Юссі Йокінен, Адріан Е. Бострем, Андреас Чатзіттофіс, Діана М. Сьюкулет, Катаріна Гьортс Оберг, Джон Н. Фланаган, Стефан Арвер, Гельгі Б. Шиот
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
мелірування
- • У пацієнтів з гіперсексуальним розладом спостерігався знижений рівень метилювання в локусі гена CRH.
- • Пацієнти з гіперсексуальним розладом мали більш високий рівень (TNF) -α порівняно зі здоровими добровольцями.
абстрактний
Гіперсексуальний розлад (HD), визначений як непарафільний розлад сексуального потягу з компонентами компульсивності, імпульсивності та поведінкової залежності, запропонований як діагноз у DSM 5, поділяє деякі функції, що перекриваються, із розладом вживання речовин, включаючи загальні нейромедіаторні системи та нерегульовану гіпоталамо-гіпофіз. -адренальна (HPA) вісь функція. У цьому дослідженні, що включає пацієнтів чоловічої статі 67 HD та здорових добровольців чоловіків 39, ми мали на меті визначити CpG-сайти, пов’язані з віссю HPA, в яких модифікації епігенетичного профілю пов'язані з гіперсексуальністю.
Картина метилювання в масштабах генома вимірювалася в цільній крові за допомогою метилювання EPIC BeadChip Illumina Infinium, вимірюючи стан метилювання більш ніж сайтів 850 K CpG. До аналізу глобальну схему метилювання ДНК попередньо обробляли згідно стандартних протоколів і коригували на гетерогенність типу лейкоцитів. Ми включили сайти CpG, розташовані в межах 2000 bp від стартового сайту транскрипції наступних зчеплених з осі HPA генів: гормон, що вивільняє кортикотропін (CRH), кортикотропін, що вивільняє гормон, що зв'язує гормон (CRHBP), рецептор гормону, що вивільняє гормон кортикотропін, 1 (CRHR1), кортикотропін, кортикотропін рецептор 2 (CRHR2), FKBP5 і глюкокортикоїдний рецептор (NR3C1). Ми виконали кілька лінійних регресійних моделей значень М-метилювання до категоріальної змінної гіперсексуальності, коригуючи депресію, дексаметазон статус без придушення, загальний бал і рівень плазми TNF-альфа та IL-6 у анкеті травм дитинства.
З 76 перевірених окремих сайтів CpG чотири були номінально значущими (р <0.05), пов’язаними з генами CRH, CRHR2 та NR3C1. Cg23409074 - розташований на 48 п.н. вище за течією стартовий сайт транскрипції гена CRH - був значно гіпометильований у гіперсексуальних пацієнтів після виправлень для багаторазового тестування з використанням методу FDR. Рівні метилювання cg23409074 були позитивно корельовані з експресією гена гена CRH у незалежній когорті здорових чоловіків 11. Рівні метилювання в ідентифікованому місці CRH, cg23409074, були значно корельовані між кров'ю та чотирма різними ділянками мозку.
ЦРЛ є важливим інтегратором нейроендокринних стресових реакцій у мозку, відіграючи ключову роль у процесах звикання. Наші результати показують епігенетичні зміни гена CRH, пов'язані з гіперсексуальним розладом у чоловіків.
Обговорення
У цьому дослідженні ми виявили, що пацієнти чоловічої статі з гіперсексуальним розладом мали знижений рівень метилювання в локусі метилювання (cg23409074), розташованому 48 bp вище за місце початку транскрипції гена CRH. Крім того, цей локус метилювання був значно позитивно корельований з експресією генів CRH у незалежній когорті здорових чоловіків. Наскільки нам відомо, це перша доповідь про епігенетичні зміни, пов’язані з гіперсексуальним розладом. Ми використовували метиляційні мікросхеми, що мають широкий геном з більш ніж сайтів 850K CpG, однак, виходячи з наших попередніх висновків щодо дисрегуляції HPA у чоловіків з гіперсексуальним розладом (Chatzittofis et al., 2016) ми застосували цілеспрямований підхід щодо кандидатних генів осі HPA.
CRH є важливим інтегратором нейроендокринних реакцій на стрес у мозку, модулюючи поведінку та вегетативну нервову систему (Arborelius et al., 1999), а також у нейропластичності (Regev & Baram, 2014). Розглядаючи гіперсексуальні розлади в рамках нейробіології наркоманії, добре встановлено, що CRH відіграє ключову роль у процесі наркоманії (Zorrilla et al., 2014). У моделях гризунів система ХНН викликає залежність через дії в центральній розширеній мигдалині, виробляючи поведінку, подібну до тривоги, дефіцит винагороди, компульсивно самовживання наркотиків та спричинену стресом поведінку, яка шукає наркотики (Zorrilla et al., 2014). Крім того, активація нейронів ХНН в медіальній префронтальній корі може сприяти втраті контролю, що спостерігається у суб'єктів з високою чіткістю. Було показано, що хронічне вживання наркотиків призводить до гіперактивної осі HPA із підвищеним рівнем АКТГ, тоді як CRH відіграє центральну роль у опосередкуванні негативних афективних реакцій на стрес під час відміни наркотиків (Kakko et al., 2008; Koob et al., 2014). Подібним чином, гіперактивна вісь HPA з вищими рівнями АКТГ та епігенетичними змінами гена CRH у пацієнтів чоловічої статі з гіперсексуальними розладами може призвести до кола тяги та рецидивів, з новим негативним емоційним алостатичним станом, підтримуючи гіперсексуальну поведінку в марних зусиллях компенсувати дисфоричний емоційний стан. Повторне залучення до сексуальних фантазій, спонукань або поведінки у відповідь на дисфоричні стани настрою та / або у відповідь на стресові життєві події є ключовими симптомами у запропонованих діагностичних критеріях гіперсексуального розладу (Kafka, 2010). Наші висновки щодо гіпометилювання гена CRH, пов’язаного з локусом пари метилювання з яким було пов’язано з експресією генів у незалежній когорті додає до попередніх висновків порушення регуляції осі HPA у пацієнтів чоловічої статі з гіперсексуальним розладом на молекулярному рівні. Поведінка самогенізації героїну була пов'язана з диференційованою експресією генів сигналізації CRH, частково регульованою зрушеннями метилювання в тваринній моделі (McFalls et al., 2016), а метилювання промотору, як повідомлялося, впливає на структуру експресії CRH (Chen et al., 2012). Однак різниця величин метилювання в локусі гена CRH (cg23409074) була досить низькою (середня різниця приблизно 1.60%), і фізіологічна відповідність тонкі зміни метилювання не з'ясовані повністю. Однак існує все більша кількість літератури про специфічні гени, що передбачає широкі діапазонні транскрипційні та трансляційні наслідки тонких зміни метилювання (1-5%), особливо при складних мультифакторних синдромах, таких як депресія або шизофренія (Leenen et al., 2016).
У цьому дослідженні ми взяли до уваги найбільш релевантні плутанини, такі як депресія, стан непригнічення ДСТ, загальний показник CTQ та рівні плазми TNF-альфа, під час аналізу асоціації між метиляцією генів, пов’язаних з віссю HPA, та гіперсексуальним розладом. . Цікаво, що пацієнти з гіперсексуальним розладом мали значно вищий рівень (TNF) -α порівняно зі здоровими добровольцями (Jokinen et al., 2016). належне взаємозв'язку між глюкокортикоїдами та запаленням та груповими відмінностями TNF-альфа та рівня IL-6 між пацієнтами та здоровими контрольними групами, ми використовували маркери запалення як коваріати враховувати потенційну заплутаність нейрозапалення низького ступеня. Імунна дисрегуляція має важливе значення в патофізіології, яка лежить в основі декількох психічних розладів, включаючи велику депресію, біполярний розлад та шизофренію (Danzer et al., 2008). Нейронна запалення низького ступеня часто спостерігається у пацієнтів з порушенням регуляції осі HPA (Horowitz et al., 2013), і запальна гіпотеза підкреслює роль психоневроімунологічних дисфункцій (Zunszain et al., 2013). Можливо, що запалення та глюкокортикоїдна сигналізація можуть діяти незалежно на одних і тих же структурах і процесах без прямої взаємодії, що призводить до адитивного пошкодження; У цій когорті пацієнти чоловічої статі з високим рівнем HD мали більш високий рівень TNFα порівняно зі здоровими добровольцями-чоловіками, незалежно від порушення регуляції осі HPA (Jokinen et al., 2016). As раніше повідомлялося (Chatzittofis et al., 2016), антидепресантні препарати або вираженість депресії не були Значно пов'язані з заходами функціонування HPA у цій популяції дослідження.
Далі в цьому дослідженні, через те, що пацієнти повідомляли про більші труднощі на ранніх етапах життя порівняно зі здоровим контролем та загальновідомі наслідки дитячих травм на епігеном, ми використовували напасті на ранніх стадіях в регресійних моделях, щоб врахувати можливий незрозумілий ефект дитинства травма на шаблонах метилювання. Дисрегуляція осі HPA, пов’язана з труднощами на ранніх стадіях життя, відображає вразливість і зусилля щодо компенсації наслідків дитячих напастей (Heim et al. 2008), а несприятливість на ранніх стадіях пов’язана з епігенетичними змінами генів, пов’язаних з віссю HPA (Turecki & Meaney, 2016)
Концептуалізація гіперсексуального розладу інтенсивно обговорювалася, і хоча діагноз не був включений до DSM-5, область дослідження показала високий ступінь надійності та обґрунтованості запропонованих діагностичних критеріїв гіперсексуального розладу (Reid et al. , 2012).
Сильні сторони дослідження - відносно гомогенна популяція пацієнтів з ретельною діагностикою гіперсексуального розладу, вікової групи контролю здорових добровольців, без наявних чи минулих психічних розладів, а також без сімейного анамнезу основних психіатричних розладів та важких травматичних переживань. Більше того, врахування можливих плутанини, таких як дитяча неприємність, депресія, нейрозапальні маркери та результати тесту на дексаметазон, можна розглядати як силу.
Деякі обмеження: самозвіт про ранні життєві негаразди та поперечний переріз дослідження, що не дозволяє робити жодних висновків щодо причинності. Крім того, оскільки це перше дослідження, яке досліджує епігеноміку у чоловіків з гіперсексуальним розладом, було б корисно скопіювати наші висновки в незалежній когорті суб'єктів з високим рівнем здоров'я. Крім того, хоча було показано, що cg23409074 корелює з експресією гена гена CRH у здорових контрольних групах, все ще не продемонстровано, наскільки це може відображати модифікації, що відбуваються у суб'єктів HD та міра CRF мала б цінність для дослідження. Необхідні подальші дослідження для дослідження потенційної диференціальної схеми експресії CRH у чоловіків із HD. An Важливе питання полягає в тому, якщо метилювання компонента CRH у цільній крові відображає вплив на мозок. Використовуючи надійний інструмент для порівняння метилювання між цільною кров’ю та мозку, рівні метилювання при ідентифікований сайт CRH, cg23409074, був значно корельований між кров'ю та чотирма різними області мозку, з найсильнішим співвідношенням для префронтальної кори, ключового регулятора реакції на стрес. Це забезпечує певну підтримку того, що стан диференціального метилювання, який спостерігається в цільній крові, може відображають модифікації, що відбуваються в певних регіонах мозку. Крім того, аналіз асоціації на метилювання та експресію проводився у відносно невеликій групі здорових добровольців і був важливим у надійних моделях, але не за Пірсоновим співвідношенням. Цей суперечливий результат можна пояснити тим, що надійні лінійні моделі рекомендується використовувати у випадку невеликого розміру вибірки, щоб врахувати будь-які виснаження або гетероседастичність даних, які могли б змістити результати (Joubert et al., 2012). Крім того, проводячи кореляційні аналізи внутрішньоокремо, ми значно зменшуємо ймовірність плутанини через міжіндивідуальну дисперсію. Інші незлічені потенційні заплутані фактори також можуть спричинити зміни в моделях метилювання, наприклад, дієтичному режимі або предіальному стані (Раск-Андерсен та ін.) 2016) і ні контроль концентрації дексаметазону в плазмі крові протягом ДСТ (Menke et al., 2016).
На закінчення наш висновок епігенетичний були в гені CRH, підключення до літератури з нейробіології наркоманії, у чоловіків з гіперсексуальним розладом може сприяти з'ясуванню патофізіологічних біологічних механізмів гіперсексуального розладу.
;