Соціальне зв'язування знижує корисні властивості амфетаміну через механізм дофамінових рецепторів D1 (2011)

J Neurosci. Авторський рукопис; доступний у PMC Dec 1, 2011.

Опубліковано в остаточному форматі:

PMCID: PMC3114880

NIHMSID: NIHMS300918

Остаточна редагована версія цієї статті видавця доступна безкоштовно за адресою J Neurosci

Див. Інші статті у PMC cite опублікованої статті.

Перейти до:

абстрактний

Хоча захисний вплив соціальних зв'язків на вживання / зловживання наркотиками добре зареєстрований, ми мало знаємо про основні нейронні механізми. Використання прерійної полевки (Microtus ochrogaster) - соціально-моногамний гризун, який утворює довготривалі парні зв’язки після спаровування, - ми демонструємо, що кондиціонування амфетаміну (AMPH) викликало перевагу умовного місця (CPP) у статевонебезпечних (SN), але не в парних (PB), самців. Хоча лікування AMPH викликало подібну величину вивільнення DA в ядрах ядер (NAcc) чоловіків SN та PB, воно мало диференціальний вплив на зв'язування рецептора NAcc D1 (D1R). Зокрема, лікування AMPH збільшувало зв'язування D1R у SN, але зменшувало зв'язування D1R у чоловіків PB. NAcc D1R, але не D2R, антагонізм блокував АМФН-індукований CPP у чоловіків SN та NAcc D1R активацію до кондиціонування AMPH, що підтримував AMPH-індукований CPP у чоловіків PB. Наші дані разом демонструють, що досвід скріплення пар знижує корисні властивості AMPH завдяки механізму, опосередкованому D1R.

ВСТУП

Загальновідомо, що вживання наркотиків та їх зловживання мають глибокі наслідки для різних соціальних форм поведінки, включаючи соціальну зв'язок (Янг та ін., 2011a). Реципрочно соціальні фактори, такі як наявність чи відсутність сильних соціальних прихильностей під час розвитку чи протягом усього дорослого віку, можуть впливати на вживання наркотиків та вразливість до зловживання наркотиками. Наприклад, сильні прихильності до батьків-підлітків були пов'язані зі зменшенням проблем з вживанням речовин (Ellickson та ін., 1999; Bell et al., 2000). Крім того, у осіб, які вже є залежними, тісні стосунки між подружжям допомагають одужати від наркоманії (Kosten et al., 1987). Навпаки, слабкі соціальні прихильності можуть збільшити вразливість до зловживання наркотичними речовинами, оскільки небезпечні стилі прихильності дорослих позитивно асоціюються із зловживанням алкоголем та незаконними речовинами (Brennan and Shaver, 1995; Vungkhanching та ін., 2004; Caspers та ін., 2005).

Нейронні механізми, що лежать в основі взаємодії між соціальними зв’язками та вживанням наркотиків / зловживанням, досі залишаються невідомими, однак, може бути залучена мезолімбічна дофаміна (DA), зокрема нейромедіація DA в межах ядра ядра (NAcc) (Янг та ін., 2011a). Дослідження в прерійній волці (Microtus ochrogaster) - соціально-моногамний гризун, який утворює міцні зв’язки між дорослими товаришами (тобто парні зв’язки) (Інсель і Хуліхан, 1995; Mattson et al., 2001) - показав, що NAcc DA опосередковує як формування, так і підтримання парних зв'язків (Gingrich та ін., 2000; Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006). Крім того, нейротрансмісія NAcc DA активізується всіма відомими препаратами зловживання (Ді Кьяра і Імперато, 1988; Bergman et al., 1990; Koob and Nestler, 1997; Nestler, 2005) та повторне вплив психостимулюючих препаратів змінює вивільнення DA та чутливість рецепторів, а також морфологію нейронів NAcc (Henry et al., 1989; Робінсон і Колб, 1999). Вважається, що ці зміни лежать в основі модифікованих наркотиків моди в поведінці (Робінсон і Беккер, 1986), включаючи соціальну поведінку (Фіоріно і Філліпс, 1999).

Оскільки поведінка парних зв'язків та її регуляція нейротрансмісією DA в межах NAcc були добре охарактеризовані в прерійній ляпці (Gingrich та ін., 2000; Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006) останніми робляться зусилля щодо встановлення цього виду як тваринного зразка, в якому слід вивчити поведінкову взаємодію між соціальними зв'язками та вживанням наркотиків / зловживанням, а також її основні нейронні механізми. Показано, що AMPH володіє корисними властивостями в прерійних польотах, оскільки кондиціонування AMPH викликає перевагу умовного місця (CPP) у обох статей (Aragona et al., 2007; Liu et al., 2010; Янг та ін., 2011b), і цей процес опосередковується DA нейромедіацією в NAcc (Кертіс і Ван, 2007; Liu et al., 2010). Найцікавіше, що повторне опромінення AMPH пригнічує формування переваг партнера, спричиненого спаровуванням, у чоловічих прерійних польотах, і це порушення, спричинене AMPH, парним зв'язком регулюється - принаймні частково - активацією рецептора типу DccNUMX типу DccNUMX (D1R) (Liu et al., 2010). У цьому дослідженні ми досліджували вплив досвіду парних зв'язків на CPP, викликаний AMPH. Ми висловлювали припущення, що досвід зв'язання пар зменшить корисні ефекти AMPH і що NAcc DA може бути причетним до цього поведінкового явища.

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ

Тематика

Суб'єкти були чоловічими прерійними полеми (М. охрогастер) з лабораторної племінної колонії. Суб'єктів відлучили у віці 21 днів та розмістили в одностатевих парах побратимів у пластикових клітках (12 × 28 × 16 см). Вода та їжа були забезпечені ad libitum. Всі клітини підтримували за циклом 14: 10 світло-темний, а температуру підтримували на рівні 20 ° C. Суб'єкти у віці 75 днів або постійно перебували у помешканні з одностатевим братом (і таким чином зберігали сексуальну наївність (SN)), або спарювались із спорідненою неушкодженою самкою протягом двох тижнів, щоб набути парних зв’язків (PB). І суб'єкти SN, і PB були випробувані приблизно у віці 90.

AMPH кондиціонування та CPP тестування

Ці процедури виконували, як описано раніше (Liu et al., 2010; Янг та ін., 2011b). Якщо коротко, апарат для тестування CPP складався з двох кліток (12 × 28 × 16 см); одна чорна з металевим верхом і одна біла з сітчастим верхом, з'єднана порожнистою трубкою (7.5 × 16 см). Хоча волоті прерії, як правило, віддають перевагу білому над темною кліткою (Aragona et al., 2007), в цій перевазі існує велика кількість індивідуальних відмінностей. Тому в день 1 ми перевіряли всіх суб'єктів на предмет їх початкових переваг у клітці під час попереднього тестування 30 хв. Під час цього тесту всім випробовуваним було надано вільний доступ до обох кліток, і ми кількісно визначили кількість часу, яку проводила кожна людина в кожній клітці. У дні 2 – 4 випробовувані отримували два сеанси кондиціонування 40, години 6 один від одного. Під час ранкової сесії випробовувані отримували 1.0 мг / кг AMPH (Сігма, Сент-Луїс, штат Міссурі, США), розчиненого в фізіологічному розчині 0.9% (групи SN-AMPH і PB-AMPH) або сольовому розчині (SN-сольовий і PB-сольовий групи ) і були поміщені в клітку, в якій вони провели менше часу під час попереднього випробування (умовна клітка). У другій половині дня сеанси всіх суб'єктів отримали ін'єкцію фізіологічного розчину і помістили в іншу клітку. На день 5 випробовуваних знову тестували на переваги клітки протягом 30 хв після тесту. Відразу після післятестування випробуваних швидко обезголовили, а їхній мозок заморозили на сухому льоду. Потім відділи мозку обробляли на авторадиографическое зв'язування рецепторів типу D1R та DA D2 (D2R).

Мікродіаліз мозку та аналіз на ВЕРХ-ЕКД

Мікродіалізні зонди були побудовані, як описано раніше (Кертіс і Ван, 2007) та були імплантовані в лівий NAcc (стереотаксичні координати від брегми: передній 2.1 мм, бічний 0.6 мм, вентральний 6.3 мм) під набором пентабарбітолу натрію (маса тіла 1mg / 10кг). Тваринам давали можливість відновитися протягом ночі, а потім наступного ранку тестували. Зонди перфузували постійно при 2.3 мкл / хв ізотонічним розчином для натрію, калію, кальцію та магнію (144 mM NaCl, 2.8 mM KCl, 1.2 mM CaCl2 і 0.9 mM MgCl2 (Швед і Кертіс, 1993)).

Після відновлення протягом ночі чотири зразки базової лінії 20 були зібрані у флакони, що містять 5 мкл перхлорної кислоти 0.1N. Після цього випробовувані отримували внутрішньочеревну (ip) ін'єкцію AMPH (1.0mg / кг), і діалізні зразки постійно збирали з інтервалами 20 хв протягом 3 год. Проби діалізату негайно заморожували при -80 ° C до аналізу. Кількість DA та DOPAC у кожному зразку визначали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії з електрохімічним виявленням (HPLC-ECD), як описано раніше (Кертіс і Ван, 2007). Наприкінці періоду відбору проб випробовували жертву для оцінки розміщення зонда.

Авторадіографія рецепторів DA

Корональні відділи мозку (20 мкм) з інтервалами 120-мкм обробляли для авторадиографического зв'язування рецепторів DA за допомогою встановленого способу (Aragona et al., 2006). Коротко, зрізи промивали в 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) та інкубували в іонітному буфері 50 mM Tris-HCl, що містить 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2 і 1 mM MgCl2 з будь-яким [125I] SCH23982 (ліганд D1R) або [125I] 2'-йодоспіперон (ліганд D2R) (PerkinElmer). Після цього зрізи фіксували в параформальдегіді 0.1% і ретельно промивали іоном-буфером Tris-HCl. Горки опускали в дистильовану воду, видували насухо і піддавали впливу плівки BioMax MR (Kodak) для отримання авторадиограм. Оптична щільність зв'язування D1R і D2R в NAcc і CP була кількісно визначена в анатомічно збіганих ділянках мозку 3 на тварину з авторадиограм, використовуючи комп'ютеризовану програму зображень (NIH IMAGE 1.64).

Стереотаксична канюляція та мікроін'єкція

Суб'єкти анестезували пентобарбіталом натрію та двосторонніми канюлями з нержавіючої сталі калібру 26 (Plastics One Inc., Roanoke, VA), були імплантовані та спрямовані на NAcc, як описано раніше (Aragona et al., 2003). Суб'єктам було дозволено відновити протягом 3 – 7 днів. На кожен з днів кондиціонування 3, 30 хв до ін'єкцій AMPH, суб'єкти отримували мікроін'єкції або штучної спинномозкової рідини (CSF; 200nl / сторона), або CSF, що містить агоніст D1R, SKF 38393, антагоніст D1R, SCH 23390 або Антагоніст D2R, етиклоприд (Сігма, Сент-Луїс, Огайо). Після тестування на CPP всіх суб'єктів швидко обезголовили, а їхній мозок був вилучений для гістологічної перевірки місць ін'єкції. Суб'єкти з неправильно розміщеними канюлями були виключені з аналізу даних.

Кількісне визначення даних та статистичний аналіз

CPP визначали парними зразками t тест, порівнюючи час, який випробовувані провели у кондиціонованій клітці між до- та після тесту. Записи в клітці між до- та після тестування також були проаналізовані а t тест, щоб оцінити, чи впливає на опорно-рухову активність AMPH або агоніст D1R або антагоніст D1R або D2R. Абсолютні кількості вихідних DA і DOPAC у діалізатах порівнювали між групами, що використовують a t тест. Для оцінки ефектів AMPH протягом часу, величини DA та DOPAC у кожній базовій лінії та після зразка AMPH були виражені у відсотках від середньої базової кількості. Ці значення потім були проаналізовані повторними заходами ANOVA з подальшим постхот-тестом Стьюдента-Неймана-Кельса (SNK). Нарешті, групові відмінності у щільності зв'язування D1R та D2R в NAcc та CP були проаналізовані двостороннім ANOVA з подальшим тестом SNK posthoc.

Експериментальний дизайн

Експеримент 1 був розроблений для виявлення ефектів досвіду зв’язків пар на CPP-індуковану AMPH. Чоловіки SN та PB попередньо тестували в апараті CPP. Потім вони були розділені на групи 4, які отримували ін'єкції фізіологічного розчину (n = 5 для SN та n = 9 для чоловіків PB) або AMPH (1.0mg / kg; n = 8 для SN та n = 8 для чоловіків PB) під час ранкових сеансів кондиціонування. протягом наступних трьох днів (Liu et al., 2010). Після цього всі суб'єкти отримали тест CPP після тесту.

Експеримент 2 порівнював AMPH-індукований вивільнення DA у NAcc між SN (n = 6) та PB (n = 5) чоловіками. Суб'єктам імплантували мікродіалізний зонд, спрямований на NAcc. Після відновлення протягом ночі при безперервній перфузії ізотонічного розчину через зонди були зібрані чотири проби діалізату 20 хв. Після цього випробовувані отримували ip ін'єкцію AMPH (1.0mg / kg), і зразки діалізату безперервно збирали кожні хв 20 протягом 3 год. Ці зразки згодом аналізували на концентрацію DA та 3,4-Dihydroxyphenylacetate acid (DOPAC), використовуючи аналіз HPLC-ECD (Кертіс і Ван, 2007).

Експеримент 3 вивчав вплив взаємодії між парним зв'язуванням та лікуванням AMPH на зв'язування рецепторів DA в NAcc. Розрізи мозку у суб'єктів, випробуваних в експерименті 1, обробляли для зв'язування D1R та D2R за допомогою авторадиографії рецепторів.

Експеримент 4 перевіряв роль NAcc DA рецепторів у АМФН-індукованій CPP. Чоловікам SN імплантували направляючі канюлі, двосторонні, спрямовані на NAcc. Після відновлення 3 d суб'єкти отримали попередній тест CPP і потім були випадковим чином розподілені в одну з експериментальних груп 5, які отримали внутрішньо NAcc ін'єкції CSF (n = 8) або CSF, що містять низький рівень (4ng / сторона; n = 8 ) або висока (100ng / сторона; n = 6) доза антагоніста D1R, SCH 23390 або низька (4ng / сторона; n = 8) або висока (100ng / сторона; n = 7) доза антагоніста D2R, етиклоприд. Через тридцять хвилин пізніше випробувані отримали ін'єкцію AMPH (1.0mg / kg; ip). Цю процедуру повторювали протягом днів 3 під час кондиціонування AMPH. Після цього випробувані отримали тест CPP після тесту.

Експеримент 5 вивчав роль NAcc D1R в опосередкуванні АМФН-індукованої СРР у чоловіків, що мають PB. Суб'єкти PB були поділені на три групи, які отримували внутрішньо NAcc ін'єкції CSF (n = 10) або CSF, що містять агоніст D1R, SKF 38393 (0.4ng / сторона; n = 12) або антагоніст D1R, SCH 23390 (4ng / сторона) , n = 10) до кондиціонування AMPH. Кануляція мозку, ін'єкції AMPH та тести CPP були такими ж, як описано в експерименті 4.

РЕЗУЛЬТАТИ

Досвід парних зв'язків знижує корисні властивості AMPH

У нашому попередньому дослідженні лікування АМФН порушувало переваги партнерів, спричинених спаровуванням, у чоловічих прерійних ворсинках, що вказувало на гальмівний ефект впливу АМФГ на поведінку парної зв’язкиLiu et al., 2010). У цьому дослідженні ми перевірили взаємну залежність: вплив досвіду парних зв'язків на винагороду AMPH. Три дні кондиціонування 1.0 мг / кг AMPH викликали СРР у чоловіків SN (t = 2.45, p <0.05), але не у чоловіків, які були в парі з жінкою протягом 2 тижнів (тобто, чоловіки PB) (Малюнок 1a). Ін'єкції сольового розчину не мали ефекту ні в одній групі. Важливо, що не було виявлено відмінностей у частоті схрещування клітини тварини між до- і після тестів, що дозволяє припустити, що порушення СРР у самців ПБ не було обумовлене зміненою руховою активністю під час поведінкового тесту (Малюнок 1b).

малюнок 1  

Кондиціонування амфетаміну (AMPH) індукує перевагу умовного місця (CPP) у сексуально наївних (SN), але не парних (PB) чоловічих прерійних польок. (a) Чоловіки SN або PB, які отримували фізіологічний розчин (SN-фізіологічний розчин або PB-фізіологічний розчин відповідно) протягом днів кондиціонування 3 ...

Лікування AMPH індукує вивільнення DA в NAcc як у чоловіків SN, так і PB

Не було достовірних відмінностей між чоловіками SN та PB в абсолютних кількостях DA або DOPAC у зразках базового рівня мікродіалізу (малюнок 2, вставки). Введення АМФН призвело до значного збільшення внутрішньоклітинної DA (F(12, 108) = 8.42, p <0.001). Однак величина та тривалість цих збільшення не відрізнялися між чоловіками SN та PB - рівні DA були значно вищими за базові лінії в обох групах для кожного з перших двох періодів відбору проб (загалом 40 хв), а потім повільно поверталися до вихідного рівня (малюнок 2, верхня панель). Введення AMPH значно знизило позаклітинний DOPAC в NAcc як у чоловіків SN, так і PB (F(12, 108) = 13.54, p <0.001) і, знову ж таки, ці ефекти були подібними в обох групах. Ні чоловіки SN, ні PB не відновили вихідний рівень до кінця відбору проб (малюнок 2, нижня панель).

малюнок 2  

Рівні позаклітинного дофаміну (DA) та 3,4-дигідроксифенілоцтової кислоти (DOPAC) у ядрах ярусів (NAcc) статевих людей (SN) та чоловіків, що зв'язані парами (PB), після лікування амфетаміном. Абсолютні кількості DA та DOPAC у діаліятах базової лінії ...

Лікування AMPH по-різному змінює зв'язування D1R у NAcc чоловіків SN та PB

Попередні дослідження показали, що лікування AMPH посилює експресію гена NAcc D1R та білка (Liu et al., 2010). Крім того, досвід зв'язання пар підвищує зв'язування D1R (Aragona et al., 2006) у NAcc чоловічих прерій. Отже, ми припускали, що зміни в зв'язуванні рецепторів DA в NAcc можуть лежати в основі поведінкової взаємодії між парним зв'язком та винагородою AMPH. Ми обробляли відділи мозку у суб'єктів, які використовувались у тестах CPP для авторадиографического зв'язування рецепторів DA. Двосторонній аналіз ANOVA показав значну взаємодію між соціальним досвідом (SN або PB) та типом ін'єкції (фізіологічним розчином або AMPH) щодо зв'язування D1R в NAcc (F(1, 29) = 17.63, p <0.01). Тест posthoc показав, що щільності зв'язування D1R у NAcc груп SN-AMPH та PB-сольового розчину були порівнянними та значно вищими, ніж у групах SN-сольового розчину та PB-AMPH (Малюнок 3a). Ні лікування AMPH, ні досвід скріплення пар не змінили щільність зв'язування D2R в NAcc (Малюнок 3b). Крім того, не виявлено різниць у групах ні зв'язування D1R, ні D2R у хвостатих хвостах (дані не показані).

малюнок 3  

Парне склеювання та AMPH взаємодіють, щоб впливати на зв'язування рецепторів DA. (a) кондиціонування AMPH значно збільшувало щільність зв'язування NAcc D1R у чоловіків SN (SN-AMPH) порівняно з контролем, що вводиться фізіологічним розчином (SN-фізіологічний розчин). Однак чоловікам, хворим на ВВ, вводять фізіологічний розчин ...

Активація NAcc D1R опосередковує винагороду AMPH у чоловіків SN

У чоловічих прерійних ворсинках підшкірні ін'єкції D1R, але не D2R, антагоніст перед сеансами кондиціонування AMPH усували індуковану AMPH CPP (Liu et al., 2010). Враховуючи встановлену роль NAcc DA в нагороді AMPH для інших видів гризунів (Yokel і Wise, 1975; Kehoe та ін., 1996) ми висунули гіпотезу, що доступ до D1R в NAcc під час кондиціонування є важливим для індукованого AMPH CPP у SN чоловічих прерій. Ми виявили, що у чоловіків СН, які отримували ін'єкції спинномозкової рідини (ЦСЖ) в NAcc, спостерігався АМФН-індукований CPP (t = 2.90, p <0.01) (малюнок 4). Однак внутрішньо-NAcc-введення антагоніста D1R, SCH 23390, або при низькій (4 нг / сторона), або у високій (100 нг / бік) дозі перед сеансами кондиціонування, усувало індуковану AMPH CPP (малюнок 4). На відміну від цього, внутрішньо-NAcc введення антагоніста D2R, етиклоприду, або при низькому рівні (4 нг / сторона; t = 3.25, p <0.01) або високий (100 нг / бік; t = 2.30, p <0.05) дози, не блокував АМФН-індукований CPP (малюнок 4). Не було виявлено відмінностей у частоті схрещування клітки між до і після тестів у будь-якій групі, що не вказувало на вплив лікування на опорно-рухову активність (дані не показані).

малюнок 4  

Залучення NAcc DA D1-типу (D1R) та D2-типу (D2R) рецепторів, спричинених AMPH, в CPP-індукованих чоловічих польових преріях. Усі суб'єкти отримували АМФГ під час сеансів кондиціонування. На кожен з кондиціонованих днів 3, 30 хв до AMPH ...

Активація D1Rs в NAcc дозволяє викликати AMPH CPP у чоловіків PB

Попередні дослідження показали, що активація NAcc D1R має важливе значення для індукованої АМФН СРП та селективної агресії та погіршує формування переваг партнерів у чоловічих прерійних польотах (Aragona et al., 2006; Liu et al., 2010). Враховуючи роль D1R в таких поведінках та висновок про те, що зв'язування NAcc D1R нижче у чоловіків PB-AMPH, ніж у чоловіків PB-сольового та SN-AMPH (Малюнок 3a) ми припускали, що зниження активності D1R в NAcc може бути причиною відсутності АМФН-індукованої СРР у чоловіків PB. Щоб перевірити цю гіпотезу, ми вводили CSF або CSF, що містить агоніст або антагоніст D1R-сайту, конкретно, до NAcc перед кожним з трьох сеансів кондиціонування, а потім тестували на наявність АМФН-індукованої CPP. Як і очікувалося, чоловіки PB, які отримували ін'єкції CSF, не виявляли індуковану AMPH CPP (малюнок 5). Однак чоловіки PB, які отримували внутрішньо NAcc ін'єкції агоніста D1R (t = 4.69, p <0.001), але не антагоніст, відображається АМФН-індукований CPP (малюнок 5). Не було відмінностей у частоті схрещувань клітки між до і після тесту для будь-якої групи (дані не показані).

малюнок 5  

Активація рецептора типу DA D1 (D1R) в NAcc дозволяє викликати АМФН СРР в парних скріплених чоловічих прерійних полюсах. Всі суб'єкти були пов'язані парами та отримували AMPH під час сеансів кондиціонування. На кожен з кондиціонованих днів 3, 30 хв до AMPH ...

ОБГОВОРЕННЯ

Дослідження як на людях, так і на тваринних моделях продемонстрували міцний зв’язок між вживанням / зловживанням наркотиками та соціальною поведінкою (Янг та ін., 2011a). Завдяки добре відомій ролі в породженні мотивованої поведінки, мезолімбічна система ДА перебуває в ключовому становищі для опосередкування взаємодії між наркотиками зловживання та соціальною поведінкою. Нещодавно ми продемонстрували, що неодноразовий вплив AMPH погіршує утворення парних зв’язків у чоловічих прерійних польотах і що NAcc DA опосередковує цей ефект (Liu et al., 2010). У цьому дослідженні ми демонструємо, що досвід зв'язання пар погіршує КПП, викликаний AMPH, і що цей ефект також опосередковується NAcc DA. У сукупності ці дослідження демонструють зворотну взаємодію між парними зв'язками та винагородою AMPH та пропонують роль NAcc DA в регулюванні таких взаємодій.

У поточному дослідженні ми використовували раніше встановлену парадигму CPP (Liu et al., 2010; Янг та ін., 2011b) дослідити вплив досвіду парних зв'язків на корисні властивості AMPH. Ми використовуємо неоднозначний термін «корисні властивості», щоб описати вплив AMPH на кондиціонування місця, оскільки він дозволяє одночасно вирішувати окремі компоненти винагороди - включаючи гедоніку, асоціативне навчання та мотивацію стимулів (Berridge і Robinson, 2003) - що стосується процесів, що лежать в основі кондиціонування місця (Hnasko et al., 2005; White et al., 2005; Каннингем і Патель, 2007), не розрізняючи їх. Наші результати демонструють, що кондиціонування AMPH викликало CPP в SN, але не PB, чоловічі вулкани, і, як таке, пропонують перші емпіричні докази того, що досвід з’єднання пар знижує корисні властивості AMPH. Хоча це єдине дослідження, яке досліджує вплив досвіду зв’язок пари на корисні властивості зловживання наркотиками, попередні дослідження показали, що інші соціальні переживання / фактори також можуть впливати на винагороду за наркотики. Наприклад, щури, які виросли з кількома соціальними когортами, що самостійно вводили менше АМФГ (Bardo et al., 2001) і кокаїн (Schenk et al., 1987) протягом повторних сеансів, ніж щури, які вирощувались самостійно Аналогічно, щури вирощувались у збагаченому середовищі, яке містило нові предмети та соціальні когорти, які самостійно вводили менше АМФГ, швидше гасили поведінку при самостійному застосуванні та вимагали більш високих доз АМФГ для відновлення пошуку наркотиків, ніж щури, які перебувають у самоті (Bardo et al., 2001; Green et al., 2002; Сходи та ін., 2006; cf, Schenk et al., 1988; Bardo et al., 1995). Крім того, жінки-щури, навчені козирувати на кокаїн, виявили помітно менше реакцій після вагітності та після пологів (Гехт та ін., 1999), що дозволяє припустити, що репродуктивний процес та нейробіологічні зміни, пов'язані з досвідом матері, можуть знизити посилюючі властивості кокаїну. Це поняття додатково підтверджується висновком, що незаймані щури віддавали перевагу середовищу, пов’язаному з кокаїном, і легко експресували індексовану кокаїном CPP (Seip та ін., 2008), тоді як дамби, які годують груддю, сильно віддавали перевагу середовищу, пов'язаному з щенятами, ніж кокаїн (Mattson et al., 2001). Разом ці дослідження означають, що соціальні фактори можуть знижувати корисні властивості психостимуляторів. Наші результати розширюють ці висновки і демонструють, що досвід зв’язок пари погіршує винагороду AMPH у прерій.

Корисні властивості зловживань психостимулюючими препаратами, такими як AMPH, залежать від індукованого препаратами збільшення вивільнення NAcc DA та подальшої активації рецепторів DA (Yokel і Wise, 1975; Ді Кьяра і Імперато, 1988; Bergman et al., 1990; Kehoe та ін., 1996). Таким чином, зміни будь-якого з цих факторів можуть лежати в основі впливу досвіду парних зв'язків на винагород AMPH. Рівень випущеного ДА тісно корелюється з позитивними суб'єктивними ефектами зловживання наркотиками (Volkow et al., 1999; Drevets et al., 2001; Лейтон, 2010) та спричинене психостимулятором вивільнення NAcc DA в деяких випадках змінили соціальний досвід (наприклад, ізоляція на початку життя: (Kehoe та ін., 1996; Kosten et al., 2005)), але не інші (наприклад, збагачене соціальне житло: (Bardo et al., 1995)). У цьому дослідженні лікування AMPH підвищило рівень позаклітинної DA в NAcc, що відповідає попереднім повідомленням (Ді Кьяра і Імперато, 1988; Кертіс і Ван, 2007; McKittrick та Abercrombie, 2007). Крім того, AMPH викликав негайне і тривале зниження рівня позаклітинного DOPAC в обох групах. Цей висновок узгоджується з попередніми дослідженнями та відомою роллю AMPH в інгібуванні моноаміноксидази - ферменту, що бере участь у деградації DA (Зелений та еліт Хайт, 1978; Jones et al., 1998; Кертіс і Ван, 2007). В обох випадках величина та часова картина позаклітинних змін NAcc були порівнянними між чоловіками SN та PB, що дозволяє припустити, що малоймовірно, що вплив парних зв’язків на винагороду AMPH пов'язаний з вивільненням або метаболізмом NAcc DA.

Незважаючи на те, що досвід парного зв’язку не впливав на вивільнення або метаболізм DA-індукованої АМФ, він впливав на вплив AMPH на зв'язування рецепторів NAcc DA (тобто експресію рецепторів DA та / або спорідненість). Наприклад, відповідно до попередніх досліджень, лікування AMPH збільшувало експресію NAcc D1R у чоловіків SN (Liu et al., 2010) та досвід скріплення пар також підвищений зв'язування NAcc D1R (Aragona et al., 2006). Однак вплив AMPH на зв'язування NAcc D1R у чоловіків PB було порівняно з чоловіками SN, оскільки самці PB показали значне зменшення зв'язування D1R після лікування AMPH. Не було виявлено різниць у групах зв'язування NAcc D2R ні в поточних, ні в попередніх дослідженнях (Aragona et al., 2006; Liu et al., 2010). Ці дані в сукупності демонструють, що досвід зв'язання пар і вплив AMPH кожен призводить до змін, специфічних для D1R, у NAcc чоловіків SN. Крім того, оскільки AMPH протилежним чином впливав на зв'язування NAcc D1R в SN і PB вулканах, наші дані вказують на те, що соціальна зв'язок може бути важливим опосередковуючим фактором впливу AMPH на мезолімбічну систему DA. Відповідно, було виявлено, що кокаїн викликає стійку позитивну зміну сигналу, що залежить від рівня кисню в крові та кисню (BOLD) у всій мезолімбічній системі DA у незайманих жінок, але в основному негативний BOLD-відповідь у лактирующих дамбах, вимірюваний функціональним магнітним резонансом (Ferris та ін., 2005) - Далі вказується на те, що соціальний / сексуальний досвід може грати важливу роль у нейробіологічній відповіді на зловживання наркотиками. Зміни в зв'язуванні рецепторів, такі як описані вище, можуть мати глибокий вплив на поведінку, оскільки вони змінюють реакцію мозку на вивільнені нейромедіатори. Наприклад, у чоловіків SN, викликане AMPH збільшення зв'язування D1R може відігравати важливу роль під час кондиціонування AMPH як внутрішньо-NAcc блокада D1R, але не D2R, інгібує індукований AMPH CPP - знахідка, що відповідає аналогіям інших видів (Baker et al., 1998; Pitchers et al., 2010). Отже, у чоловіків PB знижене зв'язування NAcc D1R може лежати в основі відсутності індукованої AMPH CPP як активації NAcc D1R під час кондиціонування AMPH, що підтримує АМФН-індукований CPP у чоловіків PB. Ці дані в сукупності вказують на те, що індуковане AMPH зниження експресії / спорідненості NAcc D1R може лежати в основі впливу досвіду парних зв'язків на винагород AMPH.

Варто згадати дві цікаві паралелі між нашими висновками та результатами інших досліджень, які досліджували взаємозв’язок між наркотиками зловживання та соціальною поведінкою. По-перше, парне склеювання та повторне опромінення AMPH незалежно один від одного призводили до подібних змін у мезолімбічній системі DA чоловічих прерій (тобто посилене зв'язування D1R (Aragona et al., 2006) і вираз (Liu et al., 2010) в NAcc). Аналогічно, сексуальний досвід та неодноразовий вплив психостимуляторів збільшували щільність дендритних шипів на середніх колючих нейронах в оболонці NAcc у щурів (Робінсон і Колб, 1999; Pitchers et al., 2010). Крім того, смоктання цуценят у дамбах та введення кокаїну у незайманих жінок викликало подібні структури позитивної активації BOLD у мезокортиколімбічній системі (Ferris та ін., 2005). Ці дані разом спільно підтримують уявлення про те, що наркотики зловживають нейронними механізмами та схемами, які опосередковують адаптивну поведінку (Panksepp та ін., 2002). По-друге, наші дані говорять про те, що диференціальні нейробіологічні реакції на АМФН у чоловіків SN та PB можуть лежати в основі групових відмінностей поведінки, викликаної АМФН. Аналогічно, годуючі щури виявляли пригнічення активності в системі мезокортиколімбічної DA у відповідь на кокаїн (на відміну від збільшення активності, відміченої у незайманих жінок) (Ferris та ін., 2005) та зменшення самоуправління кокаїном (Гехт та ін., 1999), надалі підтримуючи думку про те, що фізіологічні зміни, пов’язані з соціальним досвідом, можуть послабити корисні властивості наркотиків, що зловживають.

Наявність міцних соціальних зв'язків у дорослому віці може зменшити вразливість до зловживання наркотиками (Kosten et al., 1987). Однак нейронні механізми, що лежать в основі цього поведінкового явища, відносно невідомі - можливо, через відсутність відповідної моделі тварин. У цьому дослідженні ми встановили прерійну польову як модель тварини для дослідження нейронних механізмів, що лежать в основі захисного впливу соціальних зв’язків дорослих на вразливість до зловживання наркотиками. Наші результати показують, що досвід зв'язання пар знижує корисні властивості AMPH і що мезолімбічна система DA - особливо нейротрансмісія DA в NAcc - опосередковує цей ефект. Ці висновки разом з результатами попередніх досліджень (Liu et al., 2010), створити фундамент для подальшого дослідження нейронних механізмів, що лежать в основі взаємної залежності між вживанням / зловживанням наркотиками та соціальними зв'язками, що в кінцевому рахунку може дати важливе розуміння щодо запобігання або лікування зловживання наркотиками.

Подяки

Ми дякуємо Клавдії Лібервірт, Келлі Лей, Меліссі Мартін та Адаму Сміту за критичне читання цього рукопису. Крім того, ми дякуємо Террі Е. Робінсону за те, що він прочитав ранній проект цього рукопису та за його цінні пропозиції. Цю роботу підтримали Національні інститути охорони здоров'я: гранти DAF31-25570 на KAY, HDR01-48462 на JTC і DAR01-19627, DAK02-23048 та MHR01-58616 на ZXW.

Посилання

  1. Арагона Б. Дж., Детвейлер Дж. М., Ван З. Амфетамінова нагорода в моногамній прерійній польовій. Neurosci Lett. 2007; 418: 190 – 194. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  2. Арагона BJ, Лю Y, Кертіс Дж. Т., Стефан Ф.К., Ван З. Критична роль для ядра приєднується дофамін у формуванні переваг партнерів у чоловічих прерій. J Neurosci. 2003; 23: 3483 – 3490. [PubMed]
  3. Арагона BJ, Лю Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. Nucleus accumbens дофамін по-різному опосередковує утворення і підтримання моногамних парних зв'язків. Nat Neurosci. 2006; 9: 133 – 139. [PubMed]
  4. Baker DA, Fuchs RA, Specio SE, Khroyan TV, Neisewander JL. Вплив внутрішньоакумуляційного введення SCH-23390 на спричинене кокаїном рухоме і перевагу умовного місця. Синапс. 1998; 30: 181 – 193. [PubMed]
  5. Bardo MT, Klebaur JE, Valone JM, Deaton C. Збагачення навколишнього середовища зменшує внутрішньовенне самоврядування амфетаміну у жінок і самців щурів. Психофармакологія (Берл) 2001, 155: 278 – 284. [PubMed]
  6. Бардо М.Т., Боулінг С.Л., Роулетт К.К., Мандершайд П., Букстон С.Т., Двоскін Л.П. Збагачення навколишнього середовища послаблює рухову сенсибілізацію, але не in vitro вивільнення дофаміну, індуковане амфетаміном. Pharmacol Biochem Behav. 1995: 51: 397 – 405. [PubMed]
  7. Bell NJ, Forthun LF, Sun SW. Прихильність, компетенції підлітків та вживання речовин: міркування розвитку при вивченні ризикової поведінки. Неправильне використання субстратів. 2000; 35: 1177 – 1206. [PubMed]
  8. Бергман J, Камієн Дж. Б., Spealman RD. Антагонізм кокаїнового самовведення за допомогою селективних антагоністів дофаміну D (1) та D (2). Бехав Фармакол. 1990; 1: 355 – 363. [PubMed]
  9. Berridge KC, Robinson TE. Розбір нагороди. Тенденції Neurosci. 2003: 26: 507 – 513. [PubMed]
  10. Бренан К.А., британський піар. Розміри прихильності дорослих, впливають на регулювання та функціонування романтичних стосунків. Вісник особистості та соціальної психології 1995; 21: 267 – 283.
  11. Касперс KM, Cadoret RJ, Langbehn D, Yucuis R, Troutman B. Внесок стилю прихильності та сприйняття соціальної підтримки до вживання вживання незаконних речовин протягом життя. Наркоман Бехав. 2005; 30: 1007 – 1011. [PubMed]
  12. Каннингем CL, Patel P. Швидка індукція павловського підходу до візуальної підказки парним етанолом у мишей. Психофармакологія (Берл) 2007, 192: 231 – 241. [PubMed]
  13. Curtis JT, Wang Z. Ефекти амфетаміну у мікротинових гризунів: порівняльне дослідження з використанням моногамних та розбещених видів вольових польових. Неврознавство. 2007; 148: 857 – 866. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  14. Di Chiara G, Imperato A. Препарати, які зловживають люди, переважно підвищують концентрацію синаптичних дофамінів у мезолімбічної системі вільно рухаються щурів. Proc Natl Acad Sci США A. 1988, 85: 5274 – 5278. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  15. Dvevets WC, Gautier C, Ціна JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, Price JL, Mathis CA. Вивільнення амфатаміну дофаміну в вентральній смузі людини корелює з ейфорією. Психіатрія біолів. 2001; 49: 81 – 96. [PubMed]
  16. Ellickson PL, Collins RL, Bell RM. Підліткове вживання незаконних наркотиків, окрім марихуани: наскільки важливим є соціальний зв’язок та для яких етнічних груп? Неправильне використання субстратів. 1999; 34: 317 – 346. [PubMed]
  17. Ferris CF, Kulkarni P, Sullivan JM, Jr, Harder JA, Messenger TL, Febo M. Відсмоктування цуценят є більш корисним, ніж кокаїн: докази функціональної магнітно-резонансної томографії та тривимірного обчислювального аналізу. J Neurosci. 2005; 25: 149 – 156. [PubMed]
  18. Fiorino DF, Phillips AG. Сприяння сексуальній поведінці та посиленню витікання допаміну в ядрах щурів-самців щурів після Д-амфетамінової поведінкової сенсибілізації. J Neurosci. 1999: 19: 456 – 463. [PubMed]
  19. Gingrich B, Лю Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Дофамінові D2 рецептори в ядрах ядер важливі для соціальної прихильності в жіночих прерійних полюсах (Microtus ochrogaster) Behav Neurosci. 2000; 114: 173 – 183. [PubMed]
  20. Зелений АЛ, ель Хайт М.А. Інгібування моноаміноксидази головного мозку миші (+) - амфетаміном in vivo. J Pharm Pharmacol. 1978; 30: 262 – 263. [PubMed]
  21. Green TA, Gehrke BJ, Bardo MT. Збагачення навколишнього середовища зменшує внутрішньовенне введення амфетаміну щурам: функції реакції на дозу для графіків фіксованого та прогресивного співвідношення. Психофармакологія (Берл) 2002; 162: 373 – 378. [PubMed]
  22. Hecht GS, Spear NE, Spear LP. Зміни в прогресивному співвідношенні реакції на внутрішньовенне введення кокаїну протягом всього репродуктивного процесу у самиць щурів. Dev Psychobiol. 1999; 35: 136 – 145. [PubMed]
  23. Генрі DJ, Greene MA, White FJ. Електрофізіологічні ефекти кокаїну в дофаміновій системі мезоаккуменів: повторне введення. J Pharmacol Exp Ther. 1989; 251: 833 – 839. [PubMed]
  24. Гнасько Т.С., Сотак Б.Н., Пальмітер РД. Нагорода морфіном у мишей з дефіцитом дофаміну. Природа. 2005; 438: 854 – 857. [PubMed]
  25. Insel TR, Hulihan TJ. Гендерно-специфічний механізм парного зчеплення: формування окситоцину та переваг партнерів у моногамних вулках. Бехав Невросі. 1995; 109: 782 – 789. [PubMed]
  26. Джонс С.Р., Гайнетдінов Р.Р., Вайтман Р.М., Карон М.Г. Механізми дії амфетаміну виявлені у мишей, у яких відсутній транспортер дофаміну. J Neurosci. 1998; 18: 1979 – 1986. [PubMed]
  27. Kehoe P, Shoemaker WJ, Triano L, Hoffman J, Arons C. Повторна ізоляція у новонароджених щурів призводить до зміни поведінки та вивільнення вентрального смугастого дофаміну у неповнолітнього після прийому амфетаміну. Бехав Невросі. 1996; 110: 1435 – 1444. [PubMed]
  28. Koob GF, Nestler EJ. Нейробіологія наркоманії. J Клініка нейропсихіатрії Neurosci. 1997; 9: 482 – 497. [PubMed]
  29. Костен Т.А., Чжан XY, Кехое П. Нейрохімічні та поведінкові реакції на кокаїн у дорослих щурів-самців з досвідом ізоляції новонароджених. J Pharmacol Exp Ther. 2005; 314: 661 – 667. [PubMed]
  30. Kosten TR, Jalali B, Steidl JH, Kleber HD. Зв'язок сімейної структури та взаємодії з рецидивом зловживання опіатом. Зловживання алкоголем Am J. 1987; 13: 387 – 399. [PubMed]
  31. Лейтон М. Нейробіологія бажання: дофамін та регуляція настрою та мотиваційних станів у людини. В: Kringelback ML, Berridge KC, редактори. Задоволення мозку. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Oxford University Press, Inc; 2010. стор. 222 – 243.
  32. Лю Y, Арагона Б. Дж., Янг К.А., Дітц Д.М., Каббай М, Мазей-Робісон М, Нестлер Е.Ж., Ванг З. Нуклеус акауменс дофамін опосередковує амфетамінові порушення соціальних зв'язків у моногамних видів гризунів. Proc Natl Acad Sci США A. 2010; 107: 1217 – 1222. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  33. Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI. Порівняння двох позитивних підсилюючих стимулів: цуценят та кокаїну протягом післяпологового періоду. Бехав Невросі. 2001; 115: 683 – 694. [PubMed]
  34. McKittrick CR, Abercrombie ED. Катехоламінове відображення в ядрах ядер: відмінності в базальному та амфетамін-стимульованому відтоку норадреналіну та дофаміну в оболонці та ядрі. J Neurochem. 2007; 100: 1247 – 1256. [PubMed]
  35. Nestler EJ. Чи існує загальний молекулярний шлях для залежності? Nat Neurosci. 2005: 8: 1445 – 1449. [PubMed]
  36. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. Роль емоційних систем мозку в залежностях: нейро-еволюційна перспектива та нова модель тварини, що самозвітується. Наркоманія. 2002; 97: 459–469. [PubMed]
  37. Глечики KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Нейропластичність в мезолімбічної системі індукується природним винагородою і наступною винагородою за стриманість. Біол Психіатрія. 2010: 67: 872 – 879. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  38. Робінсон Т.Е., Беккер Ю.Б. Незмінні зміни в мозку і поведінку, що виробляються хронічним введенням амфетаміну: огляд і оцінка тваринних моделей психофенозу амфетаміну. Brain Res. 1986: 396: 157 – 198. [PubMed]
  39. Робінсон Т.Е., Колб Б. Зміни в морфології дендритів і дендритних шипів в ядрах і передній лобній корі після повторного лікування амфетаміном або кокаїном. Eur J Neurosci. 1999; 11: 1598 – 1604. [PubMed]
  40. Schenk S, Robinson B, Amit Z. Житлові умови не впливають на внутрішньовенне самостійне введення амфетаміну. Фармакол Біохім Бехав. 1988; 31: 59 – 62. [PubMed]
  41. Schenk S, Lacelle G, Gorman K, Amit Z. Самоконтроль кокаїну щурам, на яких впливали умови навколишнього середовища: наслідки для етіології зловживання наркотиками. Neurosci Lett. 1987; 81: 227 – 231. [PubMed]
  42. Seip KM, Перейра М, Wansaw MP, Reiss JI, Dziopa EI, Morrell JI. Стимул виділення кокаїну через післяпологовий період щура. Психофармакологія (Берл) 2008; 199: 119 – 130. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  43. Сходи DJ, Klein ED, Bardo MT. Вплив збагачення навколишнього середовища на вимирання та відновлення самовведення амфетаміну та реагування на вміст сахарози. Бехав Фармакол. 2006; 17: 597 – 604. [PubMed]
  44. Швед АФ, Кертіс JT. Нейромедіатори амінокислот у нуклеусному тракті солітаріуса: дослідження мікродіалізу in vivo. J Neurochem. 1993; 61: 2089 – 2098. [PubMed]
  45. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Wong C, Hitzemann R, Pappas NR. Підсилюючий ефект психостимуляторів у людини пов'язаний зі збільшенням дофаміну в мозку та заповненням D (2) рецепторів. J Pharmacol Exp Ther. 1999; 291: 409 – 415. [PubMed]
  46. Vungkhanching M, Sher KJ, Jackson KM, Parra GR. Зв'язок стилю прихильності до сімейної історії алкоголізму та розладів алкоголізму в ранньому дорослому віці. Залежить алкоголь від наркотиків. 2004; 75: 47 – 53. [PubMed]
  47. White NM, Chai SC, Hamdani S. Вивчення морфіну обумовлених переваг cue: конфігурація cue визначає вплив уражень. Pharmacol Biochem Behav. 2005: 81: 786 – 796. [PubMed]
  48. Йокел РА, Мудрий РА. Збільшення тиску важеля на амфетамін після пімозиду у щурів: наслідки для дофамінової теорії винагороди. Наука. 1975; 187: 547 – 549. [PubMed]
  49. Янг КА, Gobrogge KL, Wang ZX. Роль мезокортиколімбічного дофаміну в регулюванні взаємодії між наркотиками зловживання та соціальною поведінкою. Neurosci Biobehav Rev. 2011a; 35: 498 – 515. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  50. Янг К.А., Лю Ю, Гоброгге К.Л., Дітц Д.М., Ван Н, Каббай М, Ванг З. Амфетамін змінює поведінку та експресію мезокортиколімбічного дофамінового рецептора в моногамній жіночій прерійній польові. Мозок Рез. 2011b; 1367: 213 – 222. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]