Теорія стимулюючої сенсибілізації залежності: деякі актуальні проблеми (2008 р.)

Террі Е Робінсон * та Кент С Берридж

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008 жовтня 12; 363 (1507): 3137 – 3146.

Опубліковано в мережі 2008 липня 18. doi: 10.1098 / rstb.2008.0093.

Повне дослідження - Теорія стимулювання сенсибілізації наркоманії: деякі актуальні проблеми

Кафедра психології (програма біопсихології), Мічиганський університет, Іст-Холл, вулиця Церкви 530, Ен-Арбор, штат Місіс 48109, США

* Автор та адреса для листування: програма біопсихології, кафедра психології, Мічиганський університет, Іст-Холл, проспект Східного університету 525, Ен-Арбор, штат Місіс-48109-1109, США (Email: [захищено електронною поштою]

РЕЗЮМЕ

Представляємо короткий огляд теорії стимулювальної сенсибілізації залежності. Це свідчить про те, що залежність викликана насамперед спричиненою наркотиками мезокортиколімбічною системою мозку, яка приписує стимулюючу сприятливість подразникам, пов'язаним з винагородою. Якщо вони виявляються гіперчутливими, ці системи викликають патологічну стимулюючу мотивацію до наркотиків. Ми звертаємось до деяких актуальних питань, серед яких: яка роль навчання в стимулюючої сенсибілізації та залежності? Чи відбувається стимулююча сенсибілізація у наркоманів? Чи пов'язаний розвиток поведінки, що нагадує залежність, у тварин з сенсибілізацією? Який найкращий спосіб моделювати симптоми звикання за допомогою моделей на тваринах? І, нарешті, які ролі афективної насолоди чи відмови від залежності?

Ключові слова: сенсибілізація, дофамін, звички, кокаїн, амфетамін, мотивація

1. ВСТУП

У певний час свого життя більшість людей пробують наркотик, що викликає потенційну залежність (наприклад, алкоголь). Однак наркоманами стає мало хто. Наркоманія передбачає патологічну та компульсивну модель поведінки, пов’язаної з пошуком та вживанням наркотиків, яка займає непомірну кількість часу та думок людини і зберігається, незважаючи на несприятливі наслідки (Hasin et al. 2006). Наркоманам також важко зменшити або припинити вживання наркотиків, навіть коли вони хочуть це зробити. Нарешті, наркомани дуже вразливі до рецидивів навіть після тривалого утримання та після того, як симптоми абстиненції зникнуть. Отже, ключовим питанням у дослідженнях наркоманії є: що відповідає за перехід до наркоманії у тих кількох сприйнятливих людей?

Протягом останніх 20 років або близько того все більше усвідомлюється, що наркотики змінюють мозок наркоманів складними та стійкими способами, настільки стійкими, що вони далеко переживають інші зміни, пов'язані з толерантністю та відміною. Важливо визначити зміни мозку, які спричиняють перехід до звикання від випадкового або рекреаційного вживання наркотиків, та особливості, які роблять певних людей особливо сприйнятливими до переходу (Robinson & Berridge 1993; Nestler 2001; Hyman et al. 2006; Kalivas & О'Брайен 2008). Стійкі, спричинені наркотиками зміни мозку змінюють ряд психологічних процесів, що призводить до різних симптомів наркоманії. У теорії стимулюючої сенсибілізації наркоманії, вперше опублікованій у 1993 р., Ми припустили, що найважливішою з цих психологічних змін є `` сенсибілізація '' або підвищена чутливість до стимулюючих мотиваційних ефектів наркотиків та асоційованих із наркотиками стимулів (Robinson & Berridge 1993). Стимулююча сенсибілізація спричиняє упередження обробки уваги до асоційованих із наркотиками стимулів та патологічної мотивації до наркотиків (компульсивне «бажання»). У поєднанні з порушенням виконавчого контролю за поведінкою стимулююча сенсибілізація завершується головними симптомами наркоманії (Robinson & Berridge 1993, 2000, 2003). Заохочувальна сенсибілізація викликала значний інтерес протягом останніх 15 років, і тому ми вважали, що варто оновити нашу перспективу. Ми представляємо тут короткий та своєрідний огляд цієї точки зору на наркоманію та порушуємо деякі актуальні проблеми.

2. ЩО ТАКЕ ТЕОРІЯ ІННЕНТИВНОЇ СЕНСІТІЗАЦІЇ І ЯКА РОЛЬ НАВЧАННЯ?

Центральною тезою теорії стимулюючої сенсибілізації звикання (Robinson & Berridge 1993) є те, що багаторазовий вплив наркотиків, що викликають потенційну залежність, може, у сприйнятливих осіб та за певних обставин, постійно змінювати клітини мозку та схеми, які зазвичай регулюють приписування стимулюючої виразності стимулам. , психологічний процес, що бере участь у мотивованій поведінці. Природа цих `` нейроадаптацій '' полягає в тому, щоб зробити ці мозкові ланцюги гіперчутливими (`` сенсибілізованими '') таким чином, що в результаті патологічні рівні виокремлення стимулів приписуються наркотикам та ознакам, пов'язаним з наркотиками.

Наполегливість стимулюючої сенсибілізації змушує патологічну стимулюючу мотивацію (бажання) наркотиків тривати роками, навіть після припинення вживання наркотиків. Сенсибілізована стимулювальна виразність може проявлятися в поведінці через неявні (як несвідоме прагнення) або явні (як свідома тяга) процеси, залежно від обставин. Нарешті, спрямованість на наркотики, зокрема, у наркоманів, виробляється взаємодією між механізмами стимулювальної чіткості та асоціативними механізмами навчання, які зазвичай спрямовують мотивацію до конкретних та відповідних цілей.

Навчання визначає об’єкт бажання, але важливо зауважити, що навчання само по собі недостатньо для патологічної мотивації приймати наркотики. Таким чином, ми стверджуємо, що патологічна мотивація виникає внаслідок сенсибілізації мозкових ланцюгів, які опосередковують павловські зумовлені стимулюючі мотиваційні процеси (тобто стимулююча сенсибілізація). Однак важливо підкреслити, що асоціативні процеси навчання можуть модулювати вираження нервової сенсибілізації у поведінці в певних місцях чи періодах (а не в інші), а також керувати напрямком стимулюючих приписів. Ось чому поведінкова сенсибілізація часто виражається лише в тому контексті, в якому наркотики були раніше досвідчені (Stewart & Vezina 1991; Anagnostaras & Robinson 1996; Robinson et al. 1998), і може відображати роботу типу "встановлення приводу" механізму (Anagnostaras et al. 2002). Навчання може розглядатися як нашарування на основні процеси сенсибілізації зверху вниз, подібно до того, як навчання регулює вираження таких неасоціативних процесів мотивації, як стрес і біль. Контекстний контроль за вираженням сенсибілізації забезпечує додатковий механізм, який пояснює, чому наркомани "бажають" наркотиків, особливо коли вони перебувають у контексті, пов'язаному з наркотиками.

Нарешті, розповсюджуючись поза асоціативним фокусом бажання на цілі наркотиків, стимулююча сенсибілізація також може іноді переливатися на тварин або людей на інші цілі, такі як їжа, секс, азартні ігри тощо (Mitchell & Stewart 1990; Fiorino & Phillips 1999a, b; Taylor & Horger 1999; Nocjar & Panksepp 2002). Наприклад, лікування дофамінергічними препаратами у деяких груп пацієнтів може призвести до "синдрому дисрегуляції дофаміну" (ДДС), який проявляється не тільки через примусове вживання наркотиків, але іноді і через "патологічні азартні ігри, гіперсексуальність, запоїння їжі ... складної поведінкової стереотипії '(Evans et al. 2006, p. 852).

(a) Стимулююча сенсибілізація: більше, ніж просто навчання

Стало популярно називати наркоманію «розладом навчання» (Hyman 2005), але ми вважаємо, що ця фраза може бути занадто вузькою, щоб відповідати реальності. Навчання - це лише одна частина процесу і, ймовірно, не та, яка найбільше сприяє патологічному пошуку наркотиків.

Найвпливовіший тип `` гіпотези навчання '' передбачає, що наркотики сприяють засвоєнню сильних звичок `` автоматизованого '' стимулу-реакції (S-R), і тоді передбачається, що за своєю природою S-R звички надають поведінці компульсивності (Tiffany 1990 ; Berke & Hyman 2000; Everitt et al. 2001; Hyman et al. 2006). Однак важко уявити, як будь-який вплив наркотиків лише на процеси навчання може надати компульсивності поведінці, якщо не був задіяний додатковий мотиваційний компонент, а S-R звички за визначенням не модулюються мотиваційними факторами (Robinson & Berridge 2003) . Чи справді автоматичні S – R звички стають компульсивними лише завдяки надзвичайно добре навченому? У нас є сумніви. Сильні звички S – R не обов’язково призводять до компульсивної поведінки: такі заходи, як пов’язування взуття, чищення зубів тощо, більшість людей не виконують примусово, навіть після того, як їх виконували більше 10 000 разів. Додаткові мотиваційні процеси, здається, потрібні, щоб пояснити, чому наркоман, прокинувшись вранці без наркотиків, витрачає день на складні, а часом і нові серії поведінки, такі як шахрайство, крадіжка та переговори, мабуть, мотивовані придбати наркотики. Наркомани роблять те, що їм потрібно робити, і їдуть туди, куди треба їхати, щоб отримати наркотики, навіть якщо потрібні дії та маршрути, які ніколи раніше не виконувались. Така цілеспрямована, але гнучка поведінка в наркоманії демонструє патологічну мотивацію до наркотиків, яку неможливо пояснити викликанням S – R звичок. Дійсно, сувора теорія звичок S – R вимагала б, щоб наркоман, прокинувшись вранці, не маючи наркотиків, “автоматично” входив у точно таку ж стару послідовність звичних дій, які вони застосовували раніше для отримання наркотиків, незалежно від того, чи були вони в даний час дієвий чи ні. Однак наркомани в реальному світі не є S-R автоматами; вони, якщо ніщо інше, досить винахідливі.

З іншого боку, всі повинні погодитися з тим, що звички S – R, ймовірно, сприяють автоматизованій поведінці та ритуалам, пов’язаним із споживанням наркотиків після отримання (Tiffany 1990), і було показано, що лікування наркотиками сприяє виробленню S – R звичок у тварин (Miles et al. 2003; Nelson & Killcross 2006), можливо, шляхом вербування спинного стриатума (Everitt et al. 2001; Porrino et al. 2007). Ми також зазначаємо, що звички можуть бути особливо помітними в стандартних експериментах із самовведенням тварин, де доступна лише одна реакція (наприклад, натискання важеля) тисячі разів у дуже бідному середовищі для отримання ін’єкцій наркотиків. Таким чином, ми вважаємо, що дослідження про те, як наркотики сприяють засвоєнню звичок S – R, дадуть важливу інформацію про регулювання поведінки споживачів наркотиків у наркоманів, але це не є основною проблемою наркоманії.

(b) відношення стимулюючої сенсибілізації до когнітивної дисфункції

Теорія стимулюючої сенсибілізації фокусується на спричинених сенсибілізацією змінах мотиваційних процесів стимулювання та пов'язаних із цим змінах мозку, але ми визнали, що інші зміни мозку також мають важливий внесок у залежність, включаючи пошкодження або дисфункцію кортикальних механізмів, які лежать в основі когнітивного вибору та прийняття рішень ( Robinson & Berridge 2000, 2003). Багато досліджень задокументували, що зміни у `` виконавчих функціях '', включаючи те, як оцінюються альтернативні результати та приймаються рішення та рішення, відбуваються у наркоманів та тварин, які отримують наркотики (Jentsch & Taylor 1999; Rogers & Robbins 2001; Bechara et al. 2002; Schoenbaum & Шахем 2008). Ми погоджуємось, що порушення виконавчого контролю відіграє важливу роль у прийнятті неправильних рішень щодо наркотиків, особливо у поєднанні з патологічною стимулюючою мотивацією до наркотиків, спричиненою стимулюючою сенсибілізацією.

3. ЩО таке сенсибілізація?

З літератури легко скласти враження, що сенсибілізація поведінки може бути рівнозначною `` сенсибілізації рухової активності '', але руховий рух є лише одним із багатьох різних психомоторних ефектів ліків, що зазнають сенсибілізації, більшість з яких є нерозв'язними (Robinson & Becker 1986 ). Важливо пам’ятати, що в цьому контексті слово сенсибілізація просто означає посилення ефекту лікарського засобу, спричиненого багаторазовим введенням препарату. Критично важливим для теорії стимулюючої сенсибілізації є не `` локомоторна сенсибілізація '', або навіть `` психомоторна сенсибілізація '', а стимулююча сенсибілізація. Оскільки психомоторна активація, як вважається, відображає залучення систем стимулювання мозку, включаючи системи мезотеленцефальних дофамінів (Wise & Bozarth 1987), психомоторна сенсибілізація часто може використовуватися як доказ (хоча і непрямий доказ) гіперчутливості у відповідних мотиваційних схемах. Але саме гіперчутливість у цій схемі мотивації, а не схема руху, що найбільше сприяє захопленню наркотиків.

(a) Прямі докази стимулюючої сенсибілізації

Які існують докази цього основного постулату теорії стимулюючої сенсибілізації, що повторне вживання наркотиків сенсибілізує нейронні субстрати, відповідальні за приписування стимулюючої значущості стимулам, пов'язаним з винагородою? По-перше, попереднє опромінення ряду лікарських засобів, що зловживають, посилює стимулюючу дію наркотиків, вимірювану за допомогою різних поведінкових парадигм. Таким чином, сенсибілізація полегшує пізніше придбання поведінки для самостійного введення наркотиків, обумовлене перевагою місцеположень у поєднанні з наркотиками та мотивація працювати з наркотиками, як зазначено "перервою" за графіком прогресивного співвідношення (Lett 1989; Vezina 2004; Ward et al. 2006).

Більш конкретні докази стимулюючої сенсибілізації походять із досліджень, спрямованих на більш безпосередню оцінку спричинених наркотиками змін у виділенні стимулів, пов'язаних із стимулами, пов'язаними з винагородою, та виключення альтернативних пояснень збільшення поведінки, спрямованої на винагороду, на основі вивчення звичок тощо. Стимули набувають стимулюючі властивості, асоційовано поєднуючись із винагородою, а „умовні подразники” (CS), просочені стимулом, мають три основні характеристики (Berridge 2001; Cardinal et al. 2002). (i) Вони можуть викликати до них підхід (стати "розшукуваним"), виступаючи в ролі "мотиваційних магнітів" (що вимірюється поведінкою Павлова за умови підходу або "відстеження знаків"). (ii) Вони можуть активізувати поточні дії, викликаючи спрацьовуючий кий, що вимагає отримання пов'язаних з ними безумовних винагород (можна виміряти за допомогою передачі інструментів Павлова). (iii) Вони можуть виступати як підкріплювачі самі по собі, посилюючи набуття нової інструментальної реакції (вимірюваної за допомогою умовного підкріплення). Таким чином, найбільш прямі докази стимулюючої сенсибілізації отримують дослідження, які показують, що минуле лікування наркотиками, яке викликає психомоторну сенсибілізацію, полегшує всі три особливості стимулюючих стимулів: поведінка павловського обумовленого підходу (Harmer & Phillips 1998); Інструментальний переклад Павлова (Wyvell & Berridge 2001); та умовне підкріплення (Taylor & Horger 1999; Di Ciano 2007).

Слід визнати, що в більшості досліджень щодо стимулюючої сенсибілізації спарювання з природними винагородами (як правило, їжею чи водою), а не винагородою за наркотики, використовувались для надання КС стимулюючих мотиваційних властивостей. Важко вирішити питання про те, чи попередня сенсибілізація безпосередньо сприяє стимулюючим властивостям асоційованих з наркотиками подразників в експериментах на тваринах, тому що сполучення подразника з прийомом ліків може само по собі викликати сенсибілізацію. Насправді, зовсім недавно повідомлялося, що кия, яка поєднується з прийомом наркотиків павловським способом (тобто незалежним від будь-яких дій), може наштовхнутись на себе (Uslaner et al. 2006). Отже, важливо, що в недавньому дослідженні Di Ciano (2007) було встановлено, що сенсибілізація кокаїном сприяла умовно-посилюючим ефектам стимулу, пов'язаного з кокаїном, що відповідає стимулюючій сенсибілізації. Звичайно, той факт, що пацієнти з ДДС патологічно бажають наркотиків, також відповідає концепції стимулюючої сенсибілізації (Evans et al. 2006). Тим не менш, це сфера, яка заслуговує на значно більшу кількість досліджень.

Інший спосіб зрозуміти, чи відбувається стимулююча сенсибілізація, - це поставити питання з точки зору мозку. Тобто, чи підвищує сенсибілізація нервові активації в мозкових системах, що кодують мотиваційне значення стимулюючого винагороди? Кілька досліджень вказують на це (Tindell et al. 2005; Boileau et al. 2006; Evans et al. 2006). Наприклад, сенсибілізація амфетаміну у щурів збільшує специфічні моделі випалу нейронів у мезолімбічних структурах, що кодують стимулюючу виокремленість винагороди CS (Tindell et al., 2005). Повідомляється, що повторне лікування амфетаміном спричиняє сенсибілізацію амфетамінового вивільнення дофаміну у вентральному смугастому тілі, навіть через рік після останнього медикаментозного лікування (Boileau et al. 2006), а також спостерігається сенсибілізація вивільнення дофаміну у пацієнтів з DDS (Evans et al. 2006). На закінчення, навіть якщо на даний момент ми не впевнені, яка саме з багатьох змін у мозку, спричинених наркотиками, лежить в основі психологічних змін стимулюючої сенсибілізації, ми пропонуємо, щоб наведені вище докази вказували, що багаторазовий вплив наркотиків змінює відповідну поведінку, психологічну Процеси та самі структури мозку в передбачуваних напрямках є підтвердженням дисертації.

4. ЧИ СЕНСІТИЗАЦІЯ ОКУР У ЛЮДЕЙ?

Однією критикою, яку ми часто чули щодо теорії стимулювальної сенсибілізації в її перше десятиліття, було те, що не було доказів того, що люди проявляли поведінкову чи нервову сенсибілізацію. Однак за останні кілька років кілька досліджень продемонстрували як поведінкову, так і нервову сенсибілізацію у людей (ми звертаємо читачів до вдумливого огляду цього питання Лейтоном 2007). Звичайно, ще раніше було визнано, що людина проявляє сенсибілізацію до пов'язаних з параноїєю психотомічних та стереотипно-індукуючих ефектів психостимулюючих препаратів, хоча відповідність цього способу стимулюючої виразності не була широко визнана. Отже, цікаво, що запропонований сенсибілізований механізм стимулюючого виразності сприяв появі симптомів шизофренії та стимулюючих психозів (Kapur et al. 2005).

Коротко, стосовно доказів у людей щодо стимулюючої сенсибілізації, неодноразове періодичне введення амфетаміну людям може спричинити стійку поведінкову сенсибілізацію (наприклад, реакції, що блимають очима, енергійність та енергетичні показники), особливо у високих дозах (Strakowski et al. 1996; Strakowski & Sax 1998; Буало та ін., 2006). Крім того, у наркоманів увага упереджена до візуальних ознак, пов'язаних з наркотиками, на безпосередньому та неявному рівні, що вимірюється відстеженням очей, ніби сигнали на наркотики були більш привабливими та привертали увагу таким чином, що відповідає стимулюючій сенсибілізації (Wiers & Stacy 2006). Неврологічні докази сенсибілізації також нещодавно були описані у людей, як уже згадувалося вище. Повторне періодичне введення амфетаміну спричиняє сенсибілізацію вивільнення дофаміну у людей, навіть коли через рік дається лікарський засіб (Boileau et al. 2006), а підказки щодо наркотиків також викликають енергійну реакцію допаміну в тих самих структурах мозку, пов'язаних із винагородою (Boileau та ін. 2007; див. також Childress та ін. 2008). Що цікаво, подібна сенсибілізована відповідь дофаміну на l-DOPA спостерігається у пацієнтів Паркінсона з так званим DDS (Evans et al. 2006). У цих пацієнтів l-DOPA індукує незвично високий рівень вивільнення дофаміну в вентральному смугастому ґрунті, як би сенсибілізований. Поведінково пацієнти з DDS компульсивно приймають дофамінергічні препарати на надмірному рівні та проявляють інші компульсивні дії, включаючи азартні ігри та розігрування (складна форма поведінкової стереотипії). Можливо, найцікавіше, що збільшення вивільнення дофаміну пов’язане з підвищенням рейтингу тих, хто бажає приймати наркотики, але не «подобається їм» у пацієнтів, які приймають надмірну кількість свого препарату (Evans et al., 2006). Всі ці ефекти узгоджуються із стимулюючою сенсибілізацією, і насправді їх важко пояснити іншими поглядами на залежність.

Однак слід визнати, що сучасна література містить суперечливі результати щодо змін дофаміну в мозку у наркоманів. Наприклад, повідомлялося, що детоксифіковані наркомани кокаїну насправді демонструють зменшення виділеного дофаміну, а не сенсибілізоване збільшення, описане вище (Volkow et al. 1997; Martinez et al. 2007). Однак ці звіти потрібно інтерпретувати з обережністю, оскільки багато змінних взаємодіють складними способами, щоб визначити, чи виражена сенсибілізація в якомусь конкретному місці чи в певний час. Зокрема, як обговорював Leyton (2007), роль контексту має вирішальне значення для визначення вираженості сенсибілізації в цілому, а отже, і сенсибілізованого збільшення вивільнення дофаміну. Дослідження на тваринах показали, що вираз сенсибілізації сильно модулюється контекстом, в якому вводяться наркотики (Robinson et al. 1998), і люди, ймовірно, будуть ще більш чутливими до психологічного контексту (Leyton 2007). Наприклад, сенсибілізація та посилене вивільнення дофаміну, як правило, не проявляються, якщо тварин тестують у контексті, коли наркотики ніколи раніше не зазнавали (Fontana et al. 1993; Anagnostaras & Robinson 1996; Duvauchelle et al. 2000). Отже, виходячи з літератури про тварин, від наркоманів-людей не слід очікувати поведінкової сенсибілізації або сенсибілізованого вивільнення дофаміну, якщо середовище, в якому вони отримують наркотичний `` виклик '' (наприклад, сканер), різко відрізняється від контексту, де вживали наркотики. раніше. Примітно, що в найкращій на сьогодні демонстрації сенсибілізованого вивільнення дофаміну у людей дослідники подбали про те, щоб зберегти подібний контекст, проводячи сенсибілізуючі лікарські засоби в тому ж контексті, який пізніше використовували для тестування (сканер; Boileau et al. 2006). Таким чином, у майбутніх дослідженнях необхідно враховувати контекст, перш ніж припускати, що те, що бачиться в лабораторних умовах, відображає те, що відбувається, коли наркомани приймають наркотики у звичній обстановці. Нарешті, важливо також не проводити тест на сенсибілізацію занадто рано після припинення вживання наркотиків, а скоріше почекати, поки толерантність спаде, як через те, що толерантність може замаскувати вираження сенсибілізації, так і тому, що сенсибілізація найкраще виражається після періоду "інкубації" '(Robinson & Becker 1986; Dalia et al. 1998).

Інша знахідка у людей, яка здається невідповідною сенсибілізації, полягає в тому, що, як відомо, у наркоманів кокаїну низький рівень рецепторів D2 смугастих дофамінів навіть після тривалого утримання (Volkow et al. 1990; Martinez et al. 2004). Це говорить про гіподопамінергічний стан, а не сенсибілізований стан (Volkow et al. 2004). Однак, знову ж таки, є підстави для обережності. По-перше, лікування психостимуляторами у щурів, включаючи самоконтроль кокаїну, викликає поведінкову чутливість до агоністів D2 прямої дії, як би рецептори D2 були підвищеними або більш чутливими (Ujike et al. 1990; De Vries et al. 2002; Edwards et al. 2007). Причина цієї невідповідності не ясна, але одне потенційне рішення вирішується, враховуючи, що дофамінові D2 рецептори можуть існувати в одному з двох взаємоперетворюваних станів спорідненості: стан високої спорідненості та стан низької спорідненості, а дофамін проявляє свої функціональні ефекти дією лише на рецептори (Seeman et al. 2005). Багато методів лікування, які виробляють надчутливість до D2, також викликають збільшення стриатальних рецепторів у щурів, але не змінюють або навіть зменшують загальне зв'язування D2 (Seeman et al. 2005). Найважливіші для обговорення тут, як повідомлялося, досвід самостійного введення кокаїну (Briand et al. 2008) та сенсибілізація до амфетаміну (Seeman et al. 2002, 2007) також призводять до постійного збільшення кількості стриатальних рецепторів, без зміна загального зв'язування D2 (і, отже, імовірно пропорційне зниження рецепторів). Ліганди, які використовувались на даний момент для in vivo досліджень дофамінових D2-рецепторів у людини, не розрізняють стани низького та високого споріднення рецептора D2, а тому можуть пропустити зміни, характерні для рецепторів, і створюють оманливе враження щодо функції дофаміну. (Семан та ін. 2005). Таким чином, важливо буде провести дослідження з лігандами, які можуть конкретно кількісно оцінити рецептори у людини, перш ніж зробити висновок, що у наркоманів підвищена або знижена сигналізація рецепторів D2.

5. ЧИ ПРОЦЕДУРИ, ЩО ВИКОРИСТОВУЄТЬСЯ "ДОПОМОГУЮТЬСЯ" ПОВЕРНЕННЯ В ТВАРИНАХ ТАКОЖ ПРОИЗВОДЖУЄТЬСЯ Сенсибілізацію?

У більшості досліджень на тваринах наркотиків, що викликають залежність, використовуються процедури та методи, які не обов'язково імітують залежність людини. Наприклад, докази в даний час вказують на те, що обмежений доступ до самоконтролюючих препаратів не настільки ефективний для виникнення симптомів залежності у тварин, як надання більш розширеного доступу, або шляхом збільшення кількості днів, коли тваринам дозволяється самостійно вживати наркотики (Wolffgramm & Heyne 1995; Heyne & Wolffgramm 1998; Deroche-Gamonet et al. 2004), або шляхом продовження до кількох годин кількості наркотиків, доступних щодня (Ahmed & Koob 1998). В одному дослідженні знадобилося кілька місяців внутрішньовенного (IV) введення кокаїну, перш ніж у деяких щурів почали з’являтися симптоми, подібні до звикання (Deroche-Gamonet et al. 2004), включаючи продовження пошуку наркотиків перед покаранням або коли наркотики були відомо, що він недоступний, підвищена мотивація до отримання наркотиків та більша схильність до «рецидивів» після насильницької абстиненції. Подібним чином Ahmed & Koob (1998) повідомляють, що щурам дозволялося самостійно вводити IV кокаїн протягом 6 hd − 1 (розширений доступ), але не 1 hd − 1 (обмежений доступ), розвиваючи поведінку, подібну до наркоманії. Сюди входило посилення споживання (Ahmed & Koob 1998; Mantsch et al. 2004; Ferrario et al. 2005), підвищення мотивації до прийому наркотиків (Paterson & Markou 2003), продовження пошуку наркотиків перед несприятливими наслідками (Vanderschuren & Everitt 2004; Pelloux et al. 2007) та більшої схильності до відновлення (Ahmed & Koob 1998; Ferrario et al. 2005; Knackstedt & Kalivas 2007). Деякі з цих ефектів також були описані після розширеного доступу до героїну (Ahmed et al. 2000).

(a) Когнітивний дефіцит після розширеного доступу

Розширений доступ до кокаїну також спричиняє симптоми дисфункції префронтальної кори у тварин, мабуть, подібні до тих, про які повідомляють люди-наркомани (Jentsch & Taylor 1999; Rogers et al. 1999). Наприклад, Briand et al. (2008) нещодавно виявили стійке зниження рівня мРНК і білка рецептора дофаміну D2 (не D1) у медіальній префронтальній корі у щурів, яким надавали розширений, але не обмежений доступ до кокаїну (0.4 мг кг-1 на ін'єкцію), що супроводжується стійким дефіцитом на завдання постійної уваги, яке свідчило про зниження когнітивної гнучкості. Джорджа та ін. (2007) повідомляють, що розширений, але не обмежений доступ до кокаїну (0.5 мг кг − 1 на ін’єкцію) спричиняє дефіцит завдання робочої пам’яті, яке потребує лобової кори, що було пов’язано із клітинними змінами в цій області мозку. Нарешті, використовуючи вищі дози (0.75 мг кг − 1 на ін’єкцію), Calu et al. (2007) виявили, що щурам, яким дозволено самостійно вводити кокаїн протягом 3 hd − 1, було виявлено стійкий дефіцит у зворотному навчанні.

Підводячи підсумок, зараз існує чимало доказів того, що розширення доступу до наркотиків сприяє розвитку симптомів, що викликають залежність, та когнітивного дефіциту у тварин. Це, мабуть, тому, що розширений доступ полегшує більший прийом наркотиків, ніж обмежений доступ, і створює більші відповідні зміни в мозку, що відповідають за поведінку, що нагадує залежність (Mantsch et al. 2004; Ahmed et al. 2005; Ferrario et al. 2005; Briand et al . 2008).

(b) Чи розширений доступ до кокаїну, що вводиться самостійно, викликає сенсибілізацію?

Теорія стимулювальної сенсибілізації свідчить про те, що зміни мозку, пов'язані з сенсибілізацією, є важливими для переходу від випадкового до компульсивного вживання наркотиків. Тому, враховуючи, що процедури розширеного доступу забезпечують найкращі моделі для цього переходу, ми би прогнозували, що розширений доступ також повинен спричинити стійку поведінкову сенсибілізацію та пов'язані з цим зміни в мозку. У нас є деякі докази того, що це дійсно так. Ferrario та ін. (2005) дозволяв щурам розширювати доступ до кокаїну (6 hd − 1 протягом приблизно трьох тижнів), а потім був випробуваний на сенсибілізацію пізніше, через місяць після останнього впливу наркотику. Щури, що розширили доступ до кокаїну, виявляли більш сильну психомоторну сенсибілізацію, ніж щури, яким надавали обмежений доступ (1 hd − 1), і більші зміни сенсибілізації в їхньому мозку: значно більше збільшення щільності дендритних шипів на середніх колючих нейронах ядро ядра ядра. Таке збільшення щільності хребта, зокрема, в ядрі акаунду, раніше було пов'язане з розвитком психомоторної сенсибілізації (Li et al. 2004).

І навпаки, якщо зміни мозку, пов’язані із сенсибілізацією, допомагають викликати залежність, можна передбачити, що попереднє сенсибілізаційне лікування наркотиками полегшить подальший розвиток поведінки, подібної до залежності, коли щурам надають розширений доступ до наркотиків. Здається, це так. Ми виявили, що схема лікування амфетаміном, яка викликала психомоторну сенсибілізацію, прискорила подальшу ескалацію споживання кокаїну, коли пізніше тваринам було дозволено самостійно вводити кокаїн (Ferrario & Robinson 2007). Звичайно, як уже згадувалося вище, повторне лікування низкою ліків підвищує подальшу мотивацію до наркотиків (Vezina 2004; Nordquist et al. 2007) і навіть сприяє виробленню S-R звичок, які є симптомом звикання (Nelson & Killcross 2006; Nordquist et al. 2007). Ці дослідження припускають, що нервових змін, що лежать в основі сенсибілізації, може бути достатньо для сприяння подальшій поведінці, подібній до залежності.

Однак варто зазначити, що в літературі існує певна плутанина щодо того, чи розширений доступ до самоконтролю кокаїну викликає психомоторну сенсибілізацію. У кількох звітах стверджується, що розширений доступ до кокаїну викликає психомоторну сенсибілізацію, але не більшу сенсибілізацію, ніж обмежений доступ (Ahmed & Cador 2006; Knackstedt & Kalivas 2007), і є навіть одна доповідь, що розширений доступ призводить до "втрати" сенсибілізації ( Бен-Шахар та ін., 2004). Але ці останні дослідження, можливо, вимірювали неправильну поведінку: поведінкова сенсибілізація була надто вузько визначена як збільшення лише рухової активності. Дослідження не змогли виміряти інші способи поведінки, що відображають ще більш інтенсивну психомоторну сенсибілізацію (наприклад, поява якісних змін у поведінці, включаючи рухові стереотипії, які на високому рівні конкурують з рухом). Відповідно до цих досліджень ми також не виявили диференціального ефекту обмеженого та розширеного доступу, коли рухова активність була єдиним виміром (Ferrario et al. 2005). Але в той же час ми виявили, що розширений доступ до кокаїну насправді викликав набагато сильнішу психомоторну сенсибілізацію, ніж обмежений доступ, коли також вимірювали індуковані наркотиками стереотипні рухи голови. Як уже давно зазначав Сегал (1975, с. 248), один з першопрохідців у дослідженні поведінкової сенсибілізації, `` необхідна характеристика різних компонентів поведінкової реакції, оскільки вплив наркотиків на поведінку може бути пов'язаний з конкуренцією ''. Локомоторні заходи самі по собі часто не чутливі до переходу від поведінки, в якій домінує рух вперед, до поведінки, що включає рухову стереотипію, як це відбувається при стійкій сенсибілізації (Segal 1975; Post & Rose 1976), і, отже, єдине використання рухової поведінки як показника психомоторного сенсибілізація може призвести до помилкових висновків.

Надмірна інтерпретація негативних результатів у подібних випадках може переслідувати поле, оскільки негативні результати майже неможливо інтерпретувати без додаткової інформації. Тільки у випадку позитивного результату один єдиний захід, такий як рух, може бути вирішальним. Flagel & Robinson (2007) нещодавно повторили цю думку, показавши, що при певній дозі може не бути різниці в групі в індукованій кокаїном руховій активності (наприклад, пройдена відстань або кросовери), але великі групові відмінності як у моделі руху ( швидкості кожного приступу локомоції) та інших видів поведінки (наприклад, частота та кількість рухів голови; див. Кромбаг та ін. (1999) та Флагель та Робінсон (2007) для детального обговорення цього питання). У майбутніх дослідженнях сенсибілізації після розширеного доступу було б корисно мати на увазі, що сенсибілізація може проявлятися різними способами і вимірювати більше одного.

6. ЧИ ВИКОНУЄТЬСЯ ЗМІНИ В ЕКСПЕРИМЕНТРІ, ЩО ВИКОРИСТОВУЄТЬСЯ ЛІКУВАННЯ В МОЗКІ, ПОВ'ЯЗАНІ З ДОПОМОГОЮ?

Ще одна суперечка стосується того, чи можна викликати зміни в мозку та поведінці тварин, пов'язаних із звиканням до людини, коли наркотики дають експериментатор, а не самостійно вводяться твариною. Роздумуючи над цим, може бути важливіше врахувати схожість результатів симптомів із залежністю у людини, ніж спосіб прийому. Звичайно, найбільш підходящими моделями чи процедурами є ті, які призводять до поведінкових, психологічних чи нейробіологічних результатів, найбільш подібних до тих, що викликають наркоманію. І, отже, питання полягає в тому, які процедури можуть це зробити у тварин?

Ми припускаємо, що як препарати, що експериментують, так і самостійно, можуть дати відповідні результати, якщо вони викликають нервову сенсибілізацію. Справді, можна довести ще більш радикальну думку: процедури введення ліків, які проводяться експериментаторами, що викликають стійку сенсибілізацію, можуть певним чином ефективніше моделювати залежність, ніж процедури самовведення, які не дають стійкої сенсибілізації (наприклад, процедури з обмеженим доступом). ). Наприклад, самоврядування з обмеженим доступом може не спричинити ні стійкої сенсибілізації, ні симптомів наркоманії, як обговорювалося вище. І навпаки, сенсибілізуючих методів лікування препаратами, що вводяться експериментаторами, достатньо для підвищення мотивації до винагороди за наркотики (Vezina 2004), стимулюючої сенсибілізації недоліків (Robinson & Berridge 2000; Di Ciano 2007), когнітивних порушень (Schoenbaum & Shaham 2008) та сильнішого S –R звички (Miles et al. 2003; Nelson & Killcross 2006), всі вони можуть сприяти переходу до звикання. Крім того, препарат, що вводиться експериментатором і викликає сенсибілізацію, також змінює мозок способами, пов'язаними зі схильністю до рецидивів, наприклад, посилюючи вивільнення глутамату в ядрі накопичення (Pierce et al., 1996). Сенсибілізація, індукована лікарськими засобами, що вводяться експериментаторами, навіть виявляє своєрідний `` ефект інкубації '' (що зростає протягом періоду утримання від наркотиків; Paulson & Robinson 1995), що, здається, полегшує схильність до рецидивів (Grimm et al. 2001), і може прискорити ескалацію споживання наркотиків (Ferrario & Robinson 2007). Отже, можливо, що за умов, що призводять до стійкої сенсибілізації, препарати, що вводяться експериментатором, можуть бути не лише ефективними у поведінкових, психологічних або нейробіологічних наслідках, що мають відношення до залежності, але й бути навіть більш ефективними, ніж процедури самоврядування, які не дають результату. забезпечити стійку сенсибілізацію.

Причин для цього може бути багато, але може бути, що деякі процедури самоврядування не особливо ефективні для створення стійких змін мозку, пов'язаних із сенсибілізацією. Багато взаємодіючих факторів впливають на те, чи спричиняє вплив препарату зміни мозку, пов’язані із сенсибілізацією, включаючи дозу, кількість опромінення, характер опромінення (періодичність), швидкість введення препарату, контекст переживання препарату, індивідуальна схильність, і т. д. Візьміть лише переривчасті дії - ін’єкції, введені близько один до одного в часі, відносно неефективні для підвищення сенсибілізації (Post 1980; Robinson & Becker 1986). Це може бути причиною процедур самоврядування з обмеженим доступом, що викликають лише відносно помірну сенсибілізацію: це призведе до стійкого підвищення рівня кокаїну в плазмі крові протягом сеансу тесту, що не є оптимальним для сенсибілізації. Звичайно, 6 годин розширеного доступу щодня також призведуть до стійких рівнів ліків у плазмі крові, але в цій ситуації ескалація споживання та велика кількість споживаного препарату може перекрити інші фактори, які в іншому випадку обмежують сенсибілізацію. Адміністрація експериментатора може обійти ці обмежуючі фактори, комбінуючи відносно високі дози з періодичним лікуванням (Robinson & Becker 1986). Насправді це може краще охопити ситуацію на початку розвитку наркоманії, коли вживання наркотиків може бути непостійним та періодичним.

7. ЯКА РОЛЬ АФЕКТИВНИХ ПРОЦЕСІВ В ДОПОМОГІ: ХОЧАЄТЕ ВЕРСУС, ЯК ВИГЛЯД?

Багато наркотиків, які викликають звикання, спочатку викликають почуття задоволення (ейфорія), спонукаючи користувачів знову приймати наркотики. Однак із переходом до наркоманії спостерігається зменшення ролі наркотичного задоволення. Як може статися, що наркотики стали більше бажаними, навіть якщо вони стали менше "подобатися"? Згідно з теорією стимулюючої сенсибілізації, причиною цього парадоксу є те, що багаторазове вживання наркотиків сенсибілізує лише нервові системи, що опосередковують мотиваційний процес стимулювання виділення (хотіння), але не нервові системи, які опосередковують приємний ефект наркотиків (симпатія). Таким чином, ступінь розшуку наркотиків зростає непропорційно тому, наскільки вони подобаються, і ця дисоціація між бажанням і симпатією поступово зростає із розвитком залежності. Дисоціація між бажанням і симпатією вирішує загадку, яка в протилежному випадку призвела до того, що деякі неврологи прийшли до висновку, що `` одним із видатних прогнозів стимулюючої сенсибілізації є те, що при багаторазовому вживанні наркомани приймають менше наркотиків '' (Koob & Le Moal 2006, с. 445). Звичайно, це протилежне тому, що ми прогнозуємо: якщо сенсибілізація змушує наркоманів бажати більше наркотиків, то вони повинні приймати більше наркотиків, а не менше.

Пов’язаним, але протилежним чином, відокремлення бажаючих від вподобань також звільняє контроль залежності від того, щоб керуватися виключно негативною афективною дисфорією, яка часто настає після припинення вживання наркотиків, принаймні на кілька днів або тижнів. Стани відміни цілком можуть сприяти прийманню наркотиків протягом останнього терміну їх дії (Koob & Le Moal 2006). Але наркоманія, як правило, зберігається ще довго після того, як держави, що виводять з організму, розсіялися. Сенсибілізаційні зміни в головному мозку, які можуть тривати довгий час після закінчення абстиненції, забезпечують механізм, що пояснює, чому наркомани продовжують хотіти наркотиків і піддаються рецидиву навіть після тривалих періодів утримання та навіть за відсутності негативного афективного стану.

8. ВИСНОВОК

На закінчення випливає, що наркоманія включає індуковані наркотиками зміни в багатьох різних ланцюгах мозку, що призводить до складних змін у поведінці та психологічних функціях. Ми стверджували, що основні зміни, що призводять до звикання, відбуваються тоді, коли стимулююча сенсибілізація поєднується з дефектами когнітивного прийняття рішень і наслідком цього є "втрата гальмівного контролю над поведінкою та поганим судженням, у поєднанні з сенсибілізацією мотиваційних імпульсів наркоманів до отримання та вживання наркотиків". для потенційно згубної комбінації '(Robinson & Berridge 2003, pp. 44–46). Таким чином, підкріплені свідченнями, що накопичились за останні роки, ми залишаємось впевненими у висновку, що в основі своєї залежності є розлад аберрантної спонукальної мотивації через спричинену наркотиками сенсибілізацію нервових систем, яка приписує виділеність певним стимулам. Це може бути спровоковано підказками щодо наркотиків як засвоєна мотиваційна реакція мозку, але це не є порушенням відхиленого навчання як такого. Як тільки воно існує, сенсибоване бажання може змусити переслідувати наркотики, чи є у наркомана симптоми абстиненції чи ні. І оскільки виділення стимулів відрізняється від процесів задоволення чи вподобань, сенсибілізація дає імпульсивний препарат, який бажає тривати власне життя '(Robinson & Berridge 2003).

Автори

Дослідження авторів було підтримано грантами Національного інституту зловживання наркотиками (США).

Один внесок 17 до дискусійного засідання «Нейробіологія наркоманії: нові перспективи».

Посилання

• Ахмед Ш., Кадор М. Дисоціація психомоторної сенсибілізації від нав'язливого споживання кокаїну. Нейропсфармакологія. 2006; 31: 563 – 571. doi: 10.1038 / sj.npp.1300834

• Ahmed SH, Koob GF Перехід від помірного до надмірного споживання ліків: зміна встановленої гедонічної точки. Наука. 1998; 282: 298 – 300. doi: 10.1126 / science.282.5387.298 [PubMed]

• Ahmed SH, Walker JR, Koob GF Стійке зростання мотивації приймати героїн у щурів з історією ескалації наркотиків. Нейропсфармакологія. 2000; 22: 413 – 421. doi: 10.1016 / S0893-133X (99) 00133-5

• Ahmed SH, Lutjens R, van der Stap LD, Lekic D, Romano-Spica V, Morales M, Koob GF, Repunte-Canonigo V, Sanna PP PP Докази експресії гена для реконструкції бічних гіпоталамічних схем при кокаїновій залежності. Зб. Натл Акад. Наук. США. 2005; 102: 11 533 – 11 538. doi: 10.1073 / pnas.0504438102

• Анагностас С.Г., Робінсон Т.Е. Сенсибілізація до психомоторних стимулюючих ефектів амфетаміну: модуляція шляхом асоціативного навчання. Бехав. Невросці. 1996; 110: 1397 – 1414. doi: 10.1037 / 0735-7044.110.6.1397 [PubMed]

• Anagnostaras SG, Schallert T, Robinson TE Процес пам'яті, що регулює психомоторну сенсибілізацію, спричинену амфетаміном. Нейропсихофармакологія. 2002; 26: 703 – 715. doi: 10.1016 / S0893-133X (01) 00402-X [PubMed]

• Bechara A, Dolan S, Hindes A. Прийняття рішень та звикання (частина II): короткозорість для майбутнього або підвищена чутливість до винагороди? Нейропсихологія. 2002; 40: 1690 – 1705. doi: 10.1016 / S0028-3932 (02) 00016-7 [PubMed]

• Ben-Shahar O, Ahmed SH, Koob GF, Ettenberg A. Перехід від контрольованого до компульсивного вживання наркотиків пов'язаний із втратою сенсибілізації. Мозок Рез. 2004; 995: 46 – 54. doi: 10.1016 / j.brainres.2003.09.053 [PubMed]

• Berke JD, Hyman SE Addiction, дофамін та молекулярні механізми пам'яті. Нейрон. 2000; 25: 515 – 532. doi: 10.1016 / S0896-6273 (00) 81056-9 [PubMed]

• Беррідж, KC 2001 Наградне навчання: посилення, стимули та очікування. У галузі психології навчання та мотивації, т. 40 (ред. DL Medin), стор. 223 – 278. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Академічна преса.

• Boileau I, Dagher A, Leyton M, Gunn RN, Baker GB, Diksic M, Benkelfat C. Моделювання сенсибілізації до стимуляторів у людини: дослідження [11C] раклоприду / позитронно-емісійної томографії у здорових чоловіків. Арк. Генеральна психіатрія. 2006; 63: 1386 – 1395. doi: 10.1001 / archpsyc.63.12.1386 [PubMed]

• Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Умовний вивільнення дофаміну у людини: позитронно-емісійна томографія [11C] раклоприд з амфетаміном. Й. Невроскі. 2007; 27: 3998 – 4003. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4370-06.2007 [PubMed]

• Briand LA, Flagel SB, Seeman P, Robinson TE. Кокаїнове самоприйняття призводить до постійного збільшення дофамінових D2high рецепторів. Eur Neuropsychopharm. 2008; 18: 551 – 556. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.01.002

• Briand, LA, Flagel, SB, Garcia-Fuster, MJ, Watson, SJ, Akil, H., Sarter, M. & Robinson, TE 2008 Стійкі зміни когнітивної функції та префронтальних рецепторів дофаміну D2 після розширення, але не обмеженого, доступ до самоконтролю кокаїну. Нейропсихофармакологія (doi: 10.1038 / npp.2008.18)

• Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. Вихід з кокаїнового самоуправління призводить до тривалого дефіциту поворотного навчання, що залежить від орбітофронталу, у щурів. Дізнайтеся. Мем. 2007; 14: 325 – 328. doi: 10.1101 / lm.534807 [безкоштовна стаття PMC] [PubMed]

• Кардинал Р.Н., Паркінсон Ж.А., Зал Дж., Еверітт Б.Я. Емоція та мотивація: роль мигдалини, вентрального стриатуму та префронтальної кори. Невросці. Біобехав. Преподобний 2002; 26: 321 – 352. doi: 10.1016 / S0149-7634 (02) 00007-6 [PubMed]

• Childress AR та ін. Прелюдія до пристрасті: лімбічна активація “небаченими” наркотиками та сексуальні підказки. PLoS One. 2008; 3: e1506. doi: 10.1371 / journal.pone.0001506 [безкоштовна стаття PMC] [PubMed]

• Crombag HC, Mueller H, Browman KE, Badiani A, Robinson TE Порівняння двох поведінкових заходів психомоторної активації після внутрішньовенного введення амфетаміну або кокаїну: зміни, залежні від дози та сенсибілізації. Бехав. Фармакол. 1999; 10: 205 – 213. [PubMed]

• Далія А.Д., Норман М.К., Табет М.Р., Шлютер К.Т., Цибульський В.Л., Норман А.Б. Тимчасове поліпшення сенсибілізації поведінки, викликаної кокаїном у щурів, шляхом індукції толерантності. Мозок Рез. 1998; 797: 29 – 34. doi: 10.1016 / S0006-8993 (98) 00323-0 [PubMed]

• Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV Докази щодо поведінки у щура, що нагадує залежність. Наука. 2004; 305: 1014 – 1017. doi: 10.1126 / science.1099020 [PubMed]

• De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Raaso H, Vanderschuren LJ Рецидив до кокаїну та героїну поведінки, опосередкований рецепторами дофаміну D2, залежить від часу та пов'язаний з поведінковою сенсибілізацією. Нейропсихофармакологія. 2002; 26: 18 – 26. doi: 10.1016 / S0893-133X (01) 00293-7 [PubMed]

• Di Ciano P. Полегшене придбання, але не наполегливість реагувати на умовний підсилювач з парним кокаїном після сенсибілізації з кокаїном. Нейропсихофармакологія. 2007; 33: 1426 – 1431. doi: 10.1038 / sj.npp.1301542 [PubMed]

• Duvauchelle CL, Ikegami A, Asami S, Robens J, Kressin K, Castaneda E. Вплив кокаїнового контексту на допамін NAcc та поведінкову активність після повторного внутрішньовенного введення кокаїну. Мозок Рез. 2000; 862: 49 – 58. doi: 10.1016 / S0006-8993 (00) 02091-6 [PubMed]

• Edwards S, Whisler KN, Fuller DC, Orsulak PJ, Self DW зміни, пов'язані з наркоманією, у поведінкових реакціях D1 та D2 на рецептори дофаміну D2007 після хронічного самостійного введення кокаїну. Нейропсихофармакологія. 32; 354: 366 – 10.1038. doi: 1301062 / sj.npp.XNUMX [PubMed]

• Evans AH, Pavese N, Lawrence AD, Tai YF, Appel S, Doder M, Brooks DJ, Lees AJ, Piccini P. Компульсивне вживання наркотиків, пов'язане з сенсибілізованим вентральним смугастим передачею дофаміну. Енн. Нейрол. 2006; 59: 852 – 858. doi: 10.1002 / ana.20822 [PubMed]

• Everitt BJ, Dickinson A, Robbins TW Нейропсихологічні основи адиктивної поведінки. Мозок Рез. Преподобний 2001; 36: 129 – 138. doi: 10.1016 / S0165-0173 (01) 00088-1 [PubMed]

• Ферраріо К.Р., Робінзон Т.Е. Попередня обробка амфетаміну прискорює подальшу ескалацію кокаїнової поведінки. Євро. Нейропсихофармакол. 2007; 17: 352 – 357. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2006.08.005 [PubMed]

• Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE Нейра та поведінкова пластичність, пов'язана з переходом від контрольованого до ескалаційного вживання кокаїну. Біол. Психіатрія. 2005; 58: 751 – 759. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.04.046 [PubMed]

• Fiorino DF, Phillips AG Полегшення сексуальної поведінки та посилений відтік дофаміну в ядрах щурів-самців після поведінкової сенсибілізації, спричиненої d-амфетаміном. Й. Невроскі. 1999a; 19: 456 – 463. [PubMed]

• Fiorino DF, Phillips AG Полегшення сексуальної поведінки у самців щурів після сенсибілізації, спричиненої d-амфетаміном. Психофармакологія. 1999b; 142: 200 – 208. doi: 10.1007 / s002130050880 [PubMed]

• Flagel SB, Robinson TE Кількісне визначення психомоторної активізуючої дії кокаїну у щура. Бехав. Фармакол. 2007; 18: 297 – 302. doi: 10.1097 / FBP.0b013e3281f522a4 [PubMed]

• Фонтана DJ, Post RM, Pert A. Умовно збільшується переповнення мезолімбічного дофаміну подразниками, пов’язаними з кокаїном. Мозок Рез. 1993; 629: 31 – 39. doi: 10.1016 / 0006-8993 (93) 90477-5 [PubMed]

• Джордж О, компакт-диск Mandyam, Wee S, Koob GF Розширений доступ до самостійного введення кокаїну призводить до тривалого порушення робочої пам’яті префронтальної кори. Нейропсихофармакологія. 2007; 33: 2474 – 2482. doi: 10.1038 / sj.npp.1301626 [безкоштовна стаття PMC] [PubMed]

• Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Neuroadaptation. Інкубація тяги кокаїну після виведення. Природа. 2001; 412: 141 – 142. doi: 10.1038 / 35084134 [безкоштовна стаття PMC] [PubMed]

• Harmer CJ, Phillips GD Підвищене кондиціонування після повторної обробки д-амфетаміном. Бехав. Фармакол. 1998; 9: 299 – 308. doi: 10.1097 / 00008877-199807000-00001 [PubMed]

• Hasin D, Hatzenbuehler ML, Keyes K, Ogburn E. Розлади вживання речовин: діагностичний та статистичний посібник психічних розладів, четверте видання (DSM-IV) та Міжнародна класифікація хвороб, десяте видання (ICD-10) Наркоманія. 2006; 101 (Доп. 1): 59 – 75. doi: 10.1111 / j.1360-0443.2006.01584.x [PubMed]

• Heyne A, Wolffgramm J. Розвиток звикання до d-амфетаміну в тваринній моделі: ті ж принципи, що і до алкоголю та опіату. Психофармакологія. 1998; 140: 510 – 518. doi: 10.1007 / s002130050796 [PubMed]

• Наркоманія Hyman SE: хвороба навчання та пам'яті. Am. Ж. Психіатрія. 2005; 162: 1414 – 1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414 [PubMed]

• Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Нейронні механізми звикання: роль навчання, пов'язаного з винагородою та пам'яті. Ану. Преподобний Невросі. 2006; 29: 565 – 598. doi: 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113009 [PubMed]

• Джентш Дж. Д., Тейлор Дж. Р. Імпульсивність, що виникає внаслідок фронтостриальної дисфункції при зловживанні наркотиками: наслідки для контролю поведінки стимулами, пов'язаними з винагородою. Психофармакологія. 1999; 146: 373 – 390. doi: 10.1007 / PL00005483 [PubMed]

• Калівас П.В., О'Брайен С. Наркоманія як патологія стадійної нейропластичності. Нейропсихофармакологія. 2008; 33: 166–180. [PubMed]

• Kapur S, Mizrahi R, Li M. Від дофаміну до виразності до біології, фармакології та феноменології психозу. Шизофр. Рез. 2005; 79: 59 – 68. doi: 10.1016 / j.schres.2005.01.003 [PubMed]

• Knackstedt LA, Kalivas PW Розширений доступ до самостійного введення кокаїну сприяє відновленню введення наркотиків, але не сенсибілізації поведінки. Дж. Фармакол. Досвід Тер. 2007; 322: 1103 – 1109. doi: 10.1124 / jpet.107.122861 [PubMed]

• Koob GF, Le Moal M. Academic Press; Лондон, Великобританія: 2006. Нейробіологія залежності.

• Lett BT Повторне опромінення збільшує, а не зменшує корисні ефекти амфетаміну, морфіну та кокаїну. Психофармакологія (Берл.) 1989; 98: 357 – 362. doi: 10.1007 / BF00451687 [PubMed]

• Лейтон М. Умовні та сенсибілізовані реакції на стимулюючі препарати у людини. Прог. Нейропсихофармакол. Біол. Психіатрія. 2007; 31: 1601 – 1613. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.08.027 [PubMed]

• Li Y, Acerbo MJ, Robinson TE. Індукція сенсибілізації в поведінці пов'язана з індукованою кокаїном структурною пластичністю в ядрі (але не оболонці) ядра ядра. Євро. Й. Невроскі. 2004; 20: 1647 – 1654. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2004.03612.x [PubMed]

• Манш Дж. Р., Юферов В., Матьє-Кіа А. М., Хо А, Крик М. Дж. Вплив розширеного доступу до високих проти низьких доз кокаїну на самовведення, відновлення індукованого кокаїном та рівня мРНК мозку у щурів. Психофармакологія (Берл.) 2004; 175: 26 – 36. doi: 10.1007 / s00213-004-1778-x [PubMed]

• Martinez D, та ін. Кокаїнова залежність та наявність рецепторів D2 у функціональних підрозділах стриатуму: взаємозв'язок із поведінкою, яка шукає кокаїн. Нейропсихофармакологія. 2004; 29: 1190 – 1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420 [PubMed]

• Martinez D, та ін. Вивільнення дофаміну, спричинене амфетаміном: помітно притуплене в залежності від кокаїну та прогнозує вибір самостійного введення кокаїну. Am. Ж. Психіатрія. 2007; 164: 622 – 629. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]

• Miles FJ, Everitt BJ, Dickinson A. Оральний пошук кокаїну щурами: дія чи звичка? Бехав. Невросці. 2003; 117: 927 – 938. doi: 10.1037 / 0735-7044.117.5.927 [PubMed]

• Мітчелл Дж. Б., Стюарт Дж. Полегшення сексуальної поведінки у самця щура, пов'язане з внутрішньовенними ін'єкціями ОПА. Фармакол. Biochem. Бехав. 1990; 35: 643 – 650. doi: 10.1016 / 0091-3057 (90) 90302-X [PubMed]

• Нельсон А, Кілкросс С. Опромінення амфетаміну посилює формування звичок. Й. Невроскі. 2006; 26: 3805 – 3812. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4305-05.2006 [PubMed]

• Nestler EJ Молекулярна основа довготривалої пластичності, що лежить в основі залежності. Нат. Преподобний Невросі. 2001; 2: 119 – 128. doi: 10.1038 / 35053570 [PubMed]

• Nocjar C, Panksepp J. Хронічна періодична попередня обробка амфетаміну підсилює подальшу апетитну поведінку на винагороду наркотиками та природними препаратами: взаємодія із змінними середовища. Бехав. Мозок Рез. 2002; 128: 189 – 203. doi: 10.1016 / S0166-4328 (01) 00321-7 [PubMed]

• Nordquist RE, Voorn P, de Mooij-van Malsen JG, Joosten RN, Pennartz CM, Vanderschuren LJ Підвищене значення підсилювача та прискорене формування звичок після повторного лікування амфетаміном. Євро. Нейропсихофармакол. 2007; 17: 532 – 540. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2006.12.005 [PubMed]

• Патерсон Н.Е., Марку А. Підвищена мотивація до прийому кокаїну після самостійного вживання кокаїну. Нейрорепортаж. 2003; 14: 2229 – 2232. doi: 10.1097 / 00001756-200312020-00019 [PubMed]

• Полсон Р.Е., Робінсон Т.Е. Амфетамін-індукована часом сенсибілізація нейромедіації дофаміну в дорсальній та вентральній смузі: дослідження мікродіалізу у поведінки щурів. Синапс. 1995; 19: 56 – 65. doi: 10.1002 / syn.890190108 [безкоштовна стаття PMC] [PubMed]

• Pelloux Y, Everitt BJ, Dickinson A. Нав'язливий пошук наркотиків щурами під покаранням: наслідки вживання наркотиків. Психофармакологія (Берл.) 2007; 194: 127 – 137. doi: 10.1007 / s00213-007-0805-0 [PubMed]

• Pierce RC, Bell K, Duffy P, Kalivas PW Повторне збільшення кокаїну збільшує передачу збуджувальної амінокислоти в ядрі лише у щурів, які розвинули поведінкову сенсибілізацію. Й. Невроскі. 1996; 16: 1550 – 1560. [PubMed]

• Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJ. Ефекти кокаїну: зміна цілі в процесі залежності. Прог. Нейропсихофармакол. Біол. Психіатрія. 2007; 31: 1593 – 1600. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.08.040 [безкоштовна стаття PMC] [PubMed]

• Пост Р. Переривчаста проти постійної стимуляції: вплив часового інтервалу на розвиток сенсибілізації або толерантності. Життя Наук. 1980; 26: 1275 – 1282. doi: 10.1016 / 0024-3205 (80) 90085-5 [PubMed]

• Post RM, Rose H. Збільшення ефекту від повторного введення кокаїну у щура. Природа. 1976; 260: 731 – 732. doi: 10.1038 / 260731a0 [PubMed]

• Робінсон Т.Е., Беккер Дж. Б. Тривалі зміни в мозку та поведінці, спричинені хронічним введенням амфетаміну: огляд та оцінка тваринних моделей психозу амфетаміну. Мозок Рез. Преподобний 1986; 11: 157 – 198. doi: 10.1016 / 0165-0173 (86) 90002-0

• Робінсон Т.Е., Беррідж К.К. Нейронна основа тяги до наркотиків: теорія стимулювально-сенсибілізаційної залежності. Мозок Рез. Преподобний 1993; 18: 247 – 291. doi: 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-P [PubMed]

• Робінсон Т.Є., Беррідж К.К. Психологія та нейробіологія залежності: погляд на стимулюючу сенсибілізацію. Наркоманія. 2000; 95 (Доп. 2): S91 – S117. doi: 10.1080 / 09652140050111681 [PubMed]

• Robinson TE, Berridge KC Addiction. Ану. Преподобний Психол. 2003; 54: 25 – 53. doi: 10.1146 / annurev.psych.54.101601.145237 [PubMed]

• Робінсон Т.Е., Брауман К.Е., Кромбаг Х.С., Бадіані А. Модуляція індукції або експресії сенсибілізації психостимуляторів за обставин, що стосуються прийому ліків. Невросці. Біобехав. Преподобний 1998; 22: 347 – 354. doi: 10.1016 / S0149-7634 (97) 00020-1 [PubMed]

• Rogers RD, Robbins TW Дослідження нейрокогнітивного дефіциту, пов'язаного з хронічним вживанням наркотиків. Curr. Думка. Нейробіол. 2001; 11: 250 – 257. doi: 10.1016 / S0959-4388 (00) 00204-X [PubMed]

• Rogers RD та ін. Нерозбірливий дефіцит у пізнанні хронічних зловмисників амфетаміну, зловживаючих опіатом, пацієнтів з вогнищевим ураженням префронтальної кори та нормальних добровольців, що виснажують триптофан: свідчення про моноамінергічні механізми. Нейропсихофармакологія. 1999; 20: 322 – 339. doi: 10.1016 / S0893-133X (98) 00091-8 [PubMed]

• Schoenbaum G, Shaham Y. Роль орбітофронтальної кори в наркоманії: огляд доклінічних досліджень. Біол. Психіатрія. 2008; 63: 256 – 262. doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.003 [безкоштовна стаття PMC] [PubMed]

• У Seeman P, Tallerico T, Ko F, Tenn C, Kapur S. Амфетамінові чутливі тварини демонструють помітне підвищення високих рецепторів дофаміну D2, зайнятих ендогенним дофаміном, навіть за відсутності гострих проблем. Синапс. 2002; 46: 235 – 239. doi: 10.1002 / syn.10139 [PubMed]

• Семан Р та ін. Надчутливість дофаміну корелює з D2Високими станами, що передбачає багато шляхів до психозу. Зб. Натл Акад. Наук. США. 2005; 102: 3513 – 3518. doi: 10.1073 / pnas.0409766102 [безкоштовна стаття PMC] [PubMed]

• Seeman P, McCormick PN, Kapur S. Підвищені дофамінові D2Високі рецептори щурів, чутливих до амфетаміну, вимірювали агоністом [3H] (+) PHNO. Синапс. 2007; 61: 263 – 267. doi: 10.1002 / syn.20367 [PubMed]

• Поведінкові та нейрохімічні кореляти Segal DS при повторному введенні d-амфетаміну. Adv. Biochem. Психофармакол. 1975; 13: 247 – 262. [PubMed]

• Стюарт Дж, Везіна П. Процедури вимирання скасовують умовний контроль подразників, але не потребують сенсибілізації у відповідь на амфетамін. Бехав. Фармакол. 1991; 2: 65 – 71. doi: 10.1097 / 00008877-199102000-00009 [PubMed]

• Страковський С.М., Сакс KW Прогресивна поведінкова реакція на повторний виклик d-амфетаміну: подальші докази сенсибілізації у людей. Біол. Психіатрія. 1998; 44: 1171 – 1177. doi: 10.1016 / S0006-3223 (97) 00454-X [PubMed]

• Strakowski SM, Sax KW, Setters MJ, Keck PE, Jr. Посилена реакція на повторний виклик d-амфетаміну: докази поведінкової сенсибілізації у людей. Біол. Психіатрія. 1996; 40: 872 – 880. doi: 10.1016 / 0006-3223 (95) 00497-1 [PubMed]

• Тейлор JR, Horger BA Покращена реакція на умовну винагороду, вироблену внутрішньосемейними амфетаміном, посилюється після сенсибілізації кокаїном. Психофармакологія. 1999; 142: 31 – 40. doi: 10.1007 / s002130050859 [PubMed]

• Тіффані С.Т. Когнітивна модель спонукань до наркотиків та поведінки щодо вживання наркотиків: роль автоматичних та неавтоматичних процесів. Психол. Преподобний 1990; 97: 147 – 168. doi: 10.1037 / 0033-295X.97.2.147 [PubMed]

• Tindell AJ, Berridge KC, Zhang J, Pecina S, Aldridge JW Вентральні палітрольні нейрони кодують мотивацію стимулювання: посилення мезолімбічної сенсибілізацією та амфетаміном. Євро. Й. Невроскі. 2005; 22: 2617 – 2634. [PubMed]

• Ujike H, Akiyama K, Otsuki S. D-2, але не агоністи дофаміну D-1 викликають посилену поведінкову реакцію у щурів після субхронічного лікування метамфетаміном або кокаїном. Психофармакологія (Берл.) 1990; 102: 459 – 464. doi: 10.1007 / BF02247125 [PubMed]

• Uslaner JM, Acerbo MJ, Jones SA, Robinson TE. Віднесення стимулюючої сили до стимулу, який сигналізує про внутрішньовенне введення кокаїну. Бехав. Мозок Рез. 2006; 169: 320 – 324. doi: 10.1016 / j.bbr.2006.02.001 [PubMed]

• Vanderschuren LJ, Everitt BJ Пошук наркотиків стає нав'язливим після тривалого самостійного введення кокаїну. Наука. 2004; 305: 1017 – 1019. doi: 10.1126 / science.1098975 [PubMed]

• Везіна П. Сенсибілізація реактивності нейронів середнього мозку дофаміну та самоприйом психомоторних стимулюючих препаратів. Невросці. Біобехав. Преподобний 2004; 27: 827 – 839. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.001 [PubMed]

• Волков Н.Д. та ін. Вплив хронічного зловживання кокаїном на постсинаптичні рецептори дофаміну. Am. Ж. Психіатрія. 1990; 147: 719 – 724. [PubMed]

• Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Зниження смугастої допамінергічної реакції у суб'єктів, що залежать від детоксикації кокаїну. Природа. 1997; 386: 830 – 833. doi: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]

• Волков Н.Д., Фоулер Дж. С., Ван Дж. Дж., Суонсон Дж. М. Дофамін при наркоманії та наркоманії: результати досліджень візуалізації та наслідки лікування. Мол. Психіатрія. 2004; 9: 557 – 569. doi: 10.1038 / sj.mp.4001507 [PubMed]

• Ward SJ, Lack C, Morgan D, Roberts DC. Дискретні випробування самоуправління героїном виробляють сенсибілізацію до посилюючого впливу кокаїну на щурах. Психофармакологія (Берл.) 2006; 185: 150 – 159. doi: 10.1007 / s00213-005-0288-9 [PubMed]

• Wiers RW, Stacy AW, редактори. Довідник неявного пізнання та залежності. Шавлія; Лондон, Великобританія: 2006.

• Мудрий Р.А., Бозарт М.А. Психомоторний стимулятор теорії залежності. Психол. Преподобний 1987; 94: 469 – 492. doi: 10.1037 / 0033-295X.94.4.469 [PubMed]

• Wolffgramm J, Heyne A. Від контрольованого прийому наркотиків до втрати контролю: незворотний розвиток наркоманії у щура. Бехав. Мозок Рез. 1995; 70: 77 – 94. doi: 10.1016 / 0166-4328 (95) 00131-C [PubMed]

• Wyvell CL, Berridge KC Стимулююча сенсибілізація попереднім впливом амфетаміну: посилення "бажаючих" винагороди за сахарозу. Й. Невроскі. 2001; 21: 7831 – 7840. [PubMed]

Теорія засвоєння заохочувальної свідомості: деякі поточні проблеми (2008)