J Neurosci. 2015 Nov 25; 35 (47):15523-38. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2970-15.2015.
Айзенхардт М1, Лейкснер S1, Луян Р2, Spanagel R3, Більбао А4.
абстрактний
Глутаматергічний вхід в мезолімбічний шлях дофаміну (ДА) відіграє важливу роль у розвитку поведінки, що викликає звикання. Незважаючи на те, що це добре встановлено для деяких лікарських засобів, невідомо, чи включаються рецептори глутамату в мезолімбічної системі в опосередковуванні звикання до хронічного вживання алкоголю.
Тут ми оцінювали внесок мезолімбічних NMDAR і AMPAR в опосередкування спиртових пошукових відповідей, індукованих екологічними стимулами і рецидивом поведінки, використовуючи чотири індукованих мутантних мишачих лініях, які не мають генів глутаматного рецептора Grin1 або Gria1. Спочатку ми демонструємо відсутність GluN1 або GluA1 в будь-яких DAT- або D1R-експресуючих нейронах в наших мутантних мишачих лініях шляхом дослідження колокалізації. Потім ми показуємо, що субодиниці рецептора GluN1 і GluA1 в межах цих нейрональних субпопуляцій опосередковують ефект позбавлення алкоголю, не впливаючи на контекст-плюс-індуковане відновлення алкоголю. Далі ми фармакологічно підтвердили ці результати, продемонструвавши аналогічне зниження ефекту позбавлення алкоголю після вливання антагоніста NMDAR мемантина в ядро accumbens і вентральний сегмент контрольних мишей, і рятування мутантного фенотипу шляхом фармакологічного потенціювання активності AMPAR з використанням анірацетаму. IДо висновку, дофамінові нейрони, а також D1R-экспрессирующие середовища колючих нейронів і їх глутаматергічні входи через NMDAR і AMPARS діють узгоджено, щоб впливати на реакцію рецидиву. Ці результати забезпечують нейроанатомічний і молекулярний субстрат для поведінки рецидивів і підкреслюють важливість глутаматергічних препаратів у модулюванні поведінки рецидивів.
ЗНАЧЕННЯ ЗНАЧЕННЯ:
Тут ми надаємо генетичні та фармакологічні докази того, що рецептори глутамату в мезолімбічній системі дофаміну відіграють істотну роль у рецидиві алкоголю. Використовуючи різні індуцибельні і сайт-специфічні моделі трансгенних мишей і експерименти з фармакологічної перевірки, ми показуємо, що критичні субодиниці NMDAR і AMPAR, виражені або в дофамінових нейронах, або в дофамінових рецепторах D1, що містять нейрони, відіграють важливу роль в ефекті позбавлення алкоголю (збільшення споживання алкоголю після періоду утримання), не впливаючи на контекст, а також на індуковане відновлюванням відповідей на пошук алкоголю. Лікарські засоби, спрямовані на глутаматергічну нейротрансмісію шляхом селективної інактивації цих рецепторів глутамату, можуть мати терапевтичну ефективність.
;