Роль nucleus accumbens глутаматергічної пластичності в наркоманії (2013)

абстрактний

Глютамат та наркоманія

Розуміння ролі глутамату в процесі відновлення наркотиків корисно для розуміння того, чому застосовуються препарати, спрямовані на глутаматергічну систему. Прийнято вважати, що активність дофамінергічної системи на рівні нуклеїнових ядер (NAc) опосередковує компульсивне використання лікарського засобу; тоді як активність глутаматергічної системи на рівні NAc в основному контролює рецидив після вимирання ліків.1,2 Вже відомо, що пластичні зміни, пов'язані з глутаматом, в ланцюзі від префронтальної кори (PFC) до NAc є важливими при рецидиві наркотиків;2 гліальні клітини модулюють ці пластичні зміни пластичних змін.2 Також астроцити - це гліальні клітини, які в основному впливають на динаміку глутамата в залежності від діяльності каталітичної субодиниці цистеїно-глутаматного обмінника (xCT) та транспортера глутамата 1 (GLT-1).3-5 Однак подальше вивчення ролі інших гліальних клітин, таких як мікроглія та олігодендроцити, в процесах наркоманії все ще необхідне.

З іншого боку, також визнано, що самостійне введення та виведення кокаїну збільшує поверхневу експресію рецептору глутаматної субодиниці 1 (GluA1) альфа-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоксазолпропіонової кислоти (AMPA) і сприяє утворенню субодиниці GluA2, що не має Са²⁺-проникні AMPA-рецептори (CP-AMPAR) в NAc; блокування CP-AMPAR знижує вираження тяги.6-8 Однак корисно подальше вивчення складу субодиниць та модифікацій рецепторів АМРА на різних стадіях (вразливий до наркотиків, прийом наркотиків, відміна наркотиків та рецидив) для отримання кращого розуміння глутаматергічних змін пластику в NAc.

Крім того, доведено, що самостійне введення кокаїну збільшує рівень мозкового нейротрофічного фактора (BDNF) у NAc, і таке підвищення BDNF призводить до тимчасового збільшення експресії поверхні GluA1 в NAc.9 Більше того, BDNF може змінити дендритну і морфологію хребта, спираючись на дослідження культури на гіпокампі.10,11 Однак, чи відбувається посередництво BDNF при морфологічних змінах на рівні NAc, ще не досліджено.

Недавня робота протиставляла розподіл субодиниць рецепторів AMPA в синаптичних та екстрасинаптичних мембранах NAc.12 Відомо, що тривале виведення кокаїну збільшує рівень фосфорильованого S845 GluA1 в екстрасинапсах NAc.13 Також прийнято, що екстрасинаптичний метаботропний рецептор глутамату 2 (GRM2) та метаботропний рецептор глутамату 3 (GRM3) у NAc можуть впливати на рецидив наркотиків.14 Однак необхідні подальші дослідження для визначення взаємодії між екстрасинаптичними рецепторами AMPA (фосфорильованим S845 GluA1), GRM2 та GRM3 у NAc під час виведення кокаїну та рецидиву.

Прийнято вважати, що агонізм дофаміну в NAc викликає відновлення, незалежно від глутамату.15 Точкою взаємодії глутаматергічної та дофамінергічної систем у NAc є Са²⁺/ кальмодулін-залежна протеїнкіназа 2 (CaMKII).15 Майбутні дослідження можуть вивчити комбіновані методи лікування рецидивів наркотиків, які спрямовані на динаміку глутамату та дофаміну в NAc. CaMKII може стати потенційною ціллю для зосередження подальших досліджень.

NAc - це ділянка мозку хребетного хребта, розташована в базальному передньому мозку, ростральній до преоптичної області. NAc також міститься в інших хребетних тварин, як гризуни.16 NAc є основною мішенню для наркоманів (наприклад, нікотину, кокаїну та амфетамінів). Він розділений на дві основні функціональні області: оболонку NAc (NAcs) та серцевину NAc (NAcc).16 NAcs містить широкі зв’язки з лімбічною системою та гіпоталамусом.16 Крім залежності, NAc відіграє важливу роль у нагороді, страху, ефект плацебо, імпульсивність, навчання та агресія.17,18

Дослідження гризунів за допомогою мікродіалізу свідчать, що після введення наркотичних речовин, таких як героїн, кокаїн, нікотин або алкоголь у щурів, спостерігається підвищення рівня дофаміну в позаклітинній зоні NAc.1 Це збільшення дофаміну було пов'язане із посилюючим ефектом, який згодом сприяє поведінці наркоманів.1 З іншого боку, дослідження функціональної візуалізації на людях показали, що екологічні сигнали, пов'язані з наркотиками, що викликають звикання, вивільняють дофамін у NAc.1 Поточний огляд зосереджується на взаємозв'язку між глутаматергічною системою на рівні NAc та рецидивом наркотиків; однак, важливо розрізнити, що динаміка дофаміну в NAc переважно опосередковує зміни в головному мозку, пов'язані з компульсивним вживанням наркотиків. Альтернативно, динаміка глутамату в NAc опосередковує переважно поведінку, яка шукає наркотики, після вимирання.

Згідно зі Діагностичний та статистичний посібник психічних розладів, видання 4th, редакція тексту (DSM-IV-TR), деякі симптоми, пов’язані із споживанням наркотиків, - це порушення пізнання чи настрою, тривожність, галюцинації, марення та судоми.19 З іншого боку, суттєвою характеристикою залежності від речовини є група фізіологічних, провідних та когнітивних симптомів, що свідчить про те, що людина продовжує вживати речовину, незважаючи на проблеми, пов'язані з субстанцією. Більше того, залежність від речовин характеризується схемою повторного самовведення. Це може спонукати до толерантності, відміни та компульсивної поведінки.19 Відповідно до DSM-IV-TR, залежність від речовини характеризується семи основними критеріями.19 Критерій 1 - толерантність; він визначається як необхідність збільшення кількості речовини для отримання бажаних ефектів речовини.19 Толерантність різниться залежно від речовин.

Критерієм 2a є відміна. Він складається з дисфункціональної зміни поведінки з когнітивними або фізіологічними супутниками, які спрацьовують після зниження рівня в організмі речовини, яка постійно вживається суб'єктом.19 Через агідні симптоми відміни суб'єкт, ймовірно, споживає речовину для полегшення або зменшення симптомів (критерій 2b).19 Симптоми відміни залежать від речовин.

Критерій 3 - це модель вживання компульсивних речовин. Суб'єкт може приймати речовину в більшій кількості або протягом більш тривалого періоду часу, ніж спочатку планувалося.19 Критерій 4 пов'язаний з недостатністю суб'єкта при зменшенні або припиненні вживання наркотиків.19 Більше того, суб'єкт може витратити значну кількість часу на отримання речовини, вживання її або зменшення впливу речовини (критерій 5).19 Критерій 6 можна пояснити як зневага суб'єктом до соціальної, знайомої та трудової діяльності, оскільки субстанція стала центром життя суб'єкта.19 Нарешті, критерієм 7 є те, що людина продовжує вживати речовину, незважаючи на несприятливі наслідки (психологічні чи фізичні).19

За словами Каліваса та О'Браєна,20 наркоманію можна визначити як зміну в контролі за схемою реакцій на посилення наркотиків.20 Структура мозку, найбільш відповідна для стійкого пошуку наркотиків, складається, головним чином, з прогнозів від ПФК до NAc, але також з допоміжних проекцій від мигдалини та гіпокампу до NAc.20 Зокрема, дослідження показали, що мигдалина пов'язана з рецидивом пошуку кокаїну, викликаного щуком. Автори також показали, що електрична стимуляція гіпокампу відновлює поведінку, що шукає кокаїн.21,22

Глутамат - головний і найпоширеніший збудливий нейромедіатор у мозку. Він є основоположним для здійснення процесів синаптичної пластичності, які дозволяють організму реагувати і виживати в навколишньому середовищі.23,24 Ці процеси синаптичної пластичності були детально розглянуті Kalivas та співавт.24 Синаптична пластичність, опосередкована глутаматергічними рецепторами, грає роль у наркоманії та інших порушеннях, таких як викликана леводопою дискінезія, невропатичний біль, шизофренія та деменція.23 Гомеостаз глутамату в мозку та його дерегуляція, відповідно, пов'язані з нормальною та ненормальною поведінковою адаптацією до навколишнього середовища.24 Крім глутамату та дофаміну, інші нейромедіатори - як норадреналін та серотонін - можуть модулювати відновлення поведінки, що шукає кокаїн.25,26

На більш клітинному рівні глутаматні наслідки звикання є результатами взаємодій нейронів та гліалів, переважно на рівні NAc.5 Хронічні схеми прийому наркотиків призводять до порушення вивільнення глутамату з ПФК до NAc, що згодом впливає на гомеостаз глутамату в NAc, що призводить до збільшення адиктивної поведінки, головним чином рецидиву.5,27 Зокрема, це порушення гомеостазу глутамату полягає у зменшенні концентрацій екстрасинаптичного глутамату, що згодом призводить до зниження тонусу пресинаптичного тонусу на пресинаптичних GRM2 та GRM3.28 Оскільки пресинаптичні GRM2 та GRM3 мають інгібіторну дію на пресинаптичне вивільнення глутамату, зниження тонусу над GRM2 та GRM3 за рахунок низького перисинаптичного рівня глутамату вивільняє гальмівний ефект GRM2 та GRM3. Як наслідок, це дозволяє збільшити вивільнення глутамату при активації проекцій PFC – NAc під час поведінки на наркотики.14

В результаті багаторазового вживання лікарських препаратів зміни рівнів глутамату в пресинаптичному терміналі посилюють активацію постсинаптичних термінальних AMPA-рецепторів; конкретно, було показано посилення поверхневої експресії GluA1 рецептора AMPA після самостійного введення та виведення кокаїну і, отже, постсинаптичного термінального потенціювання в NAc.6,7 Крім того, ще одне пов’язане дослідження15 встановлено, що відновлення кокаїну зменшилось, коли транспортування рецепторів AMPA-містять GluA1 було погіршено інфузією адено-асоційованого вірусу 10 – GluA1-C99. Оскільки відновлення кокаїну пов'язане із збільшенням експресії клітинної поверхні поверхневих рецепторів AMPA, що містять GluA1, у NAcs, то антагонізуючий вплив адено-асоційованого вірусу 10 – GluA1-C99 на відновлення кокаїну може бути пояснено порушенням. в транспорті рецепторів AMPA, що містять GluA1.15

Відновлення кокаїну пов'язане з рецептором допаміну типу 1 (D₁) -залежно збільшується в NAcs, CaMKII фосфорилюється на Thr286 і збільшується в GluA1, фосфорильованому на Ser831 (відомий сайт фосфорилювання CaMKII), на додаток до збільшення експресії клітинної поверхні GPAA1-містять AMPA-рецепторів в оболонці.

Інше подібне дослідження показало, що вливання агоніста рецепторів глутамату, AMPA, у відновлення кокаїну, викликане NAc; взаємно, ін'єкція антагоніста рецептора AMPA 6-ціано-7-нітрохіноксалін-2,3-діон блокувала відновлення.29

Пластичність рецепторів АМРА-індукованих лікарськими засобами широко вивчена в NAc.30,31 Основна функціональна популяція AMPA-рецепторів в NAc складається з субодиниць глутаматних рецепторів 1 та 2 (GluA1A2); популяція субодиниць глутаматних рецепторів 2 та 3 (GluA2A3) також присутня.32 З іншого боку, популяція субодиниць глутаматних рецепторів 4 (GluA4) дуже дефіцитна.32 Вважається, що більшість передач рецепторів AMPA в NAc опосередковуються популяціями GluA1A2, але GluA2A3 і GluA1A3 також відіграють значну роль у передачі рецепторів, і навіть самоконтроль кокаїну здатний змінювати експресію поверхні GluA3.6,33 Деякі автори вказували на необхідність з'ясування складу субодиниці рецепторів AMPA в NAc та інших областях мозку, пов'язаних із залежністю в нормальному мозку, щоб мати можливість зрозуміти наступні аномальні функціональні можливості в цих регіонах.32

У дорослих щурів було продемонстровано, що після відміни від тривалого самостійного введення кокаїну відбувається утворення субодиниці CP-AMPAR, що не має GluA2; блокування цих CP-AMPAR знижує експресію інкубації зумовленої києю тяги у щурів.6,8 Це збільшення рівня CP-AMPAR, що спостерігається як у NAcc, так і в NAcs, залежить від структури надзвичайних ситуацій введення кокаїну; якщо кокаїн вводять щуру при нежитій терапії, підвищення CP-AMPAR не спостерігається.8 Здається, що формування рецепторів CP-AMPA може бути модульовано як моделями впливу лікарського засобу, так і виведенням з препарату.

Інший напрямок досліджень показав збільшення НАК-рецепторів AMPA, викликане BDNF.9 Зокрема, інфузія BDNF в NAcc - але не в NAcs щурів - швидко збільшується (30 хв.) Експресія поверхні GluA1 за допомогою синтезу білка та механізмів, залежних від позаклітинної рецепторної кінази.9 Однак цей ефект є тимчасовим, і подальших змін після цього не спостерігається.9 Це говорить про потенційний зв’язок між споживанням кокаїну, підвищенням ендогенного BDNF, посиленою передачею рецепторів AMPA в NAc та можливим механізмом, завдяки якому BDNF може модулювати споживання кокаїну у щурів.

Крім того, споживання хронічного стимулятора призводить до зміни дендритного розгалуження та щільності хребта, а також збільшує рівень BDNF в зонах мозку, пов'язаних із винагородою.34,35 Огляд різних досліджень з використанням моделей умовного видалення BDNF та його рецептора, тирозинкінази B (TrkB), підтвердив їх актуальність у зміні щільності хребта та підтримання хребта на етапах розвитку та дорослого віку.10 Крім того, дослідження культури гіпокампа підтримують роль BDNF у збільшенні залежностей від синтезу білків окремих дендритних колючок.11 Це говорить про те, що шлях BDNF може сприяти змінам у щільності хребта та дендритних розгалуженнях, пов'язаних із споживанням стимулятора. Однак слід проводити подальші дослідження, що досліджують пряме посередництво шляху BDNF на морфологічні зміни NAc після прийому ліків. Введення BDNF в області мозку, пов’язані із залежністю (вентральна тегментальна область або NAc), збільшує частоту поведінки, пов’язаної із залежністю, як локомоція, пошук кокаїну, самоуведення кокаїну та рецидив; взаємно, зниження BDNF пов'язане з протилежною поведінкою.36-39

Ще одне цікаве дослідження12 з'ясував розподіл субодиниць рецепторів AMPA в синаптичних проти екстрасинаптичних мембранах на рівні NAc. Зокрема, GluA1 фосфорилюється на ділянці протеїнкінази A (PKA) (S) 845 сильно експресується в екстрасинаптичних мембранах. Більше того, згідно з дослідженнями in vitro, динамічне включення рецепторів AMPA, що містять GluA1, у синапси слідує за двофазним процесом. Перша фаза полягає у введенні AMPA-рецепторів, що містять GluA1, на екстрасинаптичну поверхню, спричинену головним чином фосфорилюванням GluA1 у серині 845 компанією PKA. Друга фаза полягає в подальшому переміщенні рецепторів AMPA, що містять GluA1, на поверхню синаптичної мембрани, і вона опосередковується рецепторами N-метил-D-аспартата (NMDA).31,40 Цей механізм введення з екстрасинапсів у синапси опосередковується PKA та NMDA, і він добре спостерігається в інших регіонах мозку, як зазначали деякі автори.31,41-44 Наприклад, у гіпокампі було виявлено, що стабілізація CP-AMPAR в екстрасинапсах опосередковується фосфорилюванням PKA на Ser845 GluA1; Тоді існує ймовірність, що підвищення рівня CP-AMPAR у NAc після тривалої відмови від самостійного введення кокаїну опосередковується тим самим механізмом фосфорилювання PKA.6,45-47 Насправді, дослідження повідомляло про збільшення фосфорильованого рівня S845 GluA1 в екстрасинапсах NAc після тривалого виведення кокаїну, що підтримує цю ідею.13

Трансмембранні регуляторні білки AMPA-рецепторів (TARP) - це ще одна група білків, які регулюють спорідненість глутамату, властивості каналів та торгують рецепторами AMPA-рецепторів.48 На рівні NAc роль ТАРП було з'ясовано роботою Ферраріо та ін;12 конкретно, ця робота показала, що TARPs γ-2 збагачуються в синаптичних мембранах, тоді як TARP γ-4 розташовуються в основному в екстрасинаптичних мембранах.12 Це говорить про порівняно більший потік іонів через екстрасинаптичні рецептори AMPA.12 Більший потік іонів через екстрасинаптичні рецептори AMPA (TARPs γ-4) порівняно з синаптичними рецепторами AMPA (TARPs γ-2) пояснюється тим, що TARPs γ-4 мають більш міцне посилення передачі рецепторів AMPA порівняно з TARPs γ-2 .48

Інше дослідження виявило відмінності в поверхневій експресії AMPA-рецепторів між одинарними та множинними введеннями кокаїну у щурів. Одноразова ін'єкція кокаїну збільшує поверхневу експресію AMPA-рецепторів у години 24, але не у години 2.49 З іншого боку, поверхневі рецептори AMPA збільшувались після відміни від сенсибілізації кокаїном, але пізніше зменшувались у сенсибілізованих щурів 24 годин після виклику.49 Крім того, в цьому дослідженні було встановлено, що D2-рецептори селективного агонізму за допомогою внутрішньочеревного квинпіролу (ip) знижують поверхневу експресію AMPA-рецепторів у NAc; проте, D₁ селективний агонізм рецепторів за допомогою підшкірного SKF-81297 та змішаного D₁+D₂ агонізм за допомогою підшкірного апоморфіну не викликав мобілізації GluA1 та GluA2 з поверхні до внутрішньоклітинних басейнів NAc.49

Основний огляд рецепторів AMPA та NAc вказував, що зміни в передачі рецепторів AMPA в NAc після введення кокаїну залежать від різних факторів, таких як непередбачувана експозиція, тривалість виведення, існування тренувань зникнення або навіть існування киї в парі з кокаїном.31 Очевидно, що зміни в передачі рецепторів AMPA в NAc залежать від непередбачуваності як попереднього впливу кокаїну, так і відміни. Більше того, в цьому огляді зроблено висновок про необхідність не припускати, що кокаїн та метамфетаміни мають однаковий вплив на пластичність рецепторів AMPA на рівні NAc.31

Рецептори AMPA GluA2 в ядрі або оболонці NAc також опосередковують відновлення кокаїну поведінки, що шукає кокаїн.50 Зокрема, дослідження Famous et al50 повідомляли, що антагонізм рецептора AMPA / каїнату 6-ціано-7-нітрохіноксалін-2,3-діона в NAcc або дози NAcs залежно знижує відновлення грунтовки кокаїном у щурів. Крім того, те саме дослідження встановило, що зрив обігу GluA2 пептидом Pep2-EVKI в NAcc або NAcs ослаблений кокаїном викликав відновлення поведінки, що шукає наркотики.50

Крім того, дослідження51 повідомили, що метаботропний рецептор глутамату 5 (GRM5) на рівні постсинаптичного терміналу бере участь у зміцненні та відновленні кокаїну.51 Зокрема, вливання антагоніста GRM5, 2-метил-6- (фенілетініл) піридину (MPEP) (1 мкг / 0.5 мкл) в NAcs зменшує відновлення індукованого кокаїном відновлення пошуку наркотиків.51 У цьому дослідженні також повідомлялося, що MPEP та 3 - ((2-метил-1,3-тіазол-4-іл) етиніл) піридин (MTEP) вводять внутрішньочеревно, залежно від дози відновлення пошуку кокаїну, спричиненого ін'єкцією кокаїну, що спричиняється.51

Визнано, що, крім глутамату, підвищення рівня дофаміну в NAc також пов'язане з пошуком кокаїну, заснованим на тваринній моделі рецидиву. Обидва нейромедіатори - глутамат та дофамін - можуть викликати рецидив незалежно.15 Більше того, елегантне дослідження Anderson et al15 з'ясовано, що взаємодія між обома нейромедіаторами в NAc опосередковується CaMKII. Зокрема, це дослідження показало, що відновлення кокаїну пов'язане зі збільшенням рівня D₁стимуляція дофамінових рецепторів до NAc, а згодом, збільшення NAcs у CaMKII фосфорилюється на Thr286 та L типу Ca²⁺ активація каналу; послідовно CaMKII та Са-типу L²⁺ канал посилює експресію клітинної поверхні GluA1 AMPA-рецепторів в оболонці шляхом фосфорилювання GluA1 на Ser831 (цільовий сайт фосфорилювання CaMKII).15

Інші дослідження показали, що антагонізм NMDA шляхом вливання конкурентного антагоніста AP5 або в NAcc, або в NAcs зміг викликати відновлення поведінки, що шукає кокаїн; однак, антагонізм AP5 має сильніші ефекти в оболонці порівняно з ядром.52 Додаткове дослідження29 виявили подібні результати - що антагонізм рецептора NMDA у дозі NAc залежно відновлював пошук кокаїну; однак, ще одне дослідження53 повідомили, що мікроінфузія антагоніста рецепторів NMDA CPP у NAc не впливала на поведінку, викликану кокаїном наркотики.29,53

Як можна зрозуміти, роль AMPA, GRM та NMDA рецепторів NAc у відновленні кокаїну є складною. Деякі автори навіть повідомили про протилежний вплив рецепторів AMPA та NMDA на відновлення кокаїну.53

У синтезі, як наслідок повторної поведінки, що шукає кокаїн, та самостійного введення, є наступні зміни гомеостазу рівнів глутамату на екстрасинапсах NAc, і як наслідок, надмірне вивільнення та синаптичний перелив глутамату під час відновлення.5 Гліальні клітини також відіграють відповідну роль у описаному явищі відновлення, і їх роль у пластичності глутамату буде обговорено далі в наступному розділі.

Роль гліалу в глутаматергічній пластичності

Роль гліальних клітин у наркоманії визнана різними авторами.14,54,55 Астроцити - це гліальні клітини, які в основному контролюють надходження клітин і вивільнення глутамату, впливаючи на поведінку звикання. Однак менше відомо про роль мікроглії та олігодендроцитів у зловживанні наркотиками. На астроцити значно впливає вплив етанолу та інших зловживань.

Дослідження показали, що xCT та високоафінні GLT-1 відіграють основну роль у підтримці рівня глутамату в NAc.28,56,57 ХКТ виражається в основному в гліальних клітинах.4,5 GLT-1, що відповідає за більшість поглинання глутамату в мозку, здебільшого експресується в гліальних клітинах.3

На рівні NAc зміни рівня глутамату, що спостерігаються після самостійного введення та вимирання препарату, пояснюються дисфункцією або порушенням експресії гліального xCT.24,28,56 XCT каталізує стехіометричний вивільнення глутамату 1: 1 в обмін на поглинання цистеїну.58 Дослідження свідчать про те, що рівень білка xCT знижується після 2 до 3 тижнів самостійного введення кокаїну чи нікотину.56 У нормальних умовах xCT підтримує стійкий перисинаптичний рівень глутамату; глутамат виявляється за допомогою GRM2 та GRM3, які мають інгібуючу дію на пресинаптичний вивільнення глутамату.14 Однак під час рецидиву наркотиків рівень ХСТ низький, а перисинаптичний рівень глутамату знижується.14 Це зниження рівня глутамату викликає зниження глутаматергічного тонусу над GRM2 та GRM3, і згодом вивільняє гальмівний ефект GRM2 та GRM3; як наслідок, це дозволяє збільшити пресинаптичний викид глутамату під час поведінки, що шукає наркотики.14

NAC - проліки амінокислоти цистеїну, що сприяє синтезу глутатіону. У гризунів системне введення NAC заважало відновленню кокаїну та героїну шляхом відновлення рівня глутамату.59,60 (S) -4-карбоксифенілгліцин, інгібітор xCT, блокує ефекти НАЗ при відновленні препарату після мікроін'єкції в NAc, доводячи, що ефекти NAC при відновленні наркотиків опосередковуються xCT.61 Вплив НАК на глутаматергічну синаптичну передачу також може бути непрямим шляхом вивільнення глутамату через системний хКТ для стимулювання екстрасинаптичних ГРМ.5 Інгібітори GRM2 та GRM3 блокують здатність NAC інгібувати відновлення грунтовки кокаїном, припускаючи, що ефекти NAC на відновлення зумовлені впливом на рецептори пресинаптичної групи II.62 Ефекти NAC на відновлення відносяться до пресинаптичних GRM2 та GRM3, а не до постсинаптичних термінальних рецепторів або гліальних рецепторів.5

Glial GLT-1 також допомагає підтримувати контроль над рівнем глутамату у позаклітинному просторі, обмежуючи екситотоксичність нейрона та кінетику активації рецепторів.5,63 GLT-1 впливає на рівень глутамату, і він модулює вивільнення глутаматергічного екстрасинаптичного ефекту від xCT. Крім того, GLT-1 видаляє глутамат з перисинаптичного простору; таким чином він тримає подвійний контроль над активацією преекстрасинаптичних та постекстрасинаптичних ГРМ. Приекстрасинаптичні ГРМ модулюють пресинаптичний вивільнення глутамату, а постекстрасинаптичні ГРМ модулюють синаптичну пластичність.5 Актуальність GLT-1 у наркоманії була показана дослідженнями, що повідомляють про зниження регуляції GLT-1 у NAcc після самовведення нікотину чи кокаїну.57,58,64 Більше того, лікування цефтріаксоном відновило рівень GLT-1 у NAcc щурів, яких навчали самостійно вводити кокаїн, і це порушило відновлення пошуку кокаїну, спричиненого куею та кокаїном.58

Видно, що глія відіграє ключову роль у підвищеному рівні синаптичного глутамату в NAc під час відновлення наркотиків. Гліальні впливи на відновлення полягають у сприянні масовому вивільненню глутамату з пресинаптичного терміналу, оскільки спостерігається зниження рівня xCT та GLT-1 у глії. Інший вплив глії на відновлення зумовлений зменшенням кліренсу глутамату в постсинаптичному позаклітинному просторі через зниження рівня GLT-1 у глії.

Внесок змін, пов'язаних з апоптозом та нейрогенезом, у процесах наркоманії

Дослідження людей і тварин свідчать, що зловживання кокаїном викликає зміни в процесах та експресії генів, пов'язані з апоптозом, загибеллю клітин та мітохондріальною функцією.65,66 Кокаїн також викликає апоптоз у мозку, заснований на клітинах культури та розвиваючих дослідженнях мозку; проте не знайдено жодних доказів того, що кокаїн викликає помітні зміни, пов'язані з апоптозом у мозку дорослої людини.67 Зокрема, нещодавнє дослідження67 показали відсутність активації зовнішніх та внутрішніх апоптотичних шляхів у корі головного мозку наркоманів, кокаїну людини та щурів. У мозку зловживавачів кокаїну виявлено зниження рецептора антигену (Fas) клітинного поверхневого антигену (Fas), асоційованого з Fas адаптером домену смерті (FADD) та мітохондріального цитохрому c. Ці зміни є ознаками неапоптотичних (нейропластичних змін). Однак збільшення деградації ядерної полі (АДФ-рибози) полімерази 7 - потенційне свідчення смерті клітин, пов'язаної з апоптозом67 - був знайдений. Аналогічні знахідки були виявлені і в корі головного мозку щурів, які були наркоманами кокаїну; зокрема, спостерігали відсутність змін у комплексі рецепторів Fas – FADD, мітохондріальному цитохромі c, фрагментах каспази-3 /, факторі, що викликають апоптоз, та розщепленні полі (ADP-рибози) полімерази 1. Однак у щурів, підданих хронічному кокаїну та абстиненції, у корі головного мозку було виявлено збільшення усіченої форми дофаміну та циклічного фосфопротеїну, регульованого аденозинофосфатом (цАМФ) (t-DARPP).67

Інше дослідження на щурах припускає, що нейрогенез не є необхідним для вираження переваги обумовленого кокаїном місця.68 Це дослідження показало, що після рентгенівського опромінення мозку, що знижує проліферацію клітин-попередників у бічних шлуночках та зубчастій звивині, відмінностей у вираженні переваги умовного місця, спричиненого кокаїном, не виявлено.68

Зв'язок між пластичними змінами середніх колючих нейронів (MSN), морфологією хребта та глутаматергічними рецепторами

Морфологія дендритних колючок в основному залежить від взаємодії між факторами, які сприяють або зупиняють кругообіг мономерного глобулярного актину. Було продемонстровано, що кокаїн та морфін здатні викликати зміни в морфології дендритних колючок після виходу з хронічного введення кокаїну (або морфіну) за допомогою впливу на кругообіг актину.67,69 Хронічне опромінення кокаїну з подальшим виведенням та подальшим гострим введенням кокаїну викликає процес двофазної модифікації, що складається з початкового збільшення діаметра головки хребта (45 хвилин після ін'єкції) з подальшим другою фазою втягування головки хребта у розмір (120 хвилин). У початковій фазі спостерігається збільшення розгалуження F-актину та більш високий рівень рецепторів AMPA у хребті; з другого боку, на другій фазі відбувається посилене розбирання F-актинових ниток та зменшення експресії рецепторів AMPA в шипах.15,33,70 Більше того, важливо додати, що - після 24 годин прийому кокаїну (хронічна парадигма без контенту) - поверхнева експресія субодиниці GluA1 зменшується, що на відміну від початкового швидкого збільшення поверхневих AMPA-рецепторів.15,33

На більш молекулярному рівні актин переносить циклічний процес, при якому ниткоподібний актин деполімеризується на окремий глобулярний актин на одному кінці нитки і подовжується, вставляючи мономери актину в інший кінець нитки.71 Дослідження показали механізм, за допомогою якого виведення кокаїну та морфіну модулює динаміку циклу актинів.69 Зокрема, після виведення кокаїну відбувається зменшення кінази LIM, кінази, яка інактивує кофілін, білок, що зв'язує актин, який контролює розбирання актинових ниток.69,72 Потім, після хронічного введення кокаїну, кофілін звільняється від інгібіторного контролю LIM-кінази, і він здатний сприяти розбиранню актинових ниток на окремі мономери. Тепер, щоб мономери актину агрегували і утворювали актинові гілки, необхідно попереднє фосфорилювання білків Ена та фосфопротеїну (VASP), стимульованих вазодилататором, за допомогою кокаїну.73 Білки Ena та VASP - це група білків, що регулюють актин, які були залучені до процесів на основі актину, таких як міграція фібробластів та наведення аксона. Зокрема, білки Ena та VASP пов'язують з колючими кінцями актинових ниток та антагонізують процеси укупорки ниток.73 Необхідно зазначити, що кокаїн також має протилежний ефект (гальмування розгалуження), що опосередковується зменшенням білка 3 (ARP 3), пов'язаного з актином, і збільшенням фосфорилювання коркового білка, що зв'язує актин ( кортактин) - обидва вони перешкоджають здатності кофіліну викликати розгалуження.74 Потім, оскільки кокаїн має протилежні ефекти при розгалуженні, передбачається, що ефекти фасилітатора при розгалуженні, індукованому фосфорилюванням Ена та VASP, перевершують інгібіторні ефекти розгалуження, що індукуються інгібуванням ARP 3 та фосфорилюванням кортактину.73

Інтеграція різних підходів

Різні автори7,75-77 намагалися інтегрувати основні теорії про глутаматергічні нейроадаптації на рівні NAc, індукованому введенням кокаїну. До них відносяться зміни рівня синаптичного AMPA-рецептора, зміни рівня позаклітинного несинаптичного глутамату та зміни збудливості внутрішньої мембрани MSN.7,75-77 Більше того, було припущено, що подальші дослідження можуть вивчити зміни в пресинаптичних входах до NAc.75

Важливим повідомленням додому є те, що високе споживання кокаїну може призвести до утворення CP-AMPAR, а також до його введення в синапс, і це підвищення рівня CP-AMPAR може тривати, навіть якщо рівень глутамату нормалізується. Цей стан може посилити реакцію постсинаптичного терміналу на подальше споживання кокаїну, незалежно від вивільнення пресинаптичного глутамату.75 Тоді постсинаптична термінальна відповідь у МСН NAc являє собою інтеграцію пресинаптичного вивільнення, отриманого з екстрасинаптичних рівнів глутамату (гіпотеза Каліваса) та підвищення рівнів рецепторів AMPA (CP-AMPAR; результати групи Вольфа).6,14 Крім цього, третім ініціюючим фактором у відповіді MSN є зниження збудливості внутрішньої мембрани як наслідок виведення кокаїну; це зниження є наслідком зменшення Na⁺ і Ca²⁺ провідності і від збільшення К⁺ провідність.76,78-80 Важливим фактором є те, що це зниження внутрішньої збудливості є вторинним для пластичності мембрани, обумовленої гомеостатичною синапсою, та змін каскадів протеїнкінази та фосфатази.79,81 Пластичність мембран, керована синапсом, гомеостатичною, є новою формою гомеостатичної пластичності і складається з компенсаторних змін внутрішньої збудливості з подальшими стійкими змінами в передачі рецепторів NMDA; конкретно, це стосується типу Ca Са²⁺-активована К⁺ канали. Коли підвищені входи до МСН підвищені, пластичність мембрани, керованої синапсом, викликає гомеостатичний вплив, збільшує канал, опосередкований після потенціалу гіперполяризації.

Взаємозв'язок між зниженням внутрішньої збудливості та поведінковими корелятами кокаїну було підтверджено дослідженням на щурах, що перенапружували K⁺ канальна субодиниця Kir2.1, яка позначала посилену реакцію руху на виклик кокаїну (сенсибілізація).82 Kir2.1 - це внутрішньо випрямлений K⁺ канальна субодиниця, яка надійно пригнічує збудливість кількох різних типів клітин нейронів, коли вона експериментально надмірно виражена.82 Додатково ще одне дослідження77 порівнюючи штами щурів із високим порівняно з низьким рівнем внутрішньої збудливості MSN, показало, що щури із штамом із низькою збудливістю позначали посилене самовведення кокаїну та локомоторну реакцію порівняно з групою високого рівня. З іншого боку, хронічне опромінення наркотиків також пов'язане зі збільшенням шляху цАМФ та сигналізації PKA в NAc.83,84 Ці нейроадаптації в NAc впливають на електрофізіологічні властивості МСН; конкретно, все це збільшує шлях cAMP, і сигналізація PKA знижує збудливість MSN за рахунок прямого впливу PKA на іонні канали.82 Однак cAMP і PKA також активують NAcc-зв'язуючий елемент білка (CREB) відповіді на cAMP з подальшим зменшенням величини цього зниження збудливості.82

Це говорить про те, що зниження збудливості MSN призвело до посилення пошуку кокаїну та сенсибілізації, що може здатися суперечливим. Можливим інтегративним поясненням цього є те, що зменшення внутрішньої збудливості МСН підвищує співвідношення сигнал-шум для подразників, пов'язаних з кокаїном.85 Потім, таке зниження внутрішньої збудливості МСН, породжене прийомом кокаїну, може пояснити низьку поведінкову реакцію на нормальний стимулюючий стимул (стимул, який не пов'язаний з кокаїном), і цей стимул викликає невеликий збудливий внесок.85 Крім того, таке зниження внутрішньої збудливості МСН, спричинене прийомом кокаїну, також може пояснити посилену поведінкову реакцію на кокаїн та пов'язаний з ним стимул (які пов'язані з більш сильним збудливим введенням).85 Іншим можливим поясненням інших авторів є те, що зниження збудливості під час виведення кокаїну викликає противагове посилення рівня синаптичних рецепторів AMPA, що відповідає за посилення відповіді на кокаїн та пов'язані з кокаїном стимули.82

Сучасний стан препаратів на основі пластичності глутамату в дослідженнях на людях

Деякі автори нещодавно вказали на актуальність терапії на основі глутамату, серед інших, для лікування наркоманії.86,87 Пластичність глутамату досліджена в доклінічних моделях рецидиву та в пілотних клінічних випробуваннях; Калівас і Волков2 запропонували підходи до лікування кокаїнової залежності, що інтегрують пресинаптичний термінал, постсинаптичний термінал та гліальні механізми. Наприклад, як було описано раніше, xCT змінюється після хронічного вживання наркотиків, і спроба дослідити цей білок для лікування наркотиками спочатку отримала успішні результати. NAC - проліки амінокислоти цистеїну, що підвищує рівні xCT та GLT-1 та сприяє синтезу глутатіону.5,61 В доклінічних та клінічних дослідженнях досліджували НАК для полегшення рецидиву наркотиків. У моделі самостійного введення гризунів з рецидивом системне введення NAC запобігло відновленню кокаїну та героїну шляхом відновлення рівня глутамату.59,60 Крім того, хронічне введення NAC після самостійного введення героїну може запобігти відновленню після припинення лікування 6 тижнями.59,60

Однак клінічні випробування з НАЗ показали протилежні результати. Інтернет-звіт Національного інституту охорони здоров’я США - Національний інститут зловживання наркотиками (www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2013/01/n-acetylcysteine-postsynaptic-effect-limits-efficacy) заявляє, що НАК має лише помірну ефективність у запобіганні рецидивів наркотиків. З іншого боку, інші дослідження сприяють модулюючому впливу НАК на рецидив наркотиків. Зокрема, дослідження повідомляє, що NAC знижує бажання наркотиків після введення кокаїну.88 Подвійне сліпе дослідження підтверджує, що NAC (1,200 mg або 2,400 mg) перевершує плацебо для зменшення рецидиву кокаїну, якщо суб'єкти були стримані за тиждень до лікування.89 Крім того, дослідження зображень на людях підтверджують, що НАК здатний змінювати рівень глутамату в мозку залежних від кокаїну.90,91 Це відкриває можливість того, що NAC може зменшити рецидив кокаїну шляхом зміни рівня глутамату. Зокрема, голландське дослідження90 повідомили, що НАК нормалізує рівень глутамату у пацієнтів, козаїнозалежних. Подальші дослідження були б корисні для посилення використання НАЗ для лікування рецидивів наркотиків.90 Інше дослідження візуалізації (магнітно-резонансна спектроскопія) повідомляє, що у наркоманів від кокаїну спостерігається зниження рівня глутамату в корі переднього цингулату після унікального введення NAC.91

Модафініл, альфа-адренергічний / глутаматний агоніст, є ще одним перспективним методом лікування кокаїнової залежності, який ґрунтується на модуляції глутамату; він показав певний успіх у клінічних випробуваннях.92,93 Тим не менш, його суміжний механізм повністю не покладається на глутамат і, скоріше, пояснюється синергізмом різних нейромедіаторів (дофаміну, глутамату, гамма-аміномасляної кислоти [GABA], норадреналіна та системи гіпокретину / орексину); її механізм дії потрібно з’ясувати.93 Модафініл має механізм дії, подібний до НАК; він підвищує позаклітинні рівні глутамату, викликаючи підвищення глутаматергічного тонусу на пресинаптичні GRM2 та GRM3.94 Як уже було описано, GRM2 та GRM3 мають інгібіторну дію на вивільнення пресинаптичного глутамату, дозволяючи знизити вивільнення глутамату при активації проекцій PFC – NAc під час поведінки на наркотики.14 Ефективність відновлення кокаїну, що знижує модафініл, підтримується різними дослідженнями.94-96

Топірамат - ще один прекрасний препарат для профілактики рецидивів, заснований на його модулюючому впливі на ГАМК та нейромедіації глутамата.97 Зокрема, на рівні NAc було показано, що топірамат блокує рецептори AMPA / каїнату та запобігає рецидиву кокаїну у щурів.29 Це пояснюється тим, що вливання агоніста рецепторів кокаїну або глутамату, AMPA, в NAc індукує відновлення; потім, антагонізм рецептора AMPA топіраматом в NAc блокує відновлення.29 Клінічні дослідження також підтримали зменшення залежності від кокаїну після лікування топіраматом.98

Акампрозат - це препарат, затверджений Управлінням харчових продуктів та лікарських засобів США для лікування алкогольної залежності. Припускається, що механізм дії акампрозату покладається на зниження глутаматергічного тонусу за рахунок антагонізації рецепторів NMDA або GRM5.99 Тим не менш, вплив акампрозату на рецептори глутамату може залежати від активності рецепторів NMDA; отже, акампрозат краще розглядати як частковий агоніст NMDA.99 Вплив акампрозату на рецидив людського алкоголіка непослідовно; одні автори повідомляють, що зменшується, а інші повідомляють про скромні наслідки у запобіганні рецидиву алкоголю.100-102

З іншого боку, дослідження, проведене у пацієнтів, що залежать від кокаїну у чоловіків та жінок, повідомило, що при зменшенні тяги до кокаїну та зменшенні симптомів виведення кокаїну акампрозат не кращий, ніж плацебо.99 Діаграма, що представляє основні цілі терапевтичних препаратів на рівні NAc для полегшення рецидиву лікарських засобів, описана в малюнок 1.

 

малюнок 1

Основні цілі терапевтичних препаратів на рівні NAc для купірування рецидивів лікарських засобів.

З явищами рецидиву та наркоманії пов'язані різні нейромедіаторні системи, крім дофаміну та глутамату. Надалі може бути корисним вивчити більше стратегій, заснованих на синергізмі. Орієнтація на різні системи нейромедіаторів (наприклад, глутамат + ГАМК; гіпокретин + ГАМК) із меншими дозами може зменшити ризик небажаних побічних ефектів. У той же час, розгляд іншої нейромедіаторної системи може передбачити, можливо, орієнтацію на різні механізми, що зменшують наркотичну залежність та рецидив. NAC отримав суперечливі результати в клінічних випробуваннях на людях, незважаючи на перспективні доклінічні результати (www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2013/01/n-acetylcysteine-postsynaptic-effect-limits-efficacy).59,60,88,89

Також важливо враховувати, що наркозалежними можуть бути наркомани (люди, які вживають два та більше різних наркотиків). Остаточним питанням може бути пояснення, якщо розбіжність між результатами доклінічних та людських тестів, що вивчають терапевтичні препарати (орієнтовані на глутаматергічні та інші системи), може бути пояснена, оскільки доклінічні моделі зосереджені на одному зловживанні наркотиками, проте проблеми з наркотиками людини передбачають багатоцільове використання наркотиків. Можливо, підходить переглянути різні терапевтичні препарати, розглядаючи доклінічні моделі поліпрепаратів.

Роль глутамату при інших нервово-психічних розладах

Зміни глутаматергічної системи були пов'язані з суміжними процесами інших нервово-психічних захворювань, крім проблем наркоманії. Деякі з цих захворювань включають розлади настрою, шизофренію, депресію, хворобу Альцгеймера, розлади спектру аутизму, нервово-психічні компоненти вовчака, нервово-психічні компоненти синдрому Fragile X (FXS), хворобу Паркінсона, обсесивно-компульсивний розлад та епілепсію.103-117

Зокрема, при шизофренії участь глутаматергічної системи було підтверджено висновками, які описують появу симптомів, подібних до шизофренії, після антагонізму рецепторів NMDA за допомогою феніциклідину та кетамінних препаратів; крім того, додаткові докази зв’язку між глутаматергічною системою та шизофренією надходять із повідомлень, що описують зміни в експресії генів та метаболічних шляхів, пов’язаних з рецепторами NMDA у шизофреніків.103,118,119

Деякі моделі мутантних мишей запропонували зв’язок між рецептором NMDA і шизофренією. Прикладом може бути мутант миші зі зниженням 90% рецептора NMDA, а інша мутантна миша з точковими мутаціями на гліциновій ділянці рецептора NMDA.120,121

Невропсихіатричні симптоми вовчаку були пов'язані з змінами глутаматергічної системи. Близько половини хворих на вовчак проявляють нервово-психічні симптоми; серед інших змін, у хворих на вовчак виявляються патогенні аутоантитіла, які спрямовані на субодиниці NR2A та NR2B рецепторів NMDA. Насправді, близько 50% пацієнтів з нейролупусом містять ці антитіла в їх спинномозковій рідині.104

FXS - це нервово-розвинене захворювання, спричинене порушенням функціонування крихкого білка X розумової відсталості (FMRP). Дефіцит FMRP впливає на функціонування метаботропного рецептора глутамату (група 1), який може бути нейробіологічним субстратом нейропсихіатричних особливостей FXS.106 Більше того, більше доказів зв'язку між глутаматом та FXS надходить від досліджень на мутантних мишачих моделях FXS та клінічних досліджень пацієнтів із FXS, які повідомляють про покращення умов після лікування аллостеричними модуляторами метаботропних глутаматергічних рецепторів.106

З іншого боку, зміни хвороби Паркінсона пояснюються не лише змінами дофамінергічної системи, а й змінами глутаматергічної системи. Дослідження позитронно-емісійної томографії у пошкоджених щурів 6-гідрокси-дофаміну (6-OHDA) показали збільшення поглинання сліду, пов'язаного з лігандом GRM5 ([11C] -MPEP), у денерваційному стриатумі, гіпокампі та корі головного мозку.122 Це підтримує внесок взаємної залежності між дофаміном і глутаматом в базальних гангліях і корі головного мозку в патологію хвороби Паркінсона.123 Подальшим доказом є те, що антагонізм GRM5 (MPEP) зменшує руховий дефіцит щурів, постраждалих від 6-OHDA.124 Більше того, у мутантних мишей, у яких відсутні рецептори GRM5 (нокаути), не спостерігалось рухової дисфункції та нейрохімічних змін після ураження 6-OHDA.125

Епілепсія також була пов'язана зі змінами глутаматергічної системи, зокрема рецепторів каїнату.114-116 Досліджена модель епілепсії гризунів, яка полягала у зниженні рівня рецепторів типу GluR6; ця модель гризунів виявила знижену сприйнятливість до нападів, спричинених каїнатом.114 Крім того, в іншому дослідженні на гризунах було повідомлено, що антагонізм рецепторів GluK1 перешкоджає припадкам, генерованим пілокарпіном, підтримуючи зв’язок між рецепторами каїнату та епілепсією.116 Тим не менш, актуальність рецепторів каїнату при епілепсії людини не така однозначна.105

Нав'язливо-компульсивний розлад також був пов'язаний з змінами глутаматергічної системи, зокрема з рецепторами типу каїнату.111,112 Зокрема, рецептор глутамату, іонотропний каїнат 2 (GRIK2), був пов'язаний з обсесивно-компульсивним розладом у дослідженнях з використанням одномолекулярних поліморфізмів.111

Подяки

Виноски

посилання