Physiol Behav. Авторський рукопис; доступний у PMC 2012 липня 25.
Опубліковано в остаточному форматі:
- Physiol Behav. 2011 Jul 25; 104 (1): 173 – 177.
- Опубліковано онлайн 2011 травня 5. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.057
PMCID: PMC3107928
NIHMSID: NIHMS294810
Остаточна редагована версія цієї статті видавця доступна за адресою Фізіол Беав
Див. Інші статті у PMC cite опублікованої статті.
абстрактний
Bart Hoebel створив уявлення про інтегровану нейронну мережу, яка опосередковує як природні нагороди, так і вживання наркотиків. Він вперше використовував мікродіаліз, а також ефективно використовував електричну стимуляцію, ураження, мікроін'єкції та імуногістохімію. Він виявив, що годування, введення стимулюючих препаратів і електрична стимуляція бічного гіпоталамуса (ЛГ) все збільшували вивільнення допаміну (DA) в nucleus accumbens (NAc). Проте, в той час як DA в NAc посилює мотивацію, DA в LH пригнічує мотивовану поведінку. Лабораторія Халла переслідувала деякі з цих ідей. Ми припустили, що серотонін (5-HT) в перифорнічномуLH пригнічує статеву поведінку шляхом інгібування нейронів орексину / гіпокретину (OX / HCRT), які в іншому випадку збуджують нейрони в мезокортиколитическом тракті DA. Ми показали, що вивільнення DA в медіальній зоні преоптики (MPOA) дуже важливо для сексуальної поведінки чоловіків, і тестостерон, глутамат, оксид азоту (NO) і попередній сексуальний досвід сприяють вивільненню і спарюванню MPOA DA. Подальші дослідження повинні слідувати акценту Барта Хобеля на нейронних системах і взаємодіях між областями мозку і нейротрансмітерів.
1. Дослідження Барта Гебеля
Барт Гебель - гігант серед нейрофізіологів. Він вперше розробив нові технічні прийоми і створив основоположні знання про роботу мозку. Його використання мікродіалізу та високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) для збору та аналізу нейротрансмітерів у різних областях мозку забезпечило важливі уявлення про взаємодію між гіпоталамусом та мезокортиколімбічної дофаміновою системою. Велика частина моєї роботи була на шляхах, які він встановив.
Його рання стаття, опублікована в Росії наука, повідомили, що споживання їжі гальмувало не тільки годування, але і бічну гіпоталамічну самостимуляцію, і що вентромедіальний гіпоталамус опосередковував обидва ефекти [1]. Секунда наука Стаття розширила своє дослідження мотивованої поведінки до включення копуляції. Він повідомив, що електрична стимуляція заднього гіпоталамуса сприяла копуляції, а також індукованому спарову винагороду.2]. Ще вивчаючи копуляцію, він зацікавився роллю серотоніну (5-HT) у його регулюванні. Гостра ін'єкція p-хлорамфетаміну (PCA) інгібувала лордоз самок щурів в результаті вивільнення 5-HT. Проте хронічний РСА полегшив лордоз внаслідок виснаження 5-HT.3]. Таким чином, 5-HT мав гальмівну дію на сексуальну поведінку жінок.
Пізніше Барт Гебель став володіти мікродиалізом, і на перший план вийшли дофамін (ДА), серотонін (5-HT) і ацетилхолін (ACh). Споживання їжі, кокаїн та бічна гіпоталамічна самостимуляція збільшили DA в мезокортиколімбічному тракті DA [4, 5, 6]. Крім того, були несподівані взаємодії між областями мозку. Наприклад, існувала зворотна залежність між ефектами DA в бічному гіпоталамусі (LH) проти NAc [7]. DA в LH був неприємним і стримував мотивовану поведінку, але DA в NAc нагороджував і сприяв мотивованій поведінці.
2. Лабораторні дослідження корпусу
Моя лабораторія стежила за деякими з цих ідей. Ми використовували мікродіаліз, мікроін'єкцію та імуногістохімію разом з поведінковим тестуванням, щоб дослідити схему, що опосередковує сексуальну поведінку чоловічого щура.
2.1. Ефекти 5-HT в передній ЛГ
Мій колишній учень Ден Лоррен використав мікродіаліз, щоб показати, що 5-HT вивільняється в передньому ЛГ під час еякуляції [8] (подивитися Рис. 1), так само, як Барт Гебель повідомляв про викид 5-HT9]. Крім того, мікроін'єкція антидепресанту селективного інгібітора зворотного захоплення 5-HT (SSRI) в LH інгібує копуляцію, подібно до пост-еякуляторного спокою і аналогічно інгібіторним сексуальним побічним ефектам SSRI, що використовуються для лікування депресії. Таким чином, лабораторія Hoebel показала, що системне збільшення рівня 5-HT порушує сексуальну поведінку жінок [10], і лабораторія Халла розташована щонайменше в одній області мозку, передній ЛГ, де місцева 5-HT збільшує інгібування чоловічої сексуальної поведінки [8]. У більш пізній статті ми повідомили, що зворотний діаліз 5-HT в передній (perifornical) LH зменшив вивільнення DA в NAc [11]. Таким чином, вивільнення 5-HT в LH під час еякуляції може сприяти пост-еякуляційному спокою, принаймні частково, шляхом інгібування мезокортиколімбічного шляху DA.
2.2. OX / HCRT в передньому (перифорнічному) гіпоталамусі
Ми зовсім недавно дали продовження бічної гіпоталамічної історії 5-HT. Група нейронів LH продукує пептид orexin (OX, також відомий як гіпокретин, HCRT). Крім того, раніше повідомлялося, що 5-HT інгібує ці нейрони (12). OX / HCRT насамперед відомий своєю стимуляцією харчової поведінки [13,14] і контроль циклів сну-сон15, 16]. Попередньо повідомлялося, що нейрони, що містять OX / HCRT, проектували в область вентрального тегментала (VTA) [17], джерелом тракту мезокортиколіміциту ДА. Крім того, повідомлялося, що внутрішньо-VTA введення OX / HCRT збільшує вивільнення DA в NAc [18]. Мій колишній учень Джон Мушамп висунув гіпотезу, що бічні гіпоталамічні нейрони, які були пригнічені пост-еякулюючими 5-HT, могли бути цими оксимі / HCRT-містять клітинами. Ми показали, що спаровування підвищеної c-Fos-імунореактивності в OX / HCRT-містять клітинах19]. Крім того, кастрація зменшила кількість OX / HCRT-імунореактивних нейронів, які були в основному відновлені за допомогою системних ін'єкцій естрадіолу. OX / HCRT є поведінково значущим, як системне введення окульованого OX / HCRT антагоністом19]. Крім того, мікроін'єкція OX / HCRT у VTA давала дозозалежні ефекти при випалюванні дофамінергічних клітин. Дві менші дози збільшували кількість клітинних викидів і відповіді на популяцію, хоча найвища доза, очевидно, призводила до блоку деполяризації дофамінергічних нейронів VTA, що було скасовано, стимулюючи авторецептори DA з агоністом DA апоморфіном. Нарешті, імуногістохімія з потрійною міткою виявила, що спарювання підвищеної c-Fosimmunoreactivity в дофамінергічних нейронах у VTA, які були приєднані до волокон OX / HCRT. Отже, OX / HCRT нейрони діють стероїд-залежним чином для активації мезокортиколімбічного шляху DA, тим самим сприяючи сексуальній поведінці та іншим природним і індукованим лікарським засобом нагород.
2.3. Вивільнення DA в медіальній преоптичній області (MPOA)
На додаток до LH і мезокортиколімбічної DA системи, моя лабораторія досліджувала роль MPOA, на передньому кінці гіпоталамуса, у контролі чоловічої сексуальної поведінки. Ураження MPOA порушують сексуальну поведінку чоловіків у всіх видів хребетних, які були вивчені20]). Електрична або хімічна стимуляція MPOA покращує копуляцію і ex copula генітальні рефлекси. Місцеві перивентрикулярні нейрони A14 іннервують MPOA, як і DA-нейрони з декількох інших сайтів [21].
Існує тісна кореляція між статевою поведінкою самців щурів і рівнями позаклітинного DA в MPOA. DA вивільняється в MPOA щурів-самців у відповідь на еструдну жінку і під час копуляції [22] (подивитися Рис. 2). Нещодавня наявність тестостерону була необхідною як для вивільнення DA, так і для копуляції. Непошкоджені чоловіки, кастрати, оброблені тестостероном, і кастрати, оброблені нафтою, які копулювали, показали збільшення перед-копуляторного DA, яке підтримувалося або збільшувалося далі під час спарювання.22, 23]. Масляно-оброблені кастрати, які не копулюють, не показали збільшення. Існувала як поведінкова, так і анатомічна специфічність відповіді DA. Крім того, той факт, що ДА збільшувався до початку спарювання, свідчить про те, що збільшення не було викликано копуляцією, але, ймовірно, було пов'язано з сексуальною мотивацією. Двох-, п'яти- і десятиденні режими лікування тестостероном кастратів призвели до збільшення копуляторної здатності, яка тісно співвідносилася з відновленням вивільнення DA24]. Лікування тестостероном протягом двох днів не відновлювало спаровування або відповідь DA. Більшість п'ятиденних кастратів, оброблених тестостероном, змогли копулювати і показали відповідь DA, причому половина з них була здатна еякулювати. Всі кастрати, оброблені тестостероном протягом 10 днів, копулювали до еякуляції, і всі показали відповідь DA. Знову з'явилися численні кореляції між копуляторними заходами та рівнями ДА. Таким чином, як втрата копуляції після кастрації, так і її відновлення тестостероном тісно пов'язані з реакцією МПОА DA на еструдну жінку.
Метаболіти тестостерону були диференційно ефективними у відновленні вивільнення DA при довгострокових кастратах [25]. Естрадіол відновив нормальний базальний рівень DA, але не збільшив відповідь на жіночу. Кастрати, оброблені естрадіолом, інтромікували, але жоден не показав картину поведінки еякуляції. Ні дигідротестостерону, ні масляного носія підтримували копуляцію або базальне або жіноче стимульоване вивільнення DA. Однак, коли дигідротестостерон вводився з естрадіолом, комбінація відновлювала як копуляцію, так і базальну і стимульовану жінками вивільнення DA.25].
Хоча позаклітинні рівні MPOA DA є нижчими у кастратах, ніж у чоловіків, інтактних у статевих органах, внутрішньоклітинні рівні фактично вище, ніж у інтактних чоловіків [26]. Дійсно, існувала негативна кореляція між рівнями тканини (збережених) DA і здатністю копулювати [27]. Некопулюючі тварини (дигідротестостерон і олієвані кастрати) мали більш високі рівні тканин DA, ніж групи, які копулювали (естрадіол-, естрадіол + дигідротестостерон, і кастрати, оброблені тестостероном). Таким чином, синтез і зберігання DA в MPOA є принаймні такими ж великими в кастратах, як у інтактних самців; дефіцит кастратів не полягає в їх здатності синтезувати і зберігати DA, а в їх здатності вивільняти свої рясні магазини.
2.4. Роль NO у випуску МПОА DA
Більш ранні дослідження показали, що звільнення DA в стриатуме було полегшено NO [28, 29]. Таким чином, ми перевірили, чи буде NO мати схожі ефекти в MPOA. Дійсно, попередник NO, L-аргінін, підвищений базальний вивільнення МПОА DA і антагоніст NO-синтази (NOS) L-NMMA знизили вивільнення [30]. Інший інгібітор NOS, L-NAME, інгібував індуковане копуляцією вивільнення DA31], ефект, який був опосередкований цГМФ [32]. Крім того, імунореактивність нейронів NOS (nNOS) знижувалася після кастрації і була відновлена тестостероном [33]. Таким чином, одним засобом, за допомогою якого тестостерон полегшує копуляцію, є збільшення nNOS в MPOA, що, в свою чергу, збільшує як базальне, так і жіноче стимульоване вивільнення DA в інтактних самцях і оброблених тестостероном кастратах.
2.5. Ефекти сексуального досвіду
Наша лабораторія також досліджувала вплив сексуального досвіду. Досвідчені чоловіки співпрацюють з більшою "ефективністю". Вони мають менші затримки для монтування, інтроміту і еякуляції і здатні еякулювати з меншою кількістю втручань і втручань (розглянуто в [20]). Просто піддавання самця щура неодноразово еструзній жінці достатньо для посилення його копуляторної здатності і збільшення імунореактивності c-Fos в MPOA, викликаному однією еякуляцією [34]. NO може опосередковувати деякі клітинні ефекти досвіду. Інгібітор NOS L-NAME, мікроін'єкційно вводиться в MPOA, запобігав копуляції у чоловіків, які не мали сексуальної допомоги, і зменшив кількість інтроміусів і еякуляцій у чоловіків, що мають досвід сексуально.35]. При введенні в MPOA перед кожною з семи експозицій еструдної жінки вона блокувала полегшуючий вплив цих впливів. Крім того, імунореактивність nNOS у MPOA збільшується за попереднього сексуального досвіду [36]. Таким чином, збільшення виробництва NO в MPOA, і, як наслідок, збільшення вивільнення DA, може опосередкувати деякі корисні ефекти сексуального досвіду.
2.6. Вхід від медіальної мигдалини до МПОА
Головним стимулом для відповіді МПОА DA на самку є введення з медіальної мигдалини (MeA). Хуан Домінгес зробив великі екситотоксичні ураження мигдалини, які скасували копуляцію у самців щурів [37]. Однак мікроін'єкції DA-агоніста апоморфіну в MPOA повністю відновили копуляцію у цих самців. Менші радіочастотні ураження MeA порушувалися, але не скасовували копуляції. Базальні рівні МПОА DA не були порушені, але збільшення DA у відповідь на самку було блоковано [37] (подивитися Рис 3). Тому, як і з відновленням естрадіолу копуляції в кастратах [25], базальні рівні МПОА DA були достатніми для неефективного спарювання, але для оптимального копуляції необхідне додаткове стимулювання, що стимулюється жінками. У анестезованих тварин хімічна стимуляція MeA, використовуючи глутамат плюс інгібітор зворотного захоплення глутамату, збільшила рівні позаклітинного DA в MPOA, імітуючи ефект копуляції [38] (подивитися Рис. 4). Таким чином, одним із способів, яким MeA сприяє копуляції, є збільшення вивільнення DA в MPOA.
2.7. Глутамат у MPOA
Одним посередником вивільнення DA в MPOA є глутамат [39]. Він вивільняється в MPOA під час копуляції і збільшується приблизно на 300% під час еякуляції [40]. Зворотний діаліз інгібіторів зворотного захоплення глутамату збільшив екстрацелюлярний глутамат, як очікувалося, а також полегшив копуляцію. Однак зворотний діаліз серотоніну (5-HT) в MPOA порушував як копуляцію, так і індуковане еякуляцією викид глутамату [41]. Таким чином, другий сайт, де 5-HT може інгібувати спаровування, є MPOA, де він може зменшувати вивільнення глутамату.
Можливе пояснення полегшує ефекту глутамату на DA включає NO. Інгібітор nNOS L-NAME при зворотному диализировании в MPOA знижував вихідну DA і блокував вивільнення глутамат-викликаного DA. Неактивний ізомер D-NAME не впливав. Глутамат зв'язується з NMDA-рецепторами для сприяння припливу кальцію, який активує кальмодулін, який в свою чергу активує nNOS. NO може інгібувати поглинання DA в сусідніх терміналах, подовжуючи його ефекти, а також може сприяти виникненню везикул, збільшуючи безпосередньо вивільнення DA (розглянуто в [42]). Отже, глутамат, шляхом його стимуляції nNOS, підвищує вивільнення DA в MPOA, що в свою чергу полегшує копуляцію. Глютамат MPOA також може сприяти виникненню еякуляції.
3. резюме
Підсумовуючи, Барт Хебель створив «загальну картину» областей мозку, які впливають на мотивацію як природних винагород, так і наркотиків. Використовуючи електричну стимуляцію, ураження, мікроін'єкції, мікродіаліз та імуногістохімію, а також ретельне та систематичне поведінкове спостереження, він зібрав ділянки мозку та нейромедіатори, які контролюють харчування, спаровування, агресію, споживання наркотиків та винагороду. Лабораторія Халла стежила за деякими з цих ідей, включаючи взаємодію між ЛГ та мезокортиколімбічною системою ДА. Ми припустили, що 5-HT в перифорнічному LH може інгібувати сексуальну поведінку, інгібуючи OX / HCRT нейрони, які в іншому випадку збуджують DA нейронів у VTA. Ми вивчали в першу чергу чоловічу сексуальну поведінку, показуючи, що тестостерон і сексуальний досвід збільшують nNOS у MPOA, і що в результаті збільшення виробництва NO збільшиться як базальне, так і жіноче стимульоване вивільнення DA. Крім того, глутамат також вивільняється в MPOA під час спарювання, особливо під час еякуляції, і глутамат, діючи через NMDA-рецептори і приплив кальцію, може збільшувати NO і тим самим вивільняти DA. Ми зобов'язані більшою частиною власного успіху, не тільки піонерському використанню Барда Гебеля мікродиалізу та інших методів, але й його акценту на нейронних системах і взаємодіях областей мозку і нейротрансмітерів.
Нарешті, ми багато зобов'язані Барту Гебелю за те, що ми підтримуємо теплу, підтримуючу, пригодницьку, колегіальну та веселу атмосферу як в науці, так і в особистому житті. Дуже приємно знати, взаємодіяти з ним і вчитися у нього.
Виноски
Заява видавця: Це PDF-файл неозброєного рукопису, який був прийнятий до публікації. Як послугу нашим клієнтам ми надаємо цю ранню версію рукопису. Рукопис буде підданий копіюванню, набору тексту та перегляду отриманого доказу до його опублікування в остаточній формі. Зверніть увагу, що під час виробничого процесу можуть бути виявлені помилки, які можуть вплинути на вміст, і всі правові застереження, які стосуються журналу, стосуються.
посилання
;