Амфетамін змінює поведінку і експресію мезокортиколімбічних дофамінових рецепторів у моногамній жіночій полевіці прерій (2011)

Мозок Рез. Авторський рукопис; доступний у PMC Jul 25, 2011.

Опубліковано в остаточному форматі:

Мозок Рез. Січ 7, 2011; 1367: 213 – 222.

Опубліковано онлайн Oct 8, 2010. doi:  10.1016 / j.brainres.2010.09.109

PMCID: PMC3143067

NIHMSID: NIHMS312646

Остаточна редагована версія цієї статті видавця доступна за адресою Brain Res

Див. Інші статті у PMC cite опублікованої статті.

Перейти до:

абстрактний

Нещодавно ми створили соціальну моногамну прерійну волеву (Microtus ochrogaster) як тваринна модель, за допомогою якої слід досліджувати участь мезокортиколімбічного дофаміну (DA) у порушенні соціальної поведінки амфетаміну (AMPH). Оскільки більшість нашої роботи на сьогоднішній день було зосереджено на чоловіках, і статеві відмінності зазвичай повідомляються у поведінкових та нейробіологічних реакціях на АМФН, поточне дослідження було розроблене з метою вивчення поведінкових та нейробіологічних ефектів лікування АМФН у прерій жіночих прерій. Ми використовували парадигму умовного уподобання місця (CPP) для визначення кривої дози та відповіді для поведінкових ефектів AMPH у жіночих прерійних польотах, і виявили, що кондиціонування від низького до проміжного (0.2 та 1.0 мг / кг), але не дуже низьке ( 0.1 мг / кг), дози AMPH викликали СРР. Ми також виявили, що вплив поведінково важливої ​​дози AMPH (1.0 мг / кг) викликає збільшення концентрації DA в ядрах ядер (NAcc) та хвостатих каудатах, але не в медіальній префронтальній корі або в вентральній тегментальній області (VTA). Нарешті, повторне опромінення AMPH (1.0 мг / кг один раз на день протягом 3 поспіль; парадигма ін'єкцій, що нещодавно показано, що змінює експресію рецепторів DA та погіршує соціальну зв’язок у чоловічих прерійних полюсах) збільшує D1, але не D2, рецепторну мРНК у NAcc та знижена мРНК рецептора D2 та зв'язування D2-рецепторів у VTA. Ці дані разом указують на те, що АМФН змінює мезокортиколімбічну нейромедіацію ДА регіонально та рецепторно-специфічним чином, що, у свою чергу, може мати глибокі наслідки для соціальної поведінки жінок у прерій.

Ключові слова: Психостимулятор, Ядерний прихильник, Вентральна тегментальна зона, Авторецептор, Парна зв’язка, Перевага умовного місця

1. Введення

Вважається, що зловживання наркотиками здійснює свій потужний контроль над поведінкою, зокрема, завдяки їх впливу на мезокортиколімбічну дофамін (DA) (Келлі і Беррідж, 2002; Nesse і Berridge, 1997; Nestler, 2004, 2005; Panksepp та ін., 2002), нейронний ланцюг, що складається з клітин, що продукують DA, які беруть початок у вентральній тегментальній зоні (VTA) і виступають у різні ділянки переднього мозку, включаючи медіальну префронтальну кору (PFC) та ядерне приєднання (NAcc). Це високозбережений нейронний ланцюг, який відіграє важливу роль у формуванні адаптивної поведінки, спрямованої на цілі (Zahm, 2000) - включаючи поведінку, всюдисущую для всіх тварин (наприклад, годування (Narayanan та ін., 2010; Пальмітер, 2007)) і ті, що є видовими (наприклад, парне зв язок у моногамних видах (Арагона і Ван, 2009; Кертіс та ін., 2006; Young et al., 2010)) - значно змінена впливом наркотиків на зловживання. Наприклад, гостре та / або повторне вплив зловживань психостимулюючими препаратами, такими як кокаїн або амфетамін (AMPH), призводить до зміненого вивільнення DA, експресії та чутливості рецепторів DA та до нейрональної морфології в мезокортиколімбічних областях мозку (Henry et al., 1989; Генрі і Білий, 1995; Hu et al., 2002; Nestler, 2005; Pierce і Kalivas, 1997; Robinson et al., 2001, 1988; Робінсон і Колб, 1997; Білий і Kalivas, 1998). Вважається, що ці нейроадаптації можуть лежати в основі змін, спричинених наркотиками, у поведінці тварин (Робінсон і Беккер, 1986), включаючи соціальну поведінку (огляд, див. (Young et al., 2011)).

Недавня робота в нашій лабораторії встановила прерійну волю як модель тварини для дослідження участі мезокортиколімбічного ДА в впливі зловживання наркотиками на соціальну поведінку (Liu et al., 2010). Прерійні волоті - соціально-моногамні гризуни, які формують уподобання для знайомого партнера (тобто переваги партнера) після тривалого співжиття та / або спаровування (Insel et al., 1995; Williams et al., 1992; Winslow та ін., 1993), а мезокортиколімбічний DA - особливо нейротрансмісія DA в NAcc - має важливе значення для цього процесу (Aragona et al., 2003, 2006; Арагона і Ван, 2009; Кертіс та ін., 2006; Gingrich та ін., 2000; Лю і Ван, 2003; Wang et al., 1999; Young et al., 2010). Цікаво, що вплив АМФН суттєво змінює активність мезокортиколімбічної ДА та нейротрансмісію у прерій чоловічих прерій. Наприклад, одна ін'єкція AMPH значно збільшила рівні позаклітинної DA в NAcc (Кертіс і Ван, 2007). Крім того, три дні впливу AMPH, які викликали утворення переваги умовного місця (CPP) при поєднанні з екологічним контекстом, змінили експресію рецепторів DA в NAcc специфічно для рецептора (Liu et al., 2010). Важливо, що це саме лікування препаратом гальмувало формування переваг партнера, спричиненого спаровуванням, що вказує на те, що індуковані АМФН зміни мезокортиколімбічної нейромедіації ДА можуть лежати в основі спричиненого АМФН порушення парного зв’язку у цього виду (Liu et al., 2010).

Незважаючи на те, що вищеописані дослідження встановили прерійну ворсинку як чудову модель, з допомогою якої можна вивчити спричинене АМФН порушення соціального зв’язку та його основні нейронні механізми, вони проводилися виключно у чоловіків. Отже, ми дуже мало знаємо про поведінкові та нейробіологічні ефекти AMPH у жіночих прерійних полех. Існують дані, що дозволяють припустити, що жіночі прерійні польові чутливіші до АМФХ, ніж чоловічі прерійні польові (Aragona et al., 2007) та дослідження інших видів, як правило, повідомляють про статеві відмінності як у поведінкових, так і нейробіологічних ефектах від AMPH та інших психостимулюючих препаратів зловживання (Беккер і Ху, 2008; Fattore et al., 2008; Лінч, 2006). Наприклад, самки щурів виявляють більшу опорно-рухову активність та більш швидку індукцію сенсибілізації поведінки у відповідь на AMPH (Кемп і Робінсон, 1988) швидше придбати кокаїн та метамфетамін (Hu et al., 2004; Лінч, 2006; Лінч і Керролл, 1999; Рот і Керролл, 2004) і продемонструвати більш високий ступінь мотивації до отримання психостимуляторів (Roberts et al., 1989; Рот і Керролл, 2004) ніж самці. Крім того, відзначаються статеві відмінності в нейробіологічній відповіді на психостимулятори, включаючи відмінності в АМФН-індукованому вивільненні DA (Беккер, 1990; Беккер і Рамірес, 1981), Метаболізм DA (Кемп і Робінсон, 1988) та негайну ранню експресію генів (Кастнер і Бекер, 1996). Отже, дослідження нейробіологічних ефектів AMPH у жіночих прерійних ворсинках є надзвичайно важливим для повноцінного встановлення моделі прерійних польових досліджень, що вивчають взаємозв'язок між наркотиками зловживання, соціальною поведінкою та мезокортиколімбічним ДА.

Поточне дослідження було розроблене з метою вивчення поведінкових та нейробіологічних наслідків впливу АМФН у жіночої прерії. Ми використовували парадигму CPP, встановлену раніше в чоловічих прерійних польотах (Liu et al., 2010) вивчити актуальність поведінки різних доз АМФГ у жінок. Оскільки жінки, як правило, проявляють більшу поведінкову чутливість до АМФГ, ніж чоловіки (Aragona et al., 2007; Бекер та ін., 2001; Кемп і Робінсон, 1988), ми висунули гіпотезу, що лялечки жіночої прерії формуватимуть СРЗ при менших дозах АМФГ, ніж ті, що повідомляються для чоловіків. Ми також вивчали вплив впливу AMPH на концентрацію DA і експресію гена рецепторів DA у різних мезокортиколімбічних областях мозку. Ми висловлювали гіпотезу, що вплив AMPH змінює концентрацію DA та експресію рецепторів DA в залежності від рецептора та регіону. Результати поточного дослідження дадуть корисну інформацію про подальшу роботу, яка вивчає вплив AMPH на соціальну поведінку жінок цього виду.

2. Результати

2.1. Експеримент 1: CPP-індукований AMPH кондиціонування

Експеримент 1 встановив криву дози та відповіді на індуковану AMPH CPP у жіночих прерійних полех. Для того, щоб остаточно порівняти криву доза-відповідь жінок з чоловіками, ми використовували парадигму кондиціонування, ідентичну тій, що нещодавно розроблена у польових відах чоловічої прерії (Liu et al., 2010). Суб'єкти були випадковим чином віднесені до однієї з чотирьох експериментальних груп, які були диференційовані за концентрацією AMPH [0.0 (n= 20), 0.1 (n= 8), 0.2 (n= 12) або 1.0 мг / кг (n= 13)], які вони отримали під час сеансів кондиціонування AMPH (детальніше див. Експериментальні процедури). Усіх суб'єктів тестували на наявність CPP у стані, що не містить наркотиків, наступного дня після остаточного сеансу кондиціонування. CPP визначався значним збільшенням часу, проведеного в клітці, що поєднується з наркотиками, під час післятестування порівняно з попереднім тестом.

Суб'єкти, оброблені окремо фізіологічним розчином [0.0 мг / кг; т(19)= 1.65; p<0.12] або фізіологічний розчин, що містить найменший вміст [0.1 мг / кг; т(7)= 1.89; p<0.90] концентрація AMPH проводила статистично однакову кількість часу в камері, в парі з ліками, до і після кондиціонування, і, отже, не утворювала CPP (Рис. 1A). Натомість суб'єкти, які отримували лікування 0.2 [t(11)= 2.77; p<0.02] або 1.0 мг / кг [т(12)= 2.53; p<0.03] AMPH демонстрував надійний CPP, оскільки вони проводили значно більше часу в спареній з лікарськими препаратами камері під час тесту після тесту (Рис. 1A). Ніяких відмінностей в опорно-руховій активності не було помічено в межах або між групами перед або після лікування препаратом (1B).

Рис. 1 

Амфетамін (AMPH) - індукований уподобанням умовне місце (CPP) і опорно-рухова активність в жіночих прерійних польотах. Жінки, які отримували 0.0 (тільки фізіологічний розчин) або 0.1 мг / кг AMPH протягом днів кондиціонування 3, не формували CPP, оскільки вони витратили рівну кількість часу ...

2.2. Експеримент 2: лікування AMPH змінює концентрацію мезокортиколімбічного DA

Експеримент 2 вивчав вплив одного лікування AMPH на концентрацію DA у відібраних областях мозку, включаючи PFC, NAcc, хвостатих каудатів (CP) та VTA (Рис. 2A). Суб'єкти були випадковим чином віднесені до однієї з двох експериментальних груп, які отримували або одноразову ін'єкцію фізіологічного розчину 0.9% (n= 6) або 1.0 мг / кг AMPH, розчиненого в фізіологічному розчині (n= 6). Цю дозу було обрано тому, що її було достатньо для індукції CPP у жіночих (експеримент 1) та чоловічих прерійних польок (Aragona et al., 2007; Liu et al., 2010), що вказує на його поведінкову актуальність для обох статей. Всіх суб'єктів жертвували 30 хв після введення, і концентрацію DA в тканині мозку вимірювали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії з електрохімічним виявленням (HPLC-ECD).

Рис. 2 

Вплив однієї ін'єкції AMPH (1 мг / кг) на концентрацію DA в мезокортиколімбічних областях мозку. Принципова ілюстрація розташування тканин-перфораторів для медіальної префронтальної кори (PFC), ядерних ярусів (NAcc), хвостатих хвостів (CP) та вентральних ...

Одне лікування АМФГ змінило концентрацію DA в конкретному регіоні в межах мезокортиколімбічної системи DA (2B). Суб'єкти, які отримували AMPH, мали значно більшу концентрацію DA в NAcc [t(10) = 2.06; p<0.03] та CP [t(10)= 2.07, p<0.03], ніж контроль, введений фізіологічним розчином. Однак у PFC [t(10)= 0.03; p<0.49] або VTA [t(10)= 1.41; p<0.09].

2.3. Досліди 3 та 4: повторне опромінення AMPH змінює експресію та зв'язування мРНК рецепторів DA

Експерименти 3 та 4 вивчали ефекти повторного лікування AMPH на експресію D1 рецептора та експресію мРНК рецептора D2 та зв'язування D1 та D2 як рецептора відповідно. Попередні експерименти на чоловічих преріях показали, що повторне опромінення AMPH (1.0 мг / кг один раз на день протягом 3 днів поспіль) суттєво змінює експресію рецепторів DA в NAcc 24 h після остаточного введення і що ця зміна може лежати в основі індукованого AMPH порушення. соціальних зв'язків (Liu et al., 2010). Тому ми використовували цю парадигму введення наркотиків для дослідження нейробіологічних ефектів повторного впливу АМФГ у жінок. Суб'єкти були випадковим чином віднесені до однієї з двох груп, які отримували ip ін'єкції фізіологічного розчину (контроль, n= 6) або сольовий розчин, що містить 1.0 мг / кг AMPH (n= 8), один раз на день протягом трьох днів поспіль. Всі суб'єкти жертвували 24 год після остаточної ін'єкції. Щільність мРНК рецептора D1 та зв'язування D1-подібних рецепторів вимірювали в NAcc і CP, тоді як мРНК рецептора D2 і зв'язування D2-рецепторів вимірювали в NAcc, CP і VTA. МРНК D1R та зв'язування D1-рецепторів не вимірювались у VTA через відсутність їх присутності в цій області мозку (Вайнер та ін., 1991).

Повторне опромінення AMPH змінювало експресію мРНК рецептора DA в рецепторі та регіонах. Суб'єкти, які отримували повторне лікування АМФН, показали значно більш високий рівень маркування мРНК рецепторів D1 в NAcc [t(12)= 2.85; p <0.01], але не CP [t(12)= 1.96; p <0.07], ніж контролі, введені фізіологічним розчином (Рис. 3A і B). Не було виявлено різниць у групах маркування мРНК рецепторів D2 ні в NAcc [t(12)= 1.56; p <0.14] або CP [t(12)= 1.79; p <0.10] (Рис. 3C і D). Однак повторне лікування АМФН значно знизило рівень мРНК рецептора D2 у VTA [t(12)= 3.11; p <0.01] (Рис. 3Eі F).

Рис. 3 

Вплив повторного введення AMPH (1 мг / кг / добу протягом 3 днів поспіль) на мічення мРНК рецепторів дофаміну у жіночої прерійної польової. Повторне лікування АМФГ збільшувало мічення мРНК рецепторів D1 (D1R) в ядрах ядер (NAcc), але не ...

Повторне опромінення AMPH не впливало на D1-подібний рецептор (Рис. 4A і B) або D2-подібний рецептор (Рис. 4C і D) рівні зв'язування в NAcc [схожий на D1: t(12)= 0.40; p <0.35, D2-подібний: t(12)= 0.77; p<0.23] або CP [D1-подібний: t(12)= 0.63; p<0.27, D2-подібний: t(12)= 0.91; p<0.19]. Однак у суб'єктів, які отримували АМФН, рівень зв'язування D2-подібних рецепторів у VTA був значно нижчий, ніж у контрольних, введених фізіологічним розчином [t(12)= 1.91; p<0.04] (Рис. 4E і F).

Рис. 4 

Вплив повторного введення АМФГ (1 мг / кг / добу протягом 3 днів поспіль) на рівні зв'язування дофамінових рецепторів у жіночої прерійної польової. Повторне лікування АМФН не змінювало рівнів зв'язування D1 (A і B) або D2-подібних рецепторів (C і D) у ...

3 Обговорення

Поточне дослідження досліджувало поведінкові та нейробіологічні ефекти впливу АМФН у прерій жіночих прерій. Наші дані в сукупності демонструють, що AMPH чинить дозозалежний вплив на поведінку, збільшує концентрацію DA в NAcc та CP, а також змінює експресію та зв'язування гена рецепторів DA в залежності від рецепторів та регіонів. Ці дані можуть в кінцевому підсумку дати корисну інформацію для майбутніх досліджень, що досліджують вплив AMPH на соціальну поведінку жінок цього виду.

CPP відображає перевагу екологічного контексту, який поєднується з первинним підсилювачем (Бардо і Бевінс, 2000) - у цьому випадку АМФГ - і часто використовується як поведінково-релевантний, хоча і непрямий, показник винагороди за наркотики. Наші результати демонструють, що жіночі прерійні ляльки утворюють СРЗ після лікування низькими та проміжними дозами АМФГ. Якщо порівнювати з нашими останніми результатами у чоловічих прерійних польотах, які були досягнуті за допомогою тієї ж парадигми CPP (Liu et al., 2010), ці дані разом демонструють зсув вліво в кривій дози і відповіді для CPP в жіночих прерій. Зокрема, 0.2 мг / кг або більш високі дози AMPH викликали CPP у жінок, тоді як 1.0 мг / кг або більш високі дози AMPH були потрібні для індукції CPP у чоловіків (Liu et al., 2010). Цей зсув ліворуч у кривій дозі та відповіді жінок відповідає попередньому дослідженню в прерійних польотах, які застосовували іншу умовну парадигму (Aragona et al., 2007), і припускає, що жінки чутливіші до поведінкових ефектів і, можливо, більш вразливі до ефектів, що викликають користь, від AMPH, ніж чоловіки, - це висновок, який постійно демонструється в інших видах (Кемп і Робінсон, 1988; Hu et al., 2004; Лінч, 2006; Лінч і Керролл, 1999; Roberts et al., 1989; Рот і Керролл, 2004) і це може мати важливі наслідки для впливу AMPH на соціальну поведінку в прерій жіночих прерій.

У цьому дослідженні ми також виявили, що введення АМФГ - у відповідно до поведінки дозі (1.0 мг / кг) для жінок-прерій - збільшує концентрацію DA в NAcc та CP, але не PFC або VTA. Ці результати свідчать про підвищення специфічної для АМФН концентрації DA. Як і попередні дослідження ряду видів, продемонстрували індукцію вивільнення позаклітинної DA в NAcc та CP незабаром після ін'єкції AMPH (Чо та ін., 1999; Клаузування та Боуер, 1999; Кертіс і Ван, 2007; Di Chiara et al., 1993; Drevets et al., 2001), підвищення концентрації DA у цих регіонах у цьому дослідженні може бути наслідком посилення вивільнення DA, спричиненого AMPH. Однак, оскільки на концентрацію DA також впливає синтез та метаболізм DA, цю спекуляцію потрібно перевірити в подальших експериментах. Крім того, була помітна тенденція до зниження концентрації DA у VTA після впливу АМФГ у польових жіночих преріях. Хоча цей ефект був незначним (p <0.09), необхідні подальші експерименти, щоб включити або виключити вплив AMPH на концентрацію DA в цій області мозку.

Для подальшого розуміння нейробіологічних наслідків впливу AMPH у жіночих прерійних польотах ми дослідили вплив повторного лікування АМФ на експресію та зв'язування мРНК рецепторів DA в різних регіонах мозку. Ми використовували парадигму дози та ін'єкцій AMPH, яка нещодавно було продемонстровано, щоб змінити експресію рецепторів DA та погіршити соціальну поведінку у преріях чоловічої прерії (Liu et al., 2010). Наші дані свідчать, що повторне опромінення AMPH значно підвищувало рівень мРНК рецептора D1 в NAcc. Аналогічний, але не суттєвий (p <0.07), ефект був відмічений в CP, що вказує на те, що AMPH також може впливати на експресію мРНК D1R в цій області. Незважаючи на ці зміни в експресії генів, вплив AMPH не змінив рівень зв'язування D1-подібних рецепторів у NAcc або CP. Існує два типи D1-подібних рецепторів - D1-рецептори та D5-рецептори, - обидва з яких потенційно можуть бути позначені D1-подібним лігандом, що використовується в нашому експерименті з зв'язуванням рецепторів. Однак, оскільки рецепторів D5 практично немає в NAcc та CP (Missale et al., 1998; Тібері та ін., 1991), наші дані говорять про відсутність змін, зокрема, в рівнях білка D1 рецептора. Аналогічно, попередні повідомлення у інших видів гризунів вказували, що повторне опромінення AMPH або іншими психостимуляторами не змінює надійно спорідненість або щільність рецепторів D1 у цих регіонах мозку (огляд див. (Pierce і Kalivas, 1997; Білий і Kalivas, 1998)), незважаючи на підвищення чутливості нейронів NAcc до агоністів рецепторів D1 протягом одного місяця після лікування препаратом (Henry et al., 1989; Генрі і Білий, 1991, 1995). Ми також повідомляємо про відсутність змін у мРНК рецептора D2 або рівнів зв'язування D2-рецепторів в NAcc або CP у жіночих прерійних польотах після лікування AMPH.Richtand та ін., 1997; Сора та ін., 1992) та припущення про те, що NAcc D1 рецептори відіграють більшу роль у відповіді на повторне опромінення AMPH (Berke і Hyman, 2000).

Цікавим висновком цього дослідження є те, що повторне лікування АМФН значно знизило рівень експресії гена D2-рецепторів та зв'язування D2-рецепторів у VTA жіночих прерій. D2-рецептори в VTA розташовані на соматодендритних областях нейронів A10 DA (нейронів проекції DA, які беруть початок у VTA і проектуються на мезокортиколімбічні ділянки) (Агаджаніан і Банні, 1977; Mercuri та ін., 1997; Oades і Halliday, 1987; Уайт і Ван, 1984b). Ці рецептори функціонують як авторецептори, і їх активація призводить до гіперполяризації клітинної мембрани та пригнічення випалу клітин (Mercuri та ін., 1997) (для огляду див. (Mercuri та ін., 1992)), зменшуючи кількість викиду DA в цільові регіони, такі як NAcc (Usiello et al., 2000). Відповідно, блокада рецепторів D2 або делеція гена призводить до відсутності інгібування клітин A10 і подальшого переливу DA в NAcc у відповідь на різні подразники (Mercuri та ін., 1997; Rouge-Pont et al., 2002). Таким чином, зниження D2-рецепторів у VTA, зазначене в цьому дослідженні, може свідчити про зниження рівня регуляції АМФН соматодендритних авторецепторів в жіночій прерійній популяції. Оскільки щільність авторецепторів обернено пов'язана зі швидкістю активності нейронів A10 DA (Уайт і Ван, 1984a), цей ефект може призвести до посиленого вивільнення DA та нейротрансмісії в NAcc. Аналогічно, попередні дослідження продемонстрували субсенситивність соматодендритних авторецепторів на нейронах A10 DA після повторного впливу психостимуляторів, що призвело до посилення спонтанної активності та основної швидкості вистрілення клітин A10 DA (Henry et al., 1989), які можуть зберігатися протягом кількох днів після закінчення лікування наркотиками (Акерман і Білий, 1990). Важливо зазначити, однак, що і D2, і D3 рецептори експресуються у VTA та локалізуються пресинаптично на дофамінергічних нейронах (Діаз та ін., 1995; Mercuri та ін., 1997), що вказує на те, що зниження струму зв'язування D2-подібних рецепторів може бути пояснено змінами в одному або обох підтипах рецепторів. Знання специфічного підтипу рецепторів, на які впливає вплив AMPH, є важливим для інтерпретації наших даних, оскільки D2, але не D3, рецептори необхідні для гальмування авторецепторів нейронів DA (Mercuri та ін., 1997; Rouge-Pont et al., 2002). Тим не менш, оскільки експресія D3 рецепторів надзвичайно низька в VTA порівняно з експресією D2 рецепторів (Bouthenet та ін., 1991), а спіперон демонструє більшу спорідненість до D2, ніж рецептор D3 (Missale et al., 1998), цілком ймовірно, що поточні ефекти на зв'язування D2-подібних рецепторів являють собою специфічне зниження рівнів D2, а не D3-рецепторів.

Незважаючи на те, що нейробіологічні ефекти від повторного впливу АМФН у жінок демонструють деяку схожість з тими, які були виявлені раніше у чоловічих прерійних польотах (Liu et al., 2010) очевидні дві важливі відмінності. По-перше, хоча досвід AMPH збільшив мРНК рецептора D1 в NAcc у обох статей, функціональна наслідком цього транскрипції підвищувального вмісту була збережена лише у чоловіків (тобто жінки не виявили жодних змін у рівнях зв'язування D1-подібних рецепторів, тоді як AMPH підвищував рівень білка рецептора NAcc D1 у самці). Ці відмінності можуть бути пов'язані із застосуванням різних кількісних методик для виявлення цих функціональних наслідків (тобто зв'язування рецепторів застосовувалося у жінок, тоді як вестерн-блоттінг застосовувались у чоловіків) або можуть вказувати на специфічні для статі ефекти повторного лікування АМФГ на D1-рецептори в NAcc з прерій. По-друге, лікування AMPH не впливало на експресію мРНК рецептора D2 в VTA в чоловічих прерійних польотах (Liu et al., 2010), але значно знизила його, а також рівень зв'язування рецепторів D2 у жінок, що ще більше припускає, що нейробіологічні ефекти AMPH є специфічними для статі. Цю ідею підтверджують дані інших видів, які вказують на статеві відмінності в експресії генів після лікування АМФГ (Кастнер і Бекер, 1996).

Зміни, спричинені АМФ, в мезокортиколімбічній системі ДА, можуть мати важливі наслідки для соціальної поведінки в прерійних похотах. Як було сказано вище, дорослі чоловічі і жіночі прерійні вулкани утворюють міцні парні зв’язки після спаровування (Carter et al., 1995; Williams et al., 1992; Winslow та ін., 1993) і NAcc DA регулює таку поведінку в обох статей відповідно до рецептора: активація D2-подібного рецептора полегшує, а активація D1-подібного рецептора гальмує формування переваг партнера (Aragona et al., 2003, 2006; Арагона і Ван, 2009; Gingrich та ін., 2000; Лю і Ван, 2003; Wang et al., 1999). Як такі, зміни, спричинені AMPH, в мезокортиколімбічних областях мозку, включаючи ті, про які тут повідомлялося, можуть мати глибокі наслідки для поведінки парних зв'язків у прерійній лясці. Наприклад, у чоловіків, спричинене AMPH, збільшення D1-подібних рецепторів в NAcc вважається основою порушення AMPH, спричиненого формуванням переваг партнера (Liu et al., 2010), оскільки активація рецепторів NAcc D1 гальмує переваги партнера, спричиненого спаровуванням (Aragona et al., 2006). Крім того, фармакологічна блокада D1-рецепторів під час дози лікування АМФГ залежно усувала порушення, спричинене АМФН, формуванням переваг партнера, що в подальшому вказує на те, що АМФН може погіршити зв'язок пари через механізм, опосередкований рецептором D1 (Liu et al., 2010). Натомість у жінок через відсутність гальмування авторецепторів, що має на увазі наявні в даний час результати (тобто зменшення експресії D2-рецепторів у VTA), викликане спаровуванням вивільнення DA в NAcc, можливо, буде посилено в лікуваних АМФХ польових. Оскільки міцні підвищення концентрації DA активують D1-рецептори низької афінності (Річфілд та ін., 1989), ця нейроадаптація може мати важливі поведінкові наслідки для соціальних зв'язків у жінок.

На закінчення, сучасне дослідження демонструє, що відповідно до поведінки доза AMPH змінює концентрацію DA та експресію рецепторів у мезокортиколімбічній системі DA в жіночих прерійних клітках, ключовій ланцюзі, що бере участь у моногамній соціальній поведінці цього виду. Ці результати слугують основою для майбутніх досліджень на прерій жіночих прерій для вивчення впливу AMPH на парне скріплення та пов'язані з ним нейрохімічні механізми.

4. Експериментальні процедури

4.1. Тварини

Прерійні плетінні жіночі полери (Microtus ochrogaster), походивши з популяцій південного штату Іллінойс, були відлучені у віці 21 днів, а потім їх розміщували в одностатевих парах побратимів у пластикових клітках (29 × 18 × 13 см), що містять підстилки з кедрової стружки. Вони підтримувались на світлі 14: 10: темний цикл (світиться у 0700 год) з ad libitum доступ до їжі та води. Температуру підтримували на рівні 21 ± 1 ° C. Усі тварини, які використовувались у цьому дослідженні, мали вік від 90 до 120. Експерименти проводились відповідно до вказівок Комітету з питань догляду та використання тварин Інституту штату Флорида.

4.2. Парадигма переваг умовного місця

Апарат CPP був ідентичним описаному раніше і складався з двох пластикових кліток, які були візуально виразними (білі проти чорного) і з'єднані між собою порожнистою трубкою (Aragona et al., 2007; Liu et al., 2010). Ми використовували нещодавно розроблену парадигму кондиціонування у чоловічих прерійних польотах (Liu et al., 2010). Коротко, всім суб'єктам було проведено попереднє тестування 30 хв на день 1, і кількість часу, проведеного у кожній клітці, було кількісно визначено. Клітку, в якій людина проводила менше часу під час попереднього випробування, позначали як клітку з парними наркотиками, а іншу визначали як клітку з сольовим парним розчином. Кондиціонування відбувалося протягом двох хвилин 40 сеансів щодня протягом наступних трьох днів (дні 2 – 4). Під час ранкових сеансів (0900 h) суб'єкти отримували внутрішньочерепні (ip) ін'єкції сульфату X-NUMX, 0.0 або 0.1 мг / кг d-AMPH (Sigma, Сент-Луїс, штат Міссурі, США), розчиненого в фізіологічному розчині, безпосередньо перед тим, як їх помістити в клітку з парними наркотиками. Під час обідніх сеансів (0.2 год) випробовувані отримували ін'єкцію фізіологічного розчину безпосередньо перед тим, як помістити їх у клітку з сольовим парним розчином. Цей два навчальні програми на день були використані на щурах (Кемпбелл і Спір, 1999; Zhou et al., 2010) і використовувався в нашому попередньому дослідженні в чоловічих прерійних польотах (Liu et al., 2010). Крім того, ця парадигма була обрана тому, що наші пілотні дані не вказували на різницю в поведінці між суб'єктами, які отримували противагульні та фіксовані парадигми ін'єкції / кондиціонування (неопубліковані дані) і тому, що для вимірювання експресії маркера DA в наступних експериментах були важливі стандартизовані схеми ін'єкцій та збору тканин а також для прямого порівняння з даними чоловічих прерійних польот (Liu et al., 2010). У день 5 всіх суб'єктів тестували на наявність CPP в хв 30 хв після тесту. Кількість разів, коли тварини перетиналися між клітками, було зафіксовано під час до- та після тесту та використовувалось як показник опорно-рухової активності.

4.3. Препарат тканини

Суб'єкти швидко обезголовили 30 хв після введення в експеримент 2 та 24 h після остаточної ін'єкції в експериментах 3 та 4. Їх мізки були швидко вилучені та негайно заморожені на сухому льоду, перед тим як зберігати при температурі −80 ° C. Мізки експерименту 2 секціонували коронально при 300 мкм, а секції відтавали на слайдах Superfrost / plus. Атлас мозку щурів Паксіноса і Уотсона (Паксинос і Уотсон, 1998) використовувались для ідентифікації різних областей мозку, включаючи PFC (пластини 8 – 10), NAcc (пластини 9 – 11), CP (пластини 10 – 12) та VTA (пластини 40 – 43), з яких двосторонні удари тканин Діаметр 1 мм було взято (Рис. 2A) і зберігається при −80 ° C до обробки. Хоча це не мезокортиколімбічна область мозку, CP була включена в наш аналіз, оскільки вона, як і NAcc і PFC, отримує введення DAergic від VTA (Oades і Halliday, 1987), але, схоже, не бере участь у регуляції DAergic у формуванні уподобань партнерів прерійних польових (Aragona et al., 2003, 2006; Лю і Ван, 2003). Для експериментів 3 і 4 мізки були порізані коронально на набори 10 з секцій 14 мкм, які були відтануті на слайдах Superfrost / plus.

4.4. Екстракція DA та HPLC-ECD аналіз

Екстракцію DA проводили, як описано раніше (Aragona et al., 2002), за винятком того, що зразки тканин озвучували в 50 мкл перхлорної кислоти 0.1 M з 0.02% EDTA. Концентрацію DA оцінювали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії з електрохімічним виявленням (HPLC-ECD), як описано раніше (Кертіс та ін., 2003) за такими винятками. Рухома фаза складалася з моногідрату дигідрофосфату натрію 75 mM, натрієвої солі 1.7 mM 1-октансульфонової кислоти, триетиламіну 0.01%, 25 um EDTA та ацетонітрилу 7%, а pH регулювали на 3.0 фосфорною кислотою 85. Швидкість потоку становила 0.5 мл / хв. Стандартну криву та площу піку розраховували, як описано раніше (Aragona et al., 2003). Межа виявлення становила ~ 10 пг на зразок.

4.5. In situ гібридизація для мРНК рецептора D1 та D2

Для альтернативних наборів розділів головного мозку від Experiment 3 було оброблено на місці мічення гібридизації мРНК рецептора DA. Антисмислові та сенсорні рибопроби (щедро надані доктором О. Цивеллі з Каліфорнійського університету, Ірвайн, Каліфорнія) використовувались для маркування мРНК рецепторів D1 та D2 та готували, як описано раніше (Liu et al., 2010). Зонди мітили окремо при температурі 37 ° C протягом 1 год у оптимізованому для транскрипції буфері, що складається з 0.5 мкг / мкл відповідного шаблону ДНК, [35S] -CTP, 4 мМ АТФ, UTP та GTP, 0.2 М дитиотрейтолу (DTT), RNasin (40 Од / мкл) та РНК-полімерази (20 U / мкл). Потім матрицю ДНК розщеплювали 1 ОД / мкл DNaseI. Зонди очищали за допомогою хроматографічних колон (Bio-Rad, Hercules, CA), а потім розбавляли в буфері гібридизації, що включав 50% деіонізованого формаміду, 10% декстрану сульфату, 3 × SSC, 10 мМ фосфатний натрієвий буфер (PB, pH 7.4), 1 × розчин Денхардта, 0.2 мг / мл тРНК дріжджів і 10 мМ DTT, отримуючи 5 × 106 об / хв / мл

Мозкові зрізи фіксували в 4% параформальдегіду в фізіологічному розчині, захищеному фосфатом 0.1 M (PBS), при температурі 4 ° C протягом 20 хв, промивали в PBS протягом 10 хв. неспецифічне зв'язування. Потім слайди промивали 0.25 × сольовим цитратом натрію (SSC), зневоднювали за рахунок збільшення концентрації етанолу (ETOH) (8.0, 15 і 2%) і сушили на повітрі.

Кожен слайд отримав розчин гібридизації 100 мкл, що містить відповідний 35Зонд з міткою S, ковзнув кришкою і потім інкубували при температурі 55 ° C у зволоженій камері протягом ночі. Після інкубації покривні прокладки видаляли в 2 × SSC, слайди двічі промивали в 2 × SSC протягом хв 5 і потім промивали при 37 ° C протягом 1 год в буфері RNase (8 mM Tris – HCl, 0.8 mM EDTA і 0.4 M NaCl, pH 8.0), що містить 25 мг / мл RNaseA. Далі слайди промивали у зменшених концентраціях SSC (2 × SSC, 1 × SSC і 0.5 × SSC) протягом 5 хв кожний і інкубували в 0.1 × SSC при 65 ° C протягом 60 хв. Нарешті, слайди доводили до кімнатної температури, зневоднювали через підвищення концентрації ЕТОН та сушили на повітрі. Розділи були призначені MR-плівці BioMax (Кодак, Рочестер, Нью-Йорк) для різних часових періодів, залежно від зонда та регіону, що цікавить, для створення оптимальних авторадиограм. Для NAcc і CP секції, мічені D1R і D2R мРНК, були призначені для знімання відповідно для 14 і 60 h, тоді як ділянки, позначені для зв'язування D1 і D2-подібних рецепторів, призначалися відповідно для 15 і 6.5 h. Для VTA секції, позначені для D2R мРНК, були призначені для 60 h, а ті, що мічені для D2-подібного зв'язування, призначалися для 40 h. Сенсорний контроль РНК також тестували для кожного зонда і не давали маркування, як очікувалося.

4.6. Авторадіографія рецепторів DA

Для експерименту 4 альтернативні набори відділів головного мозку оброблялися для D1-подібної та D2-подібної рецепторної авторадиографії. D1-подібний ліганд [125I] SCH23982 і D2-подібний ліганд [125I] 2'-йодспіперон був отриманий від PerkinElmer (Waltham, MA). Авторадіографію рецепторів DA проводили, як описано раніше (Aragona et al., 2006).

4.7. Аналіз даних

Для експерименту 1 CPP було визначено значним збільшенням часу, проведеного в клітці, що поєднується з наркотиками, під час після тесту порівняно з попереднім тестом, виміряним парним t-тест. Локомоторну активність аналізували, використовуючи двосторонній повторний захід ANOVA, порівнюючи перед-після тестового руху (в межах змінної суб'єкта) та руху за допомогою лікування (між змінною суб'єктом). Для експерименту 2 концентрацію DA у кожному зразку нормалізували, використовуючи загальну концентрацію білка цього зразка для контролю кількості зібраної тканини. Потім нормалізоване значення концентрації DA (тканина мкг / мкг) перетворюється на відсоток середньої концентрації DA в фізіологічному розчині. Для кожної області мозку відсоткова концентрація DA між групами порівнювалася з a t-тест. В експериментах 3 та 4 аудіорадіограми аналізували на оптичну щільність маркування мРНК або зв'язування рецепторів у NAcc, CP та VTA за допомогою комп'ютеризованої програми зображення (NIH IMAGE 1.60) (PFC не включався в аналіз, оскільки ця область не показала відповіді до лікування AMPH в експерименті 2). Ростральний / каудальний ступінь аналізу зображення для NAcc, CP та VTA був таким самим, як описано для Experiment 2. Нейроанатомічне розмежування NAcc і CP було здійснено за допомогою атласу мозку щурів Паксиноса і Ватсона (Паксинос і Уотсон, 1998) як керівництво, посилаючись як на форму маркування, так і на місце передньої комісії. Розділи для кожної ділянки мозку анатомічно узгоджували між суб'єктами, а окремі засоби для кожного суб'єкта отримували шляхом вимірювання оптичної щільності двосторонньо в трьох секціях від кожної області мозку на одну тварину. Фонову щільність віднімали з вимірювання кожного розділу. Кінцеві оптичні щільності перетворюються на відсотки від середнього фізіологічного значення. Групові відмінності в мРНК або рівнях зв'язування в області мозку аналізували для кожного рецептора DA, використовуючи a t-тест. Рівень значущості був встановлений на рівні p

Подяки

Ми дякуємо Кевіну Янг та Адаму Сміту за критичне читання рукопису. Цю роботу підтримали Національні інститути охорони здоров'я гранти DAF31-25570 для KAY, MHF31-79600 до KLG і DAR01-19627, DAK02-23048 та MHR01-58616 до ZXW.

Виноски

Скорочення: AMPH, амфетамін; ANOVA, аналіз дисперсії; CP, хвостатий putamen; CPP, перевагу умовного місця; ДТТ, дитиотреитол; DA, дофамін; ETOH, етанол; ВЕРХ, високоефективна рідинна хроматографія; ip, внутрішньочерепний; PCF, медіальна префронтальна кора; NAcc, ядро ​​acubens; PBS, сольовий фосфатний буфер; SSC, сольовий цитрат натрію; PB, фосфатний буфер натрію; VTA, вентральна тегментальна область

Посилання

  1. Ackerman JM, White FJ. Чутливість до ауторецепторів авторецепторів A10 на соматодендрит дофаміну після повторного лікування кокаїном. Невросці. Лет. 1990; 117: 181 – 187. [PubMed]
  2. Агаджаніан Г.К., Банні Б.С. "Авторецептори" дофаміну: фармакологічна характеристика за допомогою мікроіонтофоретичних досліджень одноклітинних досліджень. Арка Науніна Шмідеберга. Фармакол. 1977; 297: 1 – 7. [PubMed]
  3. Aragona BJ, Wang Z. Дофаміновий регуляція соціального вибору у моногамних видів гризунів. Передня. Бехав. Невросці. 2009; 3: 1 – 11.
  4. Aragona BJ, Curtis JT, Davidson AJ, Wang Z, Stephan FK. Поведінкове та нейрохімічне дослідження циркадних навчань за місцем у щура. Дж. Біол. Ритми. 2002; 17: 330 – 344. [PubMed]
  5. Арагона BJ, Лю Y, Кертіс Дж. Т., Стефан Ф.К., Ван З. Критична роль для ядра приєднується дофамін у формуванні переваг партнерів у чоловічих прерій. Й. Невроскі. 2003; 23: 3483 – 3490. [PubMed]
  6. Арагона BJ, Лю Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. Nucleus accumbens дофамін по-різному опосередковує утворення і підтримання моногамних парних зв'язків. Нат. Невросці. 2006; 9: 133 – 139. [PubMed]
  7. Арагона Б. Дж., Детвейлер Дж. М., Ван З. Амфетамінова нагорода в моногамній прерійній польовій. Невросці. Лет. 2007; 418: 190 – 194. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  8. Бардо М.Т., Бевінс Р.А. Умовна перевага місця: що це додає до нашого доклінічного розуміння нагороди за наркотики? Психофармакологія (Берл.) 2000; 153: 31 – 43. [PubMed]
  9. Беккер Дж. Б. Прямий вплив бета-естрадіолу 17 на стриатум: статеві відмінності вивільнення дофаміну. Синапс. 1990; 5: 157 – 164. [PubMed]
  10. Бекер Дж. Б., Ху М. Статеві відмінності в зловживанні наркотиками. Передня. Нейроендокринол. 2008; 29: 36 – 47. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  11. Беккер Дж. Б., Рамірес В.Д. Статеві відмінності амфетаміну стимулювали вивільнення катехоламінів із стритальної тканини щурів in vitro. Мозок Рез. 1981; 204: 361 – 372. [PubMed]
  12. Becker JB, Molenda H, Hummer DL. Статеві відмінності у поведінкових реакціях на кокаїн та амфетамін. Наслідки щодо механізмів, що опосередковують гендерні відмінності у зловживанні наркотиками. Енн. NY Акад. Наук. 2001; 937: 172 – 187. [PubMed]
  13. Berke JD, Hyman SE. Наркоманія, дофамін та молекулярні механізми пам'яті. Нейрон. 2000; 25: 515 – 532. [PubMed]
  14. Bouthenet ML, Souil E, Martres MP, Sokoloff P, Giros B, Schwartz JC. Локалізація мРНК рецептора дофаміну D3 у головному мозку щурів за допомогою гістохімії in situ гібридизації: порівняння з мРНК рецептора дофаміну D2. Мозок Рез. 1991; 564: 203 – 219. [PubMed]
  15. Табір ДМ, Робінзон Т.Е. Сприйнятливість до сенсибілізації. I. Статеві відмінності в стійкому впливі хронічного лікування D-амфетаміном на рухомість, стереотипну поведінку та моноаміни мозку. Бехав. Мозок Рез. 1988; 30: 55 – 68. [PubMed]
  16. Кемпбелл J, Спір LP. Вплив раннього поводження з опосередкованою активацією локомотора, спричиненої амфетаміном, та умовні переваги місця у дорослої щури. Психофармакологія (Берл.) 1999; 143: 183 – 189. [PubMed]
  17. Carter CS, DeVries AC, Getz LL Фізіологічні субстрати моногамії ссавців: модель прерій. Невросці. Біобехав. Преподобний 1995; 19: 303 – 314. [PubMed]
  18. Castner SA, Becker JB. Статеві відмінності ефекту амфетаміну на негайну ранню експресію гена в дорзальному стриатумі щурів. Мозок Рез. 1996; 712: 245 – 257. [PubMed]
  19. Cho AK, Melega WP, Kuczenski R, Segal DS, Schmitz DA. Профілі відповіді на дофамін та стереотипну реакцію на хвостаті на хвостаті після внутрішньовенного та підшкірного амфетаміну. Синапс. 1999; 31: 125 – 133. [PubMed]
  20. Клаузуючи П, Боуер JF. Час перебігу температури мозку та рівня мікродиализату амфатаміну та допаміну у щурів після багаторазових доз D-амфетаміну. Енн. NY Акад. Наук. 1999; 890: 495 – 504. [PubMed]
  21. Curtis JT, Wang Z. Ефекти амфетаміну у мікротонових гризунів: порівняльне дослідження з використанням моногамних та розбещених видів польових. Неврознавство. 2007; 148: 857 – 866. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  22. Кертіс JT, Stowe JR, Wang Z. Диференціальний вплив внутрішньовидових взаємодій на смугасту дофамінову систему в соціальних і несоціальних голосах. Неврознавство. 2003; 118: 1165 – 1173. [PubMed]
  23. Кертіс JT, Лю Y, Арагона BJ, Wang Z. Дофамін і моногамія. Мозок Рез. 2006; 1126: 76 – 90. [PubMed]
  24. Di Chiara G, Tanda G, Frau R, Carboni E. Про переважне вивільнення дофаміну в ядрах амфетаміну: додаткові дані, отримані за допомогою вертикально імплантованих концентричних діалізних зондів. Психофармакологія (Берл.) 1993; 112: 398 – 402. [PubMed]
  25. Diaz J, Levesque D, Lammers CH, Griffon N, Martres MP, Schwartz JC, Sokoloff P. Фенотипічна характеристика нейронів, що експресують дофаміновий D3 рецептор у мозку щурів. Неврознавство. 1995; 65: 731 – 745. [PubMed]
  26. Dvevets WC, Gautier C, Ціна JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, Price JL, Mathis CA. Вивільнення амфатаміну дофаміну в вентральній смузі людини корелює з ейфорією. Біол. Психіатрія. 2001; 49: 81 – 96. [PubMed]
  27. Fattore L, Altea S, Fratta W. Статеві відмінності в наркоманії: огляд досліджень на тваринах та людях. Здоров'я для жінок (Лонд. Англ.) 2008; 4: 51 – 65. [PubMed]
  28. Gingrich B, Лю Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Дофамінові D2 рецептори в ядрах ядер важливі для соціальної прихильності в жіночих прерійних польотах (Microtus ochrogaster) Бехав. Невросці. 2000; 114: 173 – 183. [PubMed]
  29. Генрі DJ, White FJ. Повторне введення кокаїну викликає стійке посилення чутливості рецепторів дофаміну D1 в ядрах щурів. Дж. Фармакол. Досвід Тер. 1991; 258: 882 – 890. [PubMed]
  30. Генрі DJ, White FJ. Наполегливість сенсибілізації поведінки до паралелей кокаїну посилювало пригнічення ядер нейронів. Й. Невроскі. 1995; 15: 6287 – 6299. [PubMed]
  31. Генрі DJ, Greene MA, White FJ. Електрофізіологічні ефекти кокаїну в дофаміновій системі мезоаккуменів: повторне введення. Дж. Фармакол. Досвід Тер. 1989; 251: 833 – 839. [PubMed]
  32. Hu XT, Koeltzow TE, Cooper DC, Robertson GS, White FJ, Vezina P. Повторне враження тегментальної ділянки вентрального амфетаміну змінює сигналізацію рецептора дофаміну D1 в ядрах ядер. Синапс. 2002; 45: 159 – 170. [PubMed]
  33. Hu M, Crombag HS, Robinson TE, Becker JB. Біологічна основа статевих відмінностей у схильності до самостійного введення кокаїну. Нейропсихофармакологія. 2004; 29: 81 – 85. [PubMed]
  34. Insel TR, Preston S, Winslow JT. Спаровування у моногамного самця: поведінкові наслідки. Фізіол. Бехав. 1995; 57: 615 – 627. [PubMed]
  35. Kelley AE, Berridge KC. Нейрологія природних нагород: відповідність наркотичним засобам. Й. Невроскі. 2002; 22: 3306 – 3311. [PubMed]
  36. Лю Y, Wang ZX. Ядерце приєднує окситоцин і дофамін, щоб регулювати утворення парних зв'язків у прерій жіночих прерій. Неврознавство. 2003; 121: 537 – 544. [PubMed]
  37. Лю Y, Арагона Б. Дж., Янг К.А., Дітц Д.М., Каббай М, Мазей-Робісон М, Нестлер Е.Й., Ванг З. Нуклеус акауменс дофамін опосередковує амфетамінові порушення соціальних зв'язків у моногамних видів гризунів. Proc.Natl. Acad.Sci.USA 2010; 107: 1217 – 1222. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  38. Лінч WJ. Статеві відмінності вразливості до самостійного введення наркотиків. Досвід Клін. Психофармакол. 2006; 14: 34 – 41. [PubMed]
  39. Лінч WJ, Керролл ME. Статеві відмінності в придбанні щурів внутрішньовенно вводяться кокаїну та героїну. Психофармакологія (Берл.) 1999; 144: 77 – 82. [PubMed]
  40. Mercuri NB, Calabresi P, Bernardi G. Електрофізіологічні дії дофаміну та дофамінергічних препаратів на нейрони субстанції substantia nigra pars і вентральної тегментальної області. Життя Наук. 1992; 51: 711 – 718. [PubMed]
  41. Mercuri NB, Saiardi A, Bonci A, Picetti R, Calabresi P, Bernardi G, Borrelli E. Втрата функції авторецепторів у дофамінергічних нейронах від мишей з дефіцитом дофамінових D2. Неврознавство. 1997; 79: 323 – 327. [PubMed]
  42. Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG. Дофамінові рецептори: від структури до функції. Фізіол. Преподобний 1998; 78: 189 – 225. [PubMed]
  43. Narayanan NS, DJ Guarnieri, DiLeone RJ. Метаболічні гормони, схеми дофаміну та годування. Передня. Нейроендокринол. 2010; 31: 104 – 112. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  44. Nesse RM, Berridge KC. Вживання психоактивних наркотиків в еволюційній перспективі. Наука. 1997; 278: 63 – 66. [PubMed]
  45. Nestler EJ. Молекулярні механізми наркоманії. Нейрофармакологія. 2004 (47): 1 – 24. [PubMed]
  46. Nestler EJ. Чи існує спільний молекулярний шлях до залежності? Нат. Невросці. 2005; 8: 1445 – 1449. [PubMed]
  47. Oades RD, Halliday GM. Вентральна тегментальна система (A10): нейробіологія. 1. Анатомія та зв’язок. Мозок Рез. 1987; 434: 117 – 165. [PubMed]
  48. Palmiter RD. Чи дофамін є фізіологічно релевантним посередником поведінки при годуванні? Тенденції Neurosci. 2007; 30: 375 – 381. [PubMed]
  49. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. Роль емоційних систем мозку в залежностях: нейро-еволюційна перспектива та нова модель звіту про себе. Наркоманія. 2002; 97: 459–469. [PubMed]
  50. Paxinos G, Watson C. Мозок щурів у стереотаксичних координатах. Академічна преса; Сан-Дієго, Каліфорнія: 1998.
  51. Пірс RC, Kalivas PW. Схематична модель вираження поведінкової сенсибілізації до амфетаміноподібних психостимуляторів. Мозок Рез. Мозок Рез. Преподобний 1997; 25: 192 – 216. [PubMed]
  52. Richfield EK, Penney JB, Young AB. Порівняння анатомічного та спорідненого стану між рецепторами дофаміну D1 та D2 в центральній нервовій системі щурів. Неврознавство. 1989; 30: 767 – 777. [PubMed]
  53. Ріхтанд Н.М., Келсо Дж. Р., Куценський Р., Сегал Д.С. Кількісне визначення рівнів мРНК рецепторів дофаміну D1 та D2, пов'язане з розвитком сенсибілізації поведінки у щурів, які отримували амфетамін. Нейрохем. Int. 1997; 31: 131 – 137. [PubMed]
  54. Roberts DC, Bennett SA, Vickers GJ. Еволюційний цикл впливає на самовведення кокаїну за графіком прогресивного співвідношення у щурів. Психофармакологія (Берл.) 1989; 98: 408 – 411. [PubMed]
  55. Робінсон Т.Е., Беккер Ю.Б. Незмінні зміни в мозку і поведінку, що виробляються хронічним введенням амфетаміну: огляд і оцінка тваринних моделей психофенозу амфетаміну. Brain Res. 1986: 396: 157 – 198. [PubMed]
  56. Робінсон Т.Е., Колб Б. Стійкі структурні модифікації ядер ядра та префронтальних нейронів кори, отримані попереднім досвідом амфетаміну. Й. Невроскі. 1997; 17: 8491 – 8497. [PubMed]
  57. Робінсон Т.Е., Jurson PA, Bennett JA, Bentgen KM. Постійна сенсибілізація допамінової нейротрансмісії в вентральному стриатуме (nucleus accumbens), отримана за попереднім досвідом (+) - амфетаміну: дослідження мікродіалізу в вільно рухаються щурах. Brain Res. 1988: 462: 211 – 222. [PubMed]
  58. Робінзон Т.Е., Горні Г, Міттон Е, Колб Б. Кокаїнове самоуправління змінює морфологію дендритів і дендритних шипів у ядрах акаумен та неокортексу. Синапс. 2001; 39: 257 – 266. [PubMed]
  59. Roth ME, Carroll ME. Статеві відмінності в придбанні IV-метамфетаміну при самостійному введенні та подальшому утриманні за графіком прогресивного співвідношення у щурів. Психофармакологія (Берл.) 2004; 172: 443 – 449. [PubMed]
  60. Rouge-Pont F, Usiello A, Benoit-Marand M, Gonon F, Piazza PV, Borrelli E. Зміни позаклітинного дофаміну, індуковані морфіном та кокаїном: вирішальний контроль за допомогою D2-рецепторів. Й. Невроскі. 2002; 22: 3293 – 3301. [PubMed]
  61. Sora I, Fujiwara Y, Tomita H, Ishizu H, Akiyama K, Otsuki S, Yamamura HI. Відсутність ефекту лікування галоперидолом або метамфетаміном на рівні мРНК двох ізоформ рецепторів дофаміну D2 у головному мозку щурів. Jpn. Дж. Психіатрія нейрол. 1992; 46: 967 – 973. [PubMed]
  62. Тібері М, Жарві К.Р., Сільвія С, Фалардо П, Гінгріх Дж. А., Годінот Н, Бертран Л, Ян-Фен ТЛ, Фремо, РТ, молодший, Карон МГ. Клонування, молекулярна характеристика та привласнення хромосом гена, що кодує другий підтип рецептора дофаміну D1: диференціальний малюнок експресії в мозку щурів порівняно з D1A рецептором. Зб. Natl. Акад. Наук. США 1991; 88: 7491 – 7495. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  63. Usiello A, Baik JH, Rouge-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Відмінні функції двох ізоформ дофамінових D2-рецепторів. Природа. 2000; 408: 199 – 203. [PubMed]
  64. Ван Z, Yu G, Cascio C, Лю Y, Gingrich B, Insel TR. Регулювання опосередкованих рецепторами дофаміну D2 партнерів у жіночих прерійних польотах (Microtus ochrogaster): механізм парного з’єднання? Бехав. Невросці. 1999; 113: 602 – 611. [PubMed]
  65. Weiner DM, Levey AI, Sunahara RK, Niznik HB, O'Dowd BF, Seeman P, Brann MR. МРНК рецепторів дофаміну D1 та D2 у мозку щурів. Proc. Natl. Акад. Наук. США 1991; 88: 1859–1863. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  66. Білий FJ, Kalivas PW. Нейроадаптації, що беруть участь у наркоманії до амфетаміну та кокаїну. Залежить алкоголь від наркотиків. 1998; 51: 141 – 153. [PubMed]
  67. White FJ, Wang RY. Дофамінові нейрони A10: роль авторецепторів у визначенні швидкості випалу та чутливості до агоністів дофаміну. Життя Наук. 1984a; 34: 1161 – 1170. [PubMed]
  68. White FJ, Wang RY. Фармакологічна характеристика авторецепторів дофаміну в тегментальній зоні вентралі щурів: мікроіонтофоретичні дослідження. Дж. Фармакол. Досвід Тер. 1984b; 231: 275 – 280. [PubMed]
  69. Williams JR, Catania KC, Carter CS. Розвиток переваг партнерів у жіночих прерійних польотах (Microtus ochrogaster): роль соціального та сексуального досвіду. Хорм. Бехав. 1992; 26: 339 – 349. [PubMed]
  70. Winslow JT, Hastings N, Carter CS, Harbaugh CR, Insel TR. роль центрального вазопресину в парному зв`язку в моногамних прерійних полех. Природа. 1993; 365: 545 – 548. [PubMed]
  71. Янг К.А., Гоброгге К.Л., Лю Ю, Ван З. Нейробіологія парних зв'язків: огляд соціального моногамного гризуна. Передня. Нейроендокринол. 2010 doi: 10.1016 / j.yfrne.2010.07.006. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  72. Янг КА, Gobrogge KL, Wang ZX. Роль мезокортиколімбічного дофаміну в регулюванні взаємодії між наркотиками зловживання та соціальною поведінкою. Невросці. Біобехав. Преподобний 2011; 35: 498 – 515. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  73. Захм Д.С. Інтегративна нейроанатомічна перспектива на деяких підкіркових субстратах адаптивного реагування з акцентом на ядерні місця. Невросці. Біобехав. Преподобний 2000; 24: 85 – 105. [PubMed]
  74. Чжоу JY, Mo ZX, Чжоу SW. Вплив ринхофіліну на рівень центрального нейромедіатора в умовно-обумовленому місцем амфетаміну, що надає перевагу мозку щурів. Фітотерапія. 2010; 81 (7): 844 – 848. [PubMed]