КОМЕНТАРІ: Основна передумова полягає в тому, що звикання захоплює механізми скріплення пар, які поділяються схемою винагород. Отже, порнозалежність, ймовірно, впливає на механізми зв'язання пар у нашому мозку.
Нагорода амфетаміну в моногамній прерії
Neurosci Lett. Авторський рукопис; доступний у PMC Jul 10, 2009.
Опубліковано в остаточному форматі:
Neurosci Lett. Травень 17, 2007; 418 (2): 190 – 194.
Опубліковано в Інтернеті Mar 14, 2007. doi: 10.1016 / j.neulet.2007.03.019
PMCID: PMC2708345
NIHMSID: NIHMS23770
Остаточна редагована версія цієї статті видавця доступна за адресою Neurosci Lett
Див. Інші статті у PMC cite опублікованої статті.
абстрактний
Недавні дослідження показали, що нейронна регуляція парних зв'язків у моногамній прерійній лясці (Microtus ochrogaster) подібний до того, що шукають наркотики у більш традиційних лабораторних гризунів. Тому можна очікувати сильної взаємодії між соціальною поведінкою та винагородою за наркотики. Тут ми встановили прерійну полевку як модель для досліджень на наркотики, демонструючи стійкі переваги умовного місця, спричиненого амфетаміном у цього виду. І для чоловіків, і для жінок ефект амфетаміну був залежним від дози, а жінки були більш чутливими до лікування наркотиками. Це дослідження є першим свідченням нагороди наркотиків у цього виду. Майбутні дослідження вивчать вплив соціальної поведінки на винагороду за наркотики та основні нейробіології таких взаємодій.
Існує багато факторів, які сприяють зловживанню наркотиками. Серед них є генетична схильність та доступність до наркотиків, змінні, які добре моделювались із традиційними лабораторними гризунами та, як було показано, що сильно впливають на поведінку наркоманів [1, 18, 22, 59]. Однак є й інші складності, які впливають на прийом наркотиків у людей, наприклад, соціальне середовище [31]. Цю змінну важче вивчити в лабораторії, оскільки традиційні суб'єкти гризунів не виявляють соціальну організацію, аналогічну тій, яку демонструють люди [4]. Дослідження приматів, які не є людьми, свідчать про важливість соціальної ієрархії щодо прийому наркотиків [39]. Однак експерименти з приматами не практичні для більшості лабораторій, і тому розуміння нейробіології взаємозв'язків між соціальною поведінкою та зловживанням наркотиками було б значно полегшено, якби це вивчали на моделях гризунів. Тут ми зробили перший крок до цієї мети, встановивши високосоціальний вид гризунів, моногамну прерійну ляльку (Microtus ochrogaster), для досліджень на наркотики.
Прерійна полевка - потужна модель для вивчення соціальної прихильності [13, 23]. Самці і самки цього виду демонструють переважне спаровування з одним партнером [20], проявляють високий рівень батьківської поведінки [36-38, 43], і утворюють стійкі парні зв’язки, які підтримуються, навіть якщо один член пари втрачений [57]. Формування парних зв'язків регулярно вивчається в лабораторії за допомогою тесту переваг партнера [60, 61] і такі дослідження дали чудове розуміння нервової регуляції парних зв’язків [62]. Зокрема, останні дослідження показали, що формування та підтримка парних зв’язків критично залежать від ключових компонентів схеми нагородження мозку, включаючи нуклеуси ядер та вентральний палідій [2, 3, 24, 33-35]. Ці області мозку є критичними для обробки інформації про інші природні винагороди, такі як їжа та секс [9, 29, 46, 47], і ця схема є головною метою усіх зловживань наркотиками [42].
Зважаючи на те, що парні зв’язки та винагорода за наркотики залучають однакові нейронні системи, ймовірно, існує значна взаємодія між соціальною поведінкою та пошуком наркотиків. Для полегшення дослідження цих взаємодій ми встановили прерійну польову як життєздатну модель для досліджень на наркотики шляхом встановлення амфетаміну (АМФН), спричиненого умовами уподобання місця (CPP) у цього виду. Наші дані показують, що доза АМФГ залежно від індукованої CPP як у чоловіків, так і у жінок, і що жінки більш чутливі до лікування препаратами. Ці висновки служать основою для майбутніх досліджень, орієнтованих на взаємодію між парними зв’язками та винагородою за наркотики.
Матеріали та методи
Звірята
Суб'єкти були сексуально наївними чоловічими (n = 37) і жіночими (n = 36) прерійними лялечками з лабораторії племінної колонії. У віці днів 21 випробовуваних відлучали та розміщували в одностатевих парах братів у пластикових клітках (висота 12cm × довжина 28cm × ширина 16cm). Вода та їжа були забезпечені ad libitum, підтримувався цикл світло-темний 14: 10, і температура була приблизно 20 ° C. Усі випробувані були у віці від 80 до 120 під час тестування та зважували між 35 – 50g. Експериментальні процедури були затверджені Комітетом по догляду та використанню тварин у штаті Флорида і були проведені відповідно до Національного Інституту охорони здоров'я по догляду та використанню лабораторних тварин (публікації NIH № 80-23).
Умовні переваги місця
Суб'єкти спочатку попередньо тестувались у апараті з уподобанням місця 2 у камерах 30 хв. Цей апарат складався з чорної пластикової клітки (20 × 25 × 45 см) із суцільною металевою кришкою та інакше однакової білої пластикової клітки (20 × 25 × 45 см) із кришкою з дротяної сітки. Кришка з сітчастої сітки дозволяла отримувати більше світла в білих клітках порівняно з твердими металевими кришками, використовуваними для чорних кліток, що створювало більш темне середовище. На початку попереднього тесту одну половину випробовуваних спочатку помістили у білу клітку, іншу половину спочатку помістили у чорну клітку (ця сама процедура була використана на початку тесту CPP). Клітки були з'єднані пластиковою трубкою (7.5 × 16 см), яка дозволяла тварині вільно переміщатися між двома камерами. Хрести клітки та час, проведений у кожній клітці, вимірювали розривами фотопроменя за допомогою програми локомоторного аналізу (Ross Henderson, FSU). Завданням попереднього тесту було встановити, чи є притаманна перевага чорній чи білій клітці. Дивно, але пілотні випробування з самцями припустили, що цей вид віддав перевагу білій клітці. Тому ми намагалися змінити цю перевагу, з'єднавши середовище чорної клітки з AMPH; тобто упереджений тест.
Через день після попереднього тесту половина випробовуваних отримала інтроперитонеальні (ІП) ін'єкції фізіологічного розчину і помістили у білу клітку з кришкою з сітчастої сітки на дві години. Іншим випробуваним давали фізіологічний розчин з або 0.1, 0.5, 1.0 або 3.0 мг / кг d-амфетаміну сульфату і поміщали в чорну клітку з твердою металевою кришкою, також на дві години. Сеанси кондиціонування послідовно чергували протягом 8 днів, забезпечуючи таким чином асоціативні спарювання 4 для фізіологічного розчину та AMPH. У день, що настає безпосередньо після останнього дня кондиціонування, випробовувані в стані, що не вживають наркотики, отримували доступ до апарату переваги місця протягом 30 хв. Попередні випробування, сеанси кондиціонування та випробування переваг умовного місця проводились під час світлової фази; між 10: 00 і 14: 00h.
Аналіз даних
CPP визначався зміною тривалості часу, проведеного в клітці, пов'язаної з AMPH, до і після кондиціонування [5]. Тут ми представляємо дані як відсоткові зміни від попереднього тесту як для AMPH, так і для фізіологічного лікування: загальний час, проведений у клітці AMPH (або фізіологічним розчином) після кондиціонування, поділений на загальний час, проведений у клітці AMPH (або сольовому розчині) перед кондиціонуванням (тобто попередній тест), помножений на 100. Т-тести парних зразків були проведені, щоб визначити, чи були значні відмінності у часі, проведеному в клітці, сполученій AMPH, до та після кондиціонування. Оскільки очікувалося збільшення клітини, парної AMPH, для визначення р-значень використовували однохвості тести.
результати
Відповідно до нашого пілотного тестування (див. Методи), чоловіки показали значно більше часу, проведеного в білій клітці (16.7 ± 1.2 хв.), Порівняно з чорною кліткою (11.7 ± 1.1 хв.) Після контрольного кондиціонування ін’єкціями сольового розчину (t = 4.29; p < 0.05) (Рис. 1a). Таким чином, непріоритетна клітка служила середовищем, що спарене з AMPH, у наступних експериментах, намагаючись змінити цю перевагу. Низька доза АМФН (0.1 мг / кг) не призводила до відсутності переваг ні для того, ні для іншого середовища (t = 0.78; p> 0.2) (Рис. 1a). Однак кондиціонування більшими дозами АМФН (від 0.5 до 3.0 мг / кг) для чоловіків призвело до стійких переваг щодо середовища, в якому є наркотики (t = 2.49, 2.11 та 4.95 відповідно; р <0.05) (Рис. 1a).
Жіночі прерійні полівки не виявляли жодної притаманної переваги жодній камері, оскільки не було переваги жодній камері після контрольного кондиціонування фізіологічним розчином (t = 0.52; p> 0.3) (1b). Низьке введення АМФН (0.1 мг / кг) призвело до тенденції до переваги середовища в парі з препаратом (t = 1.60; p = 0.07), тоді як 0.5 мг / кг індукувало стійкий CPP (t = 4.07; p <0.05 ) (1b). На відміну від чоловіків, більш високі дози AMPH (1.0 та 3.0 мг / кг) не спромоглися викликати CPP (t = 1.25 та 0.59 відповідно; p> 0.1) (1b).
Зважаючи на те, що більш високі дози AMPH (1.0 та 3.0mg / kg) викликали CPP у чоловіків, але не у жінок, а найнижча доза AMPH (0.1mg / kg) виявилася більш ефективною у жінок, здавалося б, жінки більш чутливі до наркотиків лікування порівняно з чоловіками. Ці відмінності не обумовлені різницею в рівнях активності, оскільки не було різниці між чоловіками та жінками в кількості записів в клітку в апараті CPP (самці 22.2 ± 1.4; жінки 20.1 ± 1.3; середнє значення ± стандартна помилка). Крім того, рухова активність не змінювалася до і після кондиціонування ні для чоловіків, ні для жінок (Таблиця 1).
Обговорення
Це дослідження являє собою першу демонстрацію винагороди за наркотики в моногамній прерійній польовій. Подібно до інших видів гризунів, індукований AMPH CPP у прерійних вулках залежить від дози [5, 58]. Більшість досліджень CPP-індукованих AMPH було проведено з щурами-самцями, і ці дослідження показують, що найефективніші дози AMPH потрапляють між 0.3 та 3.0 мг / кг [25, 55], діапазон, що відповідає поточним результатам чоловічих прерій. Для чоловіків найвища застосовувана доза (3.0mg / кг) виявляється менш ефективною, ніж середні дози (0.5 та 1.0mg / kg). Це узгоджується з дослідженнями, які показують, що більш високі дози AMPH є менш ефективними, або насправді протилежною [11].
Для жінок відповідь на дозу зміщується вліво, при цьому найнижча застосовувана доза (0.1mg / kg) демонструє тенденцію до СРЗ та більш високих дозах, які були ефективними у чоловіків (1.0 та 3.0mg / kg), не встигаючи викликати CPP. Це узгоджується з попередніми дослідженнями інших видів, які показали, що жінки більш чутливі до психостимуляторів [7, 49]. Аналогічні зрушення ліворуч були показані для АМФН-індукованої CPP у самок мишей [16, 32] та індукованого кокаїном СРР у самиць щурів [51]. АМФГ та кокаїн також викликають більшу поведінкову сенсибілізацію, а також більше збільшення вивільнення дофаміну в межах стриатуму та нуклеусів яєць у щурів [6]. Таким чином, наше дослідження дає додаткові докази того, що жінки, як правило, більш чутливі до дії ліків, ніж чоловіки [50].
Основним чинником статевих відмінностей у чутливості до психостимуляторів у щурів є рівень естрогену в сироватці крові [12]. Жінки найбільш чутливі під час естрогенного та екзогенного естрогену, також збільшує поведінку, спричинену АМФН та вивільненням дофаміну, спричиненим АМФН, у ядрах ядер [7, 8]. Тим не менш, прерійні волоті індукуються овуляторами [14, 27] та мають низький базальний рівень естрадіолу в сироватці крові та мозку [53]. Низький базальний естрадіол може пояснити, чому статеві відмінності у цього виду не є більш вираженими, як це відповідає дослідженням на щурах, показуючи, що хоча овариектомізовані жінки все-таки більш чутливі до АМФГ, ніж самці, але відмінності менш надійні, ніж ті, що мають неушкоджені цикли еструса [8].
Інші гормональні системи також можуть сприяти статевим відмінностям у чутливості до психостимуляторів. Наприклад, кортикостерон (КОРТ) відіграє важливу роль у посередництві медикаментозної винагороди [48] і адреналектомія усуває статеві відмінності в АМФН-індукованій СРР у щурів [51]. Прерійні польові мають дуже високий рівень КОРТ в сироватці крові порівняно з традиційними лабораторними гризунами [56], а самці та жінки суттєво відрізняються змінами рівня КОРТ у відповідь на різні методи лікування [19]. Крім того, генетичні відмінності між чоловіками та жінками [17] також може сприяти чутливості до лікування наркотиками. Необхідні майбутні дослідження для вирішення основної біології статевих відмінностей до лікування наркотиками в прерійних полётах.
Встановлення прерійної ласточки для досліджень на наркотиках дає основу для майбутніх досліджень взаємозв'язків між зв'язками пари та винагородою за наркотики. Хоча вже понад два десятиліття відомо, що зв'язок матері залежить від опіоїдної сигналізації [44], роль опіатів у моногамному парному зв язку значною мірою невідома [54]. Однак з'явилося детальне розуміння дофамінової регуляції парних зв'язків [3] і дуже інтригує те, що зв'язування пар і самовведення психостимуляторів мають подібні нейронні механізми [3, 52]. Це узгоджується з думкою, що зловживання наркотиками потенційно контролюють поведінку, оскільки вони узурпують схему мозку, еволюціонувавши до опосередкованої поведінки, необхідної для виживання [10, 21, 28, 41], у тому числі соціальних зв'язків [15, 26, 45]. Насправді, було висловлено припущення, що люди із збіднілим соціальним середовищем можуть скоріше штучно стимулювати ці нейронні шляхи [40, 45] та що соціальна підтримка може зменшити звикання до звикань [44]. Це підтверджується дослідженнями, які показують, що позитивне соціальне середовище сприятливе для одужання від наркоманії [30, 31]. Майбутні дослідження безпосередньо перевірять, чи захищені парні вулкани захищені від винагороди за наркотики та, сподіваємось, покращать лікування та запобігання наркоманії.
Подяки
Автори хотіли б подякувати доктору Яну Лю за критичне читання рукопису. Цю роботу підтримали Національні інститути охорони здоров'я, що надають MH-67396 BJA, а DA-19627 та MH-58616 ZXW.
Виноски
Заява видавця: Це PDF-файл неозброєного рукопису, який був прийнятий до публікації. Як послугу нашим клієнтам ми надаємо цю ранню версію рукопису. Рукопис буде підданий копіюванню, набору тексту та перегляду отриманого доказу до його опублікування в остаточній формі. Зверніть увагу, що під час виробничого процесу можуть бути виявлені помилки, які можуть вплинути на вміст, і всі правові застереження, які стосуються журналу, стосуються.
посилання
;