Порушення схеми материнського батьківства через звикання: перенаправлення систем нагород та стресів (2011)

Фронт психіатрії. 2011 Jul 6; 2: 37. doi: 10.3389 / fpsyt.2011.00037. eCollection 2011.

Хелена JV Резерфорд¹*, Сара К. Вільямс²*, Шеріл Мой^2,3, Лінда К. Мейз¹ та Жозефіна М. Джонс^2,3

¹ Єльський дитячий навчальний центр, Єльський університет, Нью-Хейвен, штат Клієнта, США
² Кафедра психіатрії, Університет Північної Кароліни-Чапел-Хілл, Чапел-Хілл, штат Північна Кароліна, США
³ Інститут інвалідності в розвитку Кароліни, Університет Північної Кароліни-Чапел-Хілл, Чапел-Хілл, штат Північна Кароліна, США

Наркоманія являє собою складну взаємодію між нейронними ланцюгами винагороди та стресу, при цьому все більше вживання наркотиків відображає перехід від позитивного посилення до негативних посилюючих механізмів у підтримці залежності від наркотиків. Доклінічні дослідження показали залучення регіонів до розширеної мигдалини як таких, що підтримують цей перехід, особливо в стресових умовах. У ситуації, що викликає звикання, система винагород служить для підтримки звичної поведінки, пов’язаної з полегшенням негативного впливу, ціною послаблення значущості інших винагород. Отже, залежність відображає порушення регулювання між основними системами винагород, включаючи передню кору кори (PFC), вентральну тегментальну зону (VTA) та ядерну плату (NAc), а також гіпоталамо-гіпофізарно-надниркову вісь та розширену мигдалину стресової системи . Тут ми розглядаємо наслідки змін нейронної функції під час або після звикання до батьківства, що є суттєво корисним процесом, який може бути порушений залежністю. Зокрема, ми окреслили доклінічні та дослідження на людях, які підтримують порушення регуляції систем винагороди та стресу через залежність та внесок цих систем у батьківство. Збільшення доказів свідчить про важливу роль гіпоталамуса, ПФК, ВТА та NAc у вихованні батьків, причому ці самі регіони є такими, що порушуються в залежності. Більше того, у дорослих людей, які страждають залежностями, ми пропонуємо, що батьківські сигнали викликають реактивність на стрес, а не винагороду, і це може посилити негативний вплив на стани, викликаючи як звикання до поведінки, так і потенцію зневаги та жорстокого поводження з дітьми.

Наркоманію розуміють як циклічний процес порушення саморегуляції. Як позитивні, так і негативні механізми підкріплення, ймовірно, сприяють підтримці залежності; перший представляє відповідь на винагороду після початкового вживання, а останній представляє продовження використання для полегшення негативного афективного стану абстиненції. На нейробіологічному рівні, хоча активізація системи винагородження мозку підкреслює вживання наркотиків (тобто позитивне підкріплення), активація мозкової стресової системи може регулювати страждання, пов'язані з відміною (тобто негативне підкріплення). У ситуації звикання, полегшення стресу наркотиком призводить до звичного вживання наркотиків, а система винагородження "кооптовано" для підтримки звичної поведінки, пов'язаної з зняттям стресу або негативних емоцій. За таких кооптацій інші більш пристосовані нагороди не є настільки помітними, оскільки вони не є частиною умовного зв’язку зняття стресу-винагороди. Важливо, що ці винагороди включають соціальну приналежність та стосунки, і такий вид кооптації має глибокі наслідки для поведінки батьків серед дорослих людей, які живуть залежними, і взагалі для їх стосунків взагалі. У цих випадках відносини можуть стати більш стресовими для дорослого, що переживає залежність, через вимоги до догляду. Отже, замість нормативної винагороди, що пропонується приналежністю, відносини стають більш напруженими і служать сигналом для продовження компульсивної чи звикаючої поведінки, одночасно продовжуючи соціальну чи материнську поведінку уникнення.

У цій роботі ми викладемо докази доклінічних та гуманітарних досліджень для вирішення наступних пропозицій, викладених на рисунку 1: (а) адиктивні процеси - це відображення порушення регуляції балансу між системами винагород та реакцією на стрес; (b) батьківство передбачає спеціальну адаптацію як регуляторних, так і стресових нервових систем до відповідних сигналів потомства, які стають дуже помітними для дорослого, тепер уже батька; та (c) у ситуації, що викликає залежність, виховання батьків не приносить користі, а натомість є стресом. Така посилена реакція на стрес може сприяти поведінці, яка шукає наркотики, а не поведінці батьків та задоволенню потреб немовляти. Ми зосереджуємось на залежності від кокаїну, щоб вивчити докази цієї моделі.

МАЛЮНОК 1

Рисунок 1. Зв'язок між залежністю та вихованням. У нашій моделі залежність являє собою порушення регулювання стресу та систем винагороди, обидві вони адаптовані для підтримки батьків. У ситуації залежних ми пропонуємо, що індуковані наркотиками зміни головного мозку призводять до ослаблення нагороджувальної вартості немовлят, заміненого на більш стресовий нейрофізіологічний відповідь. Ця стрес-реакція на немовляти немовляти може посилити тягу до наркотиків, що зловживають, сприяючи пошуку наркотиків та рецидиву у стриманих матерів та продовжує цикл нехтування.

Кокаїн порушує поведінку матері: дані про гризунів та людину

Вживання та зловживання кокаїном є важливою проблемою охорони здоров'я. У 2008 мільйони американців 1.4 відповідали критеріям DSM-IV щодо зловживання наркотиками та залежності від кокаїнової залежності (Адміністрування наркоманії та психічного здоров'я, 2008). Частота вживання кокаїну у молодих жінок зросла, і в ряді досліджень було повідомлено про вживання кокаїну під час вагітності (Кучковський, 2004). Постійне вживання кокаїну в післяпологовий період не є рідкістю і становить значні проблеми для батьківської практики; конкретно, зловживання наркотичними речовинами для матері пов'язане зі значним збільшенням бездоглядності дітей (Кеш та Вільке, 2003). Складність вивчення впливу кокаїну на виховання людини на поведінковому та нейробіологічному рівнях ускладнюється широтою психосоціальних та біологічних змінних, пов'язаних із вживанням кокаїну, і, таким чином, представляє унікальні проблеми емпіричному дослідженню. Тому ми застосовуємо взаємодоповнюючий підхід, з’єднуючи роботу основної науки з дослідженнями людини. Хоча більшість видів ссавців проявляють певну форму батьківського піклування щодо своїх молодих, гризуни служать чудовою доклінічною моделлю для вивчення настання та підтримки поведінки матері (МБ), оскільки, як і у людей, вони виробляють дітей, що живуть у всьому світі, потребуючи величезної прихильності для того, щоб забезпечити виживання. Типова мати щурів (гребля) проводить цілий день з щенятами протягом 2 тижнів після пологів, лише залишаючи гніздо для корму для їжі. Гризуни проявляють стереотипну поведінку до немовлят (вихованців), які можна кількісно оцінити і мати поведінкові кореляти з людьми, включаючи догляд та догляд за немовлям, а також підготовку безпечного середовища для немовляти (будівництво гнізда). Матеріальна агресія або захист також виникає в післяпологовий період, поведінка, аналогічна «захисності», яку відчувають нові людські матері. Ми розпочинаємо цей документ, розглядаючи емпіричну підтримку порушення кокаїну МБ у дослідженнях на людях та гризунах.

У дослідженнях на людях наслідки впливу кокаїну та його вживання на батьківство досліджувались насамперед за допомогою спостережень взаємодії матері та дитини. У межах 12 – 48 год після пологів матері, які вживали кокаїн під час вагітності, реагували більш пасивно і були більш відсторонені від свого новонародженого порівняно з матерями, які не мали наркотиків (Готвальд і Турман, 1994). Рання робота з немовлятами передбачала, що матері, що вживають кокаїн під час вагітності, зменшують вираження позитивного впливу та чутливості до немовлят, а також біднішу креативність та винахідливість під час діадіальної взаємодії (Burns et al., 1991, 1997). Існує декілька доказів того, що хоча ранні порушення (наприклад, зменшення уваги до немовляти, відхилення уваги від немовляти) у взаємодії мати-дитина виявляються модульованими пренатальним впливом кокаїну, подальші оцінки показали або зменшення (Mayes та ін., 1997) або відсутність цих самих дисфункцій (Ball et al., 1997) припускаючи, що наслідки впливу кокаїну можуть змінюватися з часом. Це спонукало дослідження вивчити вплив внутрішньоутробного впливу кокаїну на материнську взаємодію і у малюків, що свідчить про дезадаптивну та ворожу взаємодію діад із впливом кокаїну (Johnson et al., 2002; Uhlhorn та ін., 2005; Molitor and Mayes, 2010). Наслідки вживання кокаїну під час вагітності також були вивчені під час епізодів годування. Повідомлялося про погані взаємодії з годуванням у матерів, які вживали кокаїн під час вагітності та рецидивували післяпологовий період, порівняно з матерями, які не рецидивували (Блеквелл та ін., 1998). Ці годуючі діадеми продемонстрували більший конфлікт (Ейден, 2001), а також нечутливість (Ейден та ін., 2006) між матір'ю та дитиною. Важливо зазначити, що порушення взаємодії мати-дитина також може бути пов'язане з кількістю споживаного кокаїну під час вагітності (Tronick та ін., 2005), а також післяпологове вживання (Блеквелл та ін., 1998; Johnson et al., 2002; Ейден та ін., 2006). Хоча на сьогоднішній день не опубліковано досліджень з нейровізуалізації у матерів, залежних від кокаїну, початкова пілотна робота передбачає диференціальну активацію префронтальної кори (ПФК) при перегляді облич немовлят у цих жінок порівняно з матерями, які не мають історії вживання кокаїну (Стратхерн і Костен, 2008).

Дослідження динаміки матері-немовляти у гризуна показали, що вплив кокаїну через гострі, переривчасті або хронічні схеми лікування порушує аспекти МБ, при цьому ступінь порушення залежить від дози, тривалості, часу тестування та схеми лікування (Джонс та ін., 1994; Nelson et al., 1998). В одній часто використовуваній парадигмі греблі отримують кокаїн або хронічно в дні гестації (GD 1 – 20; 30 мг / кг), або за допомогою одноразових ін'єкцій у післяпологовий період, а потім тестуються на МБ, що спрямовуються на вихованців, після розлучення та об'єднання з щенятами. Будь-який режим може призвести до збільшення затримки та скорочення тривалості годування, а також до порушення в облизуванні та гніздінні. Дам, котрих, що лікуються кокаїном, також демонструє дезадаптативну агресивну поведінку матері, що свідчить про те, що дефіцит соціальної поведінки може подовжувати минулі стосунки з вихованцями (Джонс та ін., 1997b; McMurray та ін., 2008). Ці зриви не спричинені гіперактивністю або виведенням кокаїну (Джонс та ін., 1997b), пропонуючи замість цього зміни в мотиваційній чи соціальній схемі взаємодії.

На відміну від лікування під час гестації, неодноразовий вплив кокаїну перед вагітністю збільшує пошук та лизання поведінки у щурів та мишей на початку післяпологового періоду, що дозволяє припустити, що вплив дорослого кокаїну змінює мотиваційну сприятливість та поведінку до пізніших, природно корисних стимулів, таких як щенята (Племінник і Фебо, 2010). Однак, хоча ці матері були швидшими за вилученням щенят, їм було потрібно більше часу, щоб ініціювати інші МБ, що дозволяє припустити, що виразність може полягати в тому, щоб мати вихованця поруч, але не в акті догляду за ним. Функціональна магнітно-резонансна томографія (fMRI) у неспаних тварин дозволила дослідити активацію областей мозку після впливу стимулюючих подразників. Дійсно, попередня експозиція кокаїну також зменшила активацію смоктання цуценят у медіальній префронтальній корі (mPFC), стриатуму та слуховій корі, але не вплинула на базовий дофамін (DA) або збільшення відсотка DA при впливі щенят у mPFC (Фебо і Ферріс, 2007), що підтримує важливу роль у процесах боротьби з наркотиками та наркоманіями у цих регіонах, про яку ми повернемося згодом у цьому огляді.

У сукупності ці дані вказують на те, що вживання кокаїну до, під час та / або після вагітності може суттєво змінити МБ у післяпологовий період. Оскільки МБ не повністю скасовано, ми пропонуємо, що ці зміни в поведінці можуть свідчити про відмінності в нагороді потомства. Крім того, перехід від вагітності до післяпологового періоду по суті є стресом для матерів; однак успішна адаптація до цього нового середовища може розглядатися під контролем алостатичних механізмів. Алостаз визначається як активний процес реагування на проблеми навколишнього середовища для підтримки гомеостазу, як правило, шляхом активації гормональних стресових реакцій. Успішна адаптація до цього стресового середовища та здатність відповідним чином реагувати на потреби немовляти є критично важливими для виживання немовляти, і таким чином зберігається протягом еволюції ссавців. Було запропоновано, що наркоманія може порушити типову адаптацію до стресових не батьківських середовищ (Le Moal, 2009); однак, чи справедливо це для післяпологового періоду, залишається незрозумілим і пропонує потенційне пояснення описаного вище дефіциту наркотиків. Представлений тут огляд розглядає участь нервових структур як у системах винагороди, так і в стресових ситуаціях у вихованні (окреслено на рисунку 2).

МАЛЮНОК 2

Рисунок 2. Взаємозв'язок між нервовими схемами стресу, винагороди та батьківства. Схема батьківства (червона) ділиться багатьма регіонами зі стресом (синій) та винагородою (жовтий). Перераховані в центрі регіони були причетні до всіх трьох ланцюгів, що дозволяє припустити, що порушення в областях одного ланцюга може мати глибокий вплив на функціонування інших підключених схем. Згідно з кількістю регіонів, що входять до кола батьківського кола, видно, що для забезпечення оптимальної батьківської опіки (та багатьох типів поведінки, що належать до цієї категорії) необхідне типове функціонування більшості мозку. Кольорове кодування в легенді вказує на анатомічні системи мозку, до яких належить кожна область.

Ініціація поведінки матері

Центральним у цьому огляді є уявлення про наявність значних нейробіологічних змін, що підтверджують перехід до батьківства. До них належать різноманітні структурні та нейрохімічні зміни, що вказують на пластичність як на рівнях синаптичної, так і на транскрипційній регуляції. Протягом цієї роботи ми називаємо зміни в роботі нейронів, експресії рецепторів або пептидів, що виникають внаслідок материнства або впливу наркотиків, як пластичні для позначення динамічної природи нейронів. Критичними для переходу до материнства є суттєві зміни функції гіпоталамуса та вироблення нейропептиду окситоцину (ОТ), і тому ми спочатку розглянемо початок МБ та залучення гіпоталамуса та окситоцину перед переглядом стресу та винагороди нейрона схематичність та їх адаптація до виховання.

гіпоталамус

Медіальна преоптична область (MPOA) і ядро вентрального русла термінальної смуги (BNST) є критичними для ініціації та підтримання МБ і являють собою напрямну область, що контролює перехід на поведінку батьків (Numan, 2007). MPOA має прямі зв’язки з вентральною тегментарною зоною (VTA), ядерним приєднанням (NAc), mPFC, BNST і паравентрикулярним ядром (PVN), що дозволяє йому здійснювати потужний вплив у післяпологовий період. Ураження MPOA повністю скасовують поведінку пошуку та гніздування у щурів. Догляд за хворими все ще спостерігається після ураження, хоча він зменшується, і це може бути наслідком пошуку вихованців та приєднання до греблі, що не реагує. Ці результати свідчать про те, що MPOA важливий для стимулюючих дій в MB (Numan, 2007). Підвищена активація нейрональних MPOA, виміряна c-FOS, CREB та fMRI, спостерігається після опромінення щенят та цуценят у перші післяпологові тижні 2 (Флемінг і Корсміт, 1996; Febo et al., 2005; Jin та ін., 2005). Зокрема, дефіцит CREB у мутантних лініях мишей призводить до збільшення смертності вихованців та значного дефіциту затримки для вилучення щенят та кількості вихованців, повернутих до гнізда (Jin та ін., 2005). DA та серотонін (5-HT) підтримують базовий рівень у цьому регіоні протягом вагітності, однак норадреналін (NE) знижується в цей період (Olazabal та ін., 2004). Загалом, результати свідчать про те, що активація CREB в MPOA може бути особливо важливою для ініціації та експресії MB. Збігаючись з цим у матері матері, індивідуальні відмінності чутливості матері до київ немовлят виявили диференційовану модуляцію гіпоталамуса, а також гіпофізарних ділянок та ділянок ПФК, коли матері переглядали фотографії власних немовлят порівняно з невідомими немовлятами (Strathearn та ін., 2009). Більше того, у цьому останньому дослідженні відповідь ОТ на материнську реакцію після ігрової взаємодії корелює з активністю в гіпоталамусі (а також з гістафією і гіпофізом).

Окситоцин

Окситоцин відіграє центральну роль у ініціації виникнення МБ у кількох видів ссавців, включаючи щурів та людину, але його роль у підтримці МБ менш чітка (Педерсен і Боксія, 2002; Feldman та ін., 2007). У гризуна нейронні ОТ з ПВН проектуються центрально до головної нюхової цибулини (MOB), MPOA, NAc, мигдалини (AMY), гіпокампу та VTA (див. Малюнок 3). ЗН від проекту ПВН та супраоптичного ядра (СОН) в гіпофіз для периферичного викиду в кров у відповідь на подразнені дітьми або стресові подразники (Uvnas-Moberg та ін., 2005; Хаттон і Ван, 2008). Робота з використанням мишачих ліній нульової для ОТ показала, що ОТ є важливим для виживання посліду через вплив на викидання молока, але може не бути критичним для інших аспектів материнської відповіді (Lee et al., 2009). Хоча нульові мутанти ОТ мають нормальну репродуктивну та виховну реакцію (Ferguson et al., 2000, 2001), миші з дамбами з цілеспрямованим порушенням гена рецепторів ОТ мають істотний дефіцит у пошуку вихованців, включаючи більш тривалі затримки для вилучення кожного цуценя та прийняття скрученої пози, і коротший час, що витрачається на кукурудзу над щенятами (Takayanagi та ін., 2005). Крім того, матері матері з низько функціонуючим алелем рецепторів ОТ виявляють нижчу чутливість матері в післяпологовому періоді (Bakermans-Kranenburg і van Ijzendoorn, 2008). Було запропоновано, що зміни функції ОТ можуть бути основними для дефіциту матері у мишей з мутацією Peg3 (Батьківський експресований ген 3). Жіночий Peg3 миші-мутанти мають серйозні порушення МБ та дефіцит молока (Шампанське та ін., 2009). Ці дефіцити були пов'язані зі зменшенням ОТ нейронів у гіпоталамусі та зниженням зв'язування ОТ у MPOA та бічній перегородці у Peg3 мутанти (Шампанське та ін., 2009).

МАЛЮНОК 3

Рисунок 3. Окситоцинергічна проекція в мозку гризуна. Вивільнення окситоцину анатомічно підходить для сигналу у нагороді, стресі та материнських схемах. Магноцелюлярні нейрони PVN (червоний овал) та SON (блакитний овал) направляються на задню гіпофіз, щоб звільнити ОТ периферично у відповідь на подсосание або стресові подразники. Парвоклітинні нейрони PVN також проектують схему нагородження (VTA і NAc), схему напруження (гіпокамп, AMY та внутрішньо-PVN-вивільнення) та материнську схему (MPOA / BNST і OB), і, як вважають, є критичними для відповідні соціальні взаємодії. ПВН, паравентрикулярне ядро гіпоталамуса; СОН, супраоптичне ядро гіпоталамуса; VTA, вентральна тегментальна область; NAc, нуклеуси ядер; AMY, мигдалина; MPOA, медіальна преоптична область гіпоталамуса; OB, нюхова цибулина. Мозок схематично адаптований з Паксинос і Уотсон (1997).

Нещодавній документ від Йосіда та ін. (2009) припустив, що основним механізмом впливу ОТ на соціальну та тривожну поведінку є посилена серотонінергічна нейротрансмісія. Центральне введення ОТ в серединне ядро рафи призвело до значного вивільнення 5-HT у мишей (Йосіда та ін., 2009). Видалення 5-HT_1A or _1B рецептор може змінити час, витрачений на скупчення в гнізді, пошуку вихованців або інших заходів виховання, і може змінити вплив матері на поведінкові профілі потомства (ван Вельцен і Тот, 2010). Модифікації транспортера серотоніну (5-HTT) можуть надати підвищену сприйнятливість до наслідків поганого вигодовування матері або інших стресових факторів навколишнього середовища, що мають довгострокові наслідки для стійкості до несприятливих умов (Bakermans-Kranenburg і van Ijzendoorn, 2008; Kinnally та ін., 2009; Хеймінг і Заксер, 2010). Посилена серотонінергічна нейротрансмісія ОТ може мати подібну ефективність у регуляції функції CREB, що стосується реакції на стрес, впливу кокаїну та інших наркотиків, а також до МБ. Взаємна взаємодія між сигналами та сигналами ШТ та 5-HT у середньому мозку та гіпоталамусі може бути сильно порушена після вживання наркотиків та може сприяти дефіциту МБ.

І плазма, і ОТ можуть взаємодіяти з активністю осі гіпоталамо-гіпофіз-наднирники (HPA) (Uvnas-Moberg та ін., 2005; Slattery and Neumann, 2008). Ця інформація може мати наслідки для клінічних досліджень на людях, оскільки недавно в одному дослідженні було повідомлено, що людські матері, які вживали кокаїн під час вагітності, мали знижений рівень ОТ у плазмі та підвищений сприйнятий стрес (Light та ін., 2004). Система ОТ є порушена кокаїном у кількох регіонах, паралельно з поведінковими порушеннями МБ (Джонс та ін., 1997a, 2005). Наприклад, хронічна обробка дамб щурів кокаїном може значно знизити рівень ОТ у MPOA, гіпокампі та VTA протягом 24 год після доставки (Джонс та ін., 1997a). Гострий кокаїн у післяпологовий період може впливати на рівень ОТ та рецепторів ОТ у декількох регіонах мозку, включаючи зниження рівня MPOA в післяпологовий день (PPD) 1 та підвищення рівня в ЗРУ на PPD 6 (Jarrett та ін., 2006; McMurray та ін., 2008). Цікаво, що ОТ може також відігравати певну роль у ефектах від винагород. Недавні дослідження моделей на гризунах показали, що введення ЗЗ може зменшити або блокувати реакції, пов'язані з психостимуляторами, у тестах умовного уподобання місця (CPP), самостійному застосуванні та відновленні поведінки, що шукає наркотики (Yang et al., 2010). Ці дані говорять про важливу роль ОТ для перетину залежності, стресу та МБ.

Адаптація системи винагород за батьківство та вплив кокаїну

Щенята та кияни мають корисне (мотиваційне) значення для греблі-щурів, показане як у парадигмах CPP, так і у відповідь оператора (Lee et al., 2000; Маттсон і Моррелл, 2005). Зокрема, слід зазначити, що цуценята часто викликають СРЗ, що перевищує дію кокаїну, що вказує на силу мотиваційної виразності щенят (Сейп і Моррелл, 2009). Однак у дослідженнях на гризунах стільки, скільки 30% дам надають перевагу камері, що не пов’язана з вихованцями, і ці греблі виявляють більшу чутливість опору двигуна до кокаїну, вказуючи на те, що підмножина населення може бути більш вразливою до впливу кокаїну на схему винагороди та, таким чином, на погіршення стану в МБ (Маттсон і Моррелл, 2005; Сейп і Моррелл, 2007). Здається, що схема, що контролює стимулюючу цінність підсилювальних сигналів, здається, що післяпологова зміна є тимчасово зміненою, оскільки у греблі не вистачає негативних реакцій (як вимірюється CPP) після отримання підшкірних ін'єкцій кокаїну порівняно з незайманими самками щурів, що дозволяє припустити, що внутрішня фізіологія може відігравати головну роль у обумовлюючих ефектах ліки (Seip та ін., 2008).

Багаторазові огляди схем нагородження дозволяють зробити висновок про те, що DA грає визначну роль у нагородженні за наркотики і що є «схема винагороди», як представлено на рисунку 4, складається з шляху середнього мозку - переднього мозку, який з'єднує VTA з NAc і mPFC, з інформацією, що перетворюється в NAc, для приведення реакцій локомотора на пошуки винагороди (Koob і Volkow, 2010; Sesack і Грейс, 2010). Широке використання fMRI також дало змогу досліджувати схеми нагородження у людини, з ідентифікованими порівнянними областями, включаючи орбітофронтальну кору (OFC), мигдалину, NAc, а також PFC та передню частину кінгулату (ACC; McClure et al., 2004). З'являється все більша література, яка розчленує поведінку, яка шукає винагороди, на самостійні пізнавальні процеси: "бажаючи", "сподобавшись" та "навчаючись" (Berridge, 2004; Berridge et al., 2009). Сподобання визначається як нервова реакція, що лежить в основі сенсорного задоволення, викликана негайним отриманням винагороди. Навпаки, «бажаючи» визначається як мотиваційна ціна заохочення тієї ж винагороди. Постулюється, що дофамінергічна сигналізація, описана вище (VTA / Nac / mPFC), є найбільш важливою для "бажаючих" аспектів поведінки. Ця теорія може допомогти пояснити, чому, хоча певні аспекти материнської допомоги навряд чи матимуть високий гедонічний вплив (тобто, початкова сестра, материнська агресія, переривання сну), матері все ще «хочуть» надавати материнську допомогу.

МАЛЮНОК 4

Рисунок 4. Наградна схема в мозку гризуна. Цей середній сагітальний шматочок мозку гризуна зображує основні ділянки мозку, пов'язані з реагуванням на корисні подразники. Вентральна тегментальна зона (ВТА) середнього мозку посилає дофамінергічні проекції (сині стрілки) до ядерних ядер (NAc) та медіальної префронтальної кори (mPFC). NAc (а також бічна габенула, LHb) посилають GABAergic проекції (червоні стрілки) на VTA, тоді як mPFC надсилає глутаматергічні проекції (зелені стрілки) на VTA. MPFC і NAc мають зворотні глутаматергічні прогнози. Зміни активності в NAc призводять до того, щоб шукати винагороду або стимулювати поведінку (чорна стрілка). Мозок схематично адаптований з Паксинос і Уотсон (1997).

Черевна область

Активність нейрона вегетальної тегментальної області відповідає за перехідне та фазове вивільнення DA в NAc (Sombers et al., 2009), а також у всій схемі винагород, а діяльність VTA, як вважається, має вирішальне значення для оцінки стимулів та орієнтованої на цілі поведінки (Koob і Volkow, 2010). VTA складається з нейронів проекції DA, оточених GABAergic інтернейронами (для огляду Адель та Артігас, 2004). Вплив кокаїну впливає на функціонування VTA таким чином, що може змінити його здатність реагувати на природні стимули. Синаптичні рівні 5-HT, NE та DA різко підвищуються кокаїном завдяки його здатності блокувати їх транспортери, внаслідок чого збільшується швидкість випалу (Томас і Маленка, 2003). Кокаїн також сприяє посиленню стрілянини за рахунок зменшення гальмування за рахунок зменшення VTA GABAergic інтернейронного обстрілу (Steffensen та ін., 2008). Ці індуковані кокаїном зміни не мають звичного повторного впливу; таким чином, кокаїн гостро і хронічно підвищує збудливий тонус VTA, що призводить до підвищення швидкості випалу (Томас і Маленка, 2003), потенційно створюючи поріг для випуску нових стимулів, які неможливо досягти. Гормони яєчників підсилюють дію кокаїну при стрільбі VTA DA у самки щурів (Zhang et al., 2008), припускаючи, що зміни можуть бути підкреслені під час вагітності, коли гормони яєчників сильно регулюються. Важливо, що самоконтроль кокаїну спричиняє тривалий потенціал у ВТА, що не застосовує сахароза (Chen et al., 2008), що дозволяє припустити, що кокаїн може запобігти подальшій пластичності ВТА, яка необхідна в післяпологовий період.

Докази досліджень гризунів підтримують роль нейронів проекції DA від ВТА в стимулюючих аспектах МБ (Numan, 2007). Пошкодження VTA, або ті, що відривають аксони від MPOA до VTA, руйнують MB (Numan, 2007). Тимчасова інактивація VTA, особливо через GABA_A Рецептори_, порушує пошук матері, годування та СРЗ для щенят (Numan та ін., 2009; Сейп і Моррелл, 2009), не порушуючи КПК кокаїну, припускаючи, що активність VTA є критичною для реакцій на подразники вихованців. У мишей, які недбало ставляться до своїх щенят, спостерігається вища базальна активація c-FOS, хоча різниці в кількості клітин DA у VTA немає (Gammie та ін., 2008a). Це говорить про те, що ігнорування щенят може сприйматися як винагорода за ці греблі, можливо, через зменшення стресу. Однак, чи знижує вилучення цуценя стрес і збільшує сигнал нагородження в деяких греблях, але в інших, ще не слід безпосередньо перевірити. Електроенцефалограма (ЕЕГ) та відповіді на фМРТ у ВТА збільшуються за рахунок впливу щенят та нюхових кишок (Febo et al., 2005; Ернандес-Гонсалес та ін., 2005). Безпосереднє застосування ОТ або опіоїдів у VTA може полегшити МБ (Pedersen та ін., 1994; Томпсон і Кристал, 1996). Останні дані свідчать про пряму роль ОТ в регуляції випалу клітин VTA DA та випуску DA у передній мозок (Шахрох та ін., 2010). Цікаво, що антагоністи ОТ знижують вивільнення DA у високо материнських дамбах, але не в низьких материнських дамбах, припускаючи, що це може вплинути на «підлогу» на здатність OT направляти обстріл з клітин DA. У сукупності ці результати свідчать про те, що порушення функції VTA може сильно вплинути на МБ та корисне значення щенят греблям. Гестаційне лікування кокаїном не впливає на базальні рівні метаболітів NE, DA або DA у ВТА в післяпологовий період; однак, базальні 5-HT і OT знижуються (Джонс та ін., 1997a; Любін та ін., 2003). Ці дані, поряд із згаданими раніше кокаїновими змінами функції VTA, дозволяють припустити, що нейрони VTA можуть бути менш чутливими до ОТ і, таким чином, менше вистрілювати, хоча це ще не слід безпосередньо перевірити.

Ядро Акумбена

NAc, розділений на ядро та оболонку, виконує декілька поведінкових функцій. Оболонка бере участь у стимулюючих мотиваційних властивостях винагородження стимулів за рахунок посилення стимулювально-нагородних асоціацій, в той час як серцевина бере участь у компонентах ефективності пошуку винагород (Ді Кьяра, 2002; Russo et al., 2010). У людей NAc опосередковує передчуття та передбачення нагороди (Кнутсон і Купер, 2005), а регіональна діяльність змінюється залежно від величини винагороди (Хабер і Кнутсон, 2009). NAc складається головним чином з нейронів проекції GABAergic та інтернейронів. Основний проектний ефект NAc GABAeric на бічний гіпоталамус, VTA, substantia nigra, стовбур головного мозку та вентральний блідий, діяльність яких співвідноситься з пошуком винагород (Koob і Volkow, 2010). Спостерігається активація інгібіторної передачі DA від VTA в NAc у відповідь на гостре введення всіх основних лікарських засобів, що зловживають (Koob і Volkow, 2010). Кокаїн гостро підвищує рівень інгібіторних 5-HT та NE (Li et al., 1996). Хронічне опромінення кокаїну підвищує D₁ рецептори в стриатумі (Бен Шахар та ін., 2007), подібний до вираження у високо материнських дамб (Шампанське та ін., 2004), що дозволяє припустити, що неодноразовий вплив стимулюючих стимулів може мати подібні наслідки. Хоча експресія транспортера DA не змінюється, його активність збільшується зі споживанням кокаїну (Олесон та ін., 2009). Хронічна експозиція кокаїну збільшує експресію транспортера 5-HT, не впливаючи на експресію транспортера NE (Белей та ін., 1996). Підвищення активності транспортера може свідчити про спробу нейронів повернутися до рівня вистрілення, подібного до того, який спостерігався до вживання наркотиків. Вплив кокаїну знижує синаптичну силу між збуджуючими афекторами ПФК до оболонки NAc і спричиняє тривале зменшення випалу в ядрі (Russo et al., 2010).

NAc важливий для ініціації та підтримки МБ. Абляція NAc значно зменшує МБ, а конкретно ураження оболонки NAc порушує поведінку, не перериваючи пригнічувати, облизувати чи будувати гніздо (Лі та Флемінг, 2003). NAc демонструє посилену активацію нейронів за допомогою експресії c-FOS та fMRI у відповідь на вихованців протягом першого післяпологового тижня (Флемінг і Корсміт, 1996; Febo et al., 2005). Однак жодної відповіді не спостерігається лише у вихованців (Флемінг і Корсміт, 1996). На противагу цьому активізація у відповідь на крики немовлят (відносно білого шуму) спостерігалася у матері матері в регіонах, що оточують NAc, а також у більш широких кортикальних та підкіркових областях, насамперед іннервованих дофаміном (Lorberbaum та ін., 2002).

Щури, що годують, мають нижчу базальну DA в NAc порівняно з незайманими щурами (Olazabal та ін., 2004), можливо, дозволяючи підвищити чутливість до змін рівнів. Реальний час в природних умовах вимірювання вольтамметрії та мікродіалізу показали підвищений рівень NAc оболонки DA під час годування та пряму кореляцію концентрації DA з тривалістю лизальної поведінки (Шампанське та ін., 2004; Afonso et al., 2008). Лікування агоністами DA збільшує облизування конкретно в дамбах, які раніше характеризувалися як "низьколизучі" (Шампанське та ін., 2004), що передбачає, що для досягнення більш високих показників лизання необхідно дотримуватися певного порогу. Показано, що подібні фармакологічні методи лікування NAc опосередковують "бажання" нагороди (Berridge et al., 2009). Останнім часом було показано, що D₂ активація рецепторів важлива для нормального МБ (Чжао і Лі, 2010). Хоча D₂ зв'язування рецепторів не відрізняється між греблями, які є високо материнськими, і тими, які мають низький рівень лизання / годування, високо материнські греблі мають більше D₁ і D₃ зв'язування рецепторів і нижчого транспортера DA в оболонці NAc порівняно з греблями з низьким рівнем лизання / догляду (Шампанське та ін., 2004). У лінії миші, розведеної для занедбаності матері, спостерігається значно вища експресія c-FOS одразу після настання занедбаності порівняно з контрольними греблями (Gammie та ін., 2008a), з ефектом більшим в ядрі, ніж оболонка. У сукупності дофамінергічна сигналізація в NAc є критичною для МБ, і оскільки вживання наркотиків може різко змінити сигналізацію, це може призвести до порушення МБ. Однак, мало що відомо про те, як вплив наркотиків може впливати на пластичність в межах NAc під час вагітності, пологів та лактації, і це буде основою майбутнього дослідження.

Prefrontal Cortex

ПФК бере участь у різноманітних когнітивних функціях, які є найважливішими компонентами у переході до залежності від наркотиків, звикання або МБ. Розуміння ролі ПФК є складним, особливо зважаючи на велику різницю ступеня розшарування корків як у дослідженнях на людях, так і на тваринах (включаючи ACC, OFC, mPFC та infralimbic), що спостерігаються протягом досліджень (Dalley et al., 2004). ACC був пов'язаний з інтеграцією та оцінкою соціальної інформації завдяки її прямим зв'язкам з AMY, вентральним стриатумом, гіпоталамусом, периакведуктальним сірим (PAG) та слуховою корою (Dalley et al., 2004), а також впорядкування тимчасової послідовності поведінки. OFC, який відіграє чітку роль у прийнятті рішень та відносинах стимул - винагорода, отримує внесок від усіх сенсорних модальностей, а також від вентрального стриатуму та мигдалини. Пошкодження ОФК може призвести до зміни тривоги / страху та агресивної поведінки, що говорить про його важливість у соціальній взаємодії. Прелімбічні та інфралімбічні кортики, що є підрозділами mPFC, що перебувають дорсально і вентрально відповідно, були пов'язані з функцією робочої пам'яті та увагою. Однак вони відіграють різну роль у навчанні, при цьому прелімбічна кора сприяє асоціаціям і результатам, а інфралімбік сприяє формуванню звичок у гризунів. І mPFC, і OFC були залучені до управління імпульсивністю (Dalley et al., 2004), пункт, до якого ми повернемося пізніше. Зважаючи на те, що всі ці функції мають вирішальне значення для відповідних соціальних взаємодій, розуміння того, як вживання наркотиків змінює їхню функцію, підкреслить, як ці регіони можуть бути залучені до зміненої поведінки після пологів.

Хронічне вживання наркотиків було пов'язане з дефіцитом моноамінової сигналізації в ПФУ; однак залишається незрозумілим, чи є цей дефіцит причинним чи прогнозним (огляди: Dalley et al., 2008; Koob і Volkow, 2010; Sesack і Грейс, 2010). Останні дані свідчать про молекулярні механізми, що лежать в основі дисфункції, викликаної наркотиками. Метаболізм глюкози збільшується після гострого кокаїну, але зменшується після самовведення кокаїну, що вказує на адаптовану реакцію нейронів (Hammer Jr. and Cooke, 1994). Кокаїн збільшує приплив крові в дослідженнях ФМР, в яких брали участь щури-самці, самки та годуючі (Febo et al., 2004; Ferris та ін., 2005). Ця підвищена "активація" mPFC, вимірювана збільшенням кровотоку, може бути наслідком посиленої активності інтернаронів GABAergic замість нейтронів глутаматергічної проекції, оскільки кокаїн спричиняє більший VTA-інгібування нейронів проекції mPFC (Peterson et al., 1990), що говорить про посилення пригнічення проекційних нейронів у цій області. Споживання кокаїну призводить до сотень змін експресії гена синаптичної пластичності, виміряних мікроматрицею (Freeman et al., 2010), а також регулювання D₁ активність рецепторного та кортикотропінового фактора (CRF)Бен Шахар та ін., 2007; Corominas та ін., 2010). У сукупності ці дані пропонують багато механізмів зниження функції mPFC через вживання кокаїну. ACC, OFC, інфралімбічна і прелімбічна кора демонструють посилення експресії c-FOS у відповідь на відповідні реакції на кокаїн порівняно з фізіологічними засобами (Ciccocioppo et al., 2001), що свідчить про важливу роль у вивченні наркотиків у цих сферах. Зважаючи на те, що ці регіони, ймовірно, реагують на вплив кокаїну через пластичні зміни експресії генів, ці нейрони можуть не відповідати відповідною кількістю нейропластичності, необхідної для переходу на виконання МБ. Одноразове дослідження введення кокаїну до вагітності продемонструвало зменшення активації смоктання цуценят в mPFC, але не вплинуло на вихідну DA або відсоткове збільшення DA при впливі на цуценят в mPFC (Фебо і Ферріс, 2007). Однак, чи впливає кокаїн під час вагітності на розвиток пластичних змін ПФК під час вагітності та лактації, аналогічні тим, що спостерігаються у чоловіків, ще не слід безпосередньо перевірити.

Роль PFC в організації поведінки є критично важливою для переходу на MB, а перебої в функції PFC призводять до дефіциту до MB. Фармакологічний антагонізм натрієвих каналів або активація GABA в mPFC показали, що ця область необхідна для пошуку поведінки щурячих дамб (Febo et al., 2010). Ці експерименти не змінили підхідної поведінки до щенят, лише рішення відновити їх до гнізда, вказуючи на зміну мотивації, а не на слідчу поведінку. Ексцитотоксичне ураження mPFC також порушує пошук, лизання та загальну схему чи порядок МБ, що вказує на важливість цього регіону в робочій пам'яті та увазі в післяпологовий період (Afonso et al., 2007). Відсмоктування цуценя збільшує відповідь на ФМР у медіальній та бічній ПФК та в острівці корів щурів, що годують, ефект, який залежить від ОТ (Febo et al., 2005). Дані ЕЕГ дозволяють припустити, що активність mPFC змінюється у відповідь на запахи вихованців (Ернандес-Гонсалес та ін., 2005). Як було сказано вище, DA сприяє функціонуванню PFC. Рівень DA у щурів на пізніх термінах вагітності нижчий порівняно з незайманими щурами (Olazabal та ін., 2004), що може призвести до вищої загальної активності, враховуючи, що DA діє на пригнічення активності в mPFC (Peterson et al., 1990). Останнім часом висока імпульсивність була пов'язана з дефіцитом МБ, що може бути пов'язано зі зміною функції mPFC (Лович та ін., 2010). Оскільки mPFC DA є важливим посередником імпульсивності (Dalley et al., 2008) і можуть бути порушені зловживанням наркотиками, відмінності в організації поведінки під час МБ можуть виникнути після вживання наркотиків (хоча це ще не слід безпосередньо перевірити). Примітно, що вже на початку PPD1 кора свинцю показує посилену експресію c-FOS у відповідь на щенят і продовжує реагувати на сигнали протягом першого тижня (Флемінг і Корсміт, 1996). Крім того, інфралімбічна кора реагує на сигнали, поки прелімбічна кора не (Флемінг і Корсміт, 1996), що говорить про важливість конкретної регіоналізації схеми.

У людських матерів, хоча широко поширена активність у мозку спостерігається під впливом немовлят немовлят, OFC стає головним регіоном у батьківських схемах, надійно займаючись дослідженнями, а також різними способами. Активність у правій OFC була більшою, коли матері слухали крики немовлят порівняно з білим шумом (Lorberbaum та ін., 1999, 2002), а двостороння активність OFC зросла, коли матері переглядали фотографії власної дитини порівняно з незнайомою дитиною (Nitschke та ін., 2004). Цей двосторонній активність в OFC, сполучаючи настрій мозку та самозвіту, значно співвідносився з позитивними показниками настрою під час перегляду облич немовлят (Nitschke та ін., 2004), при цьому активність лівого OFC співвідноситься з позитивним настроєм, а активність правого OFC співвідноситься з негативними показниками настрою в наступному дослідженні (Noriuchi та ін., 2008). У цьому останньому звіті інші регіони виявляли чутливість до ознайомлення з немовлятами, включаючи дорсолатеральний ПФК, інсула, путамен та ПАГ. В доклінічній роботі вважається, що ПАГ опосередковує нерухому позицію догляду, оскільки потрапляння цуценят, що висмоктуються, вибірково активізує ПАГ в більшій мірі, ніж потрапляння цуценят, що не висмоктуються (Lonstein і Stern, 1997). PAG також сильно причетні до контролю агресивної поведінки в післяпологовому періоді та опосередкування страху та тривоги (Lonstein та ін., 1998). Варто відзначити, що бічний OFC (і PAG) вибірково реагує на сигнали материнської прихильності, причому ділянки, що перекриваються, включаючи стриатум, інсулу та спинний АСС, відповідають на сигнали материнської та романтичної прихильності (Бартельс і Зекі, 2004). Магнітоенцефалографія також продемонструвала роль OFC у чутливості немовлят до кишок і далі припускає, що OFC може виконувати роль зверху вниз у сприйнятті обличчя немовляти (Kringelbach et al., 2008). У зразку, що містить і батьків, і не батьків, після настання стимуляції 130 мс спостерігалося значне збільшення активності mOFC у відповідь на перегляд облич немовлят, але не дорослих. Більше того, такої ранньої чутливості до обличчя немовляти не спостерігалося в областях, традиційно пов’язаних з обробкою обличчя (тобто, веретеноподібна кора). Тим не менш, після 165 мс від викладу обличчя спостерігалось порівнянне розбіжність активності у відповідь на обличчя немовляти та дорослих у тілесному корі. Ці висновки дозволяють припустити, що mOFC не тільки чутливий до немовлят немовлят, але може також модулювати подальшу активність у веретеноподібних областях для пільгової обробки подразників обличчя немовляти.

Бічна габенула

Ще одна область переднього мозку, яка може сприяти розвитку МБ, - це бічна габенула (LHb; Гейслер і Тримбл, 2008). Активність ЛГБ корелює як відсутність очікуваної винагороди, так і стресових подразників, що передбачає роль для обробки виразності та цінності стимулів та неприємностей. LHb показує підвищення c-FOS до гострого кокаїну та асоційованих з кокаїном сигналів, але ця реакція зменшується після повторного впливу (Франклін та Друхан, 2000), що дозволяє припустити, що вплив кокаїну порушує здатність LHb знижувати активність VTA. Це може бути особливо важливим, якщо нейрони VTA досягли рівня вистрілу, який не може змінитися далі у відповідь на подразники немовляти. Ця структура активізується у відповідь на вихованців на PPD7 і реагує на сигнали цуценят на PPD 10 (Felton та ін., 1998). Цікаво, що реакція c-FOS зменшується в дамбах, які демонструють сильну CPP для щенят. Це може бути пояснено роллю LHb у негативному вираженні винагороди (Маттсон і Моррелл, 2005). Також показано, що LHb має збудливий вхід і вихід після MBГейслер і Тримбл, 2008). Це інтригуюча область майбутніх досліджень, оскільки вона може зіграти вирішальну роль у визначенні виразності різних подразників під час післяпологового періоду.

Підводячи підсумок, в нейронних схемах нагород було виявлено ряд основних структур, і ми описали докази, які дозволяють припустити їх адаптацію до батьківського виховання. Модуляція цих нейроциклів кокаїном тягне за собою нейробіологічний шлях, по якому вживання речовини може впливати на поведінку батьків. Роль схеми винагороди, зокрема мезокортиколімбічної Д. А., також була більш широко включена в соціальну прихильність у доклінічних дослідженнях МБ та парних зв'язків (Insel, 2003). Це буде важливим напрямом для майбутніх досліджень, щоб зрозуміти, як кокаїн впливає на МБ, а також на формування та підтримку материнської прихильності.

Адаптація системи стресу для батьківства та впливу кокаїну

На додаток до нейронних схем нагородження, існує також значне набору стресових нейроциркуляцій в МБ у людей та гризунів. Більше того, велика кількість поведінкових даних позначає стрес у пошуку наркотиків та рецидивах (Corominas та ін., 2010; Koob і Volkow, 2010). Тому ми звертаємо свою увагу на нервову схему стресової системи, її участь у МБ та модуляцію кокаїном.

Вісь HPA

Канонічна стрес-система HPA-осі відіграє вирішальну роль у розвитку зловживання наркотиками, тоді як схема екстрагіпоталамічного стресу [BNST, гіпокамп, медіальна частина NAc та центральна амідала (CeA)] відіграє важливішу роль у мотивації наслідки як гострої абстиненції, так і рецидиву, спричиненого стресом (Aston-Jones і Harris, 2004; Corominas та ін., 2010; Koob і Volkow, 2010). Було висунуто гіпотезу, що залежність є наслідком нейроадаптаційного зрушення в обробці винагород, зокрема втрати позитивного підкріплення та заміни негативним підкріпленням в базальному ланцюзі, що називається розширеною мигдалиною (Koob і Volkow, 2010). Цей тривалий зсув у тому, як системи стресу мозку обробляють подібні екологічні сигнали (алостаз) після впливу наркотиків або повторних стресових подій, визначається як алостатичне навантаження (McEwen і Gianaros, 2011). Зміни алостатичного навантаження отримують шляхом хронічного впливу психологічних або фізіологічних стресорів.

Гостро вісь HPA активується різними зовнішніми та внутрішніми подіями (див. Малюнок 5). ПВН в гіпоталамусі вивільняє CRF в гіпофізарне кровопостачання, стимулюючи вивільнення адренокортикотропного гормону (АКТГ) з гіпофіза в циркулююче кровопостачання. АКТГ діє на мозок надниркових залоз, щоб вивільнити глюкокортикоїди (ГК), тобто кортизол (людина) або кортикостерон (КОРТ; гризуни) в обіг, де він чинить численні фізіологічні ефекти. Важливо, що КОРТ виявляє негативний зворотний зв'язок через активацію ГК у гіпофізі, ПВН та гіпокампі, повертаючи систему до гомеостазу. Окрім вивільнення CRF у кров, нейрони PVN проектуються на інші ділянки центральної нервової системи, такі як BNST, CeA та VTA (Палковіц та ін., 1998; Rodaros та ін., 2007), що призводить до різноманітних реакцій нейронів у цих областях мозку (огляд див Corominas та ін., 2010). ПВН реверсивно переробляється структурно під час вагітності та лактації, щоб забезпечити більший збудливий внесок (Panatier and Oliet, 2006), що говорить про те, що це особливо динамічний час змін у системах стресу мозку. Якщо вживання наркотиків змінює чутливість до ПВН у післяпологовий період, це може мати шкідливі наслідки, враховуючи, що ПВН також містить клітини, що виробляють ОТ (Slattery and Neumann, 2008), і PVN було виявлено, що активується у відповідь на вихованців PPD7 (Флемінг і Корсміт, 1996; Febo et al., 2005).

МАЛЮНОК 5

Рисунок 5. Стресова схема в мозку гризуна. Паравентрикулярне ядро (PVN) у гіпоталамусі направляє проекції вивільнення кортикотрофіну (CRF) (зелені стрілки) до центральної мигдалини (CeA), ядра постільного терміналу (BNST) та гіпофіза. Гіпофіз виділяє адренокортикотрофний гормон (АКТГ) в потік крові, який прямує до надниркової залози. Надниркова залоза вивільняє кортикостерон (КОРТ) у кров. CORT діє як сигнал негативного зворотного зв’язку (червоні стрілки) на гіпофіз, PVN та гіпокамп, який посилає збудливі проекції на PVN (зелені стрілки). PVN отримує додатковий збуджуючий вхід від CeA та BNST. Мозок схематично адаптований з Паксинос і Уотсон (1997).

Існує встановлений двосторонній зв'язок між зловживанням наркотиками та пов’язаною зі стресом симптоматикою як у людей, так і у тварин (Синха, 2001; Годери, 2002; Koob і Volkow, 2010). Кокаїн гостро активує вісь HPA (Годери, 2002), відповідь, що регулюється жіночими статевими гормонами (Russo et al., 2003), що дозволяє припустити, що вагітність та супутні високі циркулюючі жіночі стероїдні гормони можуть бути особливо чутливим періодом до впливу гормону стресу, спричиненого кокаїном. Хронічні наслідки залежать від режиму лікування; наприклад, відповіді на ВПА ні звикають, ні чутливі до щоденного введення кокаїну, хоча відповіді АКТГ та КОРТ на дози запою не звикають до повторного впливу (Годери, 2002). Однак, самостійне введення кокаїну викликає посилену реакцію на КОРТ та зменшення негативного зворотного зв’язку, що збігається з нижчими GC-рецепторами в PVN, але не в інших регіонах переднього мозку (Rodaros та ін., 2007), вказуючи на те, що інші мозкові центри можуть демонструвати постійну реакцію. Підвищена реактивність HPA під час гострої відміни, а дисрегуляція зберігається під час тривалого утримання (Годери, 2002; Corominas та ін., 2010). Що важливо, хронічний кокаїн може значно підвищити рівень КОРТ під час вагітності (Quinones-Jenab та ін., 2000), хоча вплив на регулювання зворотного зв’язку менш чіткий. Додаткові дані показали, що стрес та сигналізація про ВПС можуть полегшити психостимуляторне самовведення (Годери, 2002), що вказує на механізм того, що стрес може впливати на пізніший пошук наркотиків у післяпологовому періоді.

Роль стресової системи ВПА в МБ ще тільки починає розуміти, і зрозуміло, що жорстке регулювання пов'язане з переходом від вагітності, лактації та відлучення. Як було сказано вище, аллостаз або динамічна реакція системи ВПА та стресу мозку на постійно мінливі середовища, ймовірно, відіграють вирішальну роль, однак роль аллостатичних механізмів дуже потребує вивчення. Гестаційний та післяпологовий періоди характеризуються високим базовим рівнем КОРТ, гіпореакцією гормональної реакції на стрес та низьким рівнем тривожності (Slattery and Neumann, 2008). Зміни у відповіді на стрес у матері були пов'язані з дефіцитом догляду за матері (Smith et al., 2004; Bosch та ін., 2007; Chen et al., 2010). Стрес під час вагітності може зменшити МБ у гризунів, однак, якщо щури були схильні до низького МБ, стрес на них не вплинув, що дозволяє припустити, що оптимальний догляд можна зменшити лише певною мірою (Шампанське і Меані, 2006). Введення КОРТ вагітним або годуючим щурам зменшує годування та збільшує недбалу поведінку (Bosch та ін., 2007; Бруммельте і Галея, 2010). Повторні стресори в післяпологовий період можуть гальмувати лактацію гризунів, що говорить про прямі гормональні ефекти (Лау та Сімпсон, 2004). І навпаки, видалення циркулюючих гормонів стресу зменшує, але не скасовує МБ (Різ та ін., 2004). Лактація залежить від периферичних рівнів ОТ і, як відомо, ОТ є двонаправленою взаємодією з активністю ВПА, при хронічному лікуванні ОТ, що призводить до зниження гострих реакцій на стрес (Uvnas-Moberg та ін., 2005), що дозволяє припустити, що ОТ може допомогти опосередковувати гіпореактивність на стрес у післяпологовий період (Slattery and Neumann, 2008).

Багато нейромедіаторів, які беруть участь у регуляції стресу, змінюються в ранньому післяпологовому періоді, включаючи 5-HT, DA, NE, вазопресин, OT та CRF (Slattery and Neumann, 2008). Ці сигнали діють головним чином у межах PVN для прямої реакції на стрес, особливо CRF та OT. CRF служить сигналом "стрес" не тільки за рахунок активації осі HPA, але і шляхом подачі сигналу на розширену мигдалину і VTA, що призводить до збільшення випромінюваності сигналів, що оточують стресовий випадок (Гулпінар і Єген, 2004; Corominas та ін., 2010). Запропоновано, щоб зміни після реагування на пологи після пологів були спричинені скороченням виробництва CRF в PVN (Slattery and Neumann, 2008), імовірно, через високий рівень ОТ, що може послабити регуляцію мРНК CRF у відповідь на стрес (Lightman та ін., 2001; Windle та ін., 2004). У серії досліджень із використанням мутантних ліній миші Гамі та його колеги показали, що сигналізація CRF модулює компоненти МБ (Gammie та ін., 2007, 2008b; D'Anna and Gammie, 2009). Цільовий зрив CRFR1 значно скоротила догляд, при цьому CRFR2 Дамби з нокаутом демонструють знижену агресію матері у випробуванні мешканця та зловмисника. Оскільки вплив незнайомого зловмисника може бути дуже стресовим для греблі, можливо, функція CRF особливо важлива для МБ, пов’язаних із несприятливими або анксіогенними умовами. Зміни в опосередкованій CRF сигналізації, як це спостерігалося при повторному лікуванні кокаїном (Corominas та ін., 2010), таким чином, може порушити нормальну оборону нащадків. Тепер ми розглянемо ключові нейронні регіони, які беруть участь у стресовій відповіді, залежності та вихованні батьків; зокрема гіпокампу та розширеної мигдалини, перш ніж переглянути важливу взаємодію між схемами стресу та винагороди.

Гіпокамп

Активність гіппокампа надає гальмівний вплив через прямі зв'язки нейронів гіппокампа з ПВН і регулює вивільнення гормонів стресу (Herman et al., 2005). Гіпокамп має зворотні збудливі зв’язки, через енторіальну кору, з mPFC, ACC, островним та іншими кортиковими асоціаціями, що пропонує його роль у координації просторової та соціальної інформації, а також сприяє реакції на стрес під час вагітності та лактації. Хронічне опромінення кокаїну змінює моноамінову сигналізацію, а також декілька сигнальних шляхів кінази (Дворкін та ін., 1995; Freeman et al., 2001), що говорить про те, що кокаїн може вниз регулювати здатність гіпокампа до загартовування здатності до ПВН-стресу.

Гіпокамп проявляє підвищений СИЛИЙ сигнал у відповідь на смоктання цуценят (Febo et al., 2005), а ураження цієї області спеціально порушить МБ (Kimble et al., 1967), що пропонує, можливо, роль у вивченні безпечних місць для догляду. Ентофінальна кора, що безпосередньо прилягає до гіпокампу, виявляє позитивну СУХУ реакцію на смоктання цуценят (Febo et al., 2005), що свідчить про причетність до соціальної пам'яті. Нейрогенез у гіпокампу у дорослих зменшується у сенсибілізованих матерями щурів, ефект пов'язаний із підвищенням рівня циркулюючої КОРТ (Павлускі та Галея, 2007) і подібний до того, що спостерігається після вживання кокаїну (Venkatesan та ін., 2007), що дозволяє припустити, що підвищена КОРТ від впливу кокаїну може ще більше зменшити нейрогенез, хоча це ще належить перевірити. Рівень моноаміну гіппокампа не змінюється протягом вагітності або після гестаційного впливу кокаїну (Любін та ін., 2003; Olazabal та ін., 2004), що вказує на те, що потенційні зміни функції можуть покладатися на сигналізацію CRF та CORT. Крім того, знижуються рівні ОТ у гіпокампі у незайманих щурів та в післяпологовому періоді після хронічного впливу гестаційного кокаїну (Джонс та ін., 1997a; Любін та ін., 2001), що може запропонувати взаємодію з CRF та CORT.

Розширена Амігдала

Розширена мигдалина сприяє обробці емоцій (особливо страху та тривоги), вдосконалюючи лімбічний вхід до рухових систем (Alheid, 2003; Koob і Volkow, 2010) і може бути залучений до інтеграції коркової інформації з функцією осі HPA. Розширена мигдалина складається з CeA, медіальної мигдалини (MeA), сублентікулярної розширеної мигдалини, BNST та медіальної та каудальної частини NAc (Alheid, 2003). CeA і BNST мають зворотні зв'язки з PVN і є незалежним джерелом CRF (Alheid, 2003). Вплив кокаїну призводить до довготривалих змін активності CRF у цих регіонах (Corominas та ін., 2010). Хронічне лікування кокаїном має короткочасний та тривалий вплив на реакцію нейронів на стрес за рахунок посилення CRF-залежної активації в мигдалині та BNST у відповідь на стрес у чоловіків (Каш та ін., 2008); однак його вплив на жінок менш очевидний. Сигналізація, опосередкована CRF, була пов'язана з нейроадаптацією під час хронічного режиму кокаїну та відновленням винагороди за кокаїн (Corominas та ін., 2010). Хоча більшість цієї роботи було зосереджено на виведенні з кокаїну, це свідчить про те, що хронічне опромінення змінює сигнали CRF. Крім того, умовне вивільнення NE, яке може бути змінено впливом кокаїну, в BNST у відповідь на стресові фактори може підвищити тривожність, яка потім збільшує нагороджуваність наркотиків за рахунок негативного посилення (Aston-Jones і Harris, 2004; Koob і Volkow, 2010). В цілому ці докази підтримують роль цього регіону як критичної точки зближення між схемою винагороди та стресом у залежності. Гострий кокаїн може збільшити ОТ в мигдалині (Elliott et al., 2001), тоді як хронічне лікування кокаїном під час вагітності знижує зв'язування рецепторів ОТ у BNST та мигдалинах на початку післяпологового періоду (Джонс та ін., 2004; Jarrett та ін., 2006).

Порушення розширеної активності мигдалини можуть мати серйозні згубні наслідки для МБ. Активація ділянок мигдалини та BNST може призвести до зниження МБ (Rasia-Filho та ін., 2000; Walker et al., 2003; Bosch та ін., 2005). Зокрема, активація МеА може перешкоджати дамбам наближатися до щенят. Крім того, мишачі греблі, що характеризуються занедбаністю матері, мають вищу експресію c-FOS у MeA та CeA порівняно з контрольними греблями (Numan, 2007; Gammie та ін., 2008a). МеА та кортикальна мигдалина (CeA) активуються під впливом щенят протягом першого тижня після пологів, але не піддаються дії кишків (Флемінг та ін., 1994a; Флемінг і Уолш, 1994b; Stack et al., 2002). Базолатеральна мигдалина (BLA) не активується, поки PPD3 не реагує на сигнали PPD10, що відповідає її ролі в навчанні за допомогою київ (Pego та ін., 2008). ЗН у ЗНМ важливо для регулювання тривоги та агресивної поведінки матері та збільшується після хронічного впливу кокаїну (Bosch та ін., 2005; McMurray та ін., 2008). Враховуючи складні зміни, що виникають при розширеній мигдалині після пологів, цілком ймовірно, що попереднє вживання наркотиків може порушити нормальний перебіг функціональної пластичності.

Взаємодія ланцюгів напруги та винагороди

Важливо, що стрес змінює схему винагороди. Незважаючи на те, що акцент напруги на функціональній схемі нагород зосереджений на сигналі CRF у розширеній мигдалині, важлива також активація ГК. Хронічний стрес збільшує глутаматергічну сигналізацію та синаптичну функцію в оболонці NAc та VTA, подібні до того, що спостерігається після впливу психостимуляторів (Мешул та ін., 1998; Campioni et al., 2009; Лодж і Грейс, 2005). Індуковані кокаїном зміни активності VTA та вивільнення NAc DA залежать як від CRF, так і від CORT (Cleck та ін., 2008; Каш та ін., 2008). ГК можуть модулювати чутливість до DA в нейронах NAc, особливо у годуючих щурів (Der-Avakian та ін., 2006; Byrnes та ін., 2007). Роль ГК у сенсибілізації NAc до психостимуляторів може бути особливо важливою, враховуючи велику кількість циркулюючого ГК під час вагітності та лактації (Byrnes та ін., 2007). Фактор транскрипції CREB втягується в стійкі зміни в мозку після впливу наркотиків наркоманії або стресових подій у навколишньому середовищі і виражається у всій схемі нагородження (Бріанд і Бленді, 2010). Підвищений рівень фосфорильованого CREB може бути важливим механізмом гострих та хронічних наслідків введення та сенсибілізації кокаїну (Бріанд і Бленді, 2010), а також при відновленні стресом відновлення умовних реакцій на кокаїн (Крейбіч і Бленді, 2004). Зрив CREB функція може призвести до підвищеної чутливості до корисних ефектів кокаїну, але порушує потенціювання наркотичної поведінки після епізодів стресу (Діньєрі та ін., 2009), в той час CREB перенапруження може послабити локомоторні ефекти кокаїну (Крейбіч та ін., 2009; Бріанд і Бленді, 2010). Порушення передачі сигналів через CRF-рецептор 1 може блокувати посилення спричинених стресом умовних реакцій на кокаїн, а також збільшення стресу, спричиненого стресом, фосфорильованого CREB (Крейбіч та ін., 2009). У сукупності ці дані говорять про те, що викликані кокаїном зміни сигналів про стрес можуть синергетично взаємодіяти зі змінами в схемі винагороди, щоб вплинути на реакцію матері.

Нарешті, важливо відзначити пропозицію про те, що для підтримки аллостатичних процесів необхідна узгоджена сигналізація між гіпокампом, мигдалиною та PFC (McEwen і Gianaros, 2011). Оскільки зрозуміло, що ці регіони важливі для реакції на стрес, ініціювання та підтримання МБ, на них впливає негативний вплив кокаїну, вони виділяють регіони, які заслуговують на подальше дослідження моделей батьків, що зазнають наркотиків.

Виховання батьків як стресовий симптом у залежності

Як ми розглянули тут, нервова схема системи винагород та стресів сприяє ініціації вживання речовин, а також подальшому використанню та подальшої залежності. Багато ключових нейронних структур у цих схемах є також ті, які спостерігаються в дослідженнях батьківства, припускаючи, що ці нервові ланцюги, що перекриваються, є механізмами, завдяки яким наркотики зловживання можуть модулювати батьківську поведінку. Ці висновки, пов'язані з моделлю, представленою у вступі до цього огляду, представлені на рисунку 6. Заключний компонент нашої моделі свідчить про те, що в залежності від наркотиків немовлята викликає стреси, а не користь, і що підвищений рівень стресу збільшує тягу до наркотичних речовин, які через минулий досвід були пов'язані з полегшенням негативного впливу. Тому акт догляду за немовлям може сприяти поведінці, яка шукає наркотики у матерів, які зараз користуються матерями, а також викликати рецидив у стриманих матерів.

МАЛЮНОК 6

Рисунок 6. Роль мозкових змін у взаємозв'язку між вживанням наркотиків та вихованням дітей. Вживання наркотиків, як відомо, викликає ряд змін головного мозку (слізні коробки та стрілки). Ці зміни можуть впливати один на одного (червоні стрілки з подвійним наконечником) шляхом посилення чи зменшення змін залежно від поведінкового та біологічного контексту. Важливо, що ці зміни незалежно показали, що вони сприяють поведінці батьків, і коли вони порушені при вживанні наркотиків, призводять до зниження чутливості до корисної цінності немовлят та посилення стресу. Реакція на стрес може бути достатньою, щоб викликати тягу до наркотиків, що призводить до продовження вживання наркотиків та рецидиву у стриманих матерів. Крім того, наркотики, які прагнуть зменшити стрес, також можуть увічнити цикл нехтування.

На нейробіологічному рівні зв’язок між вихованням, залежністю та стресом перебуває в зародковому стані. Однак вживання речовин добре пов'язане із симптоматикою, пов’язаною зі стресом (Синха, 2001), а ранній стрес був виділений як модулююча поведінка батьків (Вебстер-Страттон, 1990). Вважається, що підвищений рівень стресу в батьківських відносинах пов'язаний з недостатнім ресурсом (наприклад, доходом, емоційною стабільністю) для управління потребами догляду за дитиною, і що це посилюється у матерів-залежних, які повідомляють про високий рівень стресу, ніж не- речовини, що використовують матерів (Келлі, 1998). Ці дані говорять про те, що у залежних матерів може спостерігатися дезадаптивний зсув аллостазного контролю стресу в післяпологовий період. Додаткові дослідження засвідчили, що батьківський стрес є важливим посередником факторів ризику для матері та їх впливу на поведінку батьків (Сучман і Лютар, 2001). Ці початкові дослідження підтримують уявлення про батьківство як стрес, і ми зараз розглянемо взаємозв'язок між стресом і тягою, що є невід'ємною частиною нашої моделі.

Накопичення доказів показало, що люди, що мають більш інтенсивну тягу, піддаються стресу, мають більшу ймовірність рецидиву, і що вживання наркотиків дає один із засобів регулювання стресу, хоч і дезадаптивне, самостійне (Синха і Лі, 2007). У цих дослідженнях учасники піддаються міжособистісного стресору, а зміни гемодинамічної відповіді потім порівнюють із впливом нейтрального не стресового стану. У осіб, які не використовують речовини, що вживають субстанції, показано, що вплив стресу збільшує гемодинамічну відповідь у лобових областях (1), включаючи правильний mPFC та вентральний ACC; та (2) лімбічних та середніх мозкових областей, включаючи задній цингулат, лівий смугастий, таламус, двосторонній хвостатий та пумемен, а також лівий гіпокампальний та парахіпокампальний регіони (Sinha et al., 2004). Подальша робота тієї ж дослідницької групи (Sinha et al., 2005) продемонстрував, що хоча деякі зміни гемодинамічної відповіді зустрічаються у нормальних осіб та залежних від кокаїну суб'єктів, здорові контролі виявляють підвищену активність в АКК, тоді як учасники, що залежать від кокаїну, замість цього мають зниження активності в цьому ж регіоні, що поширюється на латеральну лобова кора. Автори трактують цю різницю у функціонуванні АЦК стосовно відмінностей у регуляції емоцій та когнітивного контролю між двома групами та взаємозв'язку цих функцій з адиктивної поведінкою. Повторивши свої попередні знахідки, вплив стресу збільшило активність у регіонах гіпокампа та параіппокампи у здорових групах контролю, але ця відповідь відсутня у учасників, залежних від кокаїну, які замість цього показали посилену реакцію у двосторонньому дорзальному стриатумі та хвостовому регіоні. Активність у цьому останньому регіоні позитивно корелювалась із показниками тяжкості до самозвітності, що відповідає ролі цієї структури в залежності. Збільшення активності у правому дорсолатеральному ПФК, а також у лівому задньому острільному та верхньому скроневому відділі суглоба також корелює із збільшенням результатів самозвітності тяги та страждань у учасників, що залежать від кокаїну. Наслідки цих висновків полягають у тому, що, хоча наркоманія модулює реакцію на стрес, ця модуляція активності співвідноситься із власними повідомленнями про тягу до наркотиків, пропонуючи можливий зв’язок між тягою, стресом та залежністю. Це ще більше підкреслюється, виявивши, що зростаюча активність у регіонах, включаючи медіальний ПФК, після інтенсивності стресу прогнозує час рецидиву, що корелює з кількістю вживання наркотиків кожного разу, а також кількість днів вживання наркотиків після рецидиву (Синха і Лі, 2007). Багата література, занадто велика для деталізації тут, почала виявляти молекулярні механізми та моделі активації мозку аналогічних стресових поведінкових поведінкових поведінок на моделях тварин. Важливими для наших гіпотез є дані, які дозволяють припустити, що DA і CRF є критичними сигнальними молекулами в VTA, розширеній мигдалині і PFC (Ерб, 2010; Van den Oever et al., 2010; Мудрий і Моралес, 2010), а також пов'язані зі змінами алостатичного навантаження.

Виявлення того, що вплив стресу призводить до реакцій мозку, які можуть відрізняти залежних людей від осіб, які не залежать від залежності, і що нервова активність корелює з тягою та рецидивом, свідчать про важливість вразливості до стресу для підтримки звикання. Зокрема, ці дослідження показують, що вплив стресу посилює тягу, що призводить до поведінки, яка шукає наркотики, і рецидиву. З'єднуючи ці результати до цього огляду, ми пропонуємо, що батьківські сигнали викликають подібну напруженість (наприклад, Келлі, 1998), що могло б викликати поведінку наркоманів у матері залежної, тим самим, ймовірно, сприяти недбалій поведінці, яка так сильно корелює з наркоманією у матерів (наприклад, Кеш та Вільке, 2003). Метою наших постійних доклінічних та предметів людських досліджень є дослідити це емпірично.

Висновок

У огляді, представленому тут, ми визначили внесок шляхів винагороди та стресу в нервову схему батьківства, підкреслюючи модуляцію цих шляхів залежності. Ми описали звикання як порушення регуляції систем винагороди та стресу, ті ж системи, які пристосовані для батьків, щоб підвищити виразність немовлят. Ми пропонуємо, що в адиктивної ситуації батьківські наміри не є настільки корисними, як це було б, як правило, і можуть натомість бути стресовими, що, ймовірно, зрегулюванням механізмів адаптації до стресу, може призвести до посилення пошуку наркотиків та зневажливої поведінки батьків. Хоча ми більш конкретно зосереджувались на залежності від кокаїну, принципи цієї моделі, ймовірно, будуть застосовні для інших залежних процесів, завдяки загальній ролі систем стресу та винагороди в ініціації та підтриманні вживання наркотичних речовин. Більше того, визнання відносин ранньої матері та дитини джерелом стресу буде важливим при розгляді відповідних терапевтичних підходів для профілактики, а також лікування зловживання матеріальними речовинами (наприклад, Pajulo та ін., 2006; Сухман та ін., 2008). Це підкреслюється високим рівнем рецидивів раннього післяпологового періоду матерями, які утримуються від зловживань речовинами під час вагітності, що підтверджує те, що післяпологовий період у останніх матерів є специфічним часом уразливості до стресу. Дійсно, представлена тут дискусія свідчить про те, що терапевтичні підходи, спрямовані на регулювання стресу, можуть мати важливе значення для працездатності батьків, підтримання утримання від звикання та зменшення частоти жорстокого поводження з дітьми та нехтування ними. Потенційні нейробіологічні мішені можуть включати CRF та OT, оскільки вони, як було показано, є ключовими системами сигналізації щодо стресу, наркоманії та батьківства.

Заява про конфлікт інтересів

Автори заявляють, що дослідження проводилося за відсутності будь-яких комерційних або фінансових відносин, які могли б бути витлумачені як потенційний конфлікт інтересів.

Подяки

Автори отримали підтримку премії номер P01DA022446 (Джозефін М. Джонс) з Національного інституту зловживання наркотиками. Зміст несе виключну відповідальність авторів і не обов'язково відображає офіційні погляди Національного інституту зловживання наркотиками або Національних інститутів охорони здоров'я.

посилання

Адель, А. та Артігас, Ф. (2004). Соматодендритне вивільнення дофаміну у вентральній тегментальній області та його регуляція аферентними передавальними системами. Неврологія. БіоБехав. Rev. 28, 415-431.

Публ. Анотація | Публікується повний текст | CrossRef Повний текст

Afonso, VM, Grella, SL, Chatterjee, D. та Fleming, AS (2008). Попередній досвід матері впливає на накопичувальну дофамінергічну реакцію на стимулювання цуценят. Мозок Рес. 1198, 115-123.

Публ. Анотація | Публікується повний текст | CrossRef Повний текст

Афонсо, В. М., Сісон, М., Лович В., Флемінг А.С. (2007). Медіальні ураження префронтальної кори у самки пацюки впливають на статеву та материнську поведінку та їх послідовну організацію. Behav. Neurosci. 121, 515-526.

Публ. Анотація | Публікується повний текст | CrossRef Повний текст

Alheid, GF (2003). Розширена мигдалина і базальний передній мозок. Ann. NY Acad. Sci. 985, 185-205.

Публ. Анотація | Публікується повний текст | CrossRef Повний текст

Aston-Jones, G., і Harris, GC (2004). Мозкові субстрати для посилення пошуку наркотиків під час тривалого виведення. Нейрофармакологія 47 (додаток 1), 167 – 179.

Публ. Анотація | Публікується повний текст | CrossRef Повний текст

Bakermans-Kranenburg, MJ, та van Ijzendoorn, MH (2008). Гени окситоцинових рецепторів (OXTR) та транспортерів серотоніну (5-HTT), пов'язані із спостережуваним вихованням. Soc. Конь. Вплив. Neurosci. 3, 128-134.

Публ. Анотація | Публікується повний текст | CrossRef Повний текст

Ball, SA, Mayes, LC, DeTeso, JA та Schottenfeld, RS (1997). Матеріальна уважність, яка зловживає кокаїном, під час оцінювання дітей. Am. J. Addict. 6, 135-143.

Публ. Анотація | Публікується повний текст | CrossRef Повний текст

Bartels, A. і Zeki, S. (2004). Нейронні кореляти материнської та романтичної любові. Neuroimage 21, 1155-1166.

Публ. Анотація | Публікується повний текст | CrossRef Повний текст

Белей, Т., Манджі, Д., Сіутіс, С., Баррос, НМ і Нобрега, JN (1996). Зміни в місцях поглинання серотоніну та норадреналіну після хронічного кокаїну: наслідки після після відміни. Мозок Рес. 736, 287-296.

Публ. Анотація | Публікується повний текст | CrossRef Повний текст

Ben Shahar, O., Keeley, P., Cook, M., Brake, W., Joyce, M., Nyffeler, M., Heston, R. and Ettenberg, A. (2007). Зміни рівнів D1, D2 або NMDA рецепторів під час відмови від короткого або розширеного щоденного доступу до IV кокаїну. Мозок Рес. 1131, 220-228.

Публ. Анотація | Публікується повний текст | CrossRef Повний текст

Berridge, KC (2004). Мотиваційні концепції в поведінковій неврології. Physiol. Behav. 81, 179-209.

Публ. Анотація | Публікується повний текст | CrossRef Повний текст

Berridge, KC, Robinson, TE та Aldridge, JW (2009). Розсікання компонентів винагороди: "сподобання", "бажаючи" та навчання. Curr. Opin. Pharmacol. 9, 65-73.

Публ. Анотація | Публікується повний текст | CrossRef Повний текст

Блеквелл, П., Кірхарт, К., Шмітт, Д. та Кайзер, М. (1998). Кокаїнові / полікод-діади: наслідки для когнітивного розвитку немовляти та взаємодії матері-немовляти протягом перших шести постнатальних місяців. J. Appl. Дев. Психол. 19, 235-248.

Швидкі посилання