Невробіологія соціальної прихильності: порівняльний підхід до поведінкових, нейроанатомічних та нейрохімічних досліджень (2008)

Перейти до:

абстрактний

1. Введення

Соціальна поведінка передбачає складну взаємодію між індивідами і відображається, в різній мірі, у всьому царстві тварин. Наприклад, спаровування та агресія є загальними для видів, які демонструють неоднорідні життєві стратегії, тоді як формування міцних зв’язків між дорослими та двопологовий піклування про потомство, як правило, відображаються лише тими видами, які дотримуються моногамних життєвих стратегій, включаючи нашу власну. Формування міцних соціальних зв’язків має важливе значення для індивідуального добробуту, а у людини є найважливішим компонентом психічного здоров'я. Таким чином, нездатність зробити це використовується як діагностичний компонент різних психологічних розладів, включаючи аутизм, соціальну тривожність та шизофренію (Volkmar, 2001). Вивчення нейробіології, що лежить в основі соціальних зв'язків, може дати зрозуміти причини та лікування таких розладів.

Хоча розроблені різні моделі тварин для вивчення соціальної поведінки, всюдисущої для видів ссавців, включаючи спаровування, материнську допомогу та агресію (Seay та ін., 1962; Coe та ін., 1978; Kendrick et al., 1992; Nelson et al., 2001; Weller et al., 2003; Levy et al., 2004; Морісо та ін., 2005; Hull et al., 2006; Hull et al., 2007; Nelson et al., 2007), утворення міцних зв’язків між шлюбними парами (парне з’єднання) та поведінкою, пов'язаною з цими зв'язками, такими як охорона матеря (селективна агресія) та батьківська опіка, були недостатньо вивчені, можливо, через відсутність відповідних моделей тварин. Така поведінка є відносно рідкісною у тваринному середовищі, і у ссавців проявляється лише 3 – 5% видів моногамних (Клейман, 1977). В останні роки гризуни з роду Мікротус були використані в лабораторних дослідженнях для дослідження цих менш поширених соціальних форм поведінки та їх основних нейробіологічних механізмів. Дослідження, орієнтовані на моногамну прерійну ляльку (Microtus ochrogaster) та інші споріднені види волох запропонували зрозуміти гормональну, нейроанатомічну, нейрохімічну, клітинну та молекулярну регуляцію парних зв'язків, селективну агресію та батьківську турботу.

У цьому огляді ми спочатку представим Мікротус гризуни та обговорюють їх потенційне використання у порівняльних дослідженнях. Потім ми поговоримо про соціальну організацію прерійної польової та про те, як ця модель тварин використовується для вивчення соціальної поведінки. Нарешті, ми обговоримо нейроанатомічні та нейрохімічні дослідження, які з’ясували деякі важливі центральні механізми, що лежать в основі парних зв’язків, та пов'язані з ними поведінки.

2. Мікротус гризуни для порівняльних досліджень

Рід Мікротус складається з різноманітних видів польових, які мають тісний таксономічний зв’язок, але досить помітно відрізняються в соціальній організації. Ця філогенетична схожість у поєднанні з розбіжною життєвою стратегією робить цих гризунів надзвичайно цінними для порівняльних досліджень, що досліджують соціальну поведінку. Наприклад, прерійні та соснові волоті (M. pinetorum) мають високу прихильність (Малюнок 1A), моногамні гризуни, які утворюють міцні зв’язки після спаровування (FitzGerald et al., 1983; Гец та ін., 1986; Carter et al., 1993). У обох видів чоловіки та самки, що живуть парами, ділять гніздо та домашню територію, і мати, і батько беруть участь у вирощуванні потомства (Малюнок 1B) (Wilson, 1982; FitzGerald et al., 1983; McGuire та ін., 1984; Gruder-Adams та ін., 1985; Гец та ін., 1986; Oliveras et al., 1986; Carter et al., 1993). Альтернативно, луг (M. pennsylvanicus) та монтан (M. montanus) волоті менш соціальні (Малюнок 1A), розрядні гризуни, які не утворюють парних зв’язків або ділять гніздо після спаровування (Гец, 1972; Медісон, 1978; Jannett, 1980; Медісон, 1980; Jannett, 1982; Insel та ін., 1995b; Young et al., 1998). У цих видів, як це прийнято для інших безласних ссавців, у батьківській турботі бере участь лише мати (Малюнок 1B) (Wilson, 1982; McGuire та ін., 1984; Gruder-Adams та ін., 1985; Oliveras et al., 1986). Цікаво відзначити, що ці види волею, незважаючи на різні життєві стратегії та соціальну поведінку, демонструють подібну несоціальну поведінку. Наприклад, вони демонструють подібні закономірності ритмічної активності ультрадіана, опорно-дослідницької поведінки, копання та будівництва гнізд (Тамарін, 1985). Тому їх відмінності в соціальній поведінці пов'язані з конкретними видовими життєвими стратегіями.

  

малюнок 1

Порівняння соціальної поведінки прерій та лугових польових

Окрім соціальної поведінки, види волею також запропонували порівняльну модель для вивчення інших розвитку та фізіологічних процесів. Наприклад, було виявлено, що моногамні та розбещені волоті відрізняються за швидкістю розвитку мозку (Гутьеррес та ін., 1989), модель сексуального диморфізму в окремих областях мозку (Шапіро та ін., 1991), регіональна експресія нейромедіаторів під час розвитку та у дорослому віці (Wang et al., 1996b; Wang et al., 1997b; Ван та ін., 1997c; Ван та ін., 1997d; Лю та ін., 2001b), просторова здатність (Jacobs et al., 1990), відповіді на соціальний стрес та поведінку, пов'язані з тривогою (Шапіро та ін., 1990; Stowe та ін., 2005). Ці дані спільно демонструють велику корисність мікротропних гризунів для порівняльних досліджень.

3. Прерійний волєр і соціальна прихильність

Прерійний волєр - міктротинний вид, який зустрічається в травостоях центральних Сполучених Штатів (Тамарін, 1985), що зазвичай використовується для вивчення соціальної прихильності. Польові дослідження показали, що прерійні волоті є моногамними, оскільки самці та самки утворюють довготривалі парні зв’язки після спаровування, ділять гніздо та домашній ареал протягом усього періоду розмноження та мають тенденцію разом подорожувати (Гец та ін., 1981; Тамарін, 1985; Гец та ін., 1986). Після з'єднання дорослий чоловічий і жіночий прерійні ляльки зазвичай залишаться разом, поки один партнер не помре, і навіть тоді рідко утворюватимуть нову парну зв’язку (Гец та ін., 1996; Піцуто та ін., 1998).

У лабораторії стало можливим вивчити соціальну поведінку прерійних польових, оскільки ці тварини легко адаптуються, добре розмножуються та продовжують відображати в неволі моногамну життєву стратегію (Дьюсбері, 1987). Одна поведінкова характеристика моногамії, двопологовий догляд за потомством, добре вивчена у цього виду. І матір, і батько-прерійні ворсинки беруть участь у вирощуванні свого потомства, а батьки безпосередньо та опосередковано сприяють виживанню своїх щенят, демонструючи всі аспекти батьківської поведінки, крім годування (див. Відгуки Дьюсбері, 1985; Wang et al., 1996a). Наприклад, чоловічі прерійні ворсинки збирають і готують матеріали для будівництва гнізд, беруть участь у будівництві злітно-посадкової смуги та приховуванні їжі та безпосередньо виводять, підбирають та виводять щенят (Thomas et al., 1979; Дьюсбері, 1985; Gruder-Adams та ін., 1985; Oliveras et al., 1986).

Формування прихильності дорослих між чоловічими і жіночими прерійними полетами також вивчалося в контрольованому середовищі. Надійний показник поведінки формування парних зв’язків у лабораторії - це розвиток переваги до знайомого партнера (перевагу партнера) (Williams та ін., 1992b; Winslow та ін., 1993; Insel та ін., 1995a). Цю переважну приналежність можна кількісно визначити, використовуючи тест переваг партнера, вперше розроблений в лабораторії доктора Сью Картера (Williams та ін., 1992b). Загалом, трикамерний апарат для випробування складається з центральної клітки, з'єднаної порожнистими трубами з двома однаковими клітками, в кожній з яких міститься стимул тварини. Кожна тварина-стимул, один з яких є знайомим партнером, а інший - конспіцифічним незнайомцем, прив’язується до відповідної клітки і не може взаємодіяти з іншою. Потім суб'єкта поміщають у центральну клітку і дають їй вільно бігати протягом усього апарату протягом тригодинного тесту на відеозйомку. У деяких варіаціях цього апарату, в тому числі в нашій власній лабораторії, датчики світла світлопроміння через з'єднувальні трубки відстежують кількість часу, який суб'єкт проводить у кожній клітці, та частоту введення клітки. Уподобання партнера можна зробити, коли суб'єкт витрачає значно більше часу на бічний бік зі своїм знайомим партнером, ніж зі своєю конкретною незнайомкою. Формування переваг партнерів надійно простежується як у чоловічих, так і у жіночих прерійних польотах у лабораторії після годин спаровування та співжиття 24 (Малюнок 1C) (Williams та ін., 1992b; Winslow та ін., 1993; Insel та ін., 1995b). Слід зазначити, що в той час як спаровування, як правило, вважається необхідним для розвитку переваг партнерів у прерійних ворсинках (Winslow та ін., 1993; Insel та ін., 1995b), одне дослідження продемонструвало, що овариектомізовані польові прерії жіночої статі здатні формувати переваги партнера під час розширеного співжиття з самцем за відсутності спаровування (Williams та ін., 1992b). Як тільки буде сформовано переваги партнерів, було показано, що вони існують принаймні два тижні навіть за відсутності постійного впливу на партнера (Insel та ін., 1995a).

Збіг з формуванням переваг партнера, агресивна поведінка розвивається також у прерійних польових чоловіків після годин спаровування 24 (Winslow та ін., 1993; Insel та ін., 1995b; Wang et al., 1997a). У той час як сексуально наївні дорослі самці зазвичай досліджують, але проявляють незначну поведінку нападів до незнайомої тварини, сексуально досвідчений самець буде агресивно нападати на конкретного незнайомця (Winslow та ін., 1993; Insel та ін., 1995b; Wang et al., 1997a; Aragona et al., 2006), включаючи сексуально сприйнятливу жінку (Малюнок 1D) (Gobrogge та ін., 2007). Ця агресія є вибірковою, оскільки самці залишаються прихильними до своєї знайомої половинки (Winslow та ін., 1993; Gobrogge та ін., 2007), і вважається, що він функціонує в охороні матерів та у підтримці вже встановленої парної зв'язку, оскільки перешкоджає утворенню майбутніх зв'язків з іншими конспектами. Вибірна агресія, як парне з’єднання, - це тривала поведінка, яка триває принаймні два тижні після формування переваг партнера (Winslow та ін., 1993; Aragona et al., 2006; Gobrogge та ін., 2007). У лабораторії таку поведінку вивчають за допомогою тесту зловмисника. Як правило, випробуваним дозволено паруватись та спільно проживати з самкою в домашній клітці суб'єкта протягом певного періоду часу. Потім під час випробування зловмисника знайомого партнера видаляють і замінюють на нього зловмисника, а поведінкова відповідь суб'єкта на адресу зловмисника відеозаписується та визначається кількісно. Можна кількісно оцінити різні типи поведінки, включаючи укуси нападу, бічні прояви, загрози забиття, переслідування, захисні пози та приналежність (Winslow та ін., 1993; Aragona et al., 2006; Gobrogge та ін., 2007). Дослідження селективної агресії були зосереджені на чоловічих прерійних польотах (Winslow та ін., 1993; Insel та ін., 1995b; Wang et al., 1997a), однак самки цього виду також проявляють деяку агресію, спричинену спаровуванням (Гец та ін., 1980; Гец та ін., 1981).

Було продемонстровано, що години спаровування та співжиття 24 між дорослим чоловіком та жінкою прерійної польовки надійно призводять до формування переваги партнера, на що вказує переважна приналежність випробуваного до його знайомого партнера порівняно з конспектним незнайомцем (Williams та ін., 1992b; Insel та ін., 1995a; Insel та ін., 1995b; Aragona et al., 2003). Навпаки, час співжиття 1 – 6 без спаровування є недостатнім для створення переваги партнера у цього виду (Williams та ін., 1992b; Insel та ін., 1995a; Insel та ін., 1995b; Чо та ін., 1999). Ця парадигма стала корисною у фармакологічних дослідженнях, що досліджували нейрохімічну регуляцію парного зв’язку. Наприклад, якщо блокада нейрохімічного рецептора призводить до нездатності тварин формувати перевагу партнера після годин спаровування 24, можна зробити висновок, що доступ до цього рецептора необхідний для утворення парних зв’язків. Альтернативно, якщо фармакологічна активація нейрохімічного рецептора під час соціального співжиття 1 – 6 в годину викликає переваги партнерів, можна зробити висновок, що активація цього рецептора є достатньою для індукції парного зв’язку. Використовуючи цю парадигму, кілька нейрохімічних речовин були залучені до соціальних зв'язків прерійних польових, включаючи окситоцин (ОТ), аргінін вазопресин (AVP), дофамін (DA), фактор вивільнення кортикотрофіну (CRF), гамма-аміномасляну кислоту (GABA) та глутамат (Williams та ін., 1992a; Winslow та ін., 1993; Williams et al., 1994; Carter et al., 1995; Wang et al., 1998; Wang et al., 1999; Gingrich та ін., 2000; Лю та ін., 2001a; Aragona et al., 2003; Liu et al., 2003; Lim et al., 2004c; Кертіс та ін., 2005b; Aragona et al., 2006). У цьому огляді ми зупинимося на залученні та взаємодії нейропептидів AVP та OT та нейромедіатора DA в регуляції поведінки парних зв'язків у моногамних прерій.

4. Нейропептидергічна регуляція соціальної прихильності

Ранні дослідження, що досліджували нейробіологію соціальної прихильності прерійних польових, були зосереджені на двох нейропептидах AVP та OT через їх відому роль у ключових процесах, пов’язаних із соціальним зв’язком. Наприклад, AVP і OT вже давно залучаються до навчання та пам'яті (de Wied та ін., 1974; Hamburger-Bar та ін., 1985; Hamburger-Bar та ін., 1987; Engelmann et al., 1996), два фактори, які мають важливе значення для індивідуального розпізнавання і, зрештою, парного зв'язку між дорослими прерійними полеми (Carter et al., 1995). Крім того, обидва пептиди були причетні до сексуальної поведінки (Argiolas та ін., 1988; Argiolas та ін., 1989; Carter et al., 1995) і спаровування має важливе значення для утворення парної зв’язки. Нарешті, ОТ і AVP, як відомо, були важливими для зв’язку матері та потомства. Дійсно, було виявлено, що центральне управління ОТ сприяє поводженню матері у овець (Kendrick et al., 1987) і щурів (Pederson та ін., 1979).

Порівняльні дослідження між моногамними та розмноженими видами польових виявили закономірності розподілу центральних систем AVP та OT у головному мозку. Використання імуноцитохімії та на місці при гібридизації позитивні клітини AVP були виявлені в декількох областях мозку, включаючи гіпоталамічні ядра, постільне ядро ​​Stria terminalis (BNST) та медіальне ядро ​​мигдалини (MeA) (Bamshad та ін., 1993; Ван, 1995; Wang et al., 1996b). Щільні AVP-імунореактивні (AVP-ir) волокна присутні в бічній перегородці (LS), бічному ядрі хабенула, діагональній смузі, BNST, медіальній преоптичній зоні (MPOA) та MeA (Wang et al., 1996b). ОТ позитивні клітини виявляються в декількох областях мозку, включаючи ядра гіпоталамусу, MPOA, BNST та бічну гіпоталамічну область (LH) (Wang et al., 1996b). Хоча існують деякі тонкі відмінності видів (Ван, 1995; Wang et al., 1996b) загалом, структури розподілу AVP та OT позитивних клітин та їх прогнози здаються сильно збереженими між польовими видами, незважаючи на їх різні життєві стратегії. Це також підтверджується тим, що ці нейропептидні шляхи мають деякі характеристики з тими, що зустрічаються в інших видів гризунів, які дотримуються немоногамних життєвих стратегій. Наприклад, шлях AVP в вулках, як у щурів (De Vries et al., 1990; Szot та ін., 1993), показує вражаючий ступінь сексуального диморфізму в BNST та LS. Зокрема, у цих регіонів у чоловіків більше позитивних клітин на AVP та більш висока щільність AVP-проекцій, ніж у жінок (Bamshad та ін., 1993; Ван, 1995; Wang et al., 1996b), і ця експресія AVP у самців регулюється циркуляцією тестостерону (Wang et al., 1993).

Дослідження з використанням рецепторної авторадіографії та на місці гібридизація показала вражаючі видові відмінності в моделях розподілу рецепторів AVP та OT та регіональній щільності в польових формах, які відповідають різним життєвим стратегіям (Insel та ін., 1992a; Insel et al., 1994; Young et al., 1996; Янг та ін., 1997b; Lim et al., 2004a; Smeltzer та ін., 2006). Наприклад, прерійні вулкани мають більш щільне маркування рецепторів AVP V1a (V1aR) або експресію мРНК, ніж монтанні волотинки в декількох областях мозку, включаючи допоміжну нюхову цибулину, діагональну смугу, латродорсальний і паравентрикулярний таламус і BNST (Insel et al., 1994; Янг та ін., 1997b). З іншого боку, монтанні вулкани мають більш високу щільність V1aR, ніж прерійні полюси в інших областях мозку, включаючи медіальну префронтальну кору (mPFC) та LS (Цифри 2A і B) (Insel et al., 1994; Smeltzer та ін., 2006). Цікаво зауважити, що моногамні прерії та соснові волоті демонструють подібний зразок маркування V1aR в мозку, тоді як розбещений монтан та лугові полюси показують інший рисунок, що дозволяє припустити, що такі відмінності в розподілі V1aR не обов'язково є специфічними для виду, а натомість пов'язані з соціальною організацією (Insel et al., 1994; Ван та ін., 1997d; Молоді, 1999). Дійсно, щільне маркування V1aR було виявлено у вентральному паллідумі (ВП) моногамних прерій та соснових польових (Insel et al., 1994; Lim et al., 2004a) в той час, як розрядні лугові та монтанні волоті демонструють невелике зв'язування V1aR в цьому регіоні (Цифри 2A і B) (Insel et al., 1994), що вказує на залежність між кількістю V1aR у ВП та відображенням моногамної життєвої стратегії.

  

малюнок 2

Залучення AVP і OT до парних зв'язків в прерійних польотах

Аналогічно, розбіжності виявляються також у схемі розподілу та регіональній щільності маркування рецепторів ОТ (ОТР) та експресії мРНК у видів волею з різними життєвими стратегіями та соціальною поведінкою. Моногамні волоти мають високу щільність OTR в NAcc, PFC та BNST, областях мозку, які демонструють незначне зв'язування в розбірливих польотах (Цифри 2C і D), в той час як розрядні види натомість мають більшу щільність ОТР у ЛС, вентромедіальному ядрі гіпоталамуса та кортикальному ядрі мигдалини (Insel та ін., 1992b; Young et al., 1996; Smeltzer та ін., 2006). Слід зазначити, що ці відмінності в розподілі V1aR та OTR у мозку польових присутні не тільки в зрілому віці, але й під час раннього післяпологового розвитку (Ван та ін., 1997c; Ван та ін., 1997d). Крім того, ці відмінності характерні для систем AVP та OT, оскільки не виявлено різниць виду щодо маркування бензодіазепенових або опіатних рецепторів (Insel та ін., 1992a). Ці дані разом узагальнюють гіпотезу про те, що відмінності у кількості експресії рецепторів у певних областях мозку визначають поведінкові риси (Гамак та ін., 2002). У вулках ці диференціальні схеми V1aRs та / або OTR призводять до зміненої реакції мозку на вивільнені нейропептиди і можуть спричиняти видові відмінності в соціальній поведінці.

Було встановлено, що спаровування та соціальне співжиття, які індукують утворення парних зв’язків, змінюють центральну активність AVP та / або ОТ. У чоловічих прерійних польотах, наприклад, tГідні дні соціального досвіду та спаровування з жінкою викликали збільшення кількості клітин, мічених мРНК AVP в BNST (Wang et al., 1994) і зменшення щільності AVP-ir волокон у ЛС (Bamshad та ін., 1994). Як клітини AVP у проекті BNST до LS (De Vries et al., 1983), ці дані говорять про посилений синтез AVP в BNST, пов'язаний зі збільшенням вивільнення AVP в ЛС, індукованим досвідом роботи з жінкою (Wang et al., 1998). Враховуючи сексуально диморфний характер цього шляху AVP (Bamshad та ін., 1993; Ван, 1995; Wang et al., 1996b) та відсутність подібних змін у активності AVP у жіночих польотах (Wang et al., 1994) ці дані дають кореляційні докази потенційної участі центрального АВП у фізіологічних та поведінкових процесах, пов'язаних зі спаровуванням та утворенням парних зв’язків у чоловічих прерійних польотах (Bamshad та ін., 1994; Wang et al., 1994; Wang et al., 1998). У жіночих прерійних ворсинках вплив чоловічих хіміосенсорних сигналів викликало посилення зв'язування OTR у передньому нюховому ядрі (Witt та ін., 1991), що вказує на те, що соціальна поведінка також може впливати на ОТР.

Прямі докази регуляції AVP і OT поведінки парних зв'язків отримані з нейрофармакологічних досліджень. У чоловічих прерійних ворсинках внутрішньомозковий введення (icv) введення антагоніста V1aR перешкоджало формуванню переваг партнерів після годин спаровування 24, тоді як введення AVP викликало переваги партнера без спаровування, позначаючи центральний AVP в парному зв'язку (Малюнок 2E) (Winslow та ін., 1993; Чо та ін., 1999). Це поняття додатково підтверджувалося даними, що це свідчать полегшене введення AVP, в той час як введення інгібітора антагоніста V1aR гальмує селективну агресію у чоловічих прерійних польотах (Winslow та ін., 1993). Далі, сайт специфічне маніпулювання AVP в LS або VP, введенням AVP або антагоніста V1aR, впливало на формування переваг партнера, вказуючи на роль цих областей мозку в ланцюзі AVP, важливого для парного зв'язку (Лю та ін., 2001a; Lim et al., 2004c). Слід зазначити, що центральні маніпуляції АВП не мають подібних наслідків на поведінку розбещених вот (Янг та ін., 1997b; Молоді, 1999). У жіночих прерійних ворсинках вливання ОТ в латеральний шлуночок викликало формування переваги партнера, тоді як вливання антагоніста OTR блокували цю поведінку після спаровування або інфузії OT. (Малюнок 2F), що вказує на необхідність центрального ОТ в парному зв'язку (Williams et al., 1994; Insel та ін., 1995a; Чо та ін., 1999). NAcc також показало важливе значення для регулювання ОТ парних зв'язків, оскільки маніпуляція OT у формуванні переваг партнера NAcc в жіночих прерійних польотах (Liu et al., 2003).

У ранніх дослідженнях вплив АВП на парне зв язування вивчалося майже виключно у чоловіків, тоді як ВН досліджувались переважно у жінок. Це спарювання сексу з пептидом, ймовірно, було вибрано через відомий статевий диморфізм та чутливість до тестостерону на шляху BNST-LS AVP та участь ОТ у зв'язуванні матері-немовляти (Pederson та ін., 1979; De Vries et al., 1983; Kendrick et al., 1987; De Vries et al., 1990; Kendrick et al., 1992). THus, AVP і OT вважали, що мають гендерно-специфічні наслідки; ПВР, що регулює парне з'єднання в чоловічих прерійних польотах, і ОТ регулюють однакову поведінку в жіночих прерійних польотах (Winslow та ін., 1993; Williams et al., 1994; Insel та ін., 1995a). Однак, завдяки ретельному фармакологічному маніпулюванню згодом стало очевидним, що AVP і OT мають важливе значення для парних зв'язків обох статей.. Наприклад, введення icv або AVP, або OT в чоловічі або жіночі прерійні ворсинки викликало переваги партнерів лише після однієї години співжиття, хоча ефективні дози кожного нейропептиду відрізнялися між статями (Чо та ін., 1999). Крім того, введення антагоніста OTR в LS було ефективним для блокування формування переваг партнерів у чоловічих прерійних польотах (Лю та ін., 2001a). Tтому, хоча AVP і OT все ще можуть мати гендерно-специфічні ролі в парному зв'язку (наприклад, самці і жінки більш чутливі до AVP і OT відповідно), цілком ймовірно, що обидва нейропептиди беруть участь у регуляції парних зв'язків як у чоловіків, так і у чоловіків. жіночі волоті. Нарешті, важливо відзначити, що у вищезазначених фармакологічних дослідженнях введення AVP, OT або їх агоністів / антагоністів рецепторів, як правило, не змінювало парування суб'єкта, соціальну взаємодію чи опорно-рухову активність, що свідчить про те, що наслідки AVP та OT були специфічні для поведінки скріплення.

Порівняльний підхід також використовувався для вивчення молекулярних основ соціальної поведінки та життєвої стратегії. Дослідження, зосереджені на генних структурах V1aR та OTR у мікротинових видів гризунів, виявили, що регіони, що кодують рецептори, сильно зберігаються між моногамними та розбещеними вулками (Young et al., 1996; Янг та ін., 1997a; Young et al., 1999). Однак аналіз фланкової області 5 гена V1aR та OTR виявив деякі видові відмінності в потенційних регуляторних елементах (Young et al., 1996; Янг та ін., 1997a; Young et al., 1999). Зокрема, моногамні прерійні та соснові волоті мають послідовність повторюваної мікросупутникової ДНК у промоторній області гена V1aR, яка не присутня в розбещених лугових та монтанних польотах (Young et al., 1999; Гамак та ін., 2002; Гамак та ін., 2004).

Було висунуто гіпотезу, що видові відмінності в структурі промоторної області V1aR є відповідальними за експресію специфічного гена та пов'язану з цим соціальну поведінку (Гамак та ін., 2004). Ця ідея підкріплена даними кількох трансгенних досліджень (Пітков та ін., 2001; Landgraf та ін., 2003; Lim et al., 2004b). Наприклад, трансгенні миші, які отримували ген прерійної V1aR прерій, мали схему розподілу V1aR в мозку, подібну до тієї, що є у прерій, але відрізняється від нетрагенних мишей. Крім того, ці трансгенні V1aR миші реагували на ін'єкцію AVP збільшенням асоціативної поведінки порівняно зі своїми дикими типами смітників (Young et al., 1999). Крім того, підвищена експресія V1aR шляхом передачі генів вірусних векторів у ВП чоловічих прерійних полівок посилювала асоціативну поведінку та полегшувала формування переваг партнера (Пітков та ін., 2001). В недавньому дослідженні вірусний вектор був використаний для передачі прерійної польової V1aR до ВП чоловічих лугових польот (Lim et al., 2004b). Цікаво, що ці трансгенні лугові волоті не лише демонстрували прерійні польові щільності V1aR у ВП (Цифри 3A – C), а також відображається розширене формування переваг партнера (Малюнок 3D), риса, характерна для моногамної життєвої стратегії (Lim et al., 2004b). Важливо зазначити, однак, що варіація гена V1aR сама по собі недостатня для визначення соціальної організації. Насправді, нещодавнє дослідження показало, що різні види гризунів, включаючи інші немоногамні види польових, також мають промоторні регіони V1aR з повторюваними мікросупутниковими послідовностями, подібними до моногамних прерій та соснових польов (Fink et al., 2006). Цей останній висновок підкреслює складність парного зв’язку та ймовірність того, що такі нейрохімічні системи сприяють такій поведінці. Дійсно, описані вище трансгенні лугові волоті не формували переваг партнерів у присутності антагоніста рецептора дофаміну (Lim et al., 2004bдалі, що вказує на те, що поведінкові ефекти передачі гена V1aR можуть покладатися на взаємодію цього гена з іншими нейрохімічними системами, такими як мезолімбічна дофамінова система.

  

малюнок 3

Розподіл V1aR може сприяти соціальній організації

5. Дофамінергічна регуляція соціальної прихильності справді

Центральний дофамін (DA) відіграє важливу роль у більшості, якщо не у всіх ключових когнітивних та поведінкових процесах, пов'язаних з парними зв’язками, включаючи нюх, сексуальну поведінку, навчання, пам’ять та кондиціювання (Mitchell et al., 1992; Cheng et al., 2003; Hull et al., 2004; Hull et al., 2006; Lemon та ін., 2006; Тіллерсон та ін., 2006; El-Ghundi та ін., 2007). DA, особливо в мезолімбічних областях мозку, також був залучений до посередництва різних природних винагород (Wise et al., 1989; Бозарт, 1991), включаючи спаровування (Everitt, 1990), що полегшує парне з'єднання (Carter et al., 1990; Williams та ін., 1992b; Insel та ін., 1995b; Кертіс та ін., 2003a; Wang et al., 2004). З цієї причини ДА було висунуто гіпотезу, що він відіграє певну роль у парних зв'язках, і DAergic регулювання соціальної прихильності з того часу стає важливим напрямком діяльності в цій галузі.

Різноманітні імуноцитохімічні дослідження були відображені на розподіл клітин DA та проекції в головному мозку прерій. Клітину можна визначити DAergic, якщо вона позначає тирозин гідроксилазу (TH), фермент, що обмежує швидкість синтезу катехоламіну, за відсутності маркування дофамінової бета-гідроксилази (DBH), ферменту, який перетворює DA в норадреналін. Використовуючи цей метод, дослідження показали, що DAergic клітини присутні в декількох областях мозку, що мають відношення до парних зв'язків, включаючи BNST, MPOA, вентральну тегментальну область (VTA), MeA та LH (Арагона, 2004; Gobrogge та ін., 2007; Northcutt та ін., 2007). Крім того, NAcc, хвостатий капелюх (CP) та нюховий горбок демонструють інтенсивне фарбування як для ТГ, так і для транспортера дофаміну (DAT), що вказує на наявність щільних терміналів DA в цих регіонах (Aragona et al., 2003).

Порівняльні дослідження показали, що хоча схеми розподілу пресинаптичних ДА в цілому схожі між моногамними та розбещеними полюсами (Лю та ін., У преп), існують деякі видові відмінності в щільності клітин. Наприклад, виявлено, що прерійні волоті мають якісно щільнішу мітку клітин TH-імунореактивних (TH-ir) в BNST та MeA, ніж лугові польові (Northcutt та ін., 2007). Ці ж клітини не експресували маркування DBH, що вказувало на те, що вони були DAergic. Як BNST і MeA функціонують при обробці хемосенсорних сигналів і в опосередкуванні поведінки, пов'язаної з парним зв'язком в прерійних польотах (Кіркпатрик та ін., 1994; Wang et al., 1994; Ван, 1995; Кертіс та ін., 2003b), tДані гези вказують на важливі видові відмінності в DAergic регіонах мозку, пов'язаних із соціальною організацією.

Крім того, виявлено відмінності в щільності рецепторів DA між луговими і прерійними полюсами. DA-рецептори можна класифікувати на дві основні сімейства, D1-подібні рецептори (D1Rs) і D2-подібні рецептори (D2R). І в лучних, і в прерійних полюсах D1R і D2R присутні в NAcc, CP, mPFC і мигдалині, а D2R також в substantia nigra і VTA (Aragona et al., 2003; Лю та ін., У преп). WЦя схема розподілу рецепторів схожа між луговими та прерійними полевими, існують видові відмінності в щільності рецепторів. Чоловічі лугові вулкани мають значно більше зв'язування D1R в NAcc і mPFC, ніж чоловічі прерійні полюси, в той час як прерійні волоті мають більше зв'язування D2R в mPFC (Aragona et al., 2006; Smeltzer та ін., 2006). Ці відмінності в щільності специфічних підтипів рецепторів DA можуть мати глибокий вплив на реакцію мозку на вивільнений DA та відповідні ефекти на поведінку. Дійсно, високий рівень D1R в NAcc чоловічих лугових польових лічив причиною їх зниження соціальної поведінки відносно прерійних польок (див. Нижче) (Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006).

Спарювання полегшує парне з'єднання (Carter et al., 1990; Williams та ін., 1992b; Insel та ін., 1995b; Wang et al., 2004) і збільшує активність DA в NAcc як чоловічих, так і жіночих прерійних польок (Gingrich та ін., 2000; Aragona et al., 2003; Кертіс та ін., 2003a). Тому було висловлено припущення, що DA грає важливу роль у поведінці парних зв'язків. Фармакологічні маніпуляції в прерійній польові дали прямі докази на підтвердження цієї гіпотези. Наприклад, периферична ін'єкція неспецифічного агоніста рецептора DA викликала формування переваг партнера за відсутності спаровування, тоді як ін'єкція неспецифічного антагоніста рецептора DA блокувала переваги партнера, спричиненого спаровуванням (Малюнок 4A) (Wang et al., 1999; Aragona et al., 2003). Ці результати свідчать про те, що DA необхідний для формування переваг партнера (Wang et al., 1999; Aragona et al., 2003). Дослідження як чоловічих, так і жіночих прерій польових свідчать про те, що регуляція ДА парного зв'язку є специфічною як для рецепторів, так і для ділянок. Наприклад, активація D2Rs, але не D1Rs, в NAcc, але не CP, сприяла формуванню переваг партнерів в жіночих і чоловічих прерійних польотах, тоді як блокада D2R в NAcc гальмувала формування переваг партнера (Малюнок 4B) (Gingrich та ін., 2000; Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006). Крім того, введення агоніста D1R в NAcc блокує формування переваг партнера, індуковане або спаровуванням (Малюнок 4C) або активацією D2R (Aragona et al., 2006). Ці дані говорять про протилежний ефект рецепторів NAcc DA на парне з'єднання таким чином, що активація D2R полегшує, а активація D1R гальмує формування переваг партнера. FНарешті, регулювання DA парного зв'язку є специфічним для підрегіону NAcc, оскільки активація D2R в оболонці NAcc, але не в ядрі, індукує формування переваги партнера (Aragona et al., 2006). Цікаво, що ця регуляція DA щодо специфічних для рецепторів та регіонів також була відомою для посередництва інших форм поведінки, таких як копуляція та поведінка, яка шукає наркотики (Hull et al., 1992; Self et al., 1996; Graham et al., 2007).

  

малюнок 4

Регулювання парного з’єднання в чоловічих прерійних польотах

Регулювання специфічної для рецепторів DA парного зв'язку додатково підтверджується останніми даними фармакологічного дослідження, що включають маніпуляції сигнальним шляхом рецептора DA. D1Rs і D2Rs є рецепторами, пов'язаними з G-білками, які навпаки модулюють циклічну внутрішньоклітинну сигналізацію циклічного аденозину 3 ', 5'-монофосфату (cAMP) через альфа-G-білкові субодиниці (Missale et al., 1998; Neve et al., 2004). D1R з’єднуються з G-білками із стимулюючими альфа-субодиницями, які при активації підвищують активність аденілатциклази (AC), приводячи до збільшення утворення цАМФ, фосфорилювання залежної від cAMP фосфорилювання та подальшої активації клітин. Альтернативно, D2R з’єднуються з G-білками з інгібуючими альфа-субодиницями. При активації D2R, ці субодиниці знижують активність змінного струму, рівень цАМФ, активацію РКА та в кінцевому підсумку постсинаптичну активність клітин. В недавньому дослідженні активація стимулюючих G-білків або активність PKA в оболонці NAcc заважала формуванню переваг партнера (Aragona et al., 2007) той самий поведінковий результат, який спостерігався, коли активувалися самі D1R (Aragona et al., 2006). Навпаки, зменшення сигналу цАМФ в оболонці NAcc, тим самим імітуючи молекулярні ефекти активації D2R, індукованого формування переваг партнера (Aragona et al., 2007). Ці дані дали перші внутрішньоклітинні докази того, що D1Rs і D2Rs навпаки регулюють парне зв’язування.

Нарешті, DA є не лише критичним для формування переваг партнера, але й відіграє роль у підтримці парних облігацій (Aragona et al., 2006; Gobrogge та ін., 2007). Як обговорювалося раніше, прилеплені прерійні ворсини агресивно атакують незнайомих зловмисників і відкидають потенційних товаришів, навіть коли їхнього партнера видаляють (Winslow та ін., 1993; Піцуто та ін., 1998; Aragona et al., 2006; Gobrogge та ін., 2007). Ця селективна агресія перешкоджає утворенню другої парної зв'язку, підтримуючи тим самим початкову. Відомо, що AVP важливий для такої поведінки (Winslow та ін., 1993). Однак останні докази також стосуються участі ДА (Aragona et al., 2006; Gobrogge та ін., 2007). Зокрема, парні склеєні чоловічі прерійні полюси демонструють значно більше зв'язування D1R у NAcc, ніж сексуально наївні прерійні полеві (Цифри 4D і E). Tйого акумуляційна перебудова не пов'язана з впливом жінки або спаровуванням, а натомість є специфічною для парних зв'язків (Aragona et al., 2006). Було виявлено, що D1R в NAcc опосередковують селективну агресію у тварин, пов'язаних між парами, оскільки блокада D1R, внутрішньо NAcc, але не D2R, скасовує поведінку (Малюнок 4F) (Aragona et al., 2006). Отже, збільшення кількості NAcc D1R у тварин, пов'язаних з парою, може бути безпосередньо відповідальним за підтримку парних зв'язків. Порівняльні дослідження підтвердили цю гіпотезу, оскільки, порівняно з польовими преріями, розрядні лугові пологи чоловічої статі мають більш високий базальний рівень D1R в NAcc, і блокада цих рецепторів призводить до посилення приналежності (Aragona et al., 2006).

6. Нейрохімічні взаємодії в регуляції парного зв'язку

Складні соціальні форми поведінки, такі як парні зв’язки, потребують багатьох аспектів фізіологічних, когнітивних та поведінкових функцій. Тому не дивно, що в регуляції соціальної поведінки беруть участь багато нейромедіаційних систем. Дані, представлені вище, стосуються трьох окремих нейрохімічних систем, AVP, OT і DA, в парному зв'язку. Не дивно, що ці системи взаємодіють при регулюванні парного зв'язку. Крім того, інші нейрохімічні речовини, включаючи фактор вивільнення кортикотропіну, GABA та глутамат, також беруть участь у регуляції парного зв’язку.

Одне з перших нейрохімічних взаємодій, відмічене в регуляції парних зв'язків, включало AVP і OT. Хоча центральне введення або AVP, або ОТ сприяло формуванню переваг партнера, блокада будь-якого нейропептидного рецептора була ефективною для пригнічення переваг партнера, викликаних або AVP, або OT (Чо та ін., 1999). Ці дані говорять про те, що AVP і OT можуть взаємодіяти для опосередкування парного зв'язку. Клітини AVP і OT та їх рецептори перекриваються в багатьох областях мозку польових, включаючи LS (Insel та ін., 1992a; Insel et al., 1994; Wang et al., 1996b). Фактично, місцеве введення AVP безпосередньо в налаштуваннях партнера, спричиненого LS, і така поведінка була пригнічена одночасним введенням AVP з антагоністом V1aR або антагоністом OTR (Лю та ін., 2001a). Цей висновок говорить про те, що доступ як до AVP, так і до ОТ рецепторів в ЛС є важливим для парного зв’язку і що ці два нейропептиди можуть співпрацювати при посередництві цієї соціальної поведінки.

Також було встановлено, що AVP і OT взаємодіють з DA при регулюванні парного зв'язку. Внутрішнє NAcc-введення антагоніста OTR у жіночих прерійних польотах блокує переваги партнера, викликане активацією D2R (Liu et al., 2003). У цьому ж дослідженні блокада D2R в NAcc запобігла перевагам партнерів, викликаних введенням ОТ. (Liu et al., 2003). Ці дані вказують на те, що паралельна активація ОТ і D2R в цій області необхідна для парного зв'язку. На підтвердження цієї гіпотези було встановлено, що внутрішньо-NAcc-введення антагоніста D1R не блокує налаштовані партнерами переваги (OT) (Liu et al., 2003), результат, що відповідає посередництву формування переваг партнера за допомогою D2R, але не активації D1R в NAcc (Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006). Дослідження також показали, що AVP і DA взаємодіють для опосередкування парних зв'язків. Польові чоловічі луки, які отримали вірусний вектор перенесення гена V1aR прерій в VP, показали підвищену експресію V1aR, специфічну для регіону, що супроводжується формуванням переваг партнера, спричиненого спаровуванням (що природно не відбудеться в лугових полетах) (Lim et al., 2004b). Цікаво, адміністрація антагоніста D2R скасувала це формування переваг партнера, вказуючи на те, що DA і AVP взаємодіють, щоб опосередкувати поведінку парних зв'язків. (Lim et al., 2004b). Ідея, що DA та AVP взаємодіють у VP, відповідає поточній літературі. Дійсно, цей регіон збагачений V1aR (Insel et al., 1994), втягнутий у посередництво AVP-партнерських переваг (Пітков та ін., 2001; Lim et al., 2004b), і отримує більшість накопичувального виробництва (Heimer et al., 1991).

Нарешті, NAcc отримує прогнози DAergic від VTA (Суонсон, 1982). Глутамат і GABA в VTA, отже, можуть змінювати активність DAergic клітин і, таким чином, впливати на вивільнення DA в NAcc (Xi et al., 1998; Takahata та ін., 2000). Цікаво, що блокада або глутаматних рецепторів типу AMPA, або рецепторів GABAA у VTA викликає формування переваг партнера без спаровування в чоловічих прерійних польотах (Кертіс та ін., 2005a), що пропонує взаємодію між GABA, глутаматом і DA в регуляції поведінки парних зв'язків. Необхідні подальші дослідження для визначення специфіки цих взаємодій.

7. Висновок

Підводячи підсумок, порівняльні дослідження, що використовують мікротинові гризуни, дають унікальну можливість вивчити нейробіологію складних соціальних форм поведінки. Зокрема, модель прерійних волєрів була надзвичайно корисною при вивченні соціальних прихильностей дорослих. Інформація, отримана в результаті цих досліджень, може значно покращити наше розуміння механізмів, що лежать в основі людських розладів, які раніше було важко вивчити через відсутність відповідних моделей тварин, таких як аутизм, соціальна тривожність та шизофренія. Дійсно, неможливість формування соціальних зв'язків є головним діагностичним компонентом цих порушень (Volkmar, 2001). Крім того, останні дані з нашої лабораторії показали, що соціальна зв'язок та винагорода за наркотики у прерійній волці можуть взаємодіяти, що свідчить про інноваційне використання моделі прерійної польової в дослідженні наркоманії. Можна сподіватися, що продовження досліджень з використанням мікротинових гризунів ще більше покращить наше розуміння нормальної та ненормальної поведінки людей.

Подяки

Виноски

посилання