КОМЕНТАРИ: Дослідження на осіб із гіперсексуальністю (порно / сексуальна залежність) повідомляє про епігенетичні зміни, що відображають ті, що трапляються у алкоголіків. Епігенетичні зміни відбулися в генах, пов'язаних із системою окситоцину (що важливо в любові, зв’язках, звиканні, стресі тощо). Основні моменти:
- Епігенетичні маркери наркоману сексу / порно для окситоцинової системи мозку схожі на алкоголіки
- Результати дослідження відповідають Kuhn & Gallinat, 2014 (відоме дослідження fMRI для користувачів порно)
- Результати можуть вказувати на дисфункціональну систему стресу (що є ключовою зміною залежності)
- Зміна генів окситоцину може впливати на зв’язки, стрес, сексуальне функціонування тощо.
Для більш детального ознайомлення читайте цю досить технічну статтю: Вчені ідентифікують гормон, потенційно пов'язаний з гіперсексуальним розладом
------------------------------------------
Адріан Е. Бострем, Андреас Чаціттофіс, Діана-Марія Сікулете, Джон Н. Фланаган, Регіна Краттінгер, Маркус Бандштейн, Джессіка Мвіні, Герд А. Куллак-Ублік, Катаріна Герц Еберг, Стефан Арвер, Хельгі Б. Шиот і Джуссі Джокінен (2019) )
Епігенетика, DOI: https://doi.org/10.1080/15592294.2019.1656157
абстрактний
Гіперсексуальний розлад (HD) був запропонований як діагноз у DSM-5, і класифікація "Нав'язливий розлад сексуальної поведінки" тепер представлена як порушення імпульсного контролю в ICD-11. HD включає декілька патофізіологічних механізмів; включаючи імпульсивність, компульсивність, порушення регуляції сексуального потягу та сексуальну залежність. Жодне попереднє дослідження не досліджувало HD у аналізі на метилювання, обмежене CpG-сайтами, пов'язаними з мікроРНК (miRNA). Шаблон метилювання широкого геному вимірювали в цільній крові від суб'єктів 60 у здорових добровольців HD та 33 за допомогою Illumina EPIC BeadChip. CpG-сайти, пов’язані з 8,852 miRNA, досліджувались у кількох лінійних регресійних аналізах М-метильованого значення до бінарної незалежної змінної стану хвороби (HD або здорового добровольця), коригуючи оптимально визначені коваріати. Рівні експресії кандидатних міРНК досліджували у тих же осіб для диференціального аналізу експресії. Локуси метилювання кандидата були додатково вивчені на предмет асоціації з алкогольною залежністю в незалежній когорті суб'єктів 107. Два сайти CpG мали граничну значимість у HD - cg18222192 (MIR708) (p <10E-05,pFDR = 5.81E-02) та cg01299774 (MIR4456) (p <10E-06, pFDR = 5.81E-02). MIR4456 був значно нижчим, виражений у HD як при однофакторному (р <0.0001), так і при багатофакторному аналізі (р <0.05). Рівні метилювання Cg01299774 обернено корелювали з рівнями експресії MIR4456 (р <0.01), а також диференційовано метилювались при алкогольній залежності (р = 0.026). Прогнозування генних цілей та аналіз шляхів показали, що MIR4456, імовірно, націлений на гени, переважно експресовані в мозку, і які беруть участь у основних нейрональних молекулярних механізмах, які вважаються важливими для HD, наприклад, сигнальний шлях окситоцину. Підводячи підсумок, наше дослідження передбачає потенційний внесок MIR4456 у патофізіологію HD, передбачаючи вплив на сигналізацію окситоцину.
З РОЗДІЛУ ДИСКУСІЇ
У аналізі асоціації на метилювання ДНК у периферичній крові ми виявляємо чіткі CpG-сайти, пов’язані з MIR708 та MIR4456, які значно диференціюються метильованими у пацієнтів з високим рівнем хвороби. Крім того, ми демонструємо, що локсас метилювання cg4456, пов'язаний з hsamiR-01299774, диференційовано метилируется в залежності від алкоголю, припускаючи, що він може бути пов'язаний в першу чергу з компонентом звикання, який спостерігається в HD.
Наскільки нам відомо, жоден попередній документ не описав важливості MIR4456 в контексті психопатологій. Ми виявляємо, що ця мікроРНК еволюційно зберігається щодо складу первинної послідовності та передбачуваних вторинних структур шпильки від появи приматів. Крім того, ми надаємо докази того, що ймовірні мРНК-мішені MIR4456 переважно експресуються в мигдалині та гіпокампі, двох областях мозку, запропонованих Kühn et al. бути причетні до патофізіології HD [5].
Залучення окситоцинового сигнального шляху, визначеного в цьому дослідженні, виявляється суттєво пов'язаним з багатьма характеристиками, що визначають HD, як запропоновано Kafka et al. [1], такі як порушення регуляції сексуального потягу, компульсивність, імпульсивність та (сексуальна) залежність. Окситоцин, головним чином продукується паравентрикулярним ядром гіпоталамуса, і вивільняється задньою гіпофізом, відіграє важливу роль у соціальній зв'язці та статевому розмноженні як у чоловіків, так і у жінок [59]. Мерфі та ін. описано підвищений рівень під час сексуального збудження [60]. Burri et al. встановлено, що інтраназальне застосування окситоцину у чоловіків призвело до підвищення рівня плазми епінефрину під час сексуальної активності та зміненого сприйняття збудження [61]. Крім того, запропоновано окситоцин пригнічувати активність осі гіпоталамо-гіпофіз-надниркових залоз під час стресу. Юрек та ін. спостерігали, що внутрішньоклітинні механізми, осередки рецептора окситоцину відкладають транскрипцію кортикотропін-вивільняючого фактора (Crf) в паравентрикулярне ядро, гена, сильно пов'язаного з реакцією на стрес [62].
Зміни в сигнальному шляху окситоцину могли б пояснити висновки Chatzittofis та ін., Які спостерігали порушення регуляції осі HPA у чоловіків з гіперсексуальним розладом [3]. Крім того, дослідження показують, що окситоцин може бути залучений до патофізіології обсесивно-компульсивного розладу [63]. Взаємодія окситоцину з дофаміновою системою, віссю HPA та імунною системою призвела до того, що індивідуальні відмінності в рівнях окситоцину впливають на вразливість залежності [64]. Хоча окситоцин раніше асоціювався з регуляцією соціальної та агресивної поведінки, Йоханссон та ін. далі продемонстровано, що генетична варіація гена рецептора окситоцину (OXTR) впливала на тенденцію реагувати на ситуації з підвищеним рівнем гніву під впливом алкоголю [65]. Нарешті, Brüne et al. зробив висновок, що генетична різниця в OXTR може сприяти поясненню патофізіології прикордонного розладу особистості [66], патології особистості, що характеризується вираженою порушенням імпульсивності [66].
MIR4456можуть мати додаткову регуляторну функцію в HD, яка не виявлена в поточному дослідженні. Відповідно до наших висновків, попередні дослідження повідомляли про асоціації ненормальних статевих поведінок чоловіків та генів, що беруть участь у глутаматергічній системі, у депресивних осіб [67]. Крім того, потенційна роль рівнів 3'-5'-циклічного монофосфату аденозину (цАМФ) у сексуальній сприйнятливості була показана у жіночих щурів, модулюючи фосфопротеїн-32 та призводячи до змін рецепторів прогестину [68]. Цікаво, що cAMP також регулює молекули, пов'язані з наведенням аксона [69], наприклад, ген B3gnt1, який асоціювався з порушенням сексуальної поведінки у мишей-самців.
ПЕРША СТАТТЯ ПРО НАУКУ:
Вчені ідентифікують гормон, потенційно пов'язаний з гіперсексуальним розладом
Нове дослідження чоловіків і жінок з гіперсексуальним розладом виявило можливу роль гормону окситоцину, згідно з результатами, опублікованими в журналі Epigenetics. Виявлення потенційно може відкрити двері для лікування розладу, розробивши спосіб придушити його активність.
Гіперсексуальний розлад, або надмірно активний статевий потяг, визнається Всесвітньою організацією охорони здоров’я як нав'язливий розлад сексуальної поведінки, зазначений як розлад контролю імпульсів. Він може характеризуватися нав’язливими думками про секс, примусом до вчинення сексуальних актів, втратою контролю або сексуальними звичками, які несуть у собі потенційні проблеми чи ризики. Хоча оцінки поширеності відрізняються, література вказує, що гіперсексуальне розлад впливає на 3-6% населення.
Суперечка оточує діагноз, оскільки він часто виникає поряд з іншими проблемами психічного здоров’я, припускаючи, що це може бути продовженням або проявом наявного психічного розладу. Про нейробіологію, що стоїть, мало що відомо.
"Ми взяли за мету дослідити епігенетичні механізми регулювання гіперсексуального розладу, щоб ми могли визначити, чи має він якісь ознаки, що відрізняють його від інших проблем здоров'я", - говорить провідний автор Адріан Бострем з кафедри нейронауки Університету Уппсала, Швеція, який проводив дослідження з дослідниками з групи андрології / сексуальної медицини (ANOVA) Інституту Каролінської, Стокгольм, Швеція.
"Наскільки нам відомо, наше дослідження першим зачіпає дисрегульовані епігенетичні механізми як метилювання ДНК, так і активності мікроРНК, а також участь окситоцину в мозку серед пацієнтів, які шукають лікування гіперсексуальності".
Вчені виміряли структури метилювання ДНК у крові пацієнтів із 60 із гіперсексуальним розладом та порівняли їх із зразками здорових добровольців 33.
Вони досліджували області 8,852 метилювання ДНК, пов'язані з мікроРНК поблизу, щоб виявити будь-які варіації між зразками. Метилювання ДНК може впливати на експресію генів та функцію генів, як правило, діючи на зменшення їх активності. Там, де були виявлені зміни метилювання ДНК, дослідники досліджували рівні експресії генів асоційованої мікроРНК. МікроРНК є особливо цікавими, оскільки вони можуть пройти гематоенцефалічний бар'єр і модулювати або погіршувати експресію до кількох сотень різних генів у мозку та інших тканинах.
Вони також порівнювали свої висновки зі зразками суб'єктів 107, 24 з яких були залежними від алкоголю, щоб дослідити зв'язок із залежністю поведінки.
Результати виявили дві області ДНК, які були змінені у пацієнтів з гіперсексуальним розладом. Нормальна функція метилювання ДНК була порушена, і асоційована мікроРНК, яка бере участь у замовчуванні генів, виявилася недостатньо вираженою. Аналіз показав, що ідентифікована мікроРНК, мікроРНК-4456, націлює гени, які зазвичай експресуються при особливо високому рівні в мозку і які беруть участь у регуляції гормону окситоцину. При зменшенні мовчання гена окситоцин може бути підвищеним, хоча сучасне дослідження цього не підтверджує.
Було помічено, що у конкретних видів вольових та приматів нейропептид окситоцин відіграє центральну роль у регуляції поведінки, що стосується пари. Попередні дослідження продемонстрували, що окситоцин пов'язаний з регуляцією соціальної та парної зв’язки, статевим розмноженням та агресивною поведінкою як у чоловіків, так і у жінок. Порівняння із залежними від алкоголю суб'єктами виявило, що ця ж ділянка ДНК значно недомітильована, що дозволяє припустити, що вона в першу чергу асоціюється із звикаючими компонентами гіперсексуального розладу, такими як сексуальна залежність, порушення регульованого сексуального потягу, компульсивність та імпульсивність.
"Потрібні подальші дослідження для вивчення ролі мікроРНК-4456 та окситоцину в гіперсексуальних розладах, але наші результати показують, що варто було б вивчити переваги наркотиків та психотерапії для зниження активності окситоцину", - говорить професор Джуссі Джокінен з Умео Університет, Швеція.
Автори відзначають, що обмеженням дослідження є те, що середня різниця метилювання ДНК між пацієнтами з гіперсексуальним розладом та здоровими добровольцями становила лише близько 2.6%, тому вплив на фізіологічні зміни можна поставити під сумнів. Однак все більша кількість доказів свідчить про те, що лише незначні зміни метилювання можуть мати широкі наслідки для складних станів, таких як депресія чи шизофренія.
# # #
Дослідження фінансувалося за рахунок регіональної угоди між Університетом Умео та Радою округу Вестерботтен (ALF) та грантами, наданими Радою округу Стокгольм, а також Шведським дослідницьким фондом, Фондом Еленса, Фондом Ново Нордіска та Шведським дослідженням мозку Фундація.
ДРУГА СТАТТЯ ПРО ДОСЛІДЖЕННЯ:
Епігенетичні зміни, пов’язані з гіперсексуальним розладом та звиканням до поведінки
MedicalResearch.com Інтерв'ю: Адріан Е. Бострем, д.м.н., від імені авторів
Кафедра нейронауки, Уппсальський університет, Швеція
MedicalResearch.com: Що є основою для цього дослідження?
Відповідь: Хоча оцінки поширеності різняться, література свідчить, що гіперсексуальне розлад (HD) впливає на 3-6% населення. Однак суперечки оточують діагноз, і про нейробіологію, що стоїть за ним, мало що відомо.
Гіперсексуальні розлади раніше не досліджувались щодо епігеноміки та транскриптоміки в підході до вивчення без гіпотез, і мало відомо про нейробіологію цього розладу. Ми дослідили, чи були якісь епігенетичні зміни, які впливають на активність та експресію генів у пацієнтів з гіперсексуальним розладом (HD), та виявили дисрегульовану мікроРНК, яка, як вважають, впливає на механізм дії гормону окситоцину в мозку.
Відомо, що окситоцин має широкі поведінкові впливи. Наскільки нам відомо, жодне попереднє дослідження не дало доказів зв'язку між метилуванням ДНК, активністю мікроРНК та окситоцином при гіперсексуальних розладах. Отримані нами результати заслуговують на подальші дослідження ролі MIR4456 та особливо окситоцину при гіперсексуальних розладах. Потрібні подальші дослідження, щоб підтвердити роль окситоцину в HD та дослідити, чи може лікування медикаментозною терапією антагоністом окситоцину мати сприятливий ефект для пацієнтів, які страждають на гіперсексуальні розлади.
MedicalResearch.com: Які основні результати?
Відповідь: - У цьому дослідженні ми досліджували на 8000 різні метилювання ДНК, секвенсовані в гіпотезі, і тим самим неупереджено. Тому ми були заінтриговані та здивовані, виявивши сильно дисрегульовану мікроРНК, орієнтовану на гени, які експресуються головним чином у мозку та які беруть участь у головних нейронних молекулярних механізмах, які вважаються актуальними для гіперсексуального розладу, наприклад, сигнальний шлях окситоцину. Це мікроРНК також виявляється еволюційно збереженим серед приматів, що також є цікавою та несподіваною знахідкою.
MedicalResearch.com: Що читачі повинні забрати у вашого звіту?
Відповідь: Гіперсексуальний розлад включає різні патофізіологічні механізми, включаючи імпульсивність, компульсивність, порушення регуляції сексуального потягу та сексуальну залежність. Це можна трактувати так, що гіперсексуальне розлад містить звикаючі елементи, але не слід розглядати як виключно залежність. Наші результати, зважаючи на кросовер з алкогольною залежністю, дозволяють припустити, що MIR4456 та сигнальний шлях окситоцину можуть бути пов'язані насамперед із звикаючим компонентом гіперсексуального розладу. Для повного підтвердження цього потрібні подальші дослідження.
MedicalResearch.com: Які рекомендації ви маєте щодо майбутніх досліджень в результаті цієї роботи?
Відповідь: Отримані нами результати мотивують подальші дослідження ефективності, наприклад, окситоцинової регуляції лікарської терапії при гіперсексуальних розладах, що може сприяти появі нових варіантів лікування для поліпшення клінічного результату постраждалих. Крім того, ми ідентифікуємо специфічну мікроРНК (miРНК), для якої майбутні потенційні ліки, що регулюють мікроРНК, можуть бути перевірені на гіперсексуальні розлади.
MedicalResearch.com: Чи є ще щось, що ви хотіли б додати?
Відповідь: Наша ДНК є генетичним кодом генів, які транслюються в різні послідовності амінокислот, які називаються білками. Білки, в свою чергу, є головним визначальним елементом всього живого. Наша ДНК передається у спадок і не змінюється з часом. Однак це дослідження стосувалося епігенетики, яка є змінами, що впливають на активність та експресію гена. Ці епігенетичні дії змінюються з часом і можуть бути нерегульованими при певних недугах. Існують різні епігенетичні механізми.
У цьому дослідженні ми вивчали метилювання ДНК (процес, як відомо, впливає на експресію гена, тобто кількість гена, який перекладається у білок) та активність мікроРНК (короткі некодуючі сегменти гена, які можуть впливати на трансляцію декількох сотень різні гени).
Порівнюючи пацієнтів з гіперсексуальними розладами та здоровими добровольцями, ми виявили послідовність метилювання ДНК, яка суттєво змінюється при гіперсексуальному розладі. Щоб з’ясувати важливість цієї знахідки, в той же час послідовність ДНК була продемонстрована як нерегульована у суб’єктів із алкогольною залежністю, припускаючи, що вона могла бути пов’язана головним чином із залежним компонентом гіперсексуального розладу. Ідентифікована послідовність метилювання ДНК була пов’язана з мікроРНК, яка називається (мікроРНК 4456; MIR4456), і подальший аналіз показав, що ця послідовність метилювання ДНК впливає на кількість продукується MIR4456. Крім того, в тій самій дослідній групі ми демонструємо, що MIR4456 існує у значно менших кількостях при гіперсексуальних розладах порівняно зі здоровими добровольцями, настійно припускаючи, що змінені схеми метилювання ДНК при гіперсексуальному розладі впливають і сприяють поясненню спостерігається порушення регуляції MIR4456. Оскільки мікроРНК: s теоретично здатні орієнтувати кілька сотень різних генів, ми використовували комп’ютерні алгоритми, щоб виявити, що MIR4456 націлений на гени, які переважно експресуються в мозку і які беруть участь у основних нейрональних молекулярних механізмах, які вважаються важливими для HD, наприклад, окситоцин сигнальний шлях. Отримані нами результати заслуговують на подальші дослідження ролі MIR4456 та особливо окситоцину при гіперсексуальних розладах. Потрібні подальші дослідження, щоб підтвердити роль окситоцину в HD та дослідити, чи може лікування медикаментозною терапією антагоністом окситоцину мати сприятливий ефект для пацієнтів, які страждають на гіперсексуальні розлади.
Однак неопубліковані дані, призначені для окремого подальшого дослідження, показують дуже значне підвищення рівня окситоцину у пацієнтів з гіперсексуальними розладами порівняно з контролем та значне зниження рівня окситоцину після лікування когнітивно-поведінковою терапією, що сильно вказує на причинну роль окситоцину в гіперсексуальні розлади і роблять заяви, представлені в цьому дослідженні, набагато сильнішими. Ці попередні результати були представлені як пізній плакат на засіданні Товариства біологічної психіатрії у травні 2019 року, а також представлені як плакат у ACNP у грудні 2019 року.
Зразок цитирования:
Адріан Е. Бострем та ін., Гіперметилювання, пов'язане з пониженням регуляції мікроРНК-4456 при гіперсексуальному розладі з можливим впливом на окситоцинову сигналізацію: аналіз метилювання ДНК генів miRNA, Epigenetics (2019). DOI: 10.1080 / 15592294.2019.1656157
;
