Вплив амфетаміну на мікротинів: порівняльне дослідження з використанням моногамних і проміскусних видів (2007)

Наявність мозку з парами, що можуть мати пара, може зробити людину більш сприйнятливою до порнозалежностіКоментарі: Прерійні полюси можуть утворювати парні зв’язки (соціальну моногамію), як і люди. Лише 3% ссавців можуть парувати зв’язок, що відбувається в схемі нагородження мозку. У цьому дослідженні було встановлено, що здатність парувати зв’язок робить тварин більш вразливими до залежності. Наркоманії захоплюють механізм зв’язку, який працює на дофаміну.

Ефекти амфетаміну у мікротинових гризунів: порівняльне дослідження з використанням моногамних та проміскуальних видів голосних

Неврознавство. Авторський рукопис; доступний у PMC Jan 21, 2008.
Опубліковано в остаточному форматі:
PMCID: PMC2211418
NIHMSID: NIHMS31818

АФФЕТАМІНОВІ ЕФЕКТИ В МІКРОТИННИХ ГРИЖАХ: ПОРІВНЯЛЬНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ З ВИКОРИСТАННЯМИ МОНОГОМНИХ І ОБОВ'ЯЗКОВИХ ВОЛОК \ t

Остаточна редагована версія цієї статті видавця доступна за адресою Неврологія

абстрактний

Ми порівняли вивільнення дофаміну, викликаного амфетаміном, у ядрах тварин-польових, які демонструють різні системи спаровування, щоб вивчити потенційну взаємодію між соціальною організацією та зловживанням наркотиками. Ми не виявили видових або регіональних відмінностей у базальному позаклітинному дофаміні, однак моногамні волотинки мали більше і триваліше збільшення надклітинного дофаміну після лікування амфетаміном, ніж у розпущених волоті. Потім ми вивчили, чи може індуковане амфетаміном збільшення позаклітинного дофаміну викликати парні зв’язки в моногамних полюсах. Ми виявили, що, незважаючи на збільшення дофаміну в ядрах ядер, введення амфетаміну не викликає парних зв’язків у чоловічих прерійних полюсах, якщо тварини не були попередньо оброблені для запобігання активації рецепторів D1, що, як відомо, інгібує утворення парних зв'язків. Ці результати підтверджують припущення, що соціальна прихильність та зловживання наркотиками мають спільний нервовий субстрат.

Ключові слова: система спаровування, парний зв’язок, дофамін, нуклеуси, залежність, мікродіаліз

Рід Мікротус (волоті) - ідеальна група тварин, в якій вивчаються процеси, що лежать в основі парних зв’язків між дорослими. Незважаючи на те, що багато в чому схожі, різні види волотинок демонструють різноманітні системи спаровування, починаючи від розбещеності та моногамії (Дьюсбері, 1981; Шапіро і Дьюсбері, 1990; Кушинг та ін., 2001). Наприклад, готеліMicrotus pennsylvanicus) та монтан (M. montanus) вулкани демонструють безладні шлюбні системи і лише жінки надають батьківську допомогу. У цих видів самці і самки займають окремі гнізда, захищають різні території і не утворюють парних зв’язків між товаришами (Шапіро і Дьюсбері, 1990; Insel et al., 1995). На відміну від прерії (М. охрогастер) і сосна (M. pinetorum) волоті утворюють довготривалі, моногамні пари-зв’язки. У цих видів і самці, і жінки надають батьківську турботу, і обидві статі діляться гніздом і енергійно захищають спільну територію від незнайомих конспектів (Гец та ін., 1981; Hofmann et al., 1984; Грудер-Адамс та Гец, 1985).

Докази, накопичені за останні кілька років, твердо встановили роль центральних дофамінових систем, особливо мезокортиколімбічних шляхів "винагороди", у формуванні та підтримці моногамних парних зв'язків. На сьогоднішній день результати свідчать про те, що під час утворення парних зв’язків знижена активаційна активність у вентральній тегментальній ділянці (VTA) спричиняє збільшення вивільнення дофаміну в ядрі акуменсу (NAcc) (Gingrich та ін., 2000, Кертіс і Ван, 2005). У межах передньої частини оболонки NAcc (але не в задній оболонці або серцевині) дофамін активує рецептори типу D2 для індукції переваги партнера, пов'язаного з парними зв’язками (Gingrich та ін., 2000; Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006). Навпаки, для осіб, які вже є парними зв'язками, активація рецепторів дофаміну типу D1 виробляє антагоністичну поведінку по відношенню до конкретних незнайомих людей, які можуть служити для пригнічення утворення другої пари-зв’язку (Aragona et al., 2006).

Мезокортиколімбічна дофамінова система також відіграє ключову роль у наркоманії (Self et al., 1998; Yun et al., 2004), і ряд авторів припустили, що речовини, що викликають залежність, "викрадають" центральні процеси, які зазвичай опосередковують соціальну прихильність (Ленде і Сміт, 2002; Panksepp та ін., 2002; Insel, 2003). Таке припущення підтримується спостереженнями про те, що соціальна ізоляція є потужним стимулом для самостійного вживання адиктивних речовин (Howes та ін. 2000). Хоча деякі дослідження безпосередньо перевіряють потенційну взаємодію між соціальними зв’язками та зловживанням речовинами, але багато процесів, які опосередковують утворення парних зв’язків, мають функціональні аналоги серед процесів, які опосередковують наркоманію. Наприклад, ряд залежних речовин змінюють збудливі входи та / або реакції у VTA (Kalivas і Duffy, 1998; Saal et al., 2003). Крім того, такі препарати, як амфетамін, призводять до значного збільшення позаклітинного дофаміну в межах NAcc (Zocchi et al., 2003) і часто в таких відповідях виникають ростральні / каудальні та / або різниці ядра / оболонки (Хайдбредер і Фельдон, 1998; Ді Кьяра, 2002). Нарешті, дофамінові рецептори типу D1 та D2 можуть виробляти протилежні ефекти на поведінку, яка шукає наркотики; Активація D2 ініціює пошук наркотиків, тоді як активація D1 зменшує пошук наркотиків. (Self et al., 1996).

Оскільки обидва парних зв’язків і зловживання речовинами включають однакові системи, і оскільки обидва процеси можуть включати зміни в нейротрансмісії (Saal et al., 2003; Aragona et al., 2006), можливо, два процеси можуть мати зворотні ефекти. Відповідно до такої можливості, міцні соціальні зв'язки можуть зменшити наркоманію (Ресіо Адрадос, 1995; Ellickson та ін., 1999; Bell et al., 2000) або може сприяти одужанню після зловживання наркотикамиHavassy та ін., 1995). Крім того, є вказівки на те, що зловживання речовинами може негативно впливати на парне зв язок у людини. Наприклад, виявлено, що зловживання наркотиками впливає на схеми шлюбу та розлучення (Ямагучі та Кандель, 1985; Kandel et al., 1994; Kaestner, 1995). На жаль, відносно мало відомо про механізми, за допомогою яких такі ефекти можуть здійснюватися. У цьому дослідженні ми використовували порівняльний підхід для дослідження потенційних різниць у видах реакцій на введення амфетаміну, які можуть бути співвіднесені з типовими для виду системами спарювання у видів польових, які або утворюють, або не утворюють парних зв’язків. Потім ми перевірили, чи може стимульований амфетаміном допамін переповнення викликати парні зв’язки в моногамних полюсах.

ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНІ ПРОЦЕДУРИ

Тематика

Для оцінки ефектів лікування амфетаміном на позаклітинні рівні дофаміну та дофамінових метаболітів DOPAC та HVA у прилеглих ядрах використовувались сексуально нежиті дорослі прерії та лучні пологи. Суб'єкти були виведеними у неволі самцями, що походять з популяцій з півдня Іллінойсу. Колонії періодично були схрещені, щоб зберегти генетичну мінливість. Цуценят відлучували у віці ~ 21 днів і розміщували в одних і тих же статевих парах у клітках із пластикової взуття (20 × 50 × 40 см) з фотопериодом 14L: 10D та ad libitum їжа (кролика Пурина з кроликом, доповнене насінням соняшнику з чорної олії) та вода. Тварин переводять у чисті клітки щотижня. Вид і стать розміщувались окремо. Усі процедури були затверджені інституційним комітетом з догляду та використання тварин університету Флориди.

Побудова та імплантація мікродіалізу зондом

Мікродіалізні зонди були побудовані, як описано раніше (Кертіс та ін., 2003) за винятком активної площі 1.5 мм і відсічення мембрани молекулярної маси становило 18Kd. Зонди з такою конструкцією мають відновлення дофаміну 5 – 7%. Зонди були імплантовані стереотаксично в ліве ядро ​​(навколо координат від брегми: передній 2.1 мм, бічний 0.6 мм, вентральний 6.3 мм) під анестезією пентабарбітолу натрію (1 мг / 10 кг маси тіла) і тваринам давали можливість відновитися протягом ночі. Зонди перфузували безперервно при 2.3 ul / хв ізотонічним розчином для натрію, калію, кальцію та магнію (144 mM NaCl, 2.8 mM KCl, 1.2 mM CaCl2, і 0.9 mM MgCl2 (Швед і Кертіс, 1993)).

Збір зразків та аналіз діалізу

Зразки діалізату збирали у флакони, що містять 5ul перхлорної кислоти 0.1N, і негайно заморожували при −80 ° C до аналізу. Рівень дофаміну, DOPAC та HVA у діалізатах визначали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) з електрохімічним виявленням (ECD, ESA, Inc., Chelmsford MA, США). Для кожного зразка на колонку вводили 45ul диализата. Аналіти відокремлювали за допомогою модуля Alliance Separations (Waters, Inc., Milford MA, США) та колонки MD-150 (ESA, Inc.) з рухомою фазою (швидкість потоку 0.7 ul / min), що складається з дигідроду натрію 75 mM фосфат моногідрат (EM Science, Вашингтон, штат Пенсільванія, США), натрієва сіль 1.7 mM 1-октансульфонова кислота (Сігма, Сент-Луїс, штат Міссурі, США), 0.01% триетиламін (Олдріч, США), 25uM EDTA (Фішер, Пітсбург, Пенсільванія) , США), pH регулювали до 3.0 з ~ 2ml / л 85% фосфорної кислоти (Фішер). Виявлення аналіту було досягнуто спочатку окисленням зразків при 400mV з подальшим зменшенням при −350mV. DOPAC і HVA кількісно оцінювали, використовуючи піки окислення при низькому посиленні, тоді як дофамін кількісно визначали, використовуючи піки відновлення при високому посиленні. Площі піків були перетворені в кількості (pg аналіту / 45 ul, не виправлені для відновлення зонда) шляхом порівняння з піками, отриманими з використанням стандартів відомої концентрації. Межа кількісного визначення дофаміну становила ~ 2 pg / 45 ul injection, а межа виявлення - ~ 0.5 pg / 45 ul injection.

Гострі ефекти периферичного лікування амфетаміном

Після відновлення протягом ночі було зібрано чотири зразки базової лінії 20, після чого кожен чоловік отримав внутрішньочеревну (ip) ін'єкцію або з фізіологічним розчином 200ul / 40g, або з фізіологічним розчином, що містить амфетамін 3mg / кг. Потім зразки збирали з інтервалом двадцяти хвилин протягом трьох годин і аналізували за допомогою ВЕРХ-ECD.

Вплив амфетаміну в межах ядра

Дві додаткові групи самців кожного виду були використані для дослідження ефектів амфетаміну, що вводиться безпосередньо в NAcc за допомогою зворотного мікродіалізу, збираючи зразки для аналізу на дофамін. У першій групі після базового відбору проб діалізну рідину перемикали на одну, що містить амфетамін 1 mM протягом трьох двадцятихвилинних періодів відбору з подальшим поверненням до стандартної діалізної рідини ще дві години. Цей експеримент був розроблений для оцінки максимально стимульованих короткочасних реакцій на лікування амфетаміном. У другій групі після вибірки базової лінії діалізну рідину замінили на амфетамін 100 uM. Після цього рівень амфетаміну збільшувався, збільшуючи концентрацію після кожного другого зразка. Випробувані концентрації амфетаміну були 0, 100, 200, 400 та 800 uM та 1 mM. Оскільки для досягнення нової концентрації амфетаміну для досягнення концентрації амфетаміну для зміни концентрації розчинів потрібно приблизно 12 хв. Перший зразок у кожній концентрації був перехідним зразком, тоді як цільова концентрація амфетаміну була присутня за три хвилини до, а потім протягом усього другого періоду відбору проб при кожній концентрації. Цей експеримент був розроблений для перевірки довготривалої реакції на лікування амфетаміном.

Оцінка розміщення зонду для мікродіалізу

Наприкінці періоду відбору проб мікродіалізу тваринам отримували передозування пентабарбітолу натрію, а мізки видаляли для оцінки розміщення зонду. Мозок секціонували на 40 мкм на криостаті, а ділянки через NAcc кріпили на розсувних мікроскопах. Розміщення зонда оцінювали у свіжозміненій тканині або, в деяких випадках, у тканині, забарвленій nissl. Визначення місця розміщення проводилося за допомогою регіональних розмежувань, описаних Паксинос і Уотсон (1998). Генуза мозолистого тіла використовувалася для відмежування передньої частини від заднього розміщення в межах NAcc. Зонди з слідами, медіальними до бічного шлуночка, вважалися в оболонці NAcc, тоді як ті, у кого сліди, бічні до шлуночка, були в ядрі NAcc. Для включення до дослідження щонайменше 80% активної ділянки повинно знаходитися в межах ядра або оболонки. Тварин із зондами, які охоплювали значні частини більш ніж одного регіону, були виключені.

Вплив лікування амфетаміном на формування переваг партнера

У першому експерименті чоловічі прерійні ляльки (n = 7 – 10 / група) отримували ip ін’єкції 200 ul / 40 г маси тіла фізіологічного розчину або фізіологічного розчину, що містять 0.5, 1.0 або 3.0 мг / кг амфетаміну. Кожен самець був спарений із сексуально неприйнятною, оваріектомізованою самкою подібного розміру та віку протягом шести годин несексуального співжиття. Взаємодії між членами кожної пари були зняті на відеозаписи для подальшої перевірки того, що спаровування не відбулося під час спільного проживання та для оцінки потенційного поведінкового дефіциту, викликаного лікуванням наркотиками.

Відразу після шестигодинного періоду співжиття кожного чоловіка тестували на перевагу партнера (Williams et al., 1992). Апарат для тестування переваг партнера складався з нейтральної клітки (20 × 50 × 40 см), з'єднаної трубками з двома однаковими клітками, в одній з яких містився знайомий партнер жіночої статі, а в іншій була незнайома самка, з якою самець ніколи не спілкувався . Самки були прив’язані до своїх кліток і, таким чином, не мали контакту один з одним, тоді як суб'єкт самця мав безперешкодний доступ до всіх трьох кліток. Індивідуальна комп'ютерна програма (Р. Хендерсон, Університет штату Флорида) з використанням серії світлових променів через з'єднувальні трубки стежила за пересуванням самця серед кліток. Тестування тривало протягом 3 год. Знову тварин знімали на відеозаписи для детального поведінкового аналізу. Змінні, що оцінюються, включали час, проведений у тісному контакті з кожною стимулюючою жінкою як міру асоціативної поведінки, кількість часу, проведеного в нейтральній клітці як міру загальної несоціальної поведінки, та кількість перетинань між клітками як міру загальна діяльність.

У другому експерименті чоловічим прерійним польотам вводили (ip) 100 мкг / кг SCH23390, антагоніста дофамінового рецептора типу D1. Через тридцять хвилин кожен самець отримав або носій, або 1mg / кг амфетаміну (ip), з'єднався з самкою протягом 6 h, а потім перевірили на перевагу партнера, як описано вище.

Аналіз даних

Абсолютні кількості допаміну діалізату використовували для видових, регіональних та між групами лікування порівняннями базових кількостей за допомогою аналізу варіативності (ANOVA) (Statistica). Для цих порівнянь було використано середнє значення для чотирьох зразків базової лінії для кожної тварини. Детальні описи різних комбінацій факторів, що використовуються в ANOVA, представлені з результатами. Порівняння видів для базальних DOPAC та HVA проводили за допомогою незалежних t-тестів.

Для всіх інших порівнянь, кількість дофаміну або його метаболітів у кожному базовому та пост-амфетаміновому зразках виражали у відсотках до середньої базової кількості. Потім ці значення використовувались при повторних вимірах ANOVA із зміною кількості аналіту протягом часу як повторне вимірювання. У невеликій кількості випадків необхідно було оцінити значення відсутніх зразків, щоб використовувати аналізи повторних вимірювань. У цих випадках було розраховано середнє значення всіх зразків за відповідний період часу. Потім медіанну інтерполяцію використовували для формування другої оцінки відсутнього значення. Потім середнє значення цих двох значень було використано для заміщення відсутнього значення вибірки. Жодна тварина, включена в аналізи, не мала більше одного зразка, сформованого таким чином. Постійні аналізи Стьюдента-Неймана-Кельса (SNK) використовувались для подальшого вивчення значущих основних ефектів або взаємодій (p <0.05). Знову ж таки, з результатами представлені описи різних факторів, що використовуються в ANOVA. Щоб зразок вважався суттєво відмінним від вихідного, цей зразок повинен суттєво відрізнятися від принаймні трьох із чотирьох базових зразків, як оцінювали за допомогою аналізу SNK post hoc. Вплив лікування на уподобання партнера оцінювали за допомогою парних t-тестів, щоб порівняти середні показники групи за часом, проведеним у тісному контакті з партнером та незнайомцем. Дослідження іншої поведінки під час тестування переваг партнера проводились з використанням ANOVA, з подальшим аналізом SNK post hoc, коли були виявлені значні основні ефекти або взаємодії.

РЕЗУЛЬТАТИ

Всі тварини мали принаймні 66 днів і, таким чином, статевозрілі на момент експериментів. Середній вік тварин не відрізнявся ні між видами (F1,49 = 0.17, p = 0.68) або групи лікування (F4,49 = 0.01, p = 0.94).

Порівняння видів, регіонів та субядер ядра базального рівня дофаміну

Для порівняння базових рівнів дофаміну використовували трибічну ANOVA. Загалом 48 тварин відповідали критеріям розміщення зонда (малюнок 1) для включення у порівняння видів (n = лугові пологи 20; 28 prairie voles), область (n = 29 рострал; 19 каудальна) та субядра (n = ядро ​​18; оболонка 30). Базальний позаклітинний дофамін (Таблиця 1) не відрізнявся між видами (F1,40 = 0.08, p = 0.78), субядра (F1,40 = 0.85, p = 0.36) або ростральний / каудальний рівні (F1,40 = 0.33, p = 0.57) і статистично значущих взаємодій не було.

малюнок 1

Мікродіаліз зондів

Таблиця 1

Порівняння видів і суб'ядер базового позаклітинного дофаміну в межах ядра. Значення складають pg / 45µl діалізату (середнє значення ± sem), кількість тварин у кожній групі відображається в дужках. p-значення наведені для основних ...

Порівняння видів після периферичного введення амфетаміну

Чоловічі лугові та прерійні в'язі отримували або з маси тіла 200ul / 40g фізіологічного засобу ip (n = 5 для кожного виду), або з фізіологічним розчином, що містить 3 мг / кг амфетаміну (n = лугові польові 8, прерійні полери 6). Двостороння ANOVA, що використовує види та лікування як фактори, не виявила відмінностей у вихідних рівнях дофаміну (Таблиця 2) або між видами (F1,23 = 1.29, p = 0.27) або між групами лікування (F1,23 = 0.97, p = 0.33), хоча була значна взаємодія (F1,23 = 5.11, p = 0.04). Пост-очна оцінка взаємодії не виявила суттєвих парних відмінностей між видами або між групами лікування, хоча існувала гранична різниця між групами амфетаміну та фізіологічним розчином для лугових польових (p = 0.08).

Таблиця 2

Порівняння видів та груп лікування базального позаклітинного дофаміну в межах ядра. Значення складають pg / 45µl діалізату (середнє ± sem), кількість тварин у дужках. p-значення наведені для основних ефектів від двостороннього ...

Периферичне введення амфетаміну 3mg / кг підвищувало рівень позаклітинної дофаміну в NAcc для обох видів (F1,15 = 7.27, р <0.02); однак величина та тривалість збільшення різнилися (порівняння видів F1,15 = 17.10, р <0.01; вид за часом взаємодії F12,180 = 2.24, p <0.02) між видами (малюнок 2). У клітинах прерії амфетамін збільшував позаклітинний дофамін до приблизно 275% від вихідного рівня, і хоча спостерігався поступовий спад, рівень дофаміну залишався значно вище вихідного рівня протягом принаймні двадцятихвилинного періоду відбору проб 5. На відміну від цього, амфетамін збільшував позаклітинний дофамін лише до приблизно 175% від базової лінії на лугових вулках, і рівень був значно підвищений над вихідним рівнем лише протягом 40 хв. Рівень дофаміну не змінювався після обробки сольовим розчином для обох видів. Ця картина спостерігалася як для абсолютних кількостей дофаміну, так і для відсоткової зміни від базової лінії. Коли абсолютну кількість дофаміну, вилученого в кожному зразку, порівнювали між прерійними та луговими полюсами, які отримували лікування амфетаміном, був значний видовий ефект (F13,117 = 8.09, р <0.001). Порівнюючи окремі моменти часу, не було різниці видів між будь-якими з вихідних значень, але прері-полівки виявляли більші абсолютні кількості позаклітинного дофаміну (30.5 ± 9.8 пг / зразок) після введення амфетаміну, ніж лугові полівки (18.7 ± 4.2 пг / зразок) .

малюнок 2

Периферичне введення амфетаміну збільшувало позаклітинний дофамін всередині ядра

Порівняння видів для введення амфетаміну для конкретного місця

Місцеве специфічне введення амфетаміну 1mM в NAcc за допомогою зворотного мікродіалізу значно підвищило рівень позаклітинного дофаміну до приблизно 2000% від вихідного рівня для обох видів (n = лугові полюси 3 та прерійні полюси 6; Малюнок 3A). Крім того, величини та тривалість реакцій були однаковими для обох видів. Так само не було виявлено різницевих видів, коли концентрація амфетаміну повільно збільшувалась протягом декількох годин (n = лугові вулкани 4 та прерійні прелеси 4; Малюнок 3B). У цьому експерименті зворотний діаліз амфетаміну 100 uM збільшив позаклітинний дофамін до приблизно 700% від вихідного рівня. Цей рівень вивільнення дофаміну зберігався, але не збільшувався далі, незважаючи на можливе десятикратне збільшення концентрації амфетаміну. Не було відмінностей у базальному позаклітинному дофаміні, як між експериментальними групами (F1,13 = 0.001, p = 0.97) або між видами (F1,13 = 0.001, p = 0.98)

малюнок 3

Зворотний діалізний введення амфетаміну в ядро ​​ядер викликало значне підвищення рівня позаклітинного дофаміну як у моногамних, так і в розбещених видах польових

Вплив амфетаміну на метаболіти дофаміну в NAcc

Загалом не було видових відмінностей у базових рівнях або DOPAC (прерія 1159.7 ± 295.9, луг 1011.2 ± 171.4; t = 0.56, p = 0.58), або HVA (прерія 1033.5 ± 162.2, луг 976.8 ± 165.7, p = 0.24). Периферичне введення амфетаміну спричинило суттєве зниження рівня позаклітинних DOPAC (F12,108 = 13.54, р <0.001) (Малюнок 4A). Як і у випадку з дофаміном, величина реакції була меншою, а тривалість у лугових полюсів коротшою, ніж у прерій. Специфічне для сайту введення амфетаміну 1mM в NAcc за допомогою зворотного діалізу значно знизило рівень позаклітинної DOPAC (F12,132 = 23.06, р <0.001) в обох видів (Малюнок 4B). Рівні залишалися пригніченими протягом усього тесту, незважаючи на те, що розчин амфетаміну замінили звичайною діалізною рідиною лише після трьох проб. Прискорене підвищення рівня амфетаміну в NAcc призвело до аналогічної картини зниження рівня позаклітинної DOPAC (F12,48 = 15.70, р <0.001); однак цей протокол введення дав значний ефект на види (F1,4 = 17.18, p <0.02) і вид за допомогою взаємодії лікування (F12,48 = 2.24, р <0.03). Хоча в обох групах спостерігалося зменшення позаклітинного DOPAC, ефект був сильнішим у лугових полівків (Малюнок 4C). На позаклітинний рівень HVA не впливали ні периферичне, ні певне введення в обидва види (всі р-значення> 0.20, дані не наведені).

малюнок 4

Ефект амфетаміну на позаклітинний рівень DOPAC

Ефект амфетаміну на парне склеювання

Як і очікувалося, самці, оброблені сольовим розчином, що піддавалися оваріектомізованій самці протягом шести годин несексуального контакту, виявляли неселективну належність (Малюнок 5A), коли згодом надається вибір між знайомою самкою та незнайомою самкою з оваріектомією (t = 0.69, p = 0.51). Лікування амфетаміном у будь-якій з трьох доз також не призвело до переваги партнера (0.5 мг / кг: t = 0.71, p = 0.50; 1.0 мг / кг: t = 1.26, p = 0.29; 3 мг / кг: t = 0.05 , p = 0.96). Однак, коли 1 мг / кг амфетаміну вводили після попередньої обробки антагоністом дофамінового рецептора типу D1 SCH23390 (Малюнок 5B), чоловіки виявляли перевагу контакту з партнером (t = 2.46, p <0.05). Тварини, яким вводили SCH23390 з подальшим введенням фізіологічного розчину, виявляли неселективну приналежну поведінку, подібну до тієї, що спостерігалася у інших чоловіків контрольної групи (t = −0.43, p = 0.68). Не було явних дефіцитів поведінки, пов'язаних з будь-яким із методів лікування (Таблиця 3). Зокрема, загальний час, проведений у тісному контакті з двома жінками, не відрізнявся між групами (F5,46 = 0.46, p = 0.80). Несоціальні форми поведінки, такі як час, проведений у нейтральній клітці (F5,46 = 0.25, p = 0.94) і опорно-рухова активність (F5,46 = 1.46, p = 0.23) також не впливали на лікування.

малюнок 5

Збільшення дофаміну NAcc, спричинене амфетаміном, не викликало переваг партнерів у чоловічих прерійних польотах, якщо тварини не були попередньо оброблені для запобігання активації дофамінових рецепторів дофаміну D1.

Таблиця 3

Порівняння групи лікування для загальної соціальної та несоціальної поведінки чоловічими прерійними голосистами під час тестів на перевагу партнерів 3-годин. Кількість тварин у кожній групі показано в дужках.

ОБГОВОРЕННЯ

Порівняльні дослідження з використанням польових ідентифікували нейроанатомічні та нейрохімічні відмінності, які добре корелюються з видоспецифічними системами спарювання (Інсель і Шапіро, 1992; Ван, 1995; Lim et al., 2005). Крім того, кілька досліджень показали, що парне зв’язування передбачає переорганізацію деяких областей мозку (Bamshad та ін., 1993; Wang et al., 1994), особливо в частинах мезолімбічного дофамінового шляху (Aragona et al., 2006). Оскільки деякі з тих самих областей, які опосередковують парне зв’язування, також є важливими при наркоманії, ми перевірили, чи видові відмінності, які виробляють різні системи спаровування серед польових, також дають специфічні для виду реакції на зловживання наркотиками.

Видові відмінності у відповіді на допамін NAcc на амфетамін

Перелітки чоловічої прерії мали більш міцне і триваліше збільшення позаклітинного дофаміну в NAcc після периферичного введення амфетаміну, ніж у лугових польових. Це спостереження свідчить про те, що моногамні волоті можуть бути більш чутливими до впливу амфетаміну, ніж розбещені види. Таким чином, у моногамних видів позитивні підсилюючі ефекти таких препаратів, як амфетамін, можуть бути більш сильними, ніж ті, які зазнають розбещені види. Альтернативно, видові відмінності у вивільненому препаратом дофаміну можуть вказувати на те, що доза амфетаміну, яка підсилює для розмножених волосин, може спричинити настільки інтенсивну реакцію в моногамних вулках, що може бути протилежною (Orsini et al., 2004). У будь-якому випадку зміни в центральних шляхах, пов’язаних зі зловживанням речовинами, можуть бути посилені у моногамних видів.

Ми не виявили регіональних відмінностей у рівнях базового позаклітинного дофаміну в преріях та лугових польових, а також не спостерігали різницевих видів, коли амфетамін вводили безпосередньо в NAcc. Ці результати дають додаткові докази того, що видові відмінності в системах спарювання польових, ймовірно, не є наслідком фундаментальних відмінностей в нейроциркуляції дофаміну (Кертіс та ін., 2003). Швидше за все, видові відмінності, ймовірно, виникають в результаті тонких відмінностей у вивільненні або кліренсі дофаміну, у розподілі або щільності дофамінових рецепторів або взаємодії дофаміну з іншими нейромедіаторними системами (Лю і Ван, 2003; Лім і Янг, 2004). Оскільки амфетамін націлений на транспортер дофаміну (Jones et al., 1998), відсутність видових відмінностей у стимульованих рівнях у відповідь на специфічне для введення амфетаміну місце припускає, що види не відрізняються за щільністю або функцією транспортерів дофаміну. Поверхово, відсутність видових відмінностей у відповідь на тривале введення амфетаміну також говорить про те, що види не відрізняються за своєю здатністю виробляти дофамін. Однак різниця видів у позаклітинному DOPAC після стійкого лікування амфетаміном може суперечити такій інтерпретації (Jones et al., 1998). Як і у випадку з дофаміном, ефект амфетаміну на позаклітинний DOPAC був більшим і тривалішим у волотинах прерії, ніж у лугових польових після периферичного введення, але коли амфетамін вводили безпосередньо в NAcc, спостерігалося більше зниження DOPAC у лугових польових. Зважаючи на відсутність видових відмінностей у позаклітинному дофаміні після лікування амфетаміном у тих самих тварин, незрозуміло, як інтерпретувати ці результати. Одна з можливостей полягає в тому, що більша редукція позаклітинного DOPAC після введення амфетаміну для специфічних для місцевості в лугових полюсах може відображати більш низькі рівні внутрішньоклітинного дофаміну в бідомі. Слід зазначити, що ми не можемо виключити можливість того, що видові відмінності, виявлені після периферичного введення амфетаміну, можуть просто відображати видові відмінності у здатності до метаболізації амфетаміну.

Амфетамін та парне склеювання

Другим головним висновком цього дослідження було те, що лікування амфетаміном не викликало переваг партнерів за відсутності блокади рецепторів дофаміну D1. На поверхні це несподіваний результат. Збільшення позаклітинного дофаміну в NAcc корелює з утворенням парних зв'язків (Gingrich та ін., 2000), і короткочасна активація мезолімбічного шляху є достатньою, щоб викликати переваги партнера (Gingrich та ін., 2000; Aragona et al., 2003; Кертіс і Ван, 2005; Aragona et al., 2006). Оскільки результати мікродіалізу показують, що лікування амфетаміном збільшує вивільнення дофаміну в прерійних польотах, апріорний можна передбачити, що лікування амфетаміном спричинить парні зв’язки. Чому тоді амфетаміну не вдалося викликати переваги партнера?

Відповідь може полягати у відносній ролі, що активація рецепторів дофаміну типу D1 та D2 грає в парному зв'язку (Aragona et al., 2003). Ранні дослідження участі дофаміну в парному зв'язку припускали, що, хоча активація D2 рецепторів сприяла утворенню парних зв'язків, D1 рецептори не брали участі в цьому процесі (Wang et al., 1999). Наступна робота, однак, показала, що активація дофамінових рецепторів типу D1 фактично перешкоджає формуванню переваг партнера, індукованих або фармакологічною активацією D2-рецепторів, або спаровуванням (Aragona et al., 2006). Ця протилежна модуляція пояснюється тим, що агоніст рецептора дофаміну апоморфін індукує парні зв’язки залежно від дози (Aragona et al., 2006). При низьких концентраціях апоморфін зв'язується головним чином з D2-рецепторами, полегшуючи парне зв’язування. Однак у більш високих концентраціях апоморфін також зв'язується з D1-рецепторами, не зважаючи на ефекти активації D2. Аналогічний результат можна очікувати для таких препаратів, як амфетамін, які виробляють в основному глобальне збільшення позаклітинного дофаміну (Беккер, 1990; Янг та Різ, 1998; Юрек та ін., 1998). Таке збільшення навряд чи спричинить переважну активацію лише конкретного підмножини дофамінових рецепторів, а скоріше викликає неспецифічну активацію всіх дофамінових рецепторів. Оскільки паралельна активація D1 та D2 рецепторів не є властивою для парного зв'язку (Aragona et al., 2006) вивільнення дофаміну, викликаного амфетаміном, не викликає переваг партнера за відсутності блокади D1. Однак попереднє лікування антагоністом D1 призводить насамперед до активації D2 після амфетаміну, і, таким чином, переваги партнера виражаються після одночасного лікування обома препаратами.

Ці результати також допомагають уточнити роль D1-рецепторів у парному зв'язку. Хоча є хороші докази того, що активація D1 гальмує утворення парних зв’язків і відіграє важливу роль у відхиленні потенційних нових товаришів (Aragona et al., 2006; Кертіс та ін., 2006), раніше невідомо, чи достатньо блокади D1-рецепторів лише для індукції парних зв'язків. У цьому дослідженні лише блокада D1 не викликала формування переваг партнера. Таким чином, за відсутності активації D2, просто зменшення активації D1 недостатньо для того, щоб відбулося парне зв’язування.

Слід зазначити, що наслідки блокади D1 не були наслідком пригнічення поведінки під час тесту вибору. В одному дослідженні доза антагоніста D1, використана тут, призвела до короткочасного рухового порушення (Weatherford та ін., 1990). Однак ми не виявили очевидних рухових дефіцитів; Оброблені самці не відрізнялися від контрольних чоловіків несоціальною поведінкою під час тесту на перевагу партнера. Це може відображати відмінності в термінах тестів. У цьому дослідженні було принаймні 30 хвилин між введенням наркотиків та початком поведінкових взаємодій, і критично залежна змінна не оцінювалася до моменту 6 – 9 годин після лікування препаратом. Таким чином, збільшення часу, проведеного зі знайомим партнером, не було результатом змін загального соціального контакту, опорно-рухової діяльності чи часу, проведеного ізольовано. Швидше за все, різницю в асоціативній поведінці обумовлював перехід від неселективної приналежності до переваги контакту з партнером. Можливо також, що блокада D1 змінила поведінку під час початкового періоду співжиття. З’явилося, що самці нормально взаємодіють з самками під час співжиття. Однак типовою поведінкою в цей період є пара, щоб більшу частину періоду співжиття спокійно тулубати в одному куті клітки. Таким чином, поведінку придушення було б важко виявити без більш інвазивних заходів.

Як зазначалося вище, речовини, що викликають залежність, часто націлюються на ті самі центральні шляхи, що модулюють соціальну зв'язок. Хоча в цьому дослідженні було зосереджено увагу на мезолімбічній дофаміновій системі, слід зазначити, що центральні опіатні системи відіграють певну роль у соціальній зв'язці (Panksepp та ін., 1997), а також можуть бути мішенями залежних речовин (De Vries і Shippenberg, 2002) частково шляхом взаємодії з дофаміном (Koob et al., 1998). Якщо трапляються зворотні ефекти між зловживанням наркотиками та соціальними зв’язками, зміни в центральному функціонуванні, пов'язані з реакціями на лікарські засоби, можуть впливати на формування парних зв’язків і навпаки. Наприклад, зловживання наркотиками може змінювати сигнальні шляхи, пов'язані з D1-рецепторами (Nestler, 2001), активізація яких погіршує соціальні зв'язки (Aragona et al., 2006). Таким чином, в моногамних голосів наркотики, що зловживають, можуть призвести до центральних змін, які згодом ускладнюють формування соціальних зв'язків. Як це може перетворитись на інші види, ще не визначено, однак, ці результати говорять про те, що зловживання речовинами може мати значні наслідки для зв’язку людини.

Подяки

Цю роботу підтримали гранти NIH HD48462 (JTC) та MH58616 та DA19627 (ZW)

Скорочення

  • DOPAC
  • 3,4-дигидрокси-фенилуксусную кислоту
  • HVA
  • гомованілловая кислота
  • ВТА
  • вентральна тегментальна область
  • NAcc
  • ядро accumbens
  • EDTA
  • етилендіамін тетраоцтова кислота
  • ip
  • внутрішньочерепний

Виноски

Заява видавця: Це PDF-файл неозброєного рукопису, який був прийнятий до публікації. Як послугу нашим клієнтам ми надаємо цю ранню версію рукопису. Рукопис буде підданий копіюванню, набору тексту та перегляду отриманого доказу до його опублікування в остаточній формі. Зверніть увагу, що під час виробничого процесу можуть бути виявлені помилки, які можуть вплинути на вміст, і всі правові застереження, які стосуються журналу, стосуються.

Посилання

  1. Арагона BJ, Лю Y, Кертіс Дж. Т., Стефан Ф.К., Ван З. Критична роль для ядра приєднується дофамін у формуванні переваг партнерів у чоловічих прерій. J Neurosci. 2003; 23: 3483 – 3490. [PubMed]
  2. Арагона BJ, Лю Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. Nucleus accumbens дофамін по-різному опосередковує утворення і підтримання моногамних парних зв'язків. Nat Neurosci. 2006; 9: 133 – 139. [PubMed]
  3. Bamshad M, Novak MA, De Vries GJ. Статеві та видові відмінності в іннервації вазопресину сексуально наївних і батьківських прерій, Microtus ochrogaster і лугові волоті, Microtus pennsylvanicus. J нейроендокринол. 1993; 5: 247 – 255. [PubMed]
  4. Беккер Дж. Б. Естроген швидко потенціює амфетаміну, спричинене вивільненням смугастого дофаміну, і поведінку при обертанні під час мікродіалізу. Neurosci Lett. 1990; 118: 169 – 171. [PubMed]
  5. Bell NJ, Forthun LF, Sun SW. Прихильність, компетенції підлітків та вживання речовин: міркування щодо розвитку при вивченні ризикової поведінки. Неправильне використання субстратів. 2000; 35: 1177 – 1206. [PubMed]
  6. Кертіс JT, Лю Y, Арагона BJ, Ван ZX. Дофамін та моногамія. Мозок Рез. 2006; 1126: 76 – 90. [PubMed]
  7. Кертіс JT, Stowe JR, Wang Z. Диференціальний вплив внутрішньовидових взаємодій на смугасту дофамінову систему в соціальних і несоціальних голосах. Неврознавство. 2003; 118: 1165 – 1173. [PubMed]
  8. Кертіс Ж.Т., Ванг З. Втягнення вентральної ділянки тегментальної ділянки в парне склеювання в чоловічих прерійних польотах. Фізіол Бехав. 2005; 86: 338 – 346. [PubMed]
  9. Cushing BS, Martin JO, Young LJ, Carter CS. Вплив пептидів на формування переваг партнера прогнозується місцем проживання в прерійних польових. Хорм Бехав. 2001; 39: 48 – 58. [PubMed]
  10. De Vries TJ, Shippenberg TS. Нейронні системи, що лежать в основі опіатної залежності. J Neurosci. 2002: 22: 3321 – 3325. [PubMed]
  11. Dewsbury DA. Вправа прогнозування моногамії в полі з лабораторних даних про 42 видів муройних гризунів. Біолог. 1981; 63: 138 – 162.
  12. Di Chiara G. Нуклеус присвячує оболонку та основний дофамін: диференціальна роль у поведінці та залежності. Бехав Мозг Рез. 2002; 137: 75 – 114. [PubMed]
  13. Ellickson PL, Collins RL, Bell RM. Підліткове вживання незаконних наркотиків, окрім марихуани: Наскільки важливим є соціальний зв’язок і для яких етичних груп? Неправильне використання субстратів. 1999; 34: 317 – 346. [PubMed]
  14. Гец Л.Л., Картер К.С., Гавіш Л. Система спарювання прерійної польової, Microtus ochrogaster: польові та лабораторні докази парного зв'язку. Бехав Екол Соціобіол. 1981; 8: 189 – 194.
  15. Gingrich B, Лю Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Дофамінові D2 рецептори в ядрах ядер важливі для соціальної прихильності в жіночих прерійних полюсах (Microtus ochrogaster) Behav Neurosci. 2000; 114: 173 – 183. [PubMed]
  16. Gruder-Adams S, Getz LL. Порівняння системи спаровування та батьківської поведінки у Microtus ochrogaster та Microtus pennsylvanicus. J Ссавець. 1985; 66: 165 – 167.
  17. Havassy BE, Wasserman DA, Hall SM. Соціальні стосунки та утримання від кокаїну в американському зразку лікування. Наркоманія. 1995; 90: 699 – 710. [PubMed]
  18. Нейрохімічні та опорно-рухові реакції, спричинені Амфетаміном, Хайдбредером, експресуються попереду передньоосінньої осі ядра та оболонки оболонки ядра ядра. Синапс. 1998; 29: 310 – 322. [PubMed]
  19. Хофман Є.Є., Гец Л.Л., Гавіш Л. Діапазон перекриття та гніздового співжиття чоловічих та жіночих прерій. Am Midl Nat. 1984; 112: 314 – 319.
  20. Howes SR, Dalley JW, Morrison CH, Robbins TW, Everitt BJ. Зсув ліворуч у придбанні кокаїну при самостійному введенні щурів: взаємозв'язок із позаклітинними рівнями дофаміну, серотоніну та глутамату в ядрах амігдала-стритальної експресії FOS. Психофармакологія (Берл) 2000; 151: 55 – 63. [PubMed]
  21. Insel TR. Чи є соціальна прихильність адиктивним розладом? Фізіол Бехав. 2003; 79: 351 – 357. [PubMed]
  22. Insel TR, Preston S, Winslow JT. Спаровування у моногамного самця: поведінкові наслідки. Фізіол Бехав. 1995; 57: 615 – 627. [PubMed]
  23. Інсель ТР, Шапіро Л.Є. Розподіл окситоцинових рецепторів відображає соціальну організацію в моногамних і полігамних полюсах. Proc Natl Acad Sci США A. 1992; 89: 5981 – 5985. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  24. Jones SR, Gainetdinov RR, Jaber M, Giros B, Wightman RM, Caron MG. Глибока нейрональна пластичність у відповідь на інактивацію транспортера дофаміну. Proc Natl Acad Sci США A. 1998; 95: 4029 – 4034. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  25. Кастнер Р. Вплив кокаїну та марихуани на шлюб та шлюбну стабільність. Робочий документ Національного бюро економічних досліджень № 5038; 1995.
  26. Kalivas PW, Duffy P. Повторне введення кокаїну змінює позаклітинний глутамат у вентральній тегментальній області. J Neurochem. 1998; 70: 1497 – 1502. [PubMed]
  27. Кандель Д.Б., Розенбаум Е, Чен К. Вплив вживання наркотиків у матері та життєвий досвід на дітей, що перебувають у передлежачому світі, на дітей-підлітків. J Шлюб Fam. 1994; 56: 325 – 340.
  28. Koob GF, Sanna PP, Bloom FE. Нейрологія залежності. Нейрон. 1998; 21: 467 – 476. [PubMed]
  29. Lende DH, Smith EO. Еволюція відповідає біопсихосоціальності: аналіз адиктивної поведінки. Наркоманія. 2002; 97: 447 – 458. [PubMed]
  30. Lim MM, Nair HP, Young LJ. Видові та статеві відмінності в розподілі головного мозку субтипів рецепторів фактора кортикотропіну, що вивільняють кортикотропін 1 та 2 у моногамних та розмножених видів польових видів. J Comp Neurol. 2005; 487: 75 – 92. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  31. Лім ММ, Янг ЖЖ. Вазопресин-залежні нейронні ланцюги, що лежать в основі утворення парних зв'язків, в моногамній прерійній ляпці. Неврознавство. 2004; 125: 35 – 45. [PubMed]
  32. Лю Y, Wang ZX. Ядерце приєднує окситоцин і дофамін, щоб регулювати утворення парних зв'язків у прерій жіночих прерій. Неврознавство. 2003; 121: 537 – 544. [PubMed]
  33. Nestler EJ. Молекулярна основа довготривалої пластичності, що лежить в основі залежності. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 215 – 215. [PubMed]
  34. Orsini C, Buchini F, Piazza PV, Puglisi-Allegra S, Cabib S. Сприйнятливість до переваги місця, спричиненого амфетаміном, прогнозується локомоторною реакцією на новинку та амфетамін у миші. Психофармакологія (Берл) 2004; 172: 264 – 270. [PubMed]
  35. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. Роль емоційних систем мозку в залежностях: нейро-еволюційна перспектива та нова модель тварини, що самозвітується. Наркоманія. 2002; 97: 459–469. [PubMed]
  36. Панксепп Дж., Нельсон Е., Беккедаль М. Мозкові системи для посередництва соціальної розлуки-дистрессу та соціальної винагороди - Еволюційні попередники та нейропептидні посередники. Приналежність до інтегрова нейробіолу. 1997; 807: 78–100. [PubMed]
  37. Paxinos G, Watson C. Мозок щурів у стереотаксичних координатах. Четверте видання. Нью-Йорк: Академічна преса; 1998.
  38. Recio Adrados JL. Вплив сім'ї, школи та однолітків на зловживання наркотиками підлітків. Int J Addict. 1995; 30: 1407 – 1423. [PubMed]
  39. Saal D, Донг Y, Bonci A, RC Маленка. Препарати зловживання та стресу викликають загальну синаптичну адаптацію в дофамінових нейронах. Нейрон. 2003: 37: 577 – 582. [PubMed]
  40. Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ. Протилежна модуляція поведінки, що шукає кокаїн, агоністами дофамінових рецепторів D1 та D2. Наука. 1996; 271: 1586 – 1589. [PubMed]
  41. Self DW, Genova LM, Hope BT, Barnhart WJ, Spencer JJ, Nestler EJ. Участь цАМФ-залежної протеїнкінази в ядрі accumbens при самоконтролі кокаїну і рецидиві кокаїноподібної поведінки. J Neurosci. 1998: 18: 1848 – 1859. [PubMed]
  42. Шапіро Л.Е., Дьюсбері DA. Відмінності в афілятивній поведінці, парному зв`язку та цитології піхви у двох видів польових (Microtus ochrogaster та M. montanus) J Comp Psychol. 1990; 104: 268 – 274. [PubMed]
  43. Швед АФ, Кертіс JT. Нейромедіатори амінокислот у нуклеусному тракті солітаріуса: дослідження мікродіалізу in vivo. J Neurochem. 1993; 61: 2089 – 2098. [PubMed]
  44. Ван З. Видові відмінності в вазопресин-імунореактивних шляхах у постінному ядрі термінальної смуги та медіальному амігдалоїдному ядрі в прерійних польотах (Microtus ochrogaster) та лугові волоті (Microtus pennsylvanicus) Бехав Невросі. 1995; 109: 305 – 311. [PubMed]
  45. Ван З, Сміт У, майор DE, Де Фріс Дж. Статеві та видові відмінності в ефектах співжиття на експресію вазопресину в ядрі постільної смуги терміна в польових преріях (Microtus ochrogaster) та лугові волоті (Microtus pennsylvanicus) Brain Res. 1994: 650: 212 – 218. [PubMed]
  46. Ван Z, Yu G, Cascio C, Лю Y, Gingrich B, Insel TR. Регулювання опосередкованих рецепторами дофаміну D2 партнерів у жіночих прерійних польотах (Microtus ochrogaster): механізм парного зв’язку? Бехав Невросі. 1999; 113: 602 – 611. [PubMed]
  47. Weatherford SC, Greenberg D, Gibbs J, Smith GP. Потужність антагоністів рецепторів D-1 та D-2 обернено пов'язана з цінністю винагороди кукурудзяного масла та сахарози, що живиться шахрайством, у щурів. Фармакол Біохім Бехав. 1990; 37: 317 – 323. [PubMed]
  48. Williams JR, Catania KC, Carter CS. Розвиток переваг партнерів в жіночих прерій (Microtus ochrogaster): роль соціального та сексуального досвіду. Хорм Бехав. 1992; 26: 339 – 349. [PubMed]
  49. Ямагуті К, Кандель Д.Б. Про вирішення несумісності ролей - аналіз історії сімейних ролей та вживання марихуани в життєвих подіях. Am J Sociol. 1985; 90: 1284–1325.
  50. Молодий А.М., Рис КР. Вивільнення дофаміну в амігдалоїдному комплексі щура, вивченому мікродіалізом мозку. Neurosci Lett. 1998; 249: 49 – 52. [PubMed]
  51. Yun IA, Wakabayashi KT, Fields HL, Nicola SM. Вентральна тегментальна область необхідна для поведінкових і ядро, що охоплює реакції нейронів на стрілянину. J Neurosci. 2004; 24: 2923 – 2933. [PubMed]
  52. Юрек Д.М., Хіпкенс С.Б., Хеберт М.А., Гаш Д.М., Герхардт Г.А. Звільнене зниження вивільнення смугастого дофаміну та рухові функції у коричневих щурів Норвегії / Fischer 344. Мозок Рез. 1998; 791: 246 – 256. [PubMed]
  53. Zocchi A, Girlanda E, Varnier G, Sartori I, Zanetti L, Wildish GA, Lennon M, Mugnaini M, Heidbreder CA. Реакція дофаміну на наркотики зловживання: Дослідження оболонок у ядрах миші. Синапс. 2003; 50: 293 – 302. [PubMed]