Кокаїнові сигнали та допамін у спинному стриатумі: механізм тяжіння до кокаїнової залежності (2006)

Коментарі: активація кия так велика, як прийом кокаїну (спинний стриатум)

  1. Крістофер Вонг3

+Показати приєднання

  1. 26(24): 6583-6588; doi: 10.1523/JNEUROSCI.1544-06.2006

абстрактний

Здатність препаратів зловживань збільшувати допамін в nucleus accumbens лежить в основі їх підсилюючих ефектів. Проте, доклінічні дослідження показали, що при повторному впливі на наркотики нейтральні подразники в парі з препаратом (умовні подразники) починають збільшувати допамін самостійно, що є наслідком поведінки, що вимагає наркотиків. Тут ми перевіряємо, чи збільшується кількість дофаміну до умовних подразників у людей, які пристрастилися до кокаїну, і чи пов'язано це з потягом наркотиків. Ми протестували вісімнадцять суб'єктів, залежних від кокаїну, використовуючи позитронно-емісійну томографію та [11C] раклоприд (допамін D2 рецептор радиолиганда, чутливий до конкуренції з ендогенним дофаміном). Вимірювали зміни дофаміну шляхом порівняння специфічного зв'язування11C] raclopride, коли суб'єкти спостерігали нейтральне відео (природні сцени) проти того, коли вони спостерігали за кокаїн-кий відео (сцени суб'єктів, що курять кокаїн). Специфічне зв'язування [11C] raclopride в дорсальній (хвостатій і путамен), але не в вентральному смугастому тілі (у якому розташоване nucleus accumbens) значно знижувався в стані кокаїну і величина цього скорочення корелювала з повідомленнями про тягу. Більш того, суб'єкти з найвищими оцінками за показниками симптомів абстиненції та тяжкості наркоманії, які, як було показано, прогнозують результати лікування, мали найбільші зміни допаміну в дорсальному стриатумі. Це свідчить про те, що допамін у дорсальному стриатуме (область, що втягується в навчання привчанню і в ініціації дії) залучається до потягу і є фундаментальним компонентом наркоманії. Оскільки тяга є ключовим фактором рецидиву, стратегії, спрямовані на пригнічення посилення дофаміну від умовних відповідей, можуть бути терапевтично корисними при наркоманії кокаїну.

Вступ

Препарати зловживання підвищують допамін (DA) в nucleus accumbens (NAc), що є ефектом, який, як вважають, лежить в основі їх посилення (Ді Кьяра і Імперато, 1988; Koob and Bloom, 1988). Проте цей гострий ефект не пояснює інтенсивного прагнення до застосування препарату та примусового застосування, яке виникає, коли суб'єкти-наркомани піддаються впливу наркотичних засобів, таких як місця, де вони приймали наркотики, люди, з якими відбувалося попереднє вживання наркотиків, і атрибути, що використовувалися вводять препарат. Виникаюча cue-тяга є критичною в циклі рецидиву в залежності (O'Brien et al., 1998). Проте після більш ніж десятиліття візуалізаційних досліджень у справі, що викликається cue, його основна нейрохімія головного мозку поки невідома (Childress et al., 2002). Тому що DA - це нейротрансмітер, який бере участь у винагороді та передбачає винагороду (Мудрий і ромп, 1989; Schultz et al., 1997), Вивільнення DA за допомогою лікарських засобів є сильним субстратом-кандидатом для cove-elicited craving. Дослідження на лабораторних тваринах підтримують цю гіпотезу: коли нейтральні подразники з'єднуються з корисним препаратом, вони, при повторних асоціаціях, набуватимуть здатність збільшувати DA в NAc і в дорсальному стриатуме (стають обумовленими сигналами), і ці нейрохімічні реакції асоціюються з препаратом - пошук поведінки у гризунів (Di Ciano та Everitt, 2004; Кіяткін і Стейн, 1996; Phillips et al., 2003; Vanderschuren et al., 2005; Weiss et al., 2000). Ступінь, до якої умовні подразники можуть призводити до збільшення DA в мозку і корельованого збільшення суб'єктивного досвіду прагнення до лікарського засобу, не досліджувалися у людей. Технології візуалізації тепер дозволяють нам перевірити, чи ці результати, отримані в доклінічних дослідженнях, втілюються в досвід хворих на наркозалежних людей при дії наркотичних засобів.

Тут ми досліджуємо гіпотезу про те, що збільшення ДА лежить в основі потягу, що відчувається підданими суб'єктами під час дії наркотиків. Ми припустили, що кокаїнові сигнали збільшать позаклітинний ДА у стриатумі пропорційно збільшенню тяги до кокаїну і що суб'єкти з більш важкою залежністю матимуть більші збільшення ДА у відповідь на обумовлені подразники, ніж у суб'єктів з менш вираженою залежністю. Для перевірки цієї гіпотези, ми вивчили 18 кокаїн-залежних суб'єктів з позитронно-емісійної томографії (PET) і [11C] раклоприд, DA D2 ліганд рецептора, чутливий до конкуренції з ендогенним DA (Volkow et al., 1994). Суб'єкти тестувалися на окремих днях 2 у двох противагматичних умовах: під час презентації нейтрального відео (природні пейзажі) та під час презентації відео кокаїну (сцени, що показують підготовку та моделювання куріння кокаїну з тріщиною) (Childress et al., 1999). [11C] зв'язування раклоприду є високо відтворюваним (Volkow et al., 1993), і було показано, що відмінності у специфічному зв'язуванні між двома станами переважно відображають індуковані препаратом або поведінкові індуковані зміни позаклітинного DA (Breier et al., 1997).

Матеріали та методи

Суб'єкти.

Було вивчено вісімнадцять активних суб'єктів, залежних від кокаїну, які відгукнулись на рекламу. Випробовувані відповідали критеріям DSM-IV (Діагностично-статистичний посібник з психічних розладів, четверте видання) щодо залежності від кокаїну та були активними користувачами принаймні протягом попередніх 6 місяців (вільна основа або тріщина, щонайменше "чотири грами" на тиждень). Критерії виключення включали поточну або минулу психіатричну хворобу, крім залежності від кокаїну; минула або сучасна історія неврологічних, серцево-судинних або ендокринологічних захворювань; травма голови в анамнезі із втратою свідомості> 30 хв; а також поточні захворювання та наркотична залежність, крім кокаїну та нікотину. Таблиця 1 надає демографічну та клінічну інформацію про суб'єктів. Письмова інформована згода була отримана з усіх предметів.

 

Переглянути цю таблицю: 

Таблиця 1. 

Демографічна та клінічна характеристика суб'єктів

Поведінкові шкали.

Щоб оцінити потяг до кокаїну, ми використали коротку версію Анкети про кокаїну (CCQ) (Tiffany et al., 1993), який оцінює поточний потяг до кокаїну (бажання використовувати, намір і планування використання, очікування позитивного результату, очікування полегшення від симптомів абстиненції або занепокоєння, а також відсутність контролю над вживанням наркотиків) за візуальною аналоговою шкалою з семи пунктів. Середній бал використовувався як міра кокаїну. CCQ був отриманий до і в кінці відео.

Для оцінки тяжкості кокаїнової залежності ми використовували індекс тяжкості наркоманії (ASI) (ASI) (McLellan et al., 1992) та шкалу оцінювання важкості кокаїну (CSSA) (Kampman et al., 1998). ASI оцінює ступінь тяжкості в семи сферах (наркотиках, алкоголі, психіатричній, сімейній, юридичній, медичній та трудовій діяльності) і була отримана на першому співбесіді. Середній рейтинг інтерв'юера з цих семи доменів використовувався як міра тяжкості наркоманії. CSSA вимірює 18 симптомів ранньої абстиненції кокаїну, які оцінюються за аналоговою шкалою від 0 до 7. CSSA отримували перед кожним скануванням.

PET сканування.

Ми використовували томограф високого дозволу + (роздільна здатність 4.5 × 4.5 × 4.5 мм половина максимуму, 63 шматочки) з [11C] раклоприд з використанням методів, описаних раніше (Volkow et al., 1993). Коротко, сканування випромінювання почалося відразу після ін'єкції 4 – 8 mCi (специфічна активність 0.5 – 1.5 Ci / μm в кінці бомбардування). Двадцять динамічних сканувань випромінювання були отримані від часу введення до 54 min. Для кількісного визначення загального вмісту вуглецю-11 використовували артеріальну вибірку і незмінні [11C] раклоприд в плазмі. Об'єкти сканувалися за різними днями 2 з [11C] raclopride в довільно упорядкованих умовах (1) під час перегляду відео природи сцени (нейтрального стану) і (2) під час перегляду відео, яке зображувало суб'єктів куріння кокаїну (стан кокаїну-кий). Відеозаписи були запущені 10 хв. До введення11C] раклоприд і продовжували протягом 30 хв після ін'єкції радіоактивним ізотопом. Нейтральне відео показало невідповідні сегменти історії природи, а відео кокаїн-кий показувало не повторювані сегменти, що зображували сцени, що імітували купівлю, підготовку та куріння кокаїну.

Аналіз зображень.

Для ідентифікації регіону ми підсумували часові рамки з зображень, зроблених з 10 – 54 min, і релікували їх уздовж міжкомусальної площини. Літаки були додані в групи по два, щоб отримати площини 12, що охоплюють хвостатий, путамен, вентральний стриатум і мозочок, які були виміряні на чотирьох, трьох, одній і двох площинах, відповідно. Праві і ліві області були усереднені. Ці області були спроектовані на динамічні сканування для отримання концентрацій C-11 проти часу. Ці криві часу-активності для концентрації тканин, а також криві часу-активності для незміненого трассера в плазмі використовувалися для розрахунку константи передачі [11C] раклоприд від плазми до головного мозку (K1) і обсяги розподілу (ДВ), що відповідає рівноважному вимірюванню відношення концентрації тканин до концентрації в плазмі, в смугастому тілі і мозочку, з використанням графічного методу аналізу для оборотних систем (Logan et al., 1990). Відношення ДВ у смугастому тілі до мозочка відповідає [концентрації рецепторів (Bmax) / афінності (Kd)] + 1 і нечутливі до змін мозкового кровотоку (Logan et al., 1994). Ефект від кокаїну-відео на DA був кількісно визначений як відсоткове зміна Bmax / Kd по відношенню до нейтрального відео.

Для підтвердження розташування в смугастому тілі, в якому відбулися зміни DA, ми також аналізували зображення DV за допомогою статистичного параметричного відображення (SPM) (Friston et al., 1995). У парі t були проведені випробування для порівняння нейтрального та кокаїновогоp <0.05 не виправлено, поріг> 100 вокселів).

Статистичний аналіз.

Відмінності між умовами поведінкових та PET-показників оцінювали за допомогою парних t тести (двосторонні). Кореляції моментів продукту використовувалися для оцінки кореляції між змінами ДА та поведінковими заходами (CCQ, ASI, CSSA).

результати

Вплив кокаїнових сигналів на [11C] заходи раклоприду

Оскільки не було відмінностей між лівою і правою областями, ми повідомляємо про результати для середніх балів у лівій і правій смугастих і мозочкових областях. The K1 міра не відрізнялася між умовами для будь-якої з областей мозку (Таблиця 2). Це вказує на те, що стан індикатора не зазнав впливу стану кокаїну.

 

Переглянути цю таблицю: 

Таблиця 2. 

K1 (константа транспорту від плазми до тканини) і заходи ДВ для нейтральних та кокаїнових відео-умов і t та p значення для їх порівняння (парні два хвоста t тест)

ДВ виявився значно нижчим в кокаїновій ній, ніж у нейтральному стані путамена (p <0.05) і показав тенденцію до хвостатого (p <0.06), але не відрізнялися ні вентральним смугастим, ні мозочком (Таблиця 2). Аналіз SPM підтвердив значне зменшення ДВ в дорсальній (хвостовій і путамен), але не в вентральному стриатумі (Рис. 1).

 

Малюнок 1. 

Карти мозку, отримані за допомогою SPM, показують різницю в обсязі розподілу11C] раклоприд між нейтральними та кокаїновими умовами (p <0.05, не виправлено, поріг> 100 вокселів). Зверніть увагу, що не було відмінностей у вентральному стриатумі (-8 кантометальної площини).

Заходи Bmax / Kd, які відображають D2 рецептори, які не зайняті ендогенним DA, були значно нижчими у кокаїнових ходів, ніж у нейтральному стані у хворобливому (t = 2.3; p <0.05) та в путамені (t = 2.2; p <0.05), але не відрізнявся за вентральним смугастим (t = 0.37; p = 0.71) (Рис. 2A). Це вказує на те, що кокаїнові киї індукують вивільнення DA в спинний стриатум.

 

Малюнок 2. 

A, Допамін D2 наявність рецепторів (Bmax / Kd) у хвостаті, путамені та вентральному стриатуме для нейтральних та кокаїнових умов. BЗаходи, пов'язані з тягою (оцінюються за допомогою CCQ) до (перед) і після (пост) презентації нейтрального та кокаїнового відео. C, Регресійні схили кореляції між змінами DA (відсоткові зміни в Bmax / Kd від нейтрального стану) і змінами в потягу до кокаїну (до і після різниці в оцінках CCQ). Значення представляють засоби ± SDs. Порівняння відповідають парним t тести (двосторонні) *p <0.05; **p < 0.01.

Вплив кокаїнових сигналів на потяг і кореляцію з поведінковими заходами

Кокаїновий сигнал значно збільшив показники тяги (CCQ) від 2.9 ± 1.4 до 3.5 ± 1.4 (t = 2.9; p <0.01), тоді як нейтрального відео немає; оцінки до відео становили 2.8 ± 1.6, а після відео - 3.0 ± 1.7 (t = 1.1; p <0.30) (Рис. 2B). Кореляції між змінами в потягуванні та змінами ДД не відрізнялися для лівих та правих регіонів, і ми повідомляємо про співвідношення середніх показників. Ці кореляції були значними в путаменах (r = 0.69; p <0.002) і в хвостатому (r = 0.54; p = 0.03), але не в вентральному стриатумі (r = 0.36; p = 0.14) (Рис. 2C).

Кореляційний аналіз між змінами DA та клінічними шкалами виявив значну зв'язок між CSSA і DA змінами в хвостаті (r = 0.55; p <0.01) і тенденція до путамен (r = 0.40; p = 0.10). Аналогічно, оцінки на ASI були значно корельовані з змінами DA в правих путаменах (r = 0.47; p <0.05), лівий і правий вентральний стриатум (r = 0.50; <0.04), і тенденція до лівого хвоста (r = 0.41; p = 0.09). Чим більше ступінь тяжкості для CSSA і ASI, тим більше зміни DA.

Співвідношення між показниками D2 Наявність рецепторів, отриманих під час нейтрального відео і клінічних шкал (CCQ, CSSA, і ASI), не були значними.

Обговорення

Вплив кокаїну на DA в стриатуме

Тут ми показуємо збільшення DA в дорзальному стриатуме у кокаїнозалежних суб'єктів, які спостерігають за відео, яке показує кокаїнові сигнали. Ці результати узгоджуються з дослідженнями мікродіалізу, що підтверджують збільшення екстрацелюлярного DA в дорзальному стриатумі у гризунів, які реагують на кокаїнові сигнали (Ito et al., 2002). Проте дослідження мікродіалізу повідомили про збільшення ДА у спинному стриатумі тільки тоді, коли кокаїнові сигнали були представлені контингентно (Ito et al., 2002), тоді як безконтинентальна презентація збільшила DA замість NAc (Neisewander et al., 1996). У нашому дослідженні кокаїнові сигнали не були контингентними, оскільки суб'єктам не було потрібно випромінювати будь-які відповіді, щоб спостерігати за відео, однак кокаїнові сигнали викликали значне збільшення ДА у дорзальному стриатумі, а не в вентральному смугастому тілі (в якому знаходиться NAc). Це може відображати відмінності між доклінічними та клінічними парадигмами; зокрема, гризуни навчають, що реагування на сигнали передбачає доставку ліків, тоді як для суб'єктів, що страждають від кокаїну, вплив на сцену з «кокаїновими сигналами» не передбачає доставки ліків, а замість того, щоб задіяти їх у поведінці, необхідній для отримання препарату. Тобто поставка кокаїну не відбудеться автоматично, але, як це було б у випадку контингентного представлення у гризунів, вимагає емісії поведінки. Таким чином, активація ДА дорсального смугастого тіла кокаїном з'являється, коли поведінкові реакції необхідні для отримання препарату, на відміну від кокаїнових сигналів, які передбачають доставку ліків незалежно від поведінкової реакції (Vanderschuren et al., 2005). Це відповідає ролі спинного стриатума у ​​виборі та ініціюванні дій (Graybiel et al., 1994).

Допамін в спинному стриатуме і тягу

У цьому дослідженні ми виявляємо зв'язок між кокаїновим потягом і збільшенням ДА в дорсальному стриатуме (хвостатий і путамен). Оскільки головна проекція від клітин DA до спинного стриатума виникає з субстанції nigra (Хабер і Фадж, 1997), це означає, що нігростріатний шлях DA в суб'єктивному досвіді прагнення. Це узгоджується з попередніми візуалізаційними дослідженнями, які показують, що активація путамена у кокаїнових наркоманів була пов'язана з тягою, індукованою внутрішньовенним введенням кокаїну, що оцінюється залежними від рівня оксигенації крові змінами з функціональною магнітно-резонансною візуалізацієюBreiter et al., 1997), а також позитивні асоціації (Risinger et al., 2005)] або шляхом внутрішньовенного введення метилфенидата, оціненого за змінами в метаболізмі глюкози головного мозку з використанням ПЕТ [позитивної асоціації (Volkow et al., 1999)]. Тяга, викликана стресом у осіб, що вживають кокаїн, також була пов'язана з активацією дорсального стриатума (у тому числі хвостатого), як було оцінено за допомогою ФМР (Sinha et al., 2005). Аналогічним чином, дослідження fMRI, яке порівнювало відповіді між нейтральним та кокаїновим відео, пов'язане з посиленою сигналізацією BOLD в дорсальному стриатуме під час відео кокаїну до тяжіння, спричиненого відео (Garavan et al., 2000).

Спинний стриатум бере участь у відборі та ініціюванні дій (Graybiel et al., 1994), а нещодавні дослідження вказують на те, що вони опосередковують навчання стимулу-реакції (звички), включаючи те, що відбувається при хронічному введенні лікарського засобу (Білий і Макдональд, 2002). Таким чином, асоціація між допаміновою дофамінергічною активністю стриати та кой-індукованою тягою може відображати характер, заснований на звичках (автоматизований) пристрасті до наркоманії (Tiffany, 1990). Декілька доклінічних і клінічних досліджень задокументували залучення дорсального стриатуму з хронічним впливом кокаїну (Letchworth et al., 2001; Porrino et al., 2004; Volkow et al., 2004). Насправді, у лабораторних тварин дорсальні ділянки стриатума поступово більше залучаються кокаїном, оскільки хронічність прогресує (Letchworth et al., 2001; Porrino et al., 2004). Дійсно, висунуто гіпотезу про те, що дорсальний стриатум опосередковує звичний характер компульсивного пошуку наркотиків у кокаїновій залежності (Tiffany, 1990; Роббінс і Еверітт, 1999).

DA залучається до регулювання мотивації та винагороди (або прогнозування винагороди) (Мудрий і ромп, 1989; Schultz et al., 1997). У поточному дослідженні, вплив на кокаїн відео було сильним "винагороду провісником" (його тривалий історії кондиціонування), але суб'єкти в дослідженні були відомі, що винагорода наркотиків (фактично кокаїн) не буде доступна. У цьому відношенні ці висновки схожі з результатами в дослідженні здорових суб'єктів, показали харчові сигнали, які вони не могли споживати, що зафіксувало збільшення ДА в спинному стриатумі, що було пов'язано з «бажанням продовольства». після впливу на харчові подразники, ніж після впливу кокаїнових сигналів, напрямок кореляції було подібним: чим більше ДА збільшується, тим більше бажання (Volkow et al., 2002). Здавалося б, що активація Д. дорсального стриатума пов'язана з «бажанням» (бажаючим), що призведе до готовності до залучення до поведінки, необхідної для отримання потрібного об'єкта. Ці паралельні висновки припускають інтригуючу гіпотезу про те, що в людському мозку наркоманія може задіяти ті ж нейробіологічні процеси, які мотивують поведінку, необхідну для виживання, які викликані харчовими кондиціями.

Реактивність стриатума і тяжкість залежності

Зміни, спричинені cue, також були пов'язані з оцінками тяжкості наркоманії (оцінені з ASI і CSSA); чим більше ступінь тяжкості залежності, тим більше збільшується DA. Оскільки дорсальний стриатум залучений до навчання звикання, ця асоціація може відображати зміцнення звичок, коли хронічність прогресує. Оскільки CSSA є показником, який передбачає прогнозування результатів лікування у суб'єктів, що страждають на кокаїн (Kampman et al., 2002), це свідчить про те, що реакційна здатність системи DA до лікарських засобів може бути біомаркером для негативних результатів у суб'єктів, що страждають на кокаїн. Це також свідчить про те, що основні нейробіологічні порушення в наркоманії є обумовленими нейробіологічними реакціями, які призводять до активації шляхів DA, ​​які викликають поведінкові звички, що ведуть до компульсивного пошуку наркотиків і споживання. Ймовірно, що ці обумовлені нейробіологічні реакції відображають кортикостриатную і кортикомесенцефальну глутаматергічні адаптації (Kalivas і Volkow, 2005).

Nucleus accumbens і тяга

Це дослідження не виявило зв'язку між зміною тяги і ДА в вентральному стриатуме (в якому знаходиться NAc). Це було несподівано, оскільки дослідження на лабораторних тваринах показали, що NAc є частиною нейронної схеми, яка опосередковує рецидив кокаїну, викликаний києм (Fuchs et al., 2004). Це може означати, що залучення NAc в тягу є недепаминергическим. Дійсно, глутаматергічні прогнози в NAc були безпосередньо втягнуті в поведінку, пов'язану з вживанням наркотиків, що є ефектом, який не блокується антагоністами DA (Di Ciano та Everitt, 2004). Однак деякі слідчі (Gratton і Wise, 1994; Кіяткін і Стейн, 1996; Duvauchelle et al., 2000; Ito et al., 2000; Weiss et al., 2000), хоча не всі (Коричневий і Fibiger, 1992; Bradberry et al., 2000), показали збільшення DA в NAc з поданням кокаїнових сигналів. Як обговорювалося, це могло б відображати умови, за яких були представлені сигнали (контингент проти неконтингент). Крім того, подразники в доклінічних дослідженнях виконують іншу функцію, ніж ті, що є в поточному дослідженні; оскільки вони сигналізують про наявність кокаїну, вони діють як дискримінаційний стимул, тоді як якщо вони пов'язані з кокаїном (як це було в даному дослідженні), то вони є умовними стимулами. Однак вони також можуть відображати відмінності у видах (люди проти гризунів), експериментальні парадигми (відео, що показують сигнали проти фізичної присутності сигналів), а також методи вимірювання DA (PET проти мікродіалізу та вольтамперометрії).

Дослідження обмежень

Обмежена просторова роздільна здатність методу ПЕТ обмежувала нас, щоб заміряти вентральний стриатум, а не NAc. Крім того, його відносно поганий часовий дозвіл дозволив виявити зміни DA протягом періоду 20 – 30, обмежуючи нашу здатність виявляти короткий приріст DA, як повідомлялося для кокаїнових сигналів з вольтамперометрією (Phillips et al., 2003). Крім того,11Метод C] raclopride найкраще підходить для виявлення вивільнення DA в областях високого D2 щільності рецепторів, такі як стриатум, але не низька щільність рецептора, наприклад, екстрастратальні області, які могли б пояснити, чому ми не показали зміни DA в мигдалині, в яких дослідження тварин показали, що викликані ки-геном DA збільшення (Weiss et al., 2000).

Хоча ми показуємо, що варіабельність величини змін DA, індукованих символом кокаїну, пов'язана з тяжкістю процесу наркоманії, вона також може відображати відмінності в реактивності клітин DA, які могли передувати зловживанню речовинами. У цьому дослідженні 17 суб'єктів 18 були чоловіками, і тому майбутні дослідження необхідні для вивчення гендерних відмінностей.

Висновки

Оскільки ДА збільшується в спинному стриатумі, що викликається сигнальним синдромом, це свідчить про фундаментальне залучення нігрострітального шляху Д.А. в тягу і кокаїнову залежність у людей. Це також свідчить про те, що сполуки, які могли б інгібувати індуковане києм стриарний ДА, були б логічними мішенями для розробки фармакологічних заходів для лікування кокаїнової залежності.

Примітка додана в доказ.

Аналогічні висновки про збільшення дофаміну в спинному стриатуме під час кокаїнової тяги повідомлялися як попередні дані Wong et al. (2003).

Виноски

  • Отримано квітня 10, 2006.
  • Редакція отримала травня 8, 2006.
  • Прийнято травня 14, 2006.

  • Ця робота була підтримана Національним Інститутом Здоров'я Внутрішньої Дослідницької Програми (Національний Інститут зловживання алкоголем і алкоголізмом), Департаментом Енергії США грант DE-AC01-76CH00016, і Національний Інститут зловживання наркотиками DA06278-15. Ми дякуємо Девіда Шльера, Давида Алексуфа, Павла Васку, Колін Шей, Юуена Сю, Поліна Картер, Кіт Прадхан, Карен Апельского, Шеріл Кассед і Джима Суонсона за їхній внесок.

  • Кореспонденція повинна бути адресована д-ру Нора Волкув, Національний інститут зловживання наркотиками, 6001 Executive Boulevard, кімната 5274, Bethesda, MD 20892. Електронна пошта: [захищено електронною поштою]

посилання

  1. ↵
    Bradberry CW, Barrett-Larimore RL, Jatlow P, Rubino SR (2000) Вплив кокаїну та кокаїну на самостійне введення на позаклітинний допамін в мезолімбічному і сенсомоторному стриатумі у макак-резусів. J Neurosci 20: 3874 – 3883.
  2. ↵
    Breier A, Su TP, Saunders R, Карсон Р.Е., Колачана Б.С., де Бартоломеїс А., Вайнбергер Д.Р., Вайзенфельд N, Малхотра А.К. метод нової позитронно-емісійної томографії. Proc Natl Acad Sci США 1997: 94 – 2569.
  3. ↵
    Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Кеннеді DN, Макріс N, Берке JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Метью RT, Rosen BR, Hyman SE (1997) Гострий вплив кокаїну на діяльність мозку людини і емоції. Нейрон 19: 591 – 611.
  4. ↵
    Коричневий Е.Е., Fibiger HC (1992) Кокаїн-індуковане кондиційне переміщення: відсутність пов'язаного з ним збільшення вивільнення дофаміну. Неврологія 48: 621 – 629.
  5. ↵
    Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP (1999) Лімбічна активація під час індукованої києм тяги до кокаїну. Am J Psychiatry 156: 11–18.
  6. ↵
    Childress AR, Franklin T, Listerud J, Acton P, O'Brien CP (2002). В: Нейропсихофармакологія: п’яте покоління прогресу. 1575–1590. (Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroft C, eds) Філадельфія: Lippincott Williams & Wilkins.
  7. ↵
    Di Chiara G, Imperato A (1988) Наркотики, які зловживають люди, переважно підвищують концентрацію синаптичних дофаміну в мезолімбічної системі вільно рухаються щурів. Proc Natl Acad Sci США 85: 5274 – 5278.
  8. ↵
    Di Ciano P, Everitt BJ (2004) Прямі взаємодії між базолатеральної амігдалою і ядром nucleus accumbens лежать в основі кокаїну. J Neurosci 24: 7167 – 7173.
  9. ↵
    Duvauchelle CL, Ikegami A, Castaneda E (2000) Підвищена поведінкова активність і підвищує рівень допаміну, що виробляється внутрішньовенним кокаїном. Behav Neurosci 114: 1156 – 1166.
  10. ↵
    Friston KJ, Holmes AP, Worsley KJ, Poline JB, Frith CD, Frackowiak RSJ (1995) Статистичні параметричні карти функціональної візуалізації: загальний лінійний підхід. Hum Мозок Mapp 2: 189 – 210.
  11. ↵
    Фукс Р.А., Еванс К.А., Паркер М.П. Див. RE (2004) Диференціальне залучення субрегіонів орбітофронтальної кори в кондиційованому і кокаїновому відновленні кокаїну у щурів. J Neurosci 24: 6600 – 6610.
  12. ↵
    Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Росс TJ, Салмерон BJ, Risinger R, Келлі D, Stein EA (2000) Cue-індукованої кокаїну тягу: нейроанатомічна специфічність для споживачів наркотиків і наркотиків стимулів. Am J Psychiatry 157: 1789 – 1798.
  13. ↵
    Gratton A, Wise RA (1994) Зміни в дофаміно-пов'язаних електрохімічних сигналах під час внутрішньовенного введення кокаїну в організмі щурів. J Neurosci 14: 4130 – 4146.
  14. ↵
    Graybiel AM, Aosaki T, Flaherty AW, Kimura M (1994) Базальні ганглії та адаптивне рухове управління. Наука 265: 1826 – 1831.
  15. ↵
    Haber SN, Fudge JL (1997) Примат майна nigra і VTA: інтегративна схема і функція. Crit Rev Neurobiol 11: 323 – 342.
  16. ↵
    Ito R, Dalley JW, Howes SR, Роббінс Т.В., Everitt BJ (2000) Дисоціація в дозованому вивільненні допаміну в ядрі і оболонці nucleus accumbens у відповідь на кокаїнові сигнали і під час кокаїнової поведінки у щурів. J Neurosci 20: 7489 – 7495.
  17. ↵
    Ito R, Dalley JW, Роббінс Т.В., Everitt BJ (2002) Вивільнення дофаміну в дорзальному стриатуме під час кокаїноподібної поведінки під контролем асоційованого з наркотиками репліка. J Neurosci 22: 6247 – 6253.
  18. ↵
    Kalivas PW, Volkow ND (2005) Нейронні основи наркоманії: патологія мотивації та вибору. Am J Psychiatry 162: 1403 – 1413.
  19. ↵
    Кампман К.М., Волпічеллі Дж., Макгінніс Д.Є., Альтерман А.І., Вайнріб Р.М., Д'Анджело Л., Епперсон Л.Е. (1998) Надійність та обґрунтованість оцінки селективної серйозності кокаїну. Наркоман Бехав 23: 449–461.
  20. ↵
    Кампман К.М., Волпічеллі Дж., Мульвані Ф, Руксталіс М, Альтерман А.І., Петтінаті Х, Вайнріб Р.М., О'Брайен СР (2002) Тяжкість виведення кокаїну та токсичність сечі внаслідок введення лікування передбачають результат у випробуваннях на лікування кокаїнової залежності. Наркоман Бехав 27: 251–260.
  21. ↵
    Кіяткін Е.А., Штейн Е.А. (1996) Умовлені зміни допумінного сигналу nucleus accumbens, встановлені внутрішньовенним введенням кокаїну у щурів. Neurosci Lett 211: 73 – 76.
  22. ↵
    Koob GF, Bloom FE (1988) Клітинні і молекулярні механізми лікарської залежності. Наука 242: 715 – 723.
  23. ↵
    Letchworth SR, Nader MA, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ (2001) Прогресування змін щільності місця зв'язування допамінового транспортера в результаті самоуправління кокаїном у макак-резусів. J Neurosci 21: 2799 – 2807.
  24. ↵
    Логан Дж., Фаулер Ю.С., Волков Н.Д., Вольф А.П., Дьюі С.Л., Шльєр Д.І., МакГрегор Р.Р., Хітземанн Р., Бендріем Б., Гатлі SJ (1990) метил] - (-) - дослідження ПЕТ кокаїну у людини. J Cereb Кровотік Metab 11: 10 – 740.
  25. ↵
    Логан Дж., Волков Н.Д., Фаулер Ю.С., Ван Г.Я., Дьюі С.Л., МакГрегор Р., Шліер Д., Гатлі С.Д., Паппас Н., Король Р (ХНУМХ) Ефекти кровотоку на зв'язування [1994C] раклоприда в мозку аналіз даних ПЕТ. J Cereb Кровотік Metab 11: 14 – 995.
  26. ↵
    McLellan AT, Kushner H, Metzger D, Peters R, Сміт I, Гріссом G, Петтінаті H, Argeriou M (1992) П'яте видання індексу суворості наркоманії. J Забороняти підпорядкування 9: 199 – 213.
  27. ↵
    Neisewander JL, O'Dell LE, Tran-Nguyen LT, Castaneda E, Fuchs RA (1996) Переповнення дофаміну в ядрі акумулятора під час вимирання та відновлення поведінки самоконтролю кокаїну. Нейропсихофармакологія 15: 506–514.
  28. ↵
    O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ (1998) Фактори, що обумовлюють зловживання наркотиками: чи можуть вони пояснити примус? J Psychopharmacol 12: 15–22.
  29. ↵
    Філіпс PE, Stuber GD, Heien ML, Wightman RM, Carelli RM (2003) Виділення допаміну другого рівня сприяє пошуку кокаїну. Природа 422: 614 – 618.
  30. ↵
    Porrino LJ, Lyons D, Сміт HR, Daunais JB, Nader MA (2004) Кокаїн самоврядування виробляє прогресивне залучення лімбічних, асоціативних і сенсомоторних смугастих доменів. J Neurosci 24: 3554 – 3562.
  31. ↵
    Risinger RC, Salmeron BJ, Ross TJ, Amen SL, Sanfilipo M, Hoffmann RG, Bloom AS, Garavan H, Stein EA (2005) Нейронні кореляти високого і тягу під час самоконтролю кокаїну з використанням BOLD fMRI. NeuroImage 26: 1097 – 1108.
  32. ↵
    Роббінс Т.В., Everitt BJ (1999) Наркоманія: шкідливі звички складаються. Природа 398: 567 – 570.
  33. ↵
    Шульц В., Даян П, Монтегю ПР (1997) Нейронний субстрат передбачення і винагороди. Наука 275: 1593 – 1599.
  34. ↵
    Sinha R, Lacadie C, Skudlarski P, Fulbright RK, Rounsaville BJ, Kosten TR, Wexler BE (2005) Нейронна активність, пов'язана зі стресом, викликаним стресом: функціональне дослідження магнітно-резонансної томографії. Психофармакологія (Берл) 183: 171 – 180.
  35. ↵
    Тіффані СТ (1990) Когнітивна модель наркотичних спонукань і поведінки наркотиків: роль автоматичних і неавтоматичних процесів. Psychol Rev 97: 147 – 168.
  36. ↵
    Tiffany ST, Singleton E, Haertzen CA, Henningfield JE (1993) Розробка анкети про кокаїнову жагу. Алкоголь наркотиків залежить від 34: 19 – 28.
  37. ↵
    Vanderschuren LJ, Di Ciano P, Everitt BJ (2005) Залучення дорсального смугастого тіла в кокаїновому контрольованому. J Neurosci 25: 8665 – 8670.
  38. ↵
    Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R, Logan J, Alexoff D, Shea C, Hitzemann R (1993) Відтворюваність повторюваних заходів зв'язування вуглець-11-раклоприд у мозку людини. J Nucl Med 34: 609 – 613.
  39. ↵
    Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R (1994) Зображення ендогенної конкуренції допаміну з [11C] раклопридом в людському мозку. Synapse 16: 255 – 262.
  40. ↵
    Volkow ND, Wang GJ, Фаулер JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, Логан J, Ding YS, Паппас N (1999) Асоціація метилфенидат-індукованої тягу з змінами в правій striato-орбітофронтальний метаболізм у вживаючих кокаїн . Am J Psychiatry 156: 19 – 26.
  41. ↵
    Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Wong C, Gatley SJ, Gifford AN, Ding YS, Паппас N (2002) "Nonhedonic" мотивації харчування у людей включає в себе дофамін в спинний стриатум і метилфенідат посилює цей ефект. Synapse 44: 175 – 180.
  42. ↵
    Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004) Допамін у наркоманії та наркоманії: результати досліджень візуалізації та наслідків лікування. Молекулярна психіатрія 9: 557 – 569.
  43. ↵
    Weiss F, Maldonado-Vlaar CS, Парсонс Л.Г., Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O (2000) Контроль поведінки, що шукає кокаїн, за допомогою асоційованих з наркотиками подразників у щурів: вплив на відновлення рівня погашеного оперантного та позаклітинного рівня дофаміну в мигдалині і nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci США 97: 4321 – 4326.
  44. ↵
    White NM, McDonald RJ (2002) Кілька паралельних систем пам'яті в головному мозку щура. Neurobiol Learn Mem 77: 125 – 184.
  45. ↵
    Мудрий РА, Rompre PP (1989) Мозковий допамін і винагорода. Annu Rev Psychol 40: 191 – 225.
  46. ↵
    Wong DF, Lee JS, Maini A, Zhou Y, Кувабара H, Endres C, Brasic J, Доган А.С., Schretlen D, Олександр М, Kimes E, Ернст М, Jasinski D, London ED, Zukin S (2003) \ t прагнення і вивільнення дофаміну: методологія і кореляція. J Nucl Med 44: 67.

Статті з посиланням на цю статтю