Hoever et al., 2012), SB-649868 (Bettica et al., 2012) і суворексант (Herring et al., 2012). Тільки suvorexant успішно пройшов розробку Phase 3, і він був поданий у США як нове лікування безсоння в 2013.

Першим фармакологічним засобом, використовуваним як антагоніст рецепторів OX1, був SB-334867 (Jones et al., 2001; Smart et al., 2001). Нещодавно були запропоновані інші сполуки: GSK1059865 (Alvaro et al., 2009; Gozzi та ін., 2011), 2,5 двозаміщені піперидини (Jiang et al., 2012) та ACT-335827 (Steiner et al., 2013).

У цьому огляді ми розглядаємо докази, здебільшого зібрані за допомогою фармакологічних засобів, для переважної ролі опосередкованої OX1 нейротрансмісії в компульсивному поведінці, особливо стосовно наркоманії та їжі від запою та тривоги.

Гіпокретин / орексин та рецептор OX1 при харчовій поведінці, подібній до наркоманії

Кілька доклінічних висновків свідчили про залучення системи гіпокретину / орексину в компульсивну та повторювану поведінку, а також у контролі поведінки, орієнтованої на цілі. Останні відмінні огляди підсумовують дані, зібрані у понад ста статтях, що свідчать про те, що система гіпокретину / орексину в бічному гіпоталамусі (Harris et al., 2005) бере участь у поведінкових порушеннях, пов'язаних із залежністю, пов'язаними з впливом кокаїну, амфетаміну, морфіну, героїну, нікотину, етанолу та канабіноїдів у гризунів (Espana та ін., 2011; Малер та ін., 2012; Boutrel та ін., 2013; Флорес та ін., 2013), а також при надмірному вживанні смачної їжі, пов'язаної з поїданням запою (Цухіно і Сакурай, 2013).

Дані, що підтверджують участь гіпокретину / орексину у впливі наркотичних речовин, спочатку були отримані у мишей, що перенесли нульову мутацію (КО) пептиду гіпокретин / орексин, виявляючи зменшені ознаки виведення морфіну (Georgescu et al., 2003). Згодом порушена умовна перевага місця для морфіну (Narita et al., 2006) і для нікотину (Plaza-Zabala et al., 2012) було продемонстровано у гризунів. Зовсім недавно дослідження на мишах з КО з видаленням рецептора OX1 показали зменшення самовведення кокаїну та канабіноїдів та блокаду відновлення прийому наркотиків після абстиненції (Hollander et al., 2012; Флорес та ін., 2013), що вказує на вирішальну роль для рецепторів OX1 в опосередкуванні відновлення пошуку наркотиків.

У гризунів SB-334867 - переважний антагоніст рецепторів OX1, знижена сенсибілізація, поведінка, яка шукає наркотики, та синдром відміни гризунів, що зазнали дії етанолу, нікотину, морфіну та кокаїну. Ці та інші результати були детально описані в останніх оглядах (Mahler et al., 2012; Boutrel та ін., 2013). Особливий інтерес представляє той факт, що SB-334867 послідовно послаблював компульсивну поведінку, пов’язану з відновленням пошуку наркотиків, викликаним або гострим стресом, або сигналами, пов'язаними раніше з прийомом наркотиків, явищем, яке спостерігалося для етанолу, нікотину, кокаїну, канабіноїдів та морфіну.

Нещодавно високоселективний антагоніст рецептора OX1 GSK1059865 (5-bromo-N - [(2S, 5S) -1- (3-фтор-2-метоксибензоїл) -5-метилпіперидин-2-іл] метил-2-іл] метил-іл] -іл] ) характеризувався колекцією GSK (Alvaro et al., 2009). GSK1059865 у дозі 25 мг / кг ip (за оцінками, що повністю займає рецептори OX1 у мозку щура) лише незначно змінив фізіологічний сон щурів, що свідчить про слабкий гіпнотичний ефект (Gozzi et al., 2011; Piccoli та ін., 2012) і підтвердження різниці проти блокади рецепторів OX2 (Mieda et al., 2011). І навпаки, при дозах 10 та 30 мг / кг ip, GSK1059865 суттєво антагонізував ефект кокаїну в умовно встановленій парадигмі переваги місця (Gozzi et al., 2011). Ці результати відповідають запропонованій ролі селективного антагонізму рецепторів OX1 у запобіганні рецидиву до пошуку наркотиків, але не викликає сну.

Нещодавно рецептори OX1 також брали участь в опосередкуванні епізодів нав'язливого прийому їжі (Авена і Бокарлі, 2012), яка також визначається як "харчова залежність", інша компульсивна поведінка, яка все частіше зустрічається серед людей з ожирінням (Волков та Мудрий, 2005; Педрам та ін., 2013). Хоча спочатку було показано, що гостре центральне введення орексину-А стимулює поведінку годування, діючи на конкретні гіпоталамічні ланцюги (Friederich et al., 2013) На прийом їжі, спричиненої гіпокретином / орексином, впливає ряд інших факторів, включаючи смакові якості їжі, енергетичний баланс, рівень збудження та емоційний статус (Yamanaka et al., 2003; Чжен та ін., 2007; Choi et al., 2010; Цухіно та Сакурай, 2013). Це говорить про те, що система гіпокретину / орексину може активувати складніші моделі поведінки, ніж єдине збільшення споживання їжі (Mahler et al., 2012). Дійсно, останні дослідження свідчать про можливу участь дисрегуляції гіпокретину / орексину в компульсивному вживанні смачної їжі (Сміт і Роббінс, 2013).

Обов'язкове вживання їжі у гризунів може відбуватися шляхом чергування періодів регулярного доступу до їжі з періодами обмеження їжі протягом кількох тижнів, специфічного хронічного стресового стану, який може спричинити епізоди запою, коли велика кількість смачної їжі стає раптово доступною. Модель була фармакологічно підтверджена на щурах, виявляючи інгібуючу дію топірамату на компульсивний прийом їжі (Cifani et al., 2009) подібний до того, що спостерігається у людей, які їдять запою (McElroy et al., 2003). Хоча дані щодо участі шляху гіпокретину / орексину в цій експериментальній процедурі їжі від запою були недоступні, ми вивчили вплив GSK1059865 як інструменту для оцінки відповідності рецепторів OX1 (Piccoli et al., 2012). Цікаво, що GSK1059865 при дозах 10 та 30 мг / кг не зміг гальмувати надмірно приємне вживання їжі у контрольних тварин (не піддаються циклічному харчовому обмеженню), підтверджуючи незначний вплив блокади рецепторів OX1 на природну винагороду, коли вона виникає у фізіологічних умовах. Навпаки, GSK1059865 потужно гальмує компульсивну харчову поведінку у щурів, які піддаються хронічному стресовому / харчовому обмеженню (Piccoli et al., 2012). Цікаво, що регулярний прийом їжі також інгібувався антагоністом OX1 SB-334867 у щурів, генетично схильних до ожиріння, але не у контрольних щурів (White et al., 2005). Ці висновки підтвердили роль передачі, опосередкованої рецепторами OX1, у зменшенні надмірного приводу, спричиненого тягою, пов’язаною з дистрессом, що також спостерігалося при наркоманії.

Цікаво їсти запої також інгібували DORA SB-649868, але не селективний антагоніст рецепторів OX2 JNJ-10397049, що припускає, що ефекти SB-649868, ймовірно, обумовлені компонентом OX1 механізму його дії (Piccoli et al. , 2012). Інтригуюче, відсутність ефекту альморексанту у тварин, що піддаються лише гострому стресу, припускає, що процедура чергування періодів обмеження їжі є критичною для залучення системи гіпокретину / орексину для сприяння компульсивному вживанню в їжу дуже смачної їжі (Funabashi et al., 2009; Панькевич та ін., 2010). Це спостереження дозволяє припустити, що в цій парадигмі антагоністи DORA та OX1 працюють не в основному завдяки антистресовому ефекту. Це не дивно, враховуючи складну роль гіпокретину / орексину у підтримці енергетичного балансу та чутливості нейронів гіпокретин / орексин безпосередньо реагувати на зміни рівня циркулюючого глюкози та на ендокринні сигнали (Цухіно та Сакураї, 2013).

В цілому результати, отримані за допомогою GSK1059865, підтверджують, що селективний антагонізм рецепторів OX1 не впливає безпосередньо на шляхи винагороди, які беруть участь у гедонічному харчуванні, а, скоріше, підтримує роль у компульсивному аспекті прийому їжі, тих, які, ймовірно, пояснюють розвиток та наполегливість ненормального харчування поведінка у любителів запою та, можливо, у хворих на булімізм. Крім того, ці дані підкреслюють необхідність переоцінки передбачуваного профілю антагонізму рецепторів OX1, поки що базується переважно на SB-334867 (Haynes et al., 2000), сполука, вибірковість якої у високій дозі та стабільність обговорювались (Hollander et al., 2012; McElhinny та ін., 2012).

На сьогодні обмежена кількість досліджень на біомаркерів людини підтримує роль системи гіпокретину / орексину у поведінковій дисрегуляції, яка характеризує звикання, і жодне з них не використовувало фармакологічні засоби. Зміни рівня гіпокретину / орексину в крові спостерігалися у алкоголіків під час відміни алкоголю, що виявляло позитивну асоціацію з показниками лиха, що страждають (von der Goltz et al., 2011), в той час як негативна асоціація спостерігалася з показниками тяги у абстракційних курців (von der Goltze et al., 2010). Підвищений рівень експресії гіпокретину / орексину виявлено також у периферичній крові курців сигарет та зловживань каннабісом (Rotter et al., 2012). Хоча інтерпретація цих знахідок ще незрозуміла, суб'єктів, які постраждали від нарколепсії, вивчали на предмет відповідальності до наркоманії з надією отримати більш інформативні результати. Відповідно, нарколепсія зазвичай пов’язана з мутаціями гена гіпокретин / орексин (Peyron et al., 1998), що призводить до конститутивного дефіциту пептиду, подібного до отриманого у мишей гіпокретину / орексину. Помітні відмінності в обробці винагороди та ризикованій поведінці були зареєстровані у нарколептичних суб'єктів, але поширеність тютюнопаління у цих пацієнтів не відрізнялася від рівня нормальної популяції (Байард і Давільє, 2013). Отримані результати можна побачити в розбіжності з доказом зменшеної дії наркотичних речовин, що викликають звикання, у мишей з гіпокретином / орексином (огляд див. Mahler et al., 2012; Boutrel та ін., 2013). Цікаво, що нарколептичні суб'єкти заявили, що використовують куріння сигарет та нікотинові пластири як самолікування для зменшення сонливості та посилення збудження (Еббен та Крігер, 2012). Загалом, дані свідчать про складність взаємозв'язку між звичною поведінкою та дисфункціональною системою гіпокретин / орексин у людини, що підтверджує необхідність додаткових, більш цілеспрямованих поступальних досліджень.

Гіпокретин / орексин та рецептор OX1 у тривозі

Підручники фізіології описують задню та перифонічну ділянки гіпоталамуса як частину лімбічної ланцюга, яка контролює реакції "бій чи політ" у відповідь на неминучу загрозу (Гесс та Акерт, 1955). Як було сказано вище, нейрони, які продукують гіпокретин / оїрексин, розташовані в перифонічній області (Peyron et al., 1998) та проектувати більшість лімбічних структур мозку, що беруть участь у ланцюзі страху, стресу та тривоги (Шин та Ліберзон, 2009), що передбачає можливу роль гіпокретину / орексину в боротьбі не тільки з неспанням і збудженням, але і з приводу страху, тривоги та стресових реакцій (Johnson et al., 2012a; Sears та ін., 2013).

Ця гіпотеза була досліджена роками та узагальнена в останніх статтях та оглядах (Bisetti et al., 2006; Mathew та ін., 2008; Джонсон та ін., 2010, 2012a). У цих публікаціях зацікавлені читачі можуть знайти докази, що підтверджують роль нейронів гіпокретину / орексину в оркеструванні вегетативних, дихальних, серцево-судинних та поведінкових реакцій на стресові та панічні стимули.

Робоча гіпотеза передбачає, що стресові подразники (або високий ендогенний рівень анксіогенних медіаторів) підвищують активність щодо нейронів гіпокретину / орексину, що, в свою чергу, вивільнить більше гіпокретину / орексину в їх кінцевих полях, розташованих у лімбічних ділянках мозку, які регулюють емоцію та реакцію на стрес. . Тоді гіпокретин / орексин змістить рівень активації схеми страху, стресу та тривоги у бік вищого рівня збудження, що включає вегетативні, ендокринні та поведінкові явища, характерні для тривожних та панічних станів. Ненормальне збереження надмірного вивільнення гіпокретину / орексину може розглядатися як критичний фактор у підтримці високого збудження та тривоги, а також відповідальність за рецидив в епізоди паніки у схильних людей, що свідчить про потенційну критичну патофізіологічну роль тривоги.

Дані у людей показали підвищене вивільнення позаклітинного гіпокретину / орексину, зумовленого емоційними подразниками в мигдалині суб'єктів, які страждають від стійкої до лікування епілепсії скроневої долі, імплантованої зондами мікродіалізу (Blouin et al., 2013). У цьому дослідженні рівень гіпокретину / орексину збільшувався під час неспання та знижувався під час сну, але найвищі піки спостерігалися під час гострої емоційної активації як позитивної, так і негативної валентності. Амігдала вважається ключовою структурою для обробки пильності та негативних емоцій, що пов’язано з патологічною тривожністю. У гризунів мікроін'єкція гіпокретину / орексину в мигдалину збільшує тривожну поведінку (Avolio et al., 2011). Цікаво, що аномально високий рівень гіпокретину / орексину був виявлений у спинномозковій рідині (ХСН) пацієнтів із панічними тривожними розладами, що дозволяє припустити можливий стан гіперактивності (Johnson et al., 2010). В іншому дослідженні підвищений рівень гіпокретину / орексину вимірювали в периферичній крові суб'єктів з хронічним обструктивним легеневим розладом (ХОЗЛ), станом, пов’язаним з гіперкапнією, ацидозом та збільшенням ризику панічних нападів у рази 10 (Zhu et al., 2011).

Суперечливі висновки дозволяють припустити, що анксіогенні властивості гіпокретину / орексину насамперед опосередковуються за рахунок участі рецепторів OX1. У гризунів вегетативні та поведінкові реакції на стрес були послаблені за допомогою попередньої обробки антагоністами рецепторів OX1, такими як SB-334867 (Johnson et al., 2010, 2012b), GSK 1034865 (Gozzi et al., 2011) та ACT-335827 (Steiner et al., 2013), або з DORA, наприклад альморексантом (Steiner et al., 2012). Значне ослаблення тривожних реакцій спостерігалося в парадигмах, включаючи обумовлення страху (Sears et al., 2013; Штейнер та ін., 2013), панікогенна лактатна інфузія (Johnson et al., 2010), гіперкапнія (Li et al., 2010; Джонсон та ін., 2012b), введення FG-7142 (Johnson et al., 2012a), високодозований нікотин (Plaza-Zabala et al., 2010), і йохімбін (Richards et al., 2008). Недавні докази використання мишей OX1 та OX2 KO показали вирішальну роль рецепторів OX1, розташованих у локусі корулеусу, в опосередкуванні керованого навчання страхування та формування пам'яті загрози (Sears et al., 2013; Соя та ін., 2013).

Докази того, що нейрони, що містять гіпокретин / орексин, отримують вхід від інших нейронів, що продукують анксіогенний пептид кортикотропін, що вивільняє фактор (CRF), і що проекти нейронів гіпокретину / орексину в областях мозку, багатих CRF, припускають можливість того, що ці дві пептидергічні системи функціонально заплутані в контролі реакції на стрес (Ida та ін., 2000; Pañeda та ін., 2005). Однак якщо ця гіпотеза правильна, анксіолітичні властивості антагоністів CRF-1 (Zorrilla та Koob, 2004) і антагоністи OX1 перекриваються, показуючи подібні профілі. Цікаво, що нещодавнє дослідження, яке використовувало phMRI у щурів, свідчить про те, що участь CRF-1 та OX1 у реакціях на стрес може бути функціонально відокремлене. У цьому експерименті у щурів з йохімбіном виводили карту мозку, що активує phMRI, у дозах, які, як відомо, викликають анксіогенний ефект. Попереднє лікування або CP-154,526, селективним антагоністом CRF-1 (Seymour et al., 2003), або селективного антагоніста рецептора OX1 GSK1059865 (Gozzi et al., 2011) були виконані. Карта мозку для активації йохімбіну була ослаблена CP-154,526 в моторі, цингуляті, ретроспленіальній, дорсальній префронтальній корі, дорсальних відділах хвостатого хвоста та у мигдалині. По-різному, GSK1059865 послаблював карту активації йохімбіну в ядрах ядер, перегородці, дорсальному таламусі, мигдалині, вентральному гіпокампі, орбітофронтальній, префронтальній, островній, ретроспленіальній та кісткової корі (Gozzi et al., 2013). В цілому, антагоніст рецепторів OX1 чинив більш широкий вплив на ланцюг страху, стресу та тривоги, ніж антагоніст CRF1, послаблюючи активацію областей допамінергічної мезолімбічної системи. Відповідно до останнього спостереження, було виявлено дисоціацію між ефектами антагоністів OX1 та CRF-1 на мезолімбічну дофамінову систему щурів у кокаїні, спричиненому стресом (Wang et al., 2009) та пошуку нікотину (Plaza-Zabala et al., 2012).

Цікаво, що в деяких дослідженнях як антагоністи OX1, так і DORA не виявляли анксіолітичні ефекти в конкретних поведінкових тестах (наприклад, підвищений плюс лабіринт) (Steiner et al., 2012; Роджерс та ін., 2013). Ці дані узгоджуються з гіпотезою, що антагоністи рецепторів гіпокретину / орексину не змінюють базовий рівень тривожності у гризунів, але виявляють анксіолітичні властивості, коли рівень тривожності тимчасово посилюється потужними подразниками, такими як ацидоз / гіперкапнія.

Обмеження та висновок

Переглянуто обґрунтування розгляду рецепторів OX1 як можливої ​​мішені в таких умовах, як тривожні розлади, наркоманія та поїдання. Виходячи з сучасних знань про механізм дії, антагоністи рецепторів OX1 повинні мати менший ризик розвитку, ніж ДОРА. Як підкреслили Scammell і Winrow (2011) та Boutrel та ін. (2013) для ДОРА хронічна одночасна блокада обох рецепторів гіпокретину / орексину може потенційно: (1) викликати нарколептичні симптоми, включаючи каталепсію; (2) погіршує прийняття цільових рішень; (3) зменшують задоволення, пов’язані з винагородою; (4) викликає заспокоєння, сонливість та порушення реакцій на справлення при гострій надзвичайній ситуації або стресі; (5) вплив на базальний обмін із збільшенням маси тіла. Однак поки що досвід людини із суворексантом DORA, SB-649868 та альморексантом є дуже обнадійливим, демонструючи мінімальну появу вищезгаданих побічних подій та, зокрема, відсутність спонукання нарколептичних еоізодів або погіршення показників прийняття рішень при тестуванні. В даний час запропонований діапазон доз. Однак для отримання остаточного висновку потрібно більше даних про велику кількість населення та більш високі дози.

Цікаво, що лікування з селективними антагоністами OX1 не передбачає однакових ризиків ДОРА, оскільки лише рецептор OX2 пов'язаний в основному з нарколепсією, що було продемонстровано для собак, що переносять руйнівну генетичну мутацію цього рецептора (Wu et al., 2011). До додаткових потенційних переваг антагоніста OX1 належать: (1) Доклінічний анксіолітичний профіль, який відрізняє його від бензодіазепінів, інгібіторів поглинання серотоніну та антагоністів CRF-1; (2) Здатність до зменшення стану збудження, пов’язаних з гострими та сильними явищами тривоги, з відповідними фізичними симптомами, такими як напади паніки або відмова від наркотиків, що викликають звикання; (3) Послаблення компульсивної та повторюваної поведінки, пов’язане із сенсибілізацією, зняттям стресу чи пошуку наркотиків; (4) Відсутність ефектів на бажання природних нагород та (5) відсутність ефектів, що спричиняють сон.

Ці міркування ґрунтуються на обмеженому наборі доклінічних досліджень, нещодавно проведених з новим поколінням селективних сполук. Дослідження хронічного дозування відсутні, тому інформація про довгострокові ризики та користь поки що не доступна. Крім того, досі не перевіряли селективних антагоністів рецепторів OX1 на людях, а трансляційний бар'єр досі не визначений. Однак перспективний терапевтичний потенціал у модуляції тривожно-компульсивної поведінки стимулює подальші базові дослідження та заохочує активні інвестиції фармацевтичних компаній.

Заява про конфлікт інтересів

Еміліо Мерло Піч - штатний працівник Ф. Гофмана-Ла-Рош. Інший автор заявляє, що дослідження проводилось за відсутності будь-яких комерційних чи фінансових відносин, які могли б тлумачитися як потенційний конфлікт інтересів.

посилання

  1. Альваро Г., Амантіні Д., Штазі Л. (2009). Похідні піридину, використовувані для лікування порушень, пов'язаних з орексином. WO 2009124956. PCT Int. Додаток
  2. Avena NM, Bocarsly ME (2012). Дисрегуляція систем відшкодування головного мозку при порушеннях харчування: нейрохімічна інформація з тваринних моделей їжі, запою, нервової буліми та нервової анорексії. Нейрофармакологія 63, 87 – 96 10.1016 / j.neuropharm.2011.11.010 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  3. Аволіо Е., Альо Р., Кареллі А., Канонако М. (2011). Амігдалярні орексинергічні та GABAergic взаємодії регулюють тривожну поведінку сирійського золотого хом'яка. Бехав. Мозок Рез. 218, 288 – 295 10.1016 / j.bbr.2010.11.014 [PubMed] [Крест Реф]
  4. Баярд С., Давільє Я. (2013). Поведінка та емоційна обробка у людини з нарколепсією-катаплексією. Передня. Бехав. Невросці. 7: 50 10.3389 / fnbeh.2013.00050 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  5. Bettica P., Squassante L., Zamuner S., Nucci G., Danker-Hopfe D., Ratti E. (2012). Антагоніст орексину SB-649868 сприяє та підтримує сон у чоловіків із первинним безсонням. Сон 35, 1097 – 1104 10.5665 / сон.1996 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  6. Бісетті А., Цветкович В., Серафін М., Байєр Л., Мочард Д., Джонс Б.Є. та ін. (2006). Збуджуюча дія гіпокретину / орексину на нейрони центральної медіальної мигдалини. Neuroscience 142, 999 – 1004 10.1016 / j.neuroscience.2006.07.018 [PubMed] [Крест Реф]
  7. Blouin AM, Fried I., Wilson CL, Staba RJ, Behnke EJ, Lam HA та ін. (2013). Рівень людського гіпокретину та меланіну, що зосереджує увагу, пов'язаний з емоціями та соціальною взаємодією. Нат. Комун. 4, 1547 – 1553 10.1038 / ncomms2461 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  8. Boutrel B., Steiner N., Halfon O. (2013). Гіпокретини та функція винагороди: чого ми дізналися поки що? Передня. Бехав. Невросці. 7: 59 10.3389 / fnbeh.2013.00059 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  9. Choi DL, Davis JF, Fitzgerald ME, Benoit SC (2010). Роль орексину-А в мотивації їжі, поведінці на основі нагородження та індукованій їжею нейрональних щурів. Neuroscience 167, 11 – 20 10.1016 / j.neuroscience.2010.02.002 [PubMed] [Крест Реф]
  10. Cifani C., Polidori C., Melotto S., Ciccocioppo R., Massi M. (2009). Доклінічна модель запою, спричиненої дієтою йо-йо та стресовим впливом їжі: вплив сибутраміну, флуоксетину, топірамату та мідазоламу. Психофармакологія (Берл.) 204, 113 – 125 10.1007 / s00213-008-1442-y [PubMed] [Крест Реф]
  11. de Lecea L., Kilduff TS, Peyron C., Gao XB, Foye PE, Danielson PE та ін. (1998). Гіпокретини: специфічні для гіпоталамусу пептиди з нейро-збуджуючою активністю. Зб. Natl. Акад. Наук. США 95, 322 – 327 10.1073 / pnas.95.1.322 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  12. Ebben MR, Krieger AC (2012). Нарколепсія з катаплексиєю, замаскована вживанням нікотину. J. Clin. Сон Мед. 8, 195 – 196 10.5664 / jcsm.1780 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  13. Ekholm ME, Johannson L., Kukkonen JP (2007). Незалежна сигналізація IP3 про рецептор орексину / гіпокретину OX1 до припливу та ERK Ca2 +. Biochem. Біофіс. Рез. Комун. 353, 475 – 480 10.1016 / j.bbrc.2006.12.045 [PubMed] [Крест Реф]
  14. Espana RA, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR (2011). Гіпокретин 1 / орексин А у вентральній тегментальній області підсилює відповіді на дофамін на кокаїн та сприяє самоуведенню кокаїну. Психофармакологія (Берл.) 214, 415 – 426 10.1007 / s00213-010-2048-8 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  15. Faedo S., Perdonà E., Antolini M., di Fabio R., Merlo Pich E., Corsi M. (2012). Функціональні та зв'язуючі кінетичні дослідження розрізняють антагоністи рецепторів орексину OX 1 та OX2. Євро. Дж. Фармакол. 692, 1 – 9 10.1016 / j.ejphar.2012.07.007 [PubMed] [Крест Реф]
  16. Флорес А., Мальдонадо Р., Беррендеро Ф. (2013). Рецептор гіпокретину / орексину-1 як нова мета для модуляції винагороди за канабіноїди. Біол. Психіатрія 3223, 590 – 598 10.1016 / j.biopsych.2013.06.012 [PubMed] [Крест Реф]
  17. Фрідеріх ХК, Ву М., Саймон Дж. Дж., Герцог В. (2013). Функція нейроциркуляції при порушеннях харчування. Int. Дж. Їст. Розбрат. 46, 425 – 432 10.1002 / їсти.22099 [PubMed] [Крест Реф]
  18. Funabashi T., Hagiwara H., Mogi K., Mitsushima D., Shinohara K., Kimura F. (2009). Статеві відмінності у реакціях нейронів орексину в бічній гіпоталамічній зоні та поведінці годування на голодування. Невросці. Лет. 463, 31 – 34 10.1016 / j.neulet.2009.07.035 [PubMed] [Крест Реф]
  19. Гетфілд Дж., Брісбаре-Рош К., Дженк Ф., Бос С. (2010). Антагоністи рецепторів орексину: нова концепція розладів ЦНС? ChemMedChem 5, 1197 – 1214 10.1002 / cmdc.201000132 [PubMed] [Крест Реф]
  20. Георгеску Д., Захаріу В., Барро М., Мієда М., Віллі Дж. Т., Ейш Ай (2003). Залучення бічного гіпоталамічного пептиду орексину в залежність від морфіну та його зняття. Й. Невроскі. 23, 3106 – 3111 10.1002 / micr.10128 [PubMed] [Крест Реф]
  21. Gotter AL, Roecker AJ, Hargreaves R., Coleman PJ, Winrow CJ, Renger JJ (2012). Орексинові рецептори як терапевтичні мішені для наркотиків. Прог. Мозок Рез. 198, 163 – 188 10.1016 / B978-0-444-59489-1.00010-0 [PubMed] [Крест Реф]
  22. Gozzi A., Lepore S., Vicentini E., Merlo-Pich E., Bifone A. (2013). Диференціальний вплив антагонізму орексин-1 та CRF-1 на ланцюги стресу: дослідження фМР на щурах з фармакологічним стресовим йохімбіном. Нейропсихофармакологія 38, 2120 – 2130 10.1038 / npp.2013.109 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  23. Gozzi A., Turrini G., Piccoli L., Massagrande M., Amantini D., Antolini M., et al. (2011). Функціональна магнітно-резонансна томографія виявляє різні нейронні субстрати для впливу антагоністів рецепторів орексин-1 та орексин-2. PLOS ONE 6: e16406 10.1371 / journal.pone.0016406 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  24. Харріс GC, Wimmer M., Aston-Jones G. (2005). Роль латеральних гіпоталамічних нейронів орексину в пошуку винагород. Природа 437, 556 – 559 10.1038 / природа04071 [PubMed] [Крест Реф]
  25. Haynes AC, Jackson B., Chapman H., Tadayyon M., Johns A., Porter RA, et al. (2000). Селективний антагоніст рецепторів орексин-1 зменшує споживання їжі у щурів-самців і жінок. Регул. Pept. 96, 45 – 51 10.1016 / S0167-0115 (00) 00199-3 [PubMed] [Крест Реф]
  26. Хайнонен М.В., Пурхонон А.К., Макела К.А., Герциг К.Х. (2008). Функції орексину в периферичній тканині. Акта Фізіол. (Oxf.) 192, 471 – 485 10.1111 / j.1748-1716.2008.01836.x [PubMed] [Крест Реф]
  27. Оселедець WJ, Снайдер Е., Будд К., Гутцельман Дж., Снейлі Д., Лю К. та ін. (2012). Антагонізм рецепторів орексину для лікування безсоння: рандомізоване клінічне дослідження суворексанту. Неврологія 79, 2265 – 2274 10.1212 / WNL.0b013e31827688ee [PubMed] [Крест Реф]
  28. Гесс WR, Акерт К. (1955). Експериментальні дані про роль гіпоталамуса в механізмі емоційної поведінки. Арка AMA Нейрол. Психіатрія 73, 127 – 129 10.1001 / archneurpsyc.1955.02330080005003 [PubMed] [Крест Реф]
  29. Hoever P., Dorffner G., Bene H., Penzel T., Danker-Hopfe H., Barbanoj MJ та ін. (2012). Антагонізм рецепторів орексину, нова парадигма, що сприяє сну: клінічне дослідження, що підтверджує концепцію. Клін. Фармакол. Тер. 91, 975 – 985 10.1038 / clpt.2011.370 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  30. Холандер Дж. А., Фам Д., Фаулер CD, Кенні PJ (2012). Рецептори гіпокретину-1 регулюють підсилюючий та заохочуючий ефект кокаїну: фармакологічні та поведінкові генетичні дані. Передня. Бехав. Невросці. 6: 47 10.3389 / fnbeh.2012.00047 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  31. Іда Т., Накахара К., Муракамі Т., Ганада Р., Наказато М., Муракамі Н. (2000). Можлива участь орексину в стресовій реакції у щурів. Biochem. Біофіс. Рез. Комун. 270, 318 – 323 10.1006 / bbrc.2000.2412 [PubMed] [Крест Реф]
  32. Цзян Р., Пісня X., Балі П., Сміт А., Байона К.Р., Лін Л. та ін. (2012). Заміщені піперидини як сильні антагоністи рецепторів орексину (гіпокретину). Bioorg. Мед. Хім. Лет. 12, 3890 – 3894 10.1016 / j.bmcl.2012.04.122 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  33. Johnson PL, Moloh A., Fitz SD, Truitt WA, Shekhar A. (2012a). Орексин, стрес та тривожні / панічні стани. Прог. Мозок Рез. 198, 133 – 161 10.1016 / B978-0-444-59489-1.00009-4 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  34. Johnson PL, Samuels BC, Fitz SD, Federici LM, Hammes N., Early MC та ін. (2012b). Рецептори Orexin 1 є новою метою для модуляції панічних реакцій та панічної мозкової мережі. Фізіол. Бехав. 107, 733 – 742 10.1016 / j.physbeh.2012.04.016 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  35. Johnson PL, Truitt W., Fitz SD, Minick PE, Dietrich A., Sanghani S. et al. (2010). Ключова роль орексину при панічній тривозі. Нат. Мед. 16, 111 – 115 10.1038 / нм.2075 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  36. Джонс DNC, Gartlon J., Parker F., Taylor SG, Routledge C., Hemmati P., et al. (2001). Вплив орексину-В та орексину-А: роль рецепторів орексину-1 у гіперактивності, спричиненої орексином-В. Психофармакологія 153, 210 – 218 10.1007 / s002130000551 [PubMed] [Крест Реф]
  37. Лебольд Т.П., Бонавентура П., Ширеман БТ (2013). Селективні антагоністи рецепторів орексину. Bioorg. Мед. Хім. Лет. 223, 4761 – 4769 10.1016 / j.bmcl.2013.06.057 [PubMed] [Крест Реф]
  38. Li Y., Li S., Wei C., Wang H., Sui N., Kirouac GJ (2010). Орексини в паравентрикулярному ядрі таламуса опосередковують тривожну реакцію у щурів. Психофармакологія 212, 251 – 265 10.1007 / s00213-010-1948-y [PubMed] [Крест Реф]
  39. Lund PE, Sariatmadari R., Uustare A., Detheux M., Parmentier M., Kukkonen JP (2000). Рецептор Orexin OX1 активує новий шлях припливу CA2 +, необхідний для приєднання до фосфоліпази CJ Biol. Хім. 275, 30806 – 30812 10.1074 / jbc.M002603200 [PubMed] [Крест Реф]
  40. Mahler SV, Smith RJ, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. (2012). Кілька ролей орексину / гіпокретину в залежності. Прог. Мозок Рез. 198, 79 – 121 10.1016 / B978-0-444-59489-1.00007-0 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  41. Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, Chemelli RM, Saper CB, Yanagisawa M. та ін. (2001). Диференціальна експресія рецепторів орексину 1 і 2 в мозку щурів. J. Comp. Нейрол. 435, 6 – 25 10.1002 / cne.1190 [PubMed] [Крест Реф]
  42. Mathew SJ, Ціна RB, Charney DS (2008). Останні досягнення в нейробіології тривожних розладів: наслідки для нових терапевтичних засобів. Am. Дж. Мед. Генет. C Семін. Мед. Генет. 148C, 89 – 98 10.1002 / ajmg.c.30172 [PubMed] [Крест Реф]
  43. McElhinny CJ, Jr., Lewin AH, Mascarella SW, Runyon S., Brieaddy L., Carroll FI (2012). Гідролітична нестабільність важливого антагоніста рецептора орексину 1 SB-334867: можливі заплутані ефекти на в природних умовах та пробірці дослідження. Bioorg. Мед. Хім. Лет. 22, 6661 – 6664 10.1016 / j.bmcl.2012.08.109 [PubMed] [Крест Реф]
  44. McElroy SL, Arnold LM, Shapira NA, Keck PE, Jr., Rosenthal NR, Karim MR, et al. (2003). Топірамат при лікуванні розладу їжі, пов’язаного з ожирінням: рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження. Am. J. Психіатрія 160, 255 – 261 10.1176 / appi.ajp.160.2.255 [PubMed] [Крест Реф]
  45. Mieda M., Hasegawa E., Kisanuki YY, Sinton CM, Yanagisawa M., Sakurai T. (2011). Диференціальна роль рецепторів орексину-1 та -2 у регуляції сну, що не є REM та REM. Й. Невроскі. 31, 6518 – 6526 10.1523 / JNEUROSCI.6506-10.2011 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  46. Наріта М., Нагумо Й., Хашимото С., Хотиб Дж., Міятаке М., Сакурай Т. (2006). Безпосереднє залучення орексинергічних систем в активацію мезолімбічного дофамінового шляху та пов'язані з ними поведінки, індуковані морфіном. Й. Невроскі. 26, 398 – 405 10.1523 / JNEUROSCI.2761-05.2006 [PubMed] [Крест Реф]
  47. Pañeda C., Winsky-Sommerer R., Boutrel B., de Lecea L. (2005). Зв'язок фактора-гіпокретину, що вивільняє кортикотропін: наслідки реакції на стрес та залежність. Перспектива новин про наркотики 18, 250 – 255 10.1358 / dnp.2005.18.4.908659 [PubMed] [Крест Реф]
  48. Панькевич DE, Teegarden SL, Hedin AD, Jensen CL, Bale TL (2010). Калорійне обмеження перепрограмує стрес та орексигенні шляхи та сприяє вживанню їжі. Й. Невроскі. 30, 16399 – 16407 10.1523 / JNEUROSCI.1955-10.2010 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  49. Педрам П., Вадден Д., Аміні П., Гуллівер В., Рендел Е., Кейхіл Ф. та ін. (2013). Харчова залежність: її поширеність та значна асоціація із ожирінням у широкій популяції. PLOS ONE 8: e74832 10.1371 / journal.pone.0074832 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  50. Peyron C., Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L., Heller HC, Sutcliffe JG та ін. (1998). Нейрони, що містять гіпокретин (орексин), направляються на кілька нейронних систем. Й. Невроскі. 18, 9996 – 10015 [PubMed]
  51. Piccoli L., Micioni Di Bonaventura MV, Cifani C., Costantini VJ, Massagrande M., Montanari D., et al. (2012). Роль механізмів рецепторів орексину-1 в компульсивному споживанні їжі в моделі їжі-запою у щурів-самок. Нейропсихофармакологія 37, 1999 – 2011 10.1038 / npp.2012.48 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  52. Плаза-Забала А., Флорес А., Мальдонадо Р., Беррендеро Ф. (2012). Сигналізація гіпокретину / орексину в гіпоталамічному паравентрикулярному ядрі є важливою для експресії відміни нікотину. Біол. Психіатрія 71, 214 – 223 10.1016 / j.biopsych.2011.06.025 [PubMed] [Крест Реф]
  53. Плаза-Забала А., Мартін-Гарсія Е., де Лесея Л., Мальдонадо Р., Беррендеро Ф. (2010). Гіпокретини регулюють анксіогенно-подібні ефекти нікотину та індукують відновлення нікотинової поведінки. Й. Невроскі. 30, 2300 – 2310 10.1523 / JNEUROSCI.5724-09.2010 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  54. Річардс Дж. К., Сіммс Дж. А., Стінсленд П., Таха С. А., Боргланд С.Л., Бончі А. та ін. (2008). Інгібування рецепторів орексину-1 / гіпокретину-1 інгібує відновлене йохімбіном відновлення етанолу та сахарози, які шукають у щурів, що давно виходять. Психофармакологія (Берл.) 199, 109 – 117 10.1007 / s00213-008-1136-5 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  55. Rodgers RJ, Wright FL, Snow NF, Taylor LJ (2013). Антагонізм рецепторів орексин-1 не дозволяє зменшити тривожну поведінку як у мишей плюс-лабіринт, так і у плюс-лабіринтів. Бехав. Мозок Рез. 243, 213 – 219 10.1016 / j.bbr.2012.12.064 [PubMed] [Крест Реф]
  56. Rotter A., ​​Bayerlein K., Hansbauer M., Weiland J., Sperling W., Kornhuber J. та ін. (2012). Орексин Експресія та метилювання промотору у пацієнтів із залежністю від каннабісу порівняно з нікотинозалежними курцями сигарет та некурцями. Нейропсихобіологія 66, 126 – 133 10.1159 / 000339457 [PubMed] [Крест Реф]
  57. Сакурай Т., Амемія А., Ішій М., Мацузакі І., Чемеллі Р. М., Танака Х. та ін. (1998). Орексини та рецептори орексину: сімейство гіпоталамічних нейропептидів та рецепторів, пов'язаних з білком G, які регулюють поведінку годування. Стільниковий 92, 573 – 585 10.1016 / S0092-8674 (00) 80949-6 [PubMed] [Крест Реф]
  58. Scammell TE, Winrow CJ (2011). Орексинові рецептори: фармакологія та терапевтичні можливості. Ану. Преподобний Фармакол. Токсикол. 51, 243 – 266 10.1146 / annurev-pharmtox-010510-100528 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  59. Sears RM, Fink AE, Wigestrand MB, Farb CR, de Lecea L., Ledoux JE (2013). Система орексин / гіпокретин модулює навчання загрози амігдали через локус локусу. Зб. Natl. Акад. Наук. США 110, 20260 – 20265 10.1073 / pnas.1320325110 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  60. Seymour PA, Schmidt AW, Schulz DW (2003). Фармакологія CP-154,526, непептидного антагоніста рецептора CRH1: огляд. Препарат CNS Rev. 9, 57 – 96 10.1111 / j.1527-3458.2003.tb00244.x [PubMed] [Крест Реф]
  61. Шин Л.М., Ліберзон І. (2009). Нейроциркуляція страхів, стресів і тривожних розладів. Нейропсихофармакологія 35, 169 – 191 10.1038 / npp.2009.83 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  62. Smart D., Sabido-David C., Brough SJ, Jewitt F., Johns A., Porter RA, et al. (2001). SB-334867-A: перший селективний антагоніст рецептора орексин-1. Бр. Дж. Фармакол. 132, 1179 – 1182 10.1038 / sj.bjp.0703953 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  63. Smith DG, Robbins TW (2013). Нейробіологічні основи ожиріння та запою: обґрунтування прийняття моделі харчової залежності. Біол. Психіатрія 73, 804 – 810 10.1016 / j.biopsych.2012.08.026 [PubMed] [Крест Реф]
  64. Soya S., Shoji H., Hasegawa E., Hondo M., Miyakawa T., Yanagisawa M. та ін. (2013). Рецептор орексину-1 в локусі локусу відіграє важливу роль у консолідації залежної від страху страхування. Й. Невроскі. 33, 14549 – 14557 10.1523 / JNEUROSCI.1130-13.2013 [PubMed] [Крест Реф]
  65. Штейнер М.А., Гетфілд Дж., Брісбаре-Рош К., Дітріх Х., Трейбер А., Дженк Ф. та ін. (2013). Виявлення та характеристика ACT-335827, перорально доступного селективного антагоніста рецептора орексину мозку типу1. ChemMedChem 8, 898 – 903 10.1002 / cmdc.201300003 [PubMed] [Крест Реф]
  66. Штейнер М.А., Лекурт Х., Дженк Ф. (2012). Система орексину мозку та альморексант при реакціях стресу, обумовлених страхом у щура. Психофармакологія (Берл.) 223, 465 – 475 10.1007 / s00213-012-2736-7 [PubMed] [Крест Реф]
  67. Цухіно Н., Сакурай Т. (2013). Роль орексину в модулюванні збудження, годування та мотивації. Передня. Бехав. Невросці. 7: 28 10.3389 / fnbeh.2013.00028 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  68. Volkow ND, Wise RA (2005). Як наркоманія може допомогти нам зрозуміти ожиріння? Нат. Невросці. 8, 555 – 560 10.1038 / nn1452 [PubMed] [Крест Реф]
  69. von der Goltz C., Koopmann A., Dinter C., Richter A., ​​Grosshans M., Fink T., et al. (2011). Залучення орексину до регулювання стресу, депресії та винагороди за алкогольну залежність. Хорм. Бехав. 60, 644 – 650 10.1016 / j.yhbeh.2011.08.017 [PubMed] [Крест Реф]
  70. von der Goltz C., Koopmann A., Dinter C., Richter A., ​​Rockenbach C., Grosshans M. et al. (2010). Орексин і лептин пов’язані з тягою до нікотину: зв’язок між курінням, апетитом і винагородою. Психоневроендокринологія 35, 570 – 577 10.1016 / j.psyneuen.2009.09.005 [PubMed] [Крест Реф]
  71. Ван Б., ти ZB, мудрий RA (2009). Відновлення пошуку кокаїну гіпокретином / орексином у вентральній тегментальній області: незалежність від локальної мережі факторів, що вивільняють кортикотропін. Біол. Психіатрія 65, 857 – 862 10.1016 / j.biopsych.2009.01.018 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  72. Уайт Л.Л., Ішій Ю., Мендоса Т., Аптон Н., Штазі Л.П., Брей Г.А. та ін. (2005). Вплив селективного антагоніста OX1R на прийом їжі та масу тіла у двох штамів щурів, які відрізняються сприйнятливістю до дієтичного ожиріння. Пептиди 26, 2331 – 2338 10.1016 / j.peptides.2005.03.042 [PubMed] [Крест Реф]
  73. Ву MF, Nienhuis R., Maidment N., Lam HA, Siegel JM (2011). Роль рецептора гіпокретину (орексину) 2 (Hcrt-r2) у регуляції рівня гіпокретину та катаплексії. Й. Невроскі. 31, 6305 – 6310 10.1523 / JNEUROSCI.0365-11.2011 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  74. Yamanaka A., Beuckmann CT, Willie JT, Hara J., Tsujino N., Mieda M. та ін. (2003). Гіпоталамічні орексинові нейрони регулюють збудження відповідно до енергетичного балансу у мишей. Нейрон 38, 701 – 713 10.1016 / S0896-6273 (03) 00331-3 [PubMed] [Крест Реф]
  75. Чжен Х., Паттерсон Л.М., Бертауд HR (2007). Сигналізація орексину в вентральній тегментальній області необхідна для апетиту з високим вмістом жиру, викликаного опіоїдною стимуляцією ядра ядра. Й. Невроскі. 27, 11075 – 11082 10.1523 / JNEUROSCI.3542-07.2007 [PubMed] [Крест Реф]
  76. Чжу Л.Й., Сумма Х., Цзян Х.Н., КВ Дж. (2011). Рівень плазмового орексину-а у хворих на ХОЗЛ з гіперкапнічною дихальною недостатністю. Посередники запалення. 2011, 754847 10.1155 / 2011 / 754847 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  77. Zorrilla EP, Koob GF (2004). Терапевтичний потенціал антагоністів CRF1 для занепокоєння. Думка експертів. Досліджуйте. Препарати 13, 799 – 828 10.1517 / 13543784.13.7.799 [PubMed] [Крест Реф]