Обробка еротичних стимулів під амисульпридом і ребоксетином: плацебо-контрольоване дослідження ФМРТ у здорових суб'єктів (2014)

Int J Neuropsychopharmacol. 2014 Oct 31;18 (2). pii: pyu004. doi: 10.1093 / ijnp / pyu004.

Graf H1, Wiegers M2, CD Metzger2, Вальтер М2, Grön G2, Abler B2.

абстрактний

передумови:

Порушення сексуальної функції все більше усвідомлюється як побічний ефект психофармакологічного лікування. Однак основні механізми дії різних препаратів на статеву обробку все ще мають бути вивчені. Використовуючи функціональну магнітно-резонансну томографію, ми раніше досліджували вплив серотонінергічних (пароксетин) і допамінергічних (бупропіон) антидепресантів на статеве функціонування (Abler et al., 2011). Тут ми вивчали вплив норадренергічних та антидопамінергічних препаратів на нервові кореляти візуальної сексуальної стимуляції у новому зразку суб'єктів.

МЕТОДИ:

Дев'ятнадцять здорових гетеросексуальних чоловіків (середній вік 24 років, SD 3.1) під субхронічним прийомом (7 днів) норадренергічного агента ребоксетин (4 mg / d), антидопамінергічний агент амисульприд (200mg / d) та плацебо були вивчені з функціональними магнітно-резонансна томографія в межах рандомізованого, подвійного сліпого, плацебо-контрольованого, внутрішньо-предметного проектування під час встановленої еротичної відео-кліпу. Суб'єктивне статеве функціонування оцінювалося за допомогою загального анкети для лікарень, що охоплює статевий статус у лікарнях штату Массачусетс.

РЕЗУЛЬТАТИ:

Відносно плацебо, суб'єктивна статева функція була послаблена при ребоксетині разом із зменшеними нервовими активаціями всередині каудатного ядра. Змінені нервові активації корелювали зі зниженням сексуального інтересу. Під амісульпрідом невральні активації та суб'єктивне статеве функціонування залишалися незмінними.

ВИСНОВКИ:

Відповідно до попередніх інтерпретацій ролі хвостатого ядра в контексті первинної обробки винагороди, ослаблена активація хвостатого вузла може відображати шкідливий вплив на мотиваційні аспекти обробки еротичних стимулів під норадренергічними агентами.

Ключові слова:

амисульприд; обробка еротичних стимулів; fMRI; порушення статевої функції; ребоксетин

Вступ

Порушення статевого функціонування все більше усвідомлюється як побічний ефект психофармакологічного лікування, що впливає на якість життя та дотримання режимів лікування (; ; ; ) з зростаючим інтересом до базових механізмів. Оскільки статева дисфункція також є поширеним симптомом психічних розладів, наприклад, велика депресія, сама по собі суттєво пов'язані з лікуванням ефекти важко досліджувати у пацієнтів, які страждають (), які вимагають вивчення ефектів лікування у здорових людей ().

Непошкоджене статеве функціонування ґрунтується на комплексному взаємодії головних і спинальних центрів, а також гормональних, периферичних і вегетативних функцій. Вплив різних нейротрансмітерів і фармакологічних принципів на ці взаємодії залишається значною мірою нечітким. Ми вже досліджували нейронні кореляти сексуальної стимуляції у здорових суб'єктів з використанням функціональної магнітно-резонансної томографії (fMRI) при субхронічній терапії (7 днів) з селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (SSRI), пароксетином і бупропіоном, селективним допаміном і норадреналіном ( NA) інгібітор зворотного захоплення. Ми продемонстрували, що суб'єктивно порушене статеве функціонування під SSRI супроводжувалося зменшенням нервових активацій в межах лімбічної та пов'язаної з винагородою областей мозку (), потенційно пов'язаних з підвищеними взаємними взаємодіями між орбітофронтальною корою і вентральним стриатумом (). Як очікується від клінічних спостережень (; ), порушення статевого функціонування не було очевидним при бупропіоні, що призвело до навіть посилення нервових активацій в областях мозку, пов'язаних з обробкою виражених і емоційних стимулів (тобто сублентикулярної розширеної мигдалини). В той час, як ці протилежні ефекти лікування SSRI і дофамінових інгібіторів та інгібіторів повторного захоплення NA показані для прямої еротичної стимуляції, зниження активації в межах фронто-тім'яної та цингулооперкулярной мереж виявлялося як для бупропіону, так і для пароксетину під час періоду очікування, що передували еротичним стимулюванням зображення (). Таким чином, серотонінергічні та норадренергічні / дофамінергічні препарати виявили дивергентні та узгоджені ефекти в залежності від досліджених аспектів обробки еротичних стимулів. Відповідно до попередніх гіпотез (), дофамінергічний компонент бупропіону відповідає за підвищену активацію при прямій візуальній еротичній стимуляції (), а норадренергічний компонент інтерпретували як опосередкований вплив на очікування еротичної стимуляції (). Доповнюючи наше попереднє дослідження з новим зразком суб'єктів, ми мали намір додатково розв'язати нейронні ефекти моноамінергічних препаратів, тепер застосовуючи селективне норадренергічне і антидопамінергічне лікування.

Селективний інгібітор зворотного захоплення норадреналіну (SNRI), ребоксетин, є антидепресантом з високою селективністю по відношенню до транспортера норадреналіну і відносно низькою спорідненістю до рецепторів серотоніну, моноаміну, гістаміну та ацетилхоліну (). Таким чином, він представляє собою добре підходить для дослідження впливу НС на нервові кореляти сексуальної стимуляції. Вплив ребоксетину на деякі аспекти статевого функціонування вже повідомляється у пацієнтів (), з меншими згубними ефектами порівняно з SSRI (), особливо щодо сексуального задоволення, здатності статевого збудження), і досягнення оргазму (). Проте відповідно до звітів про випадки (; ; ), у професійній інформації про продукт зазвичай збільшується ризик розвитку сексуальних побічних ефектів з точки зору еректильної дисфункції та тривалої / затримки та хворобливої ​​еякуляції до 10% оброблених випадків, з підвищеною швидкістю таких побічних ефектів при більш високих дозах при депресії пацієнти ().

Атиповий антипсихотичний препарат амисульприд має високу і селективну спорідненість до постсинаптичному D2 і D3 рецептори (; ; ). Найпоширеніша гіпотеза пояснити сексуальну дисфункцію під антипсихотичними засобами (див для перегляду) - блокада допаміну D2 рецептори () в трубчасто-фундібулярному шляху, з вторинним підвищенням рівнів пролактину (). Відповідно, ми очікували зниження активації дофамінергічних нейронних корелятів статевої стимуляції, зокрема, при цьому специфічному препараті.

Досліджуючи нейронні кореляти сексуальної стимуляції при лікуванні норадренергічним (ребоксетин) і антидопамінергічним (амисульпридом) ліками у здорових суб'єктів, ми мали намір доповнити результати наших попередніх досліджень щодо нейронного впливу серотонінергічних і допамінергічних принципів на статеве функціонування () і додатково охарактеризувати моноамінергічні механізми відносно статевого функціонування та обробки стимулів в рамках нового зразка здорових чоловіків.

Матеріали та методи

Учасниками

Ми досліджували здорові, гетеросексуальні, чоловічі, правобічні суб'єкти, які отримували субхронічний препарат, амісульпід (AMS), ребоксетин (REB) і плацебо (PLA) у рандомізованому врівноваженому порядку. Виключення суб'єкта 20 з подальшого аналізу через церебральну патологію (гліотичні ураження) призводить до остаточного зразка учасників 1 (середній вік 19 років, SD 24.0; діапазон 3.1 – 20). Учасників набирали особистим спілкуванням або письмовою рекламою в кампусі Ульмського університету. Перед дослідженням кожен учасник отримав повну медичну оцінку, включаючи історію хвороби, фізичне обстеження та структурований клінічний інтерв'ю для психіатричних розладів вісі I DSM-IV. Учасники з будь-якими нинішніми або минулими психічними розладами спостерігаються в психіатричному дослідженні з відкритими запитаннями одного з лікарів-дослідників (HG або BA) або з симптомами, кодованими як "справжні" або "підпорогові" в будь-якому модулі психічних розладів DSM-IV Axis I були б виключені з дослідження. Лабораторні аналізи крові та електрокардіограми виконували для виключення ниркової, печінкової або серцевої патології. Додатковими критеріями виключення були будь-які серйозні загальні захворювання, поточні або минулі неврологічні захворювання, відповідні вихідні статеві дисфункції або сексуальні розлади, використання незаконних наркотиків і надмірне споживання кофеїну або алкоголю. Після рекрутингу базові депресивні симптоми оцінювалися німецькою версією () Центру епідеміологічних досліджень шкали депресії (). Анкета загальної лікарні Массачусетс (MGH-SFQ; ) вводили для оцінки базового сексуального інтересу, сексуального збудження, здатності до досягнення оргазму, здатності до досягнення та підтримки ерекції та загального сексуального задоволення перед дослідженням. Згідно з протоколом дослідження, анкету було змінено для оцінки змін у суб'єктивному статевому функціонуванні лише за минулий тиждень медикаментозного лікування (). Після включення, суб'єкти представили підсумкові бали цієї специфічної анкети навколо 10 (середня 10.7; SD 1.7), що вказує на неушкоджене суб'єктивне статеве функціонування.

Дослідження було схвалено місцевим комітетом з етики Ульмського університету, і всі учасники дали письмову інформовану згоду, що відповідає Гельсінській декларації.

Дизайн та процедури дослідження

У рамках рандомізованого, подвійного сліпого, плацебо-контрольованого, перехресного дизайну, суб'єкти отримували AMN 200mg (100mg два рази на день), 4mg REB (2mg два рази на день) і PLA (два рази на день) протягом 7 днів кожен, розділені фазою промивання щонайменше 2 тижнів. Як і в попередньому протоколі дослідження (), цей новий зразок суб'єктів досліджувався на різних випадках 3, а сканування fMRI відбувалося на сьомий день лікування, 2 годин після прийому останньої капсули. Суб'єктам пропонувалося утриматися від алкоголю паралельно досліджуваному препарату і особливо протягом 3 днів до ФМРТ. Їм також було запропоновано утриматися від кави в день сканування. Для гарантування впливу та прихильності до лікарського засобу були отримані проби крові після кожного сканування (близько 3 годин після прийому препарату) і проаналізовані після завершення всього дослідження. Середній рівень плазмового амисульприда був 137.7ng / мл (SD 54.8), а середній рівень ребоксетину в плазмі становив 75.7ng / мл (SD 28.9). Рівні крові в межах очікуваного діапазону були виявлені в кожному з суб'єктів 19 для обох препаратів, що вказувало на те, що прихильність до прийому ліків була послідовною для всіх суб'єктів.

Додаткові анкети

Статеве функціонування протягом минулого тижня при вживанні наркотиків або плацебо оцінювали за допомогою MGH-SFQ після кожного сканування. MGH-SFQ складається з 5 запитань з оцінками від 1 до 6. Сукупний рейтинг коливається від 5 (мінімальне значення: поліпшення сексуального функціонування) понад 10 (сексуальне функціонування незмінене порівняно з нормальним) до 30 (максимальне значення: статеве функціонування помітно погіршено порівняно з нормальним). Оцінки <2 для одиничних запитань або сукупний бал> 10 вказують на суб'єктивно порушене статеве функціонування (докладніше див. ; ). Побічні ефекти ліків оцінювали один з лікарів-дослідників (HG або BA) в рамках медичного інтерв'ю з відкритими питаннями та структурованою частиною (шкала побічних ефектів UKU, ) на кожній сесії. Седативні ефекти лікарського засобу оцінювали за шкалою сонливості Стенфорда (SSS; ). Для аналізу результатів опитування обчислювали дисперсійний аналіз повторюваних заходів (ANOVA) та пост-хок-тести Ньюмана Кеульса.

fMRI Стимули

Еротичні та нейтральні відеокліпи використовувалися для тривалої візуальної стимуляції в межах стандартного блокового дизайну, як у попередньому експерименті (). Еротичні відеокліпи були витягнуті з комерційних фільмів для дорослих і зображували сексуальну взаємодію (ласки, оральний секс, вагінальний статевий акт) між чоловіком 1 і жінками 1 або 2. Нейтральні відеокліпи показали чоловіків і жінок в емоційно нейтральних, неротичних взаємодіях. Еротичні та нейтральні подразники були підібрані для кольору, кількості та статі взаємодіючих суб'єктів, тривалості взаємодії та того, чи були зображені суб'єкти одягненими або голими. Дев'ять відеокліпів кожного з умов 2 були представлені за кожні 20 секунд, розділені періодом фіксації 20-другий, що призвело до загальної довжини парадигми 720 секунд. Відеокліпи були представлені магнітно-резонансно-сумісними відеоокулярами в псевдо-рандомізованому порядку з максимумом 2 послідовних кліпів одного і того ж стану. Порядок однакових сегментів відео було врівноважене між предметами та медикаментами.

fMRI Придбання

Анатомічні об'ємні зображення Т1 (1х1х1 мм вокселі) та функціональні магнітно-резонансні зображення були отримані за допомогою магнітно-резонансної томографії 3T (лише магнітно-резонансна томографія) (Siemens Magnetom Allegra, Ерланген, Німеччина). Було отримано 64 поперечні фрагменти із розміром зображення 64 × 192 пікселя та полем зору 3 мм. Товщина зрізу становила 0.75 ​​мм із зазором 3 мм, в результаті чого розмір вокселя становив 3x3.75xXNUMX мм.

Зрізи були орієнтовані крутіше, ніж двокоммусальна лінія під кутом -15 ° між поперечними і корональними площинами, щоб мінімізувати ризик сприйнятливості в базальних структурах головного мозку, включаючи підкіркові області, що представляють інтерес (амігдала, базальні ганглії та нижній префронтальний ділянки). Через зменшення кількості зрізів як наслідок досить короткого часу повторення (TR) 1.5 секунд не було повного покриття мозку. Функціональні зображення були записані з використанням T2 * -чутливого градієнтного ехо-планарного зображення, що вимірює зміни контрасту BOLD. Під час перегляду відеокліпів на TR з 487 мілісекунд (TE 1500 мілісекунд, кут нахилу 35 °) було отримано в цілому 90 томів. Перші зображення 7 були отримані для ефектів насичення T1, а пізніше відкинуті. Два додаткових поглинання зображень на самому початку кожної послідовності і не збережені на диск, додані до часу врівноваження T1 (3 секунд). Наприкінці сканування отримано структурно зображення з високою роздільною здатністю TXNUMMX, керованої приготуванням намагніченості підготовленої послідовності ехо-ехо-градієнта (TR = 1 мілісекунд, TE = 2300 мілісекунд, час інверсії = 3.93 мілісекунд, кут нахилу = 1100 °, = 12mm, розмір матриці: 256 x 256, обсяг вокселя = 256mm3орієнтація зрізу: сагітальна; час сканування = 517 секунд).

Аналіз fMRI

Попередня обробка зображень і статистичний аналіз були проведені з використанням статистичного параметричного картографування (Wellcome Department, London, UK) з моделлю випадкових ефектів для групового аналізу. Дані з кожного сеансу були попередньо оброблені, включаючи синхронізацію зрізу, перебудову та нормалізацію в стандартний шаблон (Нейрологічний інститут Монреаля) з просторовим дозволом 2x2x2mm3. Згладжування було застосовано з ізотропним гауссівським ядром 8-мм FWHM. Внутрішні автокореляції були враховані AR (1), і низькі частоти дрейфу були видалені через фільтр високих частот.

Аналогічно , аналізи першого рівня були проведені для кожного предмета. Відповідно до загальної лінійної моделі, ми визначили 2 регресори для аналізу кожного з 2 типів відеостимулів (еротичний, неротичний). Відеоблоки моделювались як своєчасні розширені події на 20 секунд і поєднувались із функцією гемодинамічної реакції. 6 окремих параметрів вирівнювання, що моделюють залишковий рух, також були включені в окремі моделі. Жоден з часових рядів не містив переміщень 1 мм або більше в будь-якому напрямку або обертань> 1 градус між послідовними обсягами. Потім індивідуальні контрастні зображення для еротичних та неротичних умов були включені в груповий аналіз другого рівня, використовуючи модель ANOVA з умовою (еротична / неротична) як перший фактор. Лікування (PLA / AMS / REB) було додано як другий фактор із 3 рівнями, щоб перевірити значущі ефекти взаємодії лікування на контрасті еротичного та неротичного стимулів. Третій фактор моделював дисперсію, пов’язану з предметом.

Ефекти лікування були проаналізовані шляхом обчислення 1-хвостих взаємодій за умови лікування за рахунок активної сполуки 1 і активного стану 1 проти плацебо-1 і контрольного стану 1 (еротичний, неротичний; плацебо, verum). Враховуючи однобічність t-контрастів, ефекти вважалися значними на статистичному порозі P<0.0025, некорегований на рівні вокселів і ступінь скупчення щонайменше 419 суміжних значущих вокселів, що відповідає рівню P<0.05, сімейна помилка (FWE) виправлена ​​на рівні кластера.

Щоб дослідити значні кореляційні зв'язки між ефектами лікування fMRI та індивідуальним суб'єктивним статевим функціонуванням, ми далі обчислили множинний регресійний аналіз, який включав кожну з субмалей 5 MHG-SFQ в межах маски значного взаємодії по-лікуванню. Залежними змінними були індивідуальні оцінки параметрів взаємодії по-умовному лікуванню від контрастного плацебо проти ребоксетину. Регрессори являли собою різницю в оцінці кожної людини між плацебо і ребоксетином для кожної з субскалів 5. Для перевірки значних ефектів регресії були використані односторонні t-контрасти. Ефекти вважалися значними на рівні P<0.0025 на рівні вокселів і ступінь кластеру щонайменше 16 суцільно значущих вокселів у масці, що відповідає рівню P<0.05, FWE виправлено на рівні кластера.

результати

Анкети

Середній центр епідеміологічних досліджень Депресія Шкала сум-балів 8.0 (SD 6.04) не показала відповідних депресивних симптомів у учасників.

Побічні ефекти, оцінені за шкалою побічних ефектів UKU, не з'являлися для таких змінних: збільшення тривалості сну, збільшення активності сну, дистонії, ригідності, гіпокінезії / акінезії, гіперкінезної логіки, тремору, акатізії, епілептичних припадків, парестезії, збільшення слиновиділення діарея, порушення сечовипускання, поліурія / полідипсія, ортостатична запаморочення, серцебиття / тахікардія, підвищена схильність до потовиділення, висипання, свербіж, фоточутливість, підвищена пігментація, збільшення ваги, втрата ваги, галакторея і гінекомастія. Щонайменше одне вказівку на побічну дію при будь-якому лікарському засобі було дано для наступних пунктів, тоді як відмінності між обробкою не були суттєвими: труднощі концентрації (F (2,36) = 0.55; P= 0.582), астенія / втомливість / підвищена втомлюваність (F (2,36) = 2.15; P= 0.131), сонливість / заспокоєння (F (2,36) = 1.61; P= 0.214), невдала пам'ять (F (2,36) = 1.00; P= 0.378), депресія (F (2,36) = 1.31; P= 0.283), емоційна байдужість (F (2,36) = 1.18; P= 0.320), порушення розміщення (F (2,36) = 0.19; P= 0.827), нудота / блювота (F (2,36) = 0.24; P= 0.788), запор (F2,36) = 0.08; P= 0.924), і (напруженість) головного болю (F2,36) = 0.12; P= 0.888). Істотні відмінності між лікуванням спостерігалися для побічних ефектів 3: зниження слиновиділення (F (2,36) = 4.58; P= 0.017), внутрішні заворушення (F (2,36) = 3.71; P= 0.034), і зменшена тривалість сну (F (2,36) = 6.87; P= 0.003). Післяопераційне тестування показало зниження слиновиділення під ребоксетином (REB) порівняно з плацебо (P= 0.033) і amisulpride (P= 0.013), тоді як амісульпід (AMS) не відрізнявся від плацебо (P> 0.05). Внутрішні хвилювання також були більш очевидними при REB у порівнянні з AMS (P= 0.032), але не відносно плацебо (P= 0.067); знову ж таки, AMS і плацебо не відрізнялися (P> 0.05). Зменшена тривалість сну була зареєстрована за REB порівняно з плацебо (P= 0.006) і AMS (P= 0.004), тоді як тривалість сну істотно не відрізнялася при AMS відносно плацебо (P> 0.05). У цьому контексті слід зазначити, що ANOVA для повторних вимірювань не показав значного ефекту лікування на седацію або сонливість відразу після сканування fMRI (SSS; F (2,36) = 1.47; P= 0.244; деталі див. у таблиці S1).

Середній загальний бал у MHG-SFQ після зарахування був 10.7 (SD 1.70) і 11.7 (SD 2.50) під плацебо. Парні t-тестування не виявили значущої різниці між плацебо та оцінками зарахування (t (18) = - 1.55; P= 0.138), а MGH-SFQ-дані після реєстрації не розглядалися далі. Ефекти лікування на показники суми в MHG-SFQ були значними (F (2,36) = 8.10; P= 0.001). Післяопераційні тести (Newman Keuls) підтвердили більше порушення статевого функціонування під ребоксетином SNRI порівняно з обома плацебо (P= 0.002) і amisulpride (P= 0.003). Статеве функціонування під антидопамінергічним препаратом амісульпрід не відрізнялося від плацебо (P= 0.850). Розглядаючи різні субшкали (Таблиця 1), ребоксетин чинив згубні ефекти відносно або плацебо, або амісульпріду для статевого збудження, оргазму і здатності до досягнення / підтримки ерекції. Зниження сексуального задоволення також спостерігалося при ребоксетині щодо амисульприда, але не в порівнянні з плацебо. Порівняння між амисульпридом і плацебо не виявило значних відмінностей у жодній з субшкал (Малюнок 1A-B).

Таблиця 1. 

Результати ANOVA з Фактором «Обробка» (ребоксетин / амісульпід / плацебо) на групових усереднених рейтингах для кожної субкали MGH-SFQ.
Малюнок 1. 

A, Середні сукупні бали (SD) у загальному анкеті сексуального функціонування лікарні штату Массачусетс (MGH-SFQ). Загалом, суб'єктивне статеве функціонування було значноP<0.05), порушений при застосуванні ребоксетину порівняно з плацебо та амісульпридом. Статевий ...

Результати fMRI

Основні ефекти

Копіювання попередніх результатів (), основні ефекти еротичної візуальної стимуляції під плацебо (еротичні мінусові нетротичні відеокліпи) у цьому зразку значноP<0.05 скореговано рівень кластеру FWE) посилення нервових активацій у верхній і нижній скроневій звивині, середній потиличній звивині, нижній тім'яній часточці, нижній лобовій звивині, передцентральній звивині, острові, гіпокампі, середньому мозку (включаючи частини чорної субстанції), путамен і хвостате ядро.

Ефекти лікування

Виявлено значну взаємодію за критерієм для кластера, що складається з правого хвостатого ядра і частин правого переднього путамена і ядра lentiforme. Після випробування підтверджено, що ці ефекти були пов'язані з ослабленими нервовими активаціями під ребоксетином порівняно з плацебо (див Таблиця 2; Малюнок 2A-B). Інвертований t-контрастне тестування на підвищену нейральну активацію під ребоксетином проти плацебо не виявило жодних істотних ефектів. Крім того, не було отримано значних результатів при контрастуванні плацебо проти амисульприда або амисульприда проти ребоксетину, навіть при більш помірному статистичному порозі P<0.025 і без кластерних корекцій.

Таблиця 2. 

Значне взаємодія при лікуванні станів при контрастуванні плацебо мінусу ребоксетину для контрасту еротичного мінусового нееротичного стимулювання (ANOVA; P <0.0025, невиправлене на рівні Вокселя та сукупність кластерів принаймні 419 суміжно ...
Малюнок 2. 

A, Значне взаємодія плацебо-ребоксетином у правому хвостовому ядрі, зображеному в сагітальній і поперечній частках піку вокселя (P<0.0025, некореговане на рівні вокселів і ступінь скупчення щонайменше 419 суміжно значущих ...

Кореляційні аналізи

Аналіз множинної регресії був розрахований для тестування на відносини суб'єктивно переживаних змін у статевому функціонуванні та диференційованої активації fMRI під ребоксетин SNRI проти плацебо. Виявлено значну часткову кореляцію вентральної частини правого хвостатого ядра (середній частковий коефіцієнт кореляції r= 0.709, P = 0.05 FWE виправлено на рівні кластера; кількість вокселів: 22; пік Z-значення: 3.10; x, y, z = 10, 22, 4) з «статевим інтересом» для субкали MGH-SFQ, що вказує на те, що знижена нервова активація супроводжується зниженням сексуального інтересу (малюнок 3). Жодна з інших субшкал MGH-SFQ значно не корелювала з відмінностями активації fMRI.

Малюнок 3. 

Результати множинного регресійного аналізу даних fMRI і MGH-SFQ в якості регресорів в масці, що складається з вокселів зі значним взаємодією плацебо-ребоксетин (фактичний розмір кластера: 565). Значна кореляція (середня часткова кореляція ...

Обговорення

Розширення попереднього розслідування (на нервових корелятах статевої стимуляції під серотонінергічними і допамінергічними препаратами, в даному дослідженні ми зосередили увагу на ефектах норадренергічних і антидопамінергічних препаратів в межах нової вибірки суб'єктів. У рамках подвійного сліпого плацебо-контрольованого кросовера ми досліджували здорових чоловіків-добровольців 19, використовуючи встановлену задачу еротичного відеокліпу під контролем норадренергічного препарату ребоксетин, антидопамінергічний агент амісульпід і плацебо. Ребоксетин знижував суб'єктивні оцінки статевого функціонування в порівнянні з плацебо і амісульпрідом, тоді як рейтинги статевого функціонування не змінювалися при амисульприде. Зокрема, статеве збудження і здатність досягати оргазму і досягати і підтримувати ерекцію зазнали впливу ребоксетину щодо плацебо і амисульприда.

fMRI під час еротичної стимуляції реплікували значні активації областей головного мозку, про які вже повідомлялося в попередніх дослідженнях (; ; ; ; ; ; ), тим самим підтримуючи надійність функціонального завдання. Значні взаємодії лікування за умовою були пов'язані виключно з ребоксетином (SNRI) з точки зору зниженої активації правого хвостатого ядра порівняно з плацебо і амисульпридом. Крім того, активаційні зміни в вентральній частині хвостатого ядра корелювали зі змінами суб'єктивних оцінок статевого інтересу. Поряд з незмінними поведінковими даними, не спостерігалося значного впливу на нейральну активацію при еротичній стимуляції для АМС відносно PLA.

Враховуючи роль допаміну в обробці сексуальних стимулів (; ) і антидопамінергічні властивості (; ) амисульприда, очікувалися більш виражені ефекти, ніж спостерігалисяМалюнок 2B). Ця відсутність більших ефектів, швидше за все, може бути пов'язана з дозозалежними фармакологічними властивостями препарату (). Про антипсихотичні ефекти амисульприда повідомляли для високих доз від 400 до 600mg / d, що призводило до надійного D2 зайнятість рецепторів (). Проте, повідомляється, що ефективність антидепресантів при зниженні дози 50 до 200mg / d (як у нашому дослідженні) блокується шляхом блокування пресинаптичних авторецепторів дофаміну; ; ). Ці м'які продопамінергічні ефекти можуть пояснювати відсутність порушеного статевого функціонування в нашому зразку. Як ще одне можливе пояснення, існуюча дозування амісульпіду може не мати достатньо підвищених рівнів пролактину в плазмі, які зазвичай пов'язані з сексуальною дисфункцією, пов'язаною з амісульпрідом () і можуть впливати на периферичні, а не на центральні допамінергічні шляхи.

Через те, що норадренергічний агент ребоксетин позитивно ставиться до сексуальної дисфункції, пов'язаної з антидепресивними препаратами (; ), ми очікували менших згубних ефектів цього препарату, ніж спостерігали. Однак попередні повідомлення про тривалий оргазм (), еректильна дисфункція і спонтанна еякуляція (; ), а також аноргазмія () під ребоксетином відповідають поточним результатам. Припускаючи, що інвертований зв'язок між u-кривою, збільшення норадренергічної нейротрансмісії за оптимумом вже збалансованої, здорової НА системи може бути пов'язане зі зниженням статевого функціонування, подібно до попередніх результатів, коли перезбудження NA негативно впливало на когнітивне функціонування у здорових суб'єктів ().

Функціонально значущі ефекти лікування невральних активацій обмежувалися правом хвостом ядра з аттенуйованими нервовими активаціями під ребоксетином SNRI порівняно з плацебо або амисульпридом. Активація хвостатого ядра послідовно залучалася до аспектів соціальної поведінки, романтичної любові та обробки еротичних стимулів (; ; ; ) з латералізацією праворуч, як у нашому дослідженні (; ). Крім того, у попередніх дослідженнях заходи щодо підвищення тургорідності статевого члена і ерекції були пов'язані з підвищеними нервовими активаціями хвостатого ядра (; ). Під час еротичної стимуляції активація хвостатого ядра пов'язана з цілеспрямованою поведінкою і винагородою (). Хоча активність у більшості вентральних частин стриатуму, особливо ті, що містять nucleus accumbens, зазвичай асоціюється з очікуванням та отриманням стимулів, недавнє дослідження у здорових суб'єктів () може асоціювати різні аспекти винагороди та мотиваційної обробки з диференційною активацією вздовж хвостатого. Активізація спинного стриарту збільшувалася з мотивацією при збільшенні активації більш вентральних частин ядра з винагородою. Таким чином, наш висновок про зменшення активації каудатів під ребоксетином і співвідношення зниженої активації з зменшеним сексуальним інтересом може виражати переважно мотиваційні аспекти еротичної стимуляції. Відповідно до цієї інтерпретації, нещодавнє дослідження впливу ребоксетину на аналогічні дози, а також на здорових суб'єктів виявило незручну вентральну стритальную активність після обробки нагороджувальних харчових стимулів ().

Оскільки стриатум у людей не суттєво іннервується норадренергічними нейронами (), аттенуйовані нейронні активації в межах хвостатого під SNRI, швидше за все, відображають непрямий ефект підвищених рівнів NA. Взаємні взаємодії між системою дофаміну і NA () і інгібуючу дію NA на допамінергічні нейрони () може запропонувати тут пояснення.

Недоліки

У даному дослідженні досліджувалися тільки чоловічі суб'єкти, щоб уникнути результатів зміщення через гормональні зміни, пов'язані з менструальним циклом у жінок (наприклад, ). Тому нинішні результати не можуть бути легко перенесені до жіночого зразка, що потребує додаткового дослідження, явно контролюючого гормональний стан. Зменшена тривалість сну під ребоксетином як очікуваний побічний ефект норадренергічного агента може бути можливим фактором, що перешкоджає збору даних під функціональною проблемою. Проте результати SSS, одразу отримані після сканування fMRI, не вказують на те, що сонливість або седація відіграють значну роль. У порівнянні з суб'єктивними оцінками після зарахування, ми спостерігали незначне, хоча і незначне збільшення сумарних балів MGH-SFQ, які вже знаходяться під плацебо, що може вказувати на те, що інформація про передбачувані побічні ефекти могла викликати певну форму очікуваних ефектів навіть при плацебо. Такі ефекти очікування, однак, могли б мати опортуністично вплив на відмінності між verum і плацебо, тільки якщо ці ефекти зменшили б показник MGH-SFQ під плацебо, що призвело до тенденційного збільшення між verum і плацебо. Незначне підвищення показників MGH-SFQ виступає проти такої можливості.

Хоча дані анкети можуть добре інформувати про суб'єктивний досвід сексуального функціонування, об'єктивні вимірювання аспектів сексуальної відповіді, наприклад, тургональність статевого члена, слід розглядати додатково в майбутніх дослідженнях з цієї ж теми. Аналогічним чином, об'єктивне вимірювання споживання алкоголю може бути корисним для доповнення вербальних доповідей про дотримання протоколу дослідження, зокрема, у дослідженні молодих і здорових студентів університетів. Нарешті, подальші дослідження можуть розглядати різні дози одного і того ж препарату в одному експерименті для дослідження дозозалежних ефектів, які можуть пояснити відсутність ефекту взаємодії при відносно низькій дозі амісульпріаду.

Висновок

У рамках подвійного сліпого, плацебо-контрольованого, кросовера, ми досліджували нейронні кореляти обробки еротичних стимулів у здорових суб'єктів під норадренергічним антидепресантом ребоксетином і антагоністом дофаміну амісульпрідом для дослідження ефектів від наркотиків, незалежних від інших захворювань, пов'язаних із сексуальним функціонуванням. ці ліки. Низькі дози амісульпріду не змінювали суб'єктивну оцінку статевого функціонування, і відповідно, нервові активації залишалися незмінними, що може стосуватися можливих продопаминергических ефектів при низьких дозах цього препарату. Для норадренергічного агента ребоксетин ми спостерігали суб'єктивно порушене статеве функціонування у здорових суб'єктів, що супроводжувалося ослабленими нервовими активаціями всередині каудатного ядра, що може відображати зменшені мотиваційні аспекти обробки еротичних стимулів під норадренергічними агентами.

Додатковий матеріал

Для додаткового матеріалу, що супроводжує цей документ, відвідайте http://www.ijnp.oxfordjournals.org/

Звіт про зацікавлення

Всі автори заявляють, що немає ніяких конкуруючих фінансових інтересів або фінансування стосовно описаної роботи. К. Мецгер і М. Вальтер підтримувалися SFB-779.

Подяки

Дякуємо професору К. Хімке та його співробітникам в Університеті Майнца (Німеччина), відділі психіатрії та психотерапії, для вимірювання рівня сироваткового рівня препарату.

посилання

  • Abler B, Seeringer A, Hartmann A, Grön G, Metzger C, Walter M, Stingl J. (2011). Нейронні кореляти сексуальної дисфункції, пов'язаної з антидепресантами: плацебо-контрольоване дослідження FMRI на здорових чоловіках під субхронічний пароксетин і бупропіон. Нейропсихофармакологія 36: 1837 – 1847. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Abler B, Grön G, Hartmann A, Metzger C, Walter M. (2012). Модуляція frontostriatal взаємодії вирівнюється з зменшенням первинної обробки винагороди під серотонінергічними препаратами. J Neurosci 32: 1329 – 1335. [PubMed]
  • Abler B, Kumpfmüller D, Grön G, Walter M, Stingl J, Seeringer A. (2013). Нейронні кореляти еротичної стимуляції при різних рівнях жіночих статевих гормонів. PLoS Один 8: e54447. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Andrade C. (2013). Низькі дози амисульприда і підвищення рівня пролактину в сироватці. J Clin Psychiatry 74: e558 – 560. [PubMed]
  • Arnow BA, Desmond JE, Банер LL, Glover GH, Соломон A, Полан ML, Lue TF, Атлас SW. (2002). Активація мозку і сексуальне збудження у здорових, гетеросексуальних чоловіків. Мозок 125: 1014 – 1023. [PubMed]
  • Aron A, Fisher H, Mashek DJ, Strong G, Li H, Brown LL. (2005). Нагорода, мотивація і емоційні системи пов'язані з раннім етапом інтенсивної романтичної любові. J Neurophysiol 94: 327 – 337. [PubMed]
  • Assem-Hilger E, Kasper S. (2005). Psychopharmaka und sexuelle Dysfunktion. J Neurol, Neurochi Psychiatr 6: 30 – 36.
  • Baldwin D, Mayers A. (2003). Сексуальні побічні ефекти антидепресантів і антипсихотичних препаратів. Adv Psychiatr Treat 0: 202 – 210.
  • Baldwin D, Bridgman K, Buis C. (2006). Дозвіл сексуальної дисфункції під час подвійного сліпого лікування великої депресії з ребоксетином або пароксетином. J Psychopharmacol 20: 91 – 96. [PubMed]
  • Baldwin DS, Palazzo MC, Masdrakis VG. (2013). Зниження статевої дисфункції як потенційної мішені при розробці нових антидепресантів. Депресія Res Treat 2013: 256841. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Bartels A, Zeki S. (2004). Нейронні кореляти материнської та романтичної любові. Neuroimage 21: 1155 – 1166. [PubMed]
  • Castelli MP, Mocci I, Sanna AM, Gessa GL, Pani L. (2001). (-) S amisulpride зв'язується з високою аффинностью до клонованих рецепторів дофамінових D (3) і D (2). Eur J Pharmacol 432: 143 – 147. [PubMed]
  • Clayton AH, Zajecka J. (2003a) Відсутність сексуальної дисфункції з селективним інгібітором зворотного захоплення норадреналіну ребоксетином під час лікування великого депресивного розладу. Int Clin Psychopharmacol 18: 151 – 156. [PubMed]
  • Clayton AH, Заєцька J, Ferguson JM, Filipiak-Reisner JK, Brown MT, Schwartz GE. (2003b) Відсутність сексуальної дисфункції з селективним інгібітором зворотного захоплення норадреналіну ребоксетином під час лікування великого депресивного розладу. Int Clin Psychopharmacol 18: 151 – 156. [PubMed]
  • Coleman CC, King BR, Bolden-Watson C, книга MJ, Segraves RT, Richard N, Ascher J, Batey S, Jamerson B, Metz A. (2001). Плацебо-контрольоване порівняння впливу на статеве функціонування пролонгованого вивільнення бупропіону і флуоксетину. Clin Ther 23: 1040 – 1058. [PubMed]
  • Ель-Мансарі М, Гуярд Б.П., Чернолоз О., Ганбарі Р., Кац Н., Бліер П. (2010). Актуальність взаємодій норепінефрін-дофамін у лікуванні великого депресивного розладу. CNS Neurosci Ther 16: e1 – 17. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Georgiadis JR, Kringelbach ML. (2012). Цикл сексуальної реакції людини: свідоцтво зображень мозку, що зв'язує секс з іншими задоволеннями. Програма Neurobiol 98: 49 – 81. [PubMed]
  • Graf H, Abler B, Freudenmann R, Beschoner P, Schaeffeler E, Spitzer M, Schwab M, Grön G. (2011). Нейронні кореляти моніторингу помилок, модульовані атомоксетином у здорових добровольців. Біол Психіатрія 69: 890 – 897. [PubMed]
  • Graf H, Abler B, Hartmann A, Metzger CD, Walter M. (2013). Модуляція активації мережі уваги під антидепресивними засобами у здорових суб'єктів. Int J Neuropsychopharmacol 16: 1219 – 1230. [PubMed]
  • Graf H, Walter M, CD Metzger, Abler B. (2014). Статева дисфункція, пов'язана з антидепресантами: перспективи нейровізуалізації. Pharmacol Biochem Behav 121: 138 – 145. [PubMed]
  • Guiard BP, El Mansari M, Blier P. (2008). Перехресні розмови між дофамінергічними і норадренергічними системами в області вентрального тегментального щура, локусу ceruleus і дорсального гіпокампу. Mol Pharmacol 74: 1463 – 1475. [PubMed]
  • Haberfellner EM. (2002). Статева дисфункція, викликана ребоксетином. Фармакопсихіатрія 35: 77 – 78. [PubMed]
  • Хаддад П.М., Шарма С.Г. (2007). Побічні ефекти атипових антипсихотичних препаратів диференційований ризик і клінічні наслідки. Препарати CNS 21: 911 – 936. [PubMed]
  • Hajos M, Fleishaker JC, Філіп'як-Рейснер JK, Brown MT, Wong EH. (2004). Селективний інгібітор зворотного захоплення норадреналіну антидепресант ребоксетин: фармакологічний і клінічний профіль. Препарат CNS Rev 10: 23 – 44. [PubMed]
  • Hartter S, Huwel S, Lohmann T, Abou El Ela A, Langguth P, Hiemke C, Galla HJ. (2003). Як бензамидний антипсихотичний амисульприд потрапляє в мозок? Підхід in vitro порівнював амісульпід з клозапіном. Нейропсихофармакологія 28: 1916 – 1922. [PubMed]
  • Hautzinger M, Bailer M. (1993). Allgemeine Depressionsskala (ADS). Ландсберг, Німеччина.
  • Hodes E, Zarcone V, Smythe H, Phillips R, Dement W. (1973). Кількісне визначення сонливості: новий підхід. Психофізіологія 10: 431 – 436. [PubMed]
  • Labbate LA, Lare SB. (2001). Сексуальна дисфункція у психіатричних амбулаторіях чоловіків: термін дії Анкети опитування сексуальних функцій загальної лікарні штату Массачусетс. Психотер Psychosom 70: 221 – 225. [PubMed]
  • Langworth S, Bodlund O, Agren H. (2006). Ефективність та переносимість ребоксетину порівняно з циталопрамом: подвійне сліпе дослідження у пацієнтів з великим депресивним розладом. J Clin Psychopharmacol 26: 121 – 127. [PubMed]
  • La Torre A, Conca A, Duffy D, Giupponi G, Pompili M, Grozinger M. (2013). Сексуальна дисфункція, пов'язана з психотропними препаратами: критичний огляд, частина II: антипсихотичні засоби. Фармакопсихіатрія 46: 201 – 208. [PubMed]
  • Lingjaerde O, Ahlfors UG, Bech P, Dencker SJ, Elgen K. (1987). Шкала рейтингу побічних ефектів у Великобританії Нова комплексна шкала оцінювання для психотропних препаратів та поперечне дослідження побічних ефектів у пацієнтів, які лікуються нейролептиком. Acta Psychiatr Scand Suppl 334: 1 – 100. [PubMed]
  • McCabe C, Mishor Z, Cowen PJ, Harmer CJ. (2010). Зменшена нейронна обробка аверсивних та корисних стимулів під час селективного лікування інгібіторами зворотного захоплення серотоніном. Психіатрія біолу 67: 439 – 445. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Metzger CD, Eckert U, Steiner J, Sartorius A, Buchmann JE, Stadler J, Tempelmann C, Speck O, Bogerts B, Abler B, Walter M. (2010). FMRI з високим полем виявляє таламокортикальну інтеграцію відокремленої когнітивної та емоційної обробки в медіодорсальних та інтраламінарних таламічних ядрах. Передній Neuroanat 1: 138 1 – 17. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Міллер Е.М., Шанкар М.У., Кнутсон Б, МакКлур СМ. (2014). Відмежування мотивації від винагороди у смугастій діяльності людини. J Cogn Neurosci 26: 1075 – 1078. [PubMed]
  • Montgomery SA. (2002). Дофамінергічний дефіцит та роль амісульприду в лікуванні розладів настрою. Int Clin Psychopharmacol 17: S9 – 15; дискусія S16 – 17. [PubMed]
  • Oei NY, Rombouts SA, Soeter RP, van Gerven JM, обидва S. (2012). Дофамін модулює активність системи винагороди під час підсвідомої обробки сексуальних подразників. Нейропсихофармакологія 37: 1729 – 1737. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • О'Флінн Р, Майкл А. (2000). Спонтанна еякуляція, викликана ребоксетином. Br J Психіатрія 177: 567 – 568. [PubMed]
  • Park K, Seo JJ, Kang HK, Ryu SB, Kim HJ, Jeong GW. (2001). Новий потенціал функціональної МРТ залежної від рівня оксигенації крові (BOLD) для оцінки церебральних центрів ерекції пеніса. Int J Impot Res 13: 73 – 81. [PubMed]
  • Парк YW, Кім Y, Лі Дж. (2012). Антипсихотична сексуальна дисфункція та її управління. World J Mens Health 30: 153 – 159. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Perrault G, Depoortere R, Morel E, Sanger DJ, Scatton B. (1997). Психофармакологічний профіль амісульприду: антипсихотичний препарат з пресинаптичною активністю антагоніста дофамінових рецепторів D2 / D3 та лімбічною селективністю. J Pharmacol Exp Ther 280: 73 – 82. [PubMed]
  • Пессіліон М, Сеймур В, Фландін Г, Долан Р.Д., Фрит ФД. (2006). Помилки прогнозування залежних від допаміну лежать в основі поведінки, яка шукає винагороди у людей. Природа 442: 1042 – 1045. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Радлоф Л. (1977). Шкала CES-D: шкала депресії самодоповіді для досліджень у широкій популяції. Додаток психологічного вимірювання 1: 385 – 401.
  • Redoute J, Stoleru S, Gregoire MC, Costes N, Cinotti L, Lavenne F, Le Bars D, Forest MG, Pujol JF. (2000). Обробка мозку візуальних сексуальних подразників у чоловіків людини. Карта мозкового ходу 11: 162 – 177. [PubMed]
  • Sivrioglu EY, Topaloglu VC, Sarandol A, Akkaya C, Eker SS, Kirli S. (2007). Ребоксетином спричинена еректильна дисфункція та спонтанна еякуляція під час дефекації та мікстуриції. Прог Нейропсіхофармакол Біол Психіатрія 31: 548 – 550. [PubMed]
  • Смералді Е. (1998). Амісульприд проти флуоксетину у пацієнтів з дистимією або великою депресією в частковій ремісії: подвійне сліпе порівняльне дослідження. J Впливає на розлад 48: 47 – 56. [PubMed]
  • Танум Л. (2000). Ребоксетин: переносимість та профіль безпеки у пацієнтів з великою депресією. Acta Psychiatr Scand Suppl 402: 37 – 40. [PubMed]
  • Тейлор М. Дж., Рудкін Л, Хотон К. (2005). Стратегії управління сексуальною дисфункцією, викликаної антидепресантами: систематичний огляд рандомізованих контрольованих досліджень. J Впливає на розлад 88: 241 – 254. [PubMed]
  • Тейлор М. Дж., Рудкін Л, Булемор-Д, Любін Дж, Чукваукву С, Хотон К. (2013). Стратегії управління сексуальною дисфункцією, викликані антидепресантами. Кокранова база даних Syst Rev 5: CD003382. [PubMed]
  • Wallman MJ, Gagnon D, Parent M. (2011). Серотонінова іннервація базальних гангліїв людини. Eur J Neurosci 33: 1519 – 1532. [PubMed]
  • Вальтер М, Штадлер Дж, Темпельман С, Спек О, Нортхофф Г. (2008). FMRI високої роздільної здатності підкіркових областей під час візуальної еротичної стимуляції при 7 T. MAGMA 21: 103 – 111. [PubMed]
  • Віскі Е, Тейлор Д. (2013). Огляд несприятливих ефектів та безпеки норадренергічних антидепресантів. J Психофармакол 27: 732 – 739. [PubMed]