Модуляція глутаматергічної передачі дофаміном: акцент на хворобах Паркінсона, Хантінгтона та наркоманії (2015)

Перейти до:

абстрактний

Вступ

Дофамін (DA) - це катехоламін, який виконує роль нейромодулятора, граючи важливу роль у рухових та когнітивних функціях, а також у переробці винагород.

Наше основне розуміння передачі ДА випливає з досліджень системи середнього мозку DA, які охоплюють як субстанцію Nigra pars compacta (SNc-A9), так і вентральну тегментальну зону (VTA — A10). Перший знаходиться у витоці нігростріального шляху, де нейрони DA проектуються на дорсальний смугастий і відіграють центральну роль у контролі дрібних рухових функцій. Натомість нейрони DA в межах VTA утворюють мезотріатальний шлях і направляються на вентральний смуг (або Nucleus acumbens, NaC), відіграючи важливу роль у обробці винагороди (Paillé et al., 2010; Трицш і Сабатіні, 2012). HОскільки DA формує всі ці різні функції в мозку? В обох схемах DA виступає нейромодулятором, регулюючи введення глутаматергічних речовин на основні нейрони і, отже, контролюючи смугастий вихід. Більше 95% смугастих нейронів представлено середніми колючими нейронами (МСН; Крейцер, 2009) які утворюють асиметричні синапси з глутаматергічними проекціями та симетричними контактами на входах DA. Отже, активність нейронів DA і послідовне вивільнення DA в сусідстві з синаптичною щілиною швидко впливають на синаптичну передачу, внутрішню збудливість і дендритну інтеграцію (Триць і Сабатіні, 2012), частково пояснюючи різні функції ДА в мозку. Важливо, що DA може модулювати глутаматергічну передачу за рахунок ефекту конвергенції на МСН, впливаючи на D2-R, розташований пресинаптикально на глютаматергічні входи, або модулюючи збуджуючі входи на GABAergic та холінергічні інтернейрони.

Iнерезультатно, що кілька нейродегенеративних та нервово-психічних розладів, включаючи хвороби Паркінсона, Хантінгтона та пов’язані із залежністю, виявляють порушення регуляції сигналів глутамату та ДА в межах стриатуму. У цьому огляді ми зосередимо нашу увагу на механізмах, що лежать в основі модуляції глутаматергічної передачі за допомогою DA в нигростриальной і мезотріатичній схемах (мал. (Малюнок11).

  

малюнок 1

Нігстротріальні та мезостріальні схеми. Сагітальний вигляд збудливих входів на ланцюги нігростріальної та мезотріатичної.

Нігеростіальний контур

Нейрони DA від проекту SNc до спинного стриатуму. Ця структура в основному заселена МСН, які класифікуються на дві групи відповідно до аксонових проекцій та експресії рецепторів DA.

• MSN-рецептори типу 1 (D1R) утворюють прямий шлях і направляють свої аксони до вихідних ядер GABAergic базальних ганглій, tвін внутрішній сегмент Паллідус Globus (GPi) та Substantia Nigra pars reticulata (SNr), які в свою чергу направляють свою прихильність до рухових ядер таламуса.
• MSN-рецептори типу 2 (D2R) містять непрямий шлях і направляють свої аксони до зовнішнього сегмента Паллідус глобуса (GPe), який, у свою чергу, виступає на глутаматергічні нейрони Субталамічного ядра (STN). Потім нейрони STN відправляють свої аксони до вихідних ядер базальних гангліїв (GPi та SNr), де вони утворюють збудливі синапси на нейронних вихідних нейронах.

Активація прямого та непрямого шляху справляє протилежний вплив на рух:

1. активація прямого шляху гальмує таламокортикальні проекції і призводить до активації коркових премоторних схем, що полегшують рухи.
2. Активізація непрямого шляху замість цього гальмує нейрони таламокортикальної проекції, зменшуючи привід премотора та гальмуючи рухи (Крейцер та Маленка, 2008).

• Цікаво, що ця модель була нещодавно оскаржена, і було запропоновано, що два шляхи структурно і функціонально переплетені (Дюна і Стандаерт, 2001; Calabresi et al., 2014).

Діючи на D1R або D2R, DA по-різному модулює активність прямого та непрямого шляху, одночасно контролюючи збудливість МСН у смузі і керуючи синаптичною пластичністю на різних глутаматергічних входах. Більшість глутаматергічних аферентів на спинному смузі виникає в корі та таламусі. Незважаючи на те, що кортикостріальні афекти можуть нести рухову та пізнавальну інформацію, таламостріальні передають інформацію для нагородності та неспання (Huerta-Ocampo та ін., 2014). Незважаючи на таку точку зору, як кортикостриатичні, так і таламостріальні термінали утворюють синаптичні контакти з D1 та D2 MSN, а конвергенція їх входів говорить про те, що вони аналогічно беруть участь в активації MSN.

Виявлені глибокі функціональні відмінності цих шляхів, що передбачає залежність від вхідних відмінностей синаптичних функцій (Smeal et al. 2008). Необхідні майбутні дослідження для дослідження вхідної сегрегації на прямі та непрямі смугові шляхи та їх функціональні наслідки.

Мезостріальна схема

Ця схема бере свій початок у VTA, де нейрони DA проектують на D1 та D2 MSN з вентральної смуги. Хоча наявність D1 та D2 MSN у вентральній смузі добре встановлено, є декілька доказів, що свідчать про те, що прогнози на NAc можуть бути не настільки відокремленими, як у дорсальній смузі. Дійсно, було показано, що і D1, і D2 MSNs проектуються на вентральний палідій, тоді як D1 MSN можуть також безпосередньо проектувати на VTA (Lu et al., 1998; Zhou et al., 2003; Smith et al., 2013). Незважаючи на ці відмінності, добре встановлено, що D1 і D2 MSN в NAc виявляють різні електрофізіологічні властивості (Paillé та ін., 2010; Pascoli et al., 2011b, 2014b) і по-різному реагують на стимуляцію VTA (Grueter et al., 2010; Paillé та ін., 2010). Незважаючи на це чітке розмежування D1 і D2, що містить MSN, слід згадати про існування невеликої популяції нейронів, що містить як D1R, так і D2R (Matamales et al., 2009).

Аналогічно нигростриальному ланцюгу, DA модулює та інтегрує синтаптичні входи глутаматергічних речовин із префронтальної кори, мигдалини та гіпокампу. Цікаво, що різні форми синаптичної пластичності були описані на різних збуджуючих входах на D1 та D2 MSN, що дозволяє припустити, що конкретна модель нейронної активності, що збігається з сигналом DA, необхідна для конкретних поведінкових результатів поведінки (Paillé et al., 2010; Pascoli et al., 2014b).

Рецептори DA та сигнальні шляхи

Передача DA опосередковується рецепторами білка, сполученими з білками, пов'язаними з нуклеотидами. Вони є метаботропними рецепторами із семи трансмембранних доменів, з'єднаних з G-білками, які призводять до утворення другого месенджера та активації або інгібування подальших каскадів сигналізації. Незважаючи на те, що до цього часу було клоновано п'ять різних рецепторів DA, ​​їх можна класифікувати за двома основними групами населення за їх структурою та фармакологічними властивостями: (a) D1-подібні рецептори (D1 та D5), які стимулюють вироблення цАМФ; і (b) D2-подібні рецептори (D2, D3 і D4), які знижують рівень внутрішньоклітинного цАМФ. Здатність D1-подібних і D2-подібних рецепторів модулювати в протилежних напрямках концентрацію цАМФ, і, таким чином, трансдукцію сигналу нижче за течією, залежить від їх взаємодії з конкретними G білками.

D1-подібні рецептори є найбільш вираженим рецептором DA в головному мозку, в основному локалізуються в межах переднього мозку і, порівняно з D2-подібною родиною, мають високозбережену послідовність (Триць і Сабатіні, 2012). Зв'язування DA з D1-подібними рецепторами призводить до збільшення активності аденілілциклази і, як наслідок, підвищення рівня цАМФ. Цей шлях викликає активацію протеїнкінази A (PKA) та фосфорилювання різних субстратів, а також індукцію негайної ранньої експресії гена, що сприяє загальній реакції D1R (Болье та Гайнетдінов, 2011). DARPP-32 (фосфопротеїн, регульований DA і cAMP, 32kDa) - один з найбільш вивчених субстратів PKA, активований DA і забезпечує механізм інтеграції інформації в дофаміноцептивні нейрони (Svenningsson et al., 2004). Через контроль протеїну фосфатази-1 (PP-1) DARPP-32 регулює збудливість нейронів, а також глутаматергічну передачу. Активація шляху cAMP / PKA / DARPP-32 дійсно збільшує відкриття каналів Ca2 + типу L, що сприяє переходу MSN на більш високий рівень збудливості (Vergara et al., 2003). У той же час, активація цього шляху сприяє фосфорилюванню як AMPAR, так і NMDAR, забезпечуючи механізм прямого контролю глутаматергічної передачі сигналом DA (Snyder et al., 1998, 2005).

Після активації D2R є декілька модулюючих ефектів. Перш за все, ці рецептори поєднуються з білками Gi / o, і їх активація негативно модулює cAMP-сигналізацію, зменшуючи фосфорилювання білків нижче за течією (PKA-мішені), таких як DARPP-32. У той же час активація D2R через субодиниці Gβγ інгібує Ca типу L²⁺ каналів і активує G-білок, зв'язаний всередину випрямленням калію (К⁺) канали (GIRK), що викликають зниження нейрональної збудливості та зниження синтезу та вивільнення DA (Kebabian і Greengard, 1971). Крім того, D2R також розташовуються пресинатично на збуджуючих входах, де впливають на вивільнення глутамату та на інтерневрони ChaT в смузі, де сприяють зниженню вивільнення Ach (Surmeier et al., 2007).

Цікаво, що DA має нижчу спорідненість до D1R, порівняно з D2R, що вказує на різний вплив на прямий та непрямий шлях під час виходу тонічного або фазичного DA. Дійсно, було запропоновано, що фазовий випуск активує D1R, щоб полегшити лімбічні входи, тоді як тонічний вивільнення двосторонній активує D2R на входах PFC (Floresco et al., 2003; Goto і Grace, 2005; Гото та ін., 2007). Важливо врахувати, що різний вплив DA змінюють функції мозкових областей, які отримують введення DA. Дійсно, змінена модуляція ДА збудливих входів на ці ділянки відіграє важливу роль у патофізіології багатьох неврологічних порушень (Goto et al., 2007).

Модуляція DA NMDAR і AMPAR

DA модулює функціонування глутаматергічного синапсу, діючи на різних рівнях. Класичний погляд вказує на те, що DA може регулювати активність іонотропних рецепторів глутамату зі зменшенням реакцій викликаних AMPAR та збільшенням реакцій, викликаних NMDAR. (Цепеда та ін., 1993; Левін та ін., 1996; Сепеда і Левін, 1998; Graham et al., 2009). Зокрема, активація D1R зазвичай призводить до потенціювання струмів, залежних від NMDAR, тоді як активація D2R викликає зменшення АМПАР-залежних відповідей. Цей погляд має ключове значення в смузі, де дофамінергічні термінали утворюють синаптичні контакти на шиї шипів MSN, тоді як голова отримує входи від глутаматергічних терміналів (Surmeier et al., 2007).

Цікаво, що НМДАР в кортикостриальному синапсі демонструють особливі особливості. Дійсно, навіть якщо GluN2B являє собою переважну регуляторну субодиницю, виражену в цій області мозку (Дюна і Штандаерт, 2001) було запропоновано, що GluN2A-, але не GluN2B-містять NMDAR, індукують депресію синаптичної передачі, яка не передбачає активації кортикостриатичних нейронів, але це швидше опосередковані NMDAR в синапсах MSN (Schotanus і Chergui, 2008a). Цікаво, що останні звіти дозволяють припустити, що підрозділи GluN2A та GluN2B по-різному сприяють передачі глутаматергічного типу у смугастих MSN (Paoletti et al., 2008; Jocoy та ін., 2011). У той час як генетична делеція або фармакологічна блокада GluN2A збільшують D1R-опосередковане потенціювання NMDAR-залежних реакцій, інгібування GluN2B знижує цю потенцію, пропонуючи противагу їх відповідних функцій. Більше того, було показано, що підрозділи GluN2A сприяють головним чином NMDA-відповідям у D1-MSN, тоді як підрозділи GluN2B більше задіяні у відповідях NMDA у клітинах D2R (Paoletti et al., 2008; Jocoy та ін., 2011).

Кілька досліджень досліджували вплив стимуляції D1R на торгівлю субодиницею NMDAR на синаптичній мембрані. Фармакологічна активація D1R підвищує поверхневі рівні NMDAR (Hallett et al., 2006; Паолетті та ін., 2008) та локалізація NMDAR у фракції синаптосомальної мембрани через стимуляцію тирозинкінази Fyn (Dunah et al., 2004; Tang et al., 2007). Більш детально було показано, що лікування агоністом D1R (SKF38393) призводить до значного зниження NMDAR, що містить GluN2A, і до супутнього збільшення ширини голови хребта (Vastagh et al., 2012). Цікаво, що спільна обробка кортикостріатальних зрізів антагоністом GluN2A (NVP-AAM077) та агоністом D1R посилила збільшення дендритної ширини хребта, що спостерігається лише при SKF38393. І навпаки, антагоніст GluN2B (іфенпроділ) блокував будь-який морфологічний ефект, викликаний активацією D1 (Vastagh et al., 2012). Однак необхідні подальші дослідження для всебічного розуміння конкретної ролі GluN2A- vs. GluN2B-містять NMDAR в модуляції дендритної морфології хребта при стритальних МСН.

BAC-трансгенні миші, що експресують EGFP у D1R- та D2R-позитивних клітинах (Valjent et al., 2009) останнім часом використовується для ретельного аналізу DA-залежної модуляції MSN в межах прямого та непрямого шляху (Cepeda et al., 2008). Відповідно до попередніх досліджень, D1R-залежна модуляція реакцій, викликаних глутаматом, корелювалась з активацією нейронів прямого шляху. Навпаки, зниження залежності від D2R зменшення реакцій, викликаних глутаматом, було специфічним для непрямого шляху (André et al., 2010). Крім того, останні та новітні інструменти, такі як оптогенетика та складний Са²⁺ візуалізація показала, що активація D2-рецепторів зменшує реакції, викликані NMDAR, за допомогою пресинаптичної модуляції вивільнення глутамату (Хіглі та Сабатіні, 2010).

Зокрема, декілька досліджень, що описують співіснування D1Rs та NMDAR в стриптичних синапсах MSN, свідчать про наявність можливої ​​прямої молекулярної взаємодії між двома рецепторними системами (Kung et al., 2007; Heng та ін., 2009; Kruusmägi та ін., 2009; Jocoy та ін., 2011; Вастаг та ін., 2012). Пряма взаємодія між цими двома рецепторами спочатку була запропонована Lee et al. (2002), який показав спільне іммуноосадження D1R з GluN1 / GluN2A субодиницями NMDAR. Ця взаємодія не є статичною, але зменшується активацією D1R (Lee et al., 2002; Люшер і Беллоне, 2008). Крім того, порушення взаємодії D1R з NMDAR-вмісними GluN2A за рахунок перешкоджаючих пептидів є достатнім для індукції модуляції струмів NMDAR, таким чином пропонуючи пряму роль для зв'язування цього рецептора-рецептора в передачі NMDA (Lee et al., 2002; Brown et al., 2010). Однак питання є складнішим, оскільки і в смугастих нейронах, і в трансфікованих клітинах HEK293 D1R безпосередньо взаємодіє з підрозділом GluN1 для формування конститутивного олігомерного комплексу, який рекрутується на плазматичну мембрану за наявності підрозділу GluN2B (Fiorentini et al., 2003). Більше того, ця взаємодія скасовує інтерналізацію D1R - вирішальну адаптивну реакцію, яка зазвичай виникає при стимуляції агоністом (Fiorentini et al., 2003).

Більш недавні дослідження застосували методи живого зображення однієї наночастинки високої роздільної здатності для дослідження ролі динамічної взаємодії між D1R та NMDAR у синапсах гіпокампа (Ladepeche et al., 2013a). Запобігання фізичної взаємодії між D1R та GluN1 шляхом втручання пептиду здатне повністю скасувати синаптичну стабілізацію D1R, таким чином, припускаючи, що D1R динамічно зберігаються при глутаматергічних синапсах через механізм, що вимагає взаємодії з NMDAR (Ladepeche et al., 2013a). Більше того, порушення комплексу D1R / NMDAR збільшує вміст синаптики NMDAR завдяки швидкому бічному перерозподілу рецепторів і сприяє тривалому синаптичному потенціалу (Ladepeche et al., 2013b). Зокрема, активація D1R знижує взаємодію D1R / GluN1 у перисинаптичних місцях та дозволяє бічну дифузію NMDAR в постсинаптичну щільність, де вони підтримують індукцію довготривалого потенціювання (LTP; Argilli et al., 2008; Ladepeche та ін., 2013b).

Рецептори DA типу D2 також взаємодіють з NMDAR. При постсинаптичній щільності D2R утворюють специфічний комплекс з NMDAR через C-кінцевий домен субодиниці GluN2B (Liu et al., 2006). Цікаво, що стимуляція DA кокаїном (i) посилює взаємодію D2R / GluN2B; (ii) знижує асоціацію CaMKII з GluN2B; (iii) знижує залежність від CaMKII фосфорилювання GluN2B (Ser1303); та (iv) інгібує потоки, опосередковані рецепторами NMDA в MSN (Liu et al., 2006).

DA також може модулювати активність AMPAR, що призводить до зменшення викликаних AMPAR відповідей (Cepeda et al., 1993; Левін та ін., 1996; Сепеда і Левін, 1998; Беллоне і Люшер, 2006; Engblom et al., 2008; Mameli et al., 2009; Brown et al., 2010). Ранні дослідження, проведені на культивованих нейронах, показали, що активація D1R у смугастих МСН сприяє фосфорилюванню АМПАР за допомогою ПКА, а також потенціюванню амплітуди струму (Прайс та ін., 1999). Антагоністи D2Rs збільшують фосфорилювання GluR1 на Ser845, не впливаючи на фосфорилювання в Ser831 (Håkansson et al., 2006). Такий же ефект спостерігається за допомогою етилоприду, селективного антагоніста D2R. Навпаки, агоніст D2R-квінпіролу знижував фосфорилювання GluR1 при Ser845 (Håkansson et al., 2006). Модуляція рецепторів DA також здатна регулювати трафік AMPAR на синаптичних мембранах. Зокрема, лікування агоністом D1R призводить до збільшення поверхневої експресії субодиниць рецепторів AMPA (Snyder et al., 2000; Gao et al., 2006; Вастаг та ін., 2012).

Модуляція DA синаптичної пластичності

DA грає важливу роль у модулюванні довготривалих змін синаптичної сили. Однією з найбільш охарактеризованих форм синаптичної пластичності в стриатумі є довготривала депресія (LTD). У дорзальній та вентральній смузі ця форма пластичності вимагає супутньої активації mGluR5 та каналів кальцію, що перебуває під напругою, і виражається вивільненням ендоканабіноїдів (eCB). eCB діють ретроградно на свої CB рецептори і зменшують ймовірність вивільнення глутамату (Robbe et al., 2002; Kreitzer і Malenka, 2005).

Цікаво, що т. Звйого форма LTD залежить від активації D2R, але чи є це суперечливим, чи виражається він лише на глутаматергічних входах у МСН непрямого шляху дорзального стриатуму. Дійсно, в той час як eCB-LTD вперше характеризувався D2R MSN спинного стриатуму (Kreitzer and Malenka, 2007), ця форма пластичності була описана як у D1R, так і в DR2 смугастих нейронах прямого та непрямого шляху у трансгенних мишей BAC (Wang et al., 2006). Одне з можливих пояснень експресії цієї форми LTD на синапсах MNS, які не виражають D2R, полягає в тому, що в обох типах клітин залежність D2R від індукції LTD не є прямою, а швидше залежить від активації D2R в холінергічних інтернейронах ( Ван та ін., 2006).

Довгострокова потенціація (ЛТП) на збудливих входах до МСН у спинному та вентральному стриатумі менш характерна, а наявна на даний момент інформація є ще більш суперечливою порівняно зі Стриатальним ЛТД через різноманітність протоколів, що використовуються для індукції цієї форми пластичності у різних лабораторіях. У спинному стриатумі індукція LTP на D1 MSN залежить від D1R, тоді як у D2 MSN однакова форма синаптичної пластичності вимагає активації аденозину A2R (Shen et al., 2008; Pascoli et al., 2014a). І в прямому, і в непрямому шляху активація D1Rs і A2R і супутня активація NMDAR призводять до фосфорилювання DARPP-32 і MAPK, які беруть участь у експресії LTP (Calabresi et al., 1992, 2000; Керр і Віккенс, 2001; Surmeier et al., 2014). У вентральній смузі протокол високочастотної стимуляції (HFS) індукує форму LTP, яка спирається на активацію D1R, але не D2R (Schotanus і Chergui, 2008b). Цікаво, що попередня робота показала, що LTP порушено як антагоністами D1, так і D2, припускаючи, що ця форма ЛТП залежить від концентрації DA (Лі та Кауер, 2004). Нещодавно проведене дослідження з використанням ідентифікації клітин показало, що хоча HFS-LTP індукується як у D1, так і у D2 MSN, ця форма ЛТП блокується обробкою кокаїном лише прямим шляхом (Pascoli et al., 2011b). Автори охарактеризували механізми індукції та експресії цього LTP, які, як повідомлялося, залежать від NMDA та ERK. Необхідні майбутні дослідження для дослідження механізмів, що лежать в основі ЛТП на непрямому шляху, та для характеристики цієї форми синаптичної пластичності вхідним чином.

Роль DA в регулюванні смугастої пластичності вирішувалась шляхом аналізу механізмів залежної від часу пластику Колоса (STDP) у дорзальній смузі. Як у D1, так і в D2 MSN, синаптична пластичність відповідає правилам Геббіана. LTP дійсно викликається, коли постсинаптичне шипування слідує за синаптичною активністю (позитивні терміни), в той час як LTD надається перевагу, коли порядок сторнується (негативний термін). Порівняно з іншими синапсами, у дорсальній смузі ДА відіграє важливу роль у визначенні ознаки синаптичної пластичності. При прямому шляху позитивні терміни спричиняють LTP лише тоді, коли стимулюються D1, інакше це призводить до LTD. Натомість негативні терміни викликають LTD, коли D1R не стимулюються. У непрямому шляху сигнал D2 необхідний для LTD, коли післясинаптичного шипування супроводжується синаптичною стимуляцією. Коли D2R блокуються і стимулюються A2R, той же протокол сполучення викликає LTP (Shen et al., 2008). Тому модуляція DA в дорсальному стриатумі забезпечує, що двонаправлена ​​синаптична пластичність відповідає правилам Геббіана. Потрібне подальше дослідження, щоб визначити, чи застосовуються ці правила до всіх глутаматергічних входів та до вентральної смузі tоо.

Хвороба Паркінсона

Фізіопатологія хвороби Паркінсона (ПД) пов'язана з широко поширеною дегенерацією нейронів, що вивільняють DA, Substantia Nigra pars compacta (SNpc), при цьому втрата DA досягає смугових проеціюючих нейронів (Obeso et al., 2010). Дегенерація нигростриального дофамінергічного шляху призводить до значних морфологічних та функціональних змін у стритальній нейрональній схемі, включаючи модифікацію кортикостриальної глутаматергічної синаптичної архітектури (Sgambato-Faure та Cenci, 2012; Меллоне і Гардоні, 2013) і наслідком цього є втрата синаптичної пластичності смугастих (Calabresi et al., 2014). Дуже елегантне дослідження продемонструвало асиметрію ефекту денервації ДА на зв’язок стриатонігралу та стриатопалідальних МСН (Day et al., 2006). Зокрема, виснаження ДА призводить до глибокого зменшення дендритних шипів і глутаматергічних синапсів на стриатопаллідальних МСН, але не на стриатонігральних МСН (Day et al., 2006).

Нещодавно було показано, що різний ступінь денервації ДА по-різному впливає на індукцію та підтримку двох чітко виражених та протилежних форм синаптичної пластичності кортикостріальної тканини (Paillé et al., 2010). Неповне (приблизно 75%) нігралове денервація не впливає на кортикостріальний ЛТД у МСН, що, проте, скасовується повним ураженням. Цей результат свідчить про те, що для цієї форми синаптичної пластичності потрібен низький, хоча критичний рівень DA. І навпаки, неповна денервація ДА різко змінює підтримку ЛТП у МСН, демонструючи критичну роль цієї форми синаптичної пластичності у ранніх моторних паркінсонічних симптомах (Paillé et al., 2010). У двох різних моделях PD Shen et al. (2008) показали, що в MSN, що експресують D2R, LTP був індукований не тільки звичайним протоколом сполучення, але і валідованим протоколом, який, як відомо, викликає LTD. І навпаки, у MSN, що експресують D1R, протокол, що зазвичай індукує LTP, створює надійну форму LTD, чутливу до блоку рецепторів CB1 (Shen et al., 2008). Дисбаланси між нейронною активністю в прямому та непрямому шляху були вказані як основна подія, що лежить в основі сильного рухового дефіциту, що спостерігається в ПД (Calabresi et al., 2014). У моделях PD, eCB-опосередковане ЛТД відсутнє, але його врятували при лікуванні агоністом рецепторів D2R або інгібіторами деградації eCB (Kreitzer and Malenka, 2007), тим самим вказуючи на eCB-опосередковану депресію синапсів непрямого шляху як критичного гравця в управлінні руховою поведінкою в PD.

Повідомлялося, що зміни складу субодиниці NMDAR у синапсах MSN підтримують це змінене вираження пластичності (Sgambato-Faure та Cenci, 2012; Меллоне і Гардоні, 2013). Відомо, що NMDAR характеризуються регуляторними субодиницями GluN2A та GluN2B в MSN, оскільки GluN2B є найпоширенішими (Dunah and Standaert, 2001). Зокрема, зміни в синаптичному співвідношенні субодиниці NMDAR GluN2A / GluN2B у смугастих МСН корелюють із порушеннями рухової поведінки, які спостерігаються у щурячої моделі PD (Picconi et al., 2004; Гардоні та ін., 2006; Меллоне і Гардоні, 2013). Зокрема, рівень GluN2B був специфічно знижений у синаптичних фракціях щурів з повністю зниженими 6-OHDA у порівнянні з щурами, що експлуатуються, за відсутності змін GluN2A в тих же зразках (Picconi et al., 2004; Гардоні та ін., 2006; Paillé та ін., 2010). Крім того, у моделі 6-OHDA PD, щури з частковим ураженням нигростриатального шляху (приблизно 75%) показали різке збільшення імунологічного опромінення GluN2A на синапсі без будь-яких модифікацій GluN2B (Paillé et al., 2010). В цілому ці дані свідчать про збільшення співвідношення GluN2A / GluN2B в синапсах MSNs на різних стадіях денервації DA в експериментальних щурячих моделях PD. Відповідно, проникний для клітини пептид, який перешкоджає взаємодії між GluN2A та скелевим білком PSD-95, здатний знизити синаптичні рівні NMDAR, що містять GluN2A, та врятувати фізіологічний склад NMDAR та синаптичну пластичність у MSNs (Paillé et al. , 2010). Більше того, стимуляція D1Rs шляхом системного введення SKF38393 нормалізує склад субодиниці NMDAR і покращує рухову поведінку в моделі раннього ПД, встановлюючи критичний зв’язок між конкретною підгрупою рецепторів DA та NMDAR та моторними характеристиками (Paillé et al., 2010).

Загалом, що виникає патофізіологічна картина показує, що сила глутаматергічних сигналів від кори до стриатуму може динамічно регулюватися різним ступенем денервації ДА під час прогресування захворювання (мал. (Figure2) .2). Насправді, двонаправлені зміни синаптичної пластичності кортикостриатичної критики піддаються критичному контролю за ступенем денервації нігралу, який впливає на ендогенні рівні ДА та складанням смугастих NMDAR (Sgambato-Faure і Cenci, 2012).

  

малюнок 2

Молекулярні та функціональні зміни при глутаматергічному синапсі при хворобі Паркінсона та Хантінгтона. Мультфільм ілюструє фізіологічний глутаматергічний кортикостриативний синапс (ліва панель) та молекулярні та функціональні зміни при DA та NMDA ...

Хвороба Хантінгтона

Хвороба Хантінгтона (HD) - прогресуюче нейродегенеративне захворювання, яке характеризується хореєю, зниженням когнітивної функції та психіатричними розладами. Зміна рівнів рецепторів DA та DA в головному мозку сприяє клінічній симптоматиці HD (Спікес, 1980; Річфілд та ін., 1991; Гаррет і Соарес-да-Сільва, 1992; van Oostrom та ін., 2009). Зокрема, часові залежності модифікації сигналізації DA корелюють з двофазними змінами активності глутаматергічного синапсу (Cepeda et al., 2003; Джоші та ін., 2009; Андре та ін., 2011a). У згоді з цією двофазною діяльністю, Грем та ін. (2009) продемонстрували, що сприйнятливість до NMDAR-залежної ексцитотоксичності у мишачих моделях HD корелює з вираженістю їх симптоматичної стадії. З одного боку, HD-миші в ранньому віці виявляють підвищену чутливість до ексцитотоксичних подій, що залежать від NMDAR, порівняно з тваринами дикого типу. З іншого боку, старі симптомні миші HD більш стійкі до NMDA-залежної нейротоксичності (Graham et al., 2009).

Дисфункція та втрата смугастих МСН є головною невропатологічною ознакою захворювання (Мартін та Гуселла, 1986). Незважаючи на те, що механізми, що пояснюють селективну дегенерацію МСН у HD, не були розглянуті, у кількох повідомленнях пов'язувались аномальне функціонування як дофамінергічної, так і глутаматергічної передачі з індукцією загибелі смугастих ЧСС (Charvin et al., 2005; Вентилятор і Реймонд, 2007; Tang et al., 2007).

У кількох дослідженнях повідомлялося про зниження рівня D1R та D2R у стриатумі від постмоноподібного мозку HD (Joyce et al., 1988; Річфілд та ін., 1991; Тур'янський та ін., 1995; Suzuki та ін., 2001). Крім того, значна зміна щільності та функції D1R та D2R в смугаті описана у моделях миші HD (Bibb et al., 2000; Ariano та ін., 2002; Паолетті та ін., 2008; Андре та ін., 2011b). Дослідження, проведені на стрибкоподібних клітин стриптизу HD, показали, що мутантний мисливський поліпшує загибель клітин смугастих за рахунок активації D1R, але не D2R (Paoletti et al., 2008). Зокрема, попередня обробка NMDA збільшувала індуковану D1R клітинну загибель мутантних, але не дикого типу клітин, що дозволяє припустити, що NMDAR потенціює вразливість клітин HD смугастих до токсичності DA (Paoletti et al., 2008). Цікаво, що відхиляюча активність Cdk5 бере участь у підвищеній чутливості клітин смугастих HD до DA та введеннях глутамату (Paoletti et al., 2008). Погоджуючись з цими даними, Tang та ін. (2007) повідомили, що глутамат і DA діють синергетично, щоб викликати підвищений Са²⁺ сигналів та індукувати апоптоз МСН у мишей HD. Знову ж таки, ці ефекти вибірково опосередковуються D1R, а не D2R (Tang et al., 2007). Однак роль D2R в опосередкуванні дегенерації MSN була висунута (Charvin et al., 2005, 2008), таким чином піднімаючи гіпотезу, що як активація D1R, так і D2R може сприяти токсичності, що залежить від глутамату / DA. Зовсім недавно André та ін. (2011b) показали, що на ранній стадії вивільнення глутамату збільшувалося на клітинах D1R, тоді як воно не змінювалося на клітинах D2R у мишей HD. Зокрема, на пізній стадії передача глутамату знижувалася лише на клітини D1R. Загалом, це дослідження свідчить про те, що в клітинах D1R відбувається більше змін, ніж у клітинах D2R, як у пресимптомному, так і у симптоматичному віці. Нарешті, погоджуючись з цим дослідженням, Benn et al. (2007) показали, що відсоток D2R-позитивних клітин не модифікується ні з фенотипом, ні з віком. Однак слід враховувати, що ці результати представляють явну невідповідність раннім дослідженням, що вказує на більш високу вразливість D2R в HD (Reiner et al., 1988; Альбін та ін., 1992). Відповідно, необхідні подальші дослідження для повної характеристики та розуміння змін D1R проти D2R в HD.

Зміни синаптичної та екстрасинаптичної локалізації НМДАР також мають вирішальне значення для виживання нейронів у ЛП (Levine et al., 2010). Зокрема, вибіркове збільшення смугастих GluN2B-вмісних NMDAR у зв'язку з раннім збільшенням екстрасинаптичної сигналізації NMDAR було описано в різних моделях тварин тваринного походження (Zeron et al., 2004; Мілнервуд та ін., 2010). Крім того, ексцитотоксичність, опосередкована NMDAR-містять GluN2B, посилює селективну дегенерацію MSN в моделі HD HD (Heng et al., 2009).

Здається, DA та глутамат наскрізного розмови відіграють ключову роль також у аберрантній синаптичній пластичності, що спостерігається у тваринних моделях HD. LT-залежний LTP, але не LTD, в спинному смузі зменшується в мишачій моделі HD R6 / 2 (Kung et al., 2007; Малюнок Малюнок2) .2). Цікаво, що дефіцит LTP та короткочасна пластичність, що спостерігаються на тваринних моделях HD, обернено шляхом обробки агоністом D1R SKF38393 (Dallérac et al., 2011).

Наркоманія

Синаптична пластичність глутаматергічних синапсів в мезокортиколімбічній системі спричинена наркотиками в значній мірі пов'язана із залежністю поведінки (Люшер і Беллоне, 2008) вНейрони DA з VTA є точкою конвергенції, при якій наркотичні речовини, що викликають залежність, можуть змінювати ланцюги мозку (Brown et al., 2010). Синаптична пластичність, викликана лікарськими засобами, характеризувалася при збуджувальному введенні в нейрони DA VTA 24 h після одноразового введення наркотичних речовин (Ungless et al., 2001; Беллоне і Люшер, 2006; Mameli et al., 2007; Yuan et al., 2013). Цікаво, що він індукується активацією D1 / D5Rs та NMDAR (Ungless et al., 2001; Argilli et al., 2008) і виражається вставкою GluN3A-містять NMDAR (Yuan et al., 2013) та AMPAR-файлів, що не мають GluA2 (Bellone та Lüscher, 2006). Крім того, було показано, що перерозподіл глутаматергічних рецепторів, індукованих кокаїном у ВТА, залежить від дії кокаїну на транспортер DA (DAT) і що сама активність нейронів DA є достатньою для індукування синаптичної пластичності пластику при глутаматергічних синапсах (Браун та ін., 2010). Сигналізація D1 у VTA необхідна для цих адаптацій, що дозволяє припустити, що конвергенція DAergic / глутаматергічної сигналізації у VTA змінює схему на синаптичному рівні.

Цікаво, що перерозподіл глутаматергічної передачі в VTA є дозволеним для експресії пластичності пластику в NAc та подальшої адиктивної поведінки. Дійсно, селективне видалення GluN1 в нейронах DA ВТА скасовує як пластичну пластичність у NAc (Engblom et al., 2008) та запобігання відновленню самоуправління (Mameli et al., 2009).

У NAc конвергенція DA та глутамату після впливу кокаїну сприяє адиктивної поведінки, полегшуючи торгівлю AMPAR на певних глютаматергічних джерелах. Ранні дослідження виявили, що стимуляція D1R збільшує поверхневу експресію GluA1 за рахунок активації PKA, що сприяє подальшій залежній від NMDA синаптичній пластичності (Sun et al., 2005, 2008; Gao et al., 2006). Останнім часом продемонстрована роль торгівлі АМПАР у синаптичній пластичності, викликаної наркотиками, та її зв'язок із поведінковою адаптацією. Дійсно, введення GPA-відсутніх (GomA2 гомомерних) AMPAR було показано як після інкубації тяги кокаїну, так і при самостійному введенні кокаїну при збуджувальному введенні в MSN в NAc (Conrad et al., 2008; Lee et al., 2013; Ma et al., 2014; Pascoli et al., 2014b; Малюнок Малюнок3) .3). Хоча ці дослідження показують деякі розбіжності щодо клітинної та вхідної специфічності Са²⁺ через проникну введення AMPAR, видалення цих рецепторів є ефективним методом для повернення звикання до поведінки (Loweth та ін., 2014; Pascoli et al., 2014b). У цілому ці дослідження показують, що вираження адиктивної поведінки залежить від конвергенції сигналу DA / глутамат і відповідних змін ефективності та якості збудливої ​​синаптичної передачі.

  

малюнок 3

Синаптичні зміни в глутаматергічних синапсах під час пошуку кокаїну. Мультфільм ілюструє фізіологічні глутаматеріальні кортикостриатичні та гіпокампастріальні синапси (ліва панель) та синаптичні зміни на збудливих синапсах на МСН під час ...

Які механізми лежать в основі взаємодії між глутаматом та системою DA в системі NAc в наркоманії? Багато досліджень показали, що різні поведінкові та молекулярні реакції, спричинені кокаїном, покладаються на взаємодію D1R-NMDAR, яка регулює активність ERK-шляхів та контролює експресію генів, пластичність та поведінку (Жиро та ін., 2007; Bertran-Gonzalez та ін., 2008; Pascoli et al., 2014a). Цікаво, що індукована кокаїном активація шляху ERK обмежена D1 MSN і залежить від супутньої активації D1 та NMDAR. Більше того, пряма блокада сигналізації ERK, викликана кокаїном, перешкоджає вираженню переваги умовного місця (CPP; Valjent et al., 2000), локомоторна сенсибілізація (Valjent et al., 2006) і синаптична пластичність, спричинена наркотиками (Pascoli et al., 2011b; Cahill та ін., 2014). Для підтвердження ролі взаємодії DA / глутамат у активованій кокаїном активації ERK також було показано, що непряме гальмування шляху ERK блокує адиктивні поведінки. Кокаїн активує тирозинкіназу Фіна, яка за допомогою фосфорилювання GluN2B потенціює Са²⁺ приплив через NMDAR і активує сигналізацію ERK. Цікаво, що інгібування Fyn інгібує активовану кокаїном активацію ERK, тоді як інгібування GMNAR-вмісту, що містить GluN2B, погіршує сенсибілізацію опорно-рухового апарату та CPP (Pascoli et al., 2011a). Більше того, блокада нижніх шляхів D1 / GluN1, хоча вона зберігає індивідуальну сигналізацію, блокує як викликане D1 потенціювання Ca²+ приплив через NMDAR та активацію ERK. Як наслідок, поведінкова сенсибілізація порушена (Cahill et al., 2014).

Висновки

Функціональні взаємодії між рецепторами DA та глутамату модулюють неймовірне різноманіття функцій у мозку і, коли вони аномальні, сприяють численним розладам центральної нервової системи. Зокрема, інтегрована перехресна розмова між DA та рецепторами глутамату відіграє ключову роль у руховому контролі, когніції та пам’яті, нейродегенеративних розладах, шизофренії та адиктивної поведінки. Відповідно, було проведено величезну кількість досліджень, описаних у цьому огляді, спрямованих на розуміння молекулярних та функціональних механізмів, що координують функції глутаматних та DA-рецепторів. Сподіваємось, повне знання про порушення регуляції глутаматної та DA сигналізації, як у хвороб Паркінсона, Хантінгтона та захворювань, пов'язаних із залежністю, може стати першим кроком для виявлення та встановлення нових терапевтичних підходів для цих мозкових розладів.

Заява про конфлікт інтересів

Автори заявляють, що дослідження проводилося за відсутності будь-яких комерційних або фінансових відносин, які могли б бути витлумачені як потенційний конфлікт інтересів.

посилання