Orexins: з нетерпінням чекаємо сну, назад у наркоманії (2007)

Римський бог Янус показує два обличчя, одне озираючись назад, а друге на те, що попереду. Як і Янус, ми можемо озирнутися за останні кілька років і оцінити, як багато ми дізналися про роль нейропептидів орексину в регуляції неспання і сну, контролі над масою тіла та обміном речовин, а також в регуляції мотивації та залежності¹. Забігаючи наперед, ми можемо незабаром побачити застосування цих відкриттів у клінічній практиці.

У цьому випуску Брісбаре-Рох та інші описати новий пероральний препарат, який виробляє сонливість через селективну блокаду сигналу орексину². Цілком можливо, цей препарат може бути клінічно корисним для сприяння сну, і, модулюючи схеми нагород, може стати новим способом лікування наркоманії.

Орексин-А та орексин-В (також відомий як гіпокретин-1 та гіпокретин-2) виробляються кластером нейронів у задньому латеральному гіпоталамусі (Рис. 1). Нейрони орексину допомагають сприяти та підтримувати неспання, забезпечуючи збудливий привід до різних областей мозку, які регулюють збудження та настороженість. Крім того, орексини є основними регуляторами REM сну, стадії сну, що характеризується яскравими снами і паралічем майже всіх м'язів.

 

малюнок 1

Серед багатьох функцій нейрони орексину сприяють неспання та модулюють шляхи винагороди. Нейрони орексину іннервують та збуджують багато областей мозку, які викликають збудження та увагу, включаючи локус локусу та спинний раф. Нагорода ...

Важливість орексину особливо чітка у людей з нарколепсією. Ці люди отримують втрату нейронів, що виробляють орексин, що призводить до хронічної сонливості та вторгнення у неспання явищ, що нагадують РЕМ, включаючи сновидіння, галюцинації та катаплексию (емоційно спровоковані епізоди м'язової слабкості, подібні до паралічу РЕМ-сну^3-5).

Брісбаре-Рох та інші встановлено, що новий антагоніст орексину (ACT-078573) вибірково блокує обидва рецептори орексину (OX₁ і OX₂) у наномолярних концентраціях, але він мав спорідненість до інших рецепторів, пов'язаних з білком G². Препарат був перорально активним і швидко надходив у мозок. Коли їх давали щурам протягом їхнього активного періоду, це збільшувало швидкість сну і не-REM сну принаймні на 12 годин, і собаки, які лікувались з ним, проводили більше часу у сну, як показано відео-аналізом. У невеликої кількості людей, які протягом дня лікувались препаратом, багато хто почував себе сонним, і, коли їм дозволили дрімати, вони швидко засинали. Багато заспокійливих засобів можуть спричинити відчуття пияцтва або нестабільності, але ці та інші побічні ефекти були нечастою у цього антагоніста орексину.

Сонливість, вироблена цим препаратом, підтверджує, що орексини сприяють неспання у людей, як саме пропонують багато досліджень на тваринах. Що ще важливіше, цей препарат може мати кілька корисних клінічних застосувань.

На перший погляд можна подумати, що антагоніст орексину може бути корисним доповненням до нинішнього вибору ліків від безсоння. Багато ліків, які зараз використовуються для сприяння сну, такі як бензодіазепіни та новіші засоби, такі як золпідем, підсилюють сигналізацію через ГАМК_A рецептори. Інші варіанти включають GABA_B агоністи, антигістамінні та агоністи мелатоніну, проте пацієнти іноді вважають, що діючі препарати неефективні чи побічні ефекти нестерпні.

Ранні результати цього антагоніста орексину показують, що він може сприяти сну, але не всі, хто має проблеми зі сном, вважають його ефективним. Автори показують, що ця сполука була помірно ефективною для сприяння сну, коли її давали щурам та собакам в активний період, але, вражаючи на відміну від традиційних заспокійливих засобів, вона не мала ефекту, коли давалась у періоди їх спокою. Орексини виділяються під час активного неспання, але не в період сну^6-8, тому цей препарат може не принести користі більшості людей з безсонням. З іншого боку, це може бути дуже ефективним для працівників, які працюють у зміну, або людей із затримкою, які намагаються спати, коли їх біологічний годинник сигналізує про неспання.

У мишей, щурів, собак та людей порушена сигналізація про орексин викликає нарколепсію з катаплексією^3-5,9-11. Хоча новий антагоніст орексину ретельно блокує сигналізацію орексину та створює сонливість, напрочуд, здається, він не виробляє катаплексию. Частково це може бути наслідком визначення авторами катаплексиї, яке відрізняється від попередніх досліджень нарколептичних гризунів (у яких ЕЕГ-модель під час катаплексії нагадує, що спостерігається у сні REM; див. Посилання. ^10,12). Але навіть тоді, коли цей препарат давали людям, очевидних катаплексій не сталося.

Цей брак катаплексії може бути зумовлений експериментальними умовами: катаплексию у людей часто викликає сміх, і щире радість дуже важко викликати в лабораторії. Можливо також, що катаплексия розвивається лише при хронічній втраті сигналу орексину, тому важливо буде ретельно оцінити, чи розвивається катаплексия після тижнів лікування антагоністом.

Ще одне можливе використання цього антагоніста орексину пропонується новою роботою, що вказує на те, що нейрони орексину відіграють важливу роль у модулюванні шляхів винагороди¹³. Нагородження подразників, таких як кокаїн, морфін та їжа, викликає вивільнення дофаміну з мезолімбічних проекцій дофаміну, і надмірна активність на цьому шляху може викликати залежність. Орексини посилюють сигналізацію в цій мережі винагород, а миші, яким не вистачає орексинів, не лише їдять менше, але й демонструють набагато меншу звикання до морфіну чи амфетамінів^14,15. Таким чином, за рахунок зниження активності в нагородних шляхах антагоніст орексину може бути корисним для лікування ожиріння або наркоманії за рахунок зниження тяги до їжі чи наркотиків та ризику рецидиву. Однак це може бути не таким простим, як здається: щури та собаки, яких лікували антагоністом орексину, були млявими і менше рухалися по клітках. Незрозуміло, чи рухалися вони менше через те, що вони були сонними або через те, що їхні шляхи нагородження були інактивовані (зменшуючи мотивацію рухатися).

Отже, антагоніст орексину може допомогти людям, які переживають наркоманію, лише якщо його можна вводити в дозі, яка гасить активність у нагородних шляхах, не викликаючи занадто сильного заспокоєння або загальної недостатньої мотивації.

Багаття досліджень на тваринах продемонструвало важливість орексинів для сприяння збудженню, регуляції винагороди та рушійного апетиту, і цей новий антагоніст дає можливість краще зрозуміти функції орексинів у поведінці людини. Ранні знахідки цього препарату є обнадійливими, але ще потрібно зробити набагато більше, перш ніж його можна доставити в клініку. По-перше, важливо буде визначити, яким пацієнтам найбільше користь від седативних дій цього препарату; Тоді записи сну потрібно буде детально вивчити, щоб переконатися, що гостре та хронічне використання антагоніста призводить до сну хорошої якості, не викликаючи катаплексию, коли пацієнти не сплять. Можливо, варто також перевірити цей антагоніст як нову терапію для лікування наркоманії.

Однак, як і два обличчя Януса, при оцінці антагоністів орексину буде важливо насторожено ставитись до наслідків їхнього іншого обличчя: знижувати мотивацію, яка є життєвою родзинкою.

посилання