Роль метаботропного рецептора глутамату 5 у патогенезі розладів настрою та залежності: поєднання доклінічних даних із дослідженнями позитронно-емісійної томографії (PET).

Передні нейроци. 2015 Mar 18; 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086. eCollection 2015.

Terbeck S¹, Akkus F², Честерман Л.П.³, Hasler G².

абстрактний

У цьому огляді ми подаємо огляд участі активності та щільності метаботропного рецептора глутамату 5 (mGluR5) у патологічній тривожності, розладах настрою та звиканні. Зокрема, ми опишемо дослідження mGluR5 на людях, які застосовували позитронно-емісійну томографію (ПЕТ), та поєднали отримані результати з доклінічними дослідженнями на тваринах. Цей комбінований погляд на різні методологічні підходи - від основних нейробіологічних підходів до досліджень на людях - може дати більш вичерпне та клінічно значуще уявлення про функцію mGluR5 у психічному здоров’ї, ніж погляд лише на доклінічні дані. Ми також розглянемо поточні дані досліджень щодо mGluR5 уздовж критеріїв дослідницького домену (RDoC). По-перше, ми знайшли докази аномальної активності глутамату, пов’язаної з позитивною та негативною валентними системами, що свідчить про те, що антагоністичне втручання mGluR5 має помітний антиаддиктивний, антидепресивний та анксіолітичний ефекти. По-друге, є дані, що mGluR5 відіграє важливу роль у системах соціального функціонування та реагування на соціальний стрес. Нарешті, важлива роль mGluR5 у гомеостазі сну говорить про те, що цей рецептор глутамату може відігравати важливу роль в області збудження та модуляції RDoC. Раніше глутамат в основному досліджували в дослідженнях, не пов’язаних з людьми, однак первинне клінічне дослідження ПЕТ людини зараз також підтримує гіпотезу, згідно з якою, опосередковуючи збудливість мозку, нейропластичність та соціальне пізнання, ненормальна метаботропна активність глутамату може схилити людей до широкого кола психічних проблем.

Вступ

Глутамат є основним збудливим нейромедіатором у мозку, і численні дослідники припускають, що він відіграє важливу роль у різних психічних захворюваннях і медичних умовах. Дійсно, дослідники часто згадують про потенціал розвитку іонотропного або метаботропного фармакологічного лікування на основі глутамату для численних психічних розладів у вигляді або агоністів, або антагоністів. Знання про глутаматергічну систему значно просунулося протягом останнього десятиліття, що є наслідком технологічних досягнень у формуванні та передачі рецепторів у людей. Незважаючи на те, що існує велика кількість експериментальних досліджень втручання глутамату в різні психічні розлади, існує відсутність систематичних оглядів, які зосереджують увагу на об'єднанні результатів доклінічних досліджень на тваринах з іншими методами неврології, такими як людська позитронна емісійна томографія (ПЕТ). . Таким чином, у порівнянні з попередніми відгуками (Swanson et al., 2005; Pittenger et al., 2006; Kalivas, 2009; Brennan et al., 2012; Luykx et al., 2012; Riaza Bermudo-Soriano et al., 2012), цей огляд розглядає дослідження людини, в основному дослідження ПЕТ, і поєднує ці результати з доклінічними висновками.

Емісійна позитронна томографія (ПЕТ)

PET являє собою ядерну, чутливу та неінвазивну методику медичної візуалізації, яка використовується для розподілу, концентрації та функції рецепторів. Для ідентифікації рецепторів людського мозку необхідно розробити радіомітовані рецепторні ліганди (трассери). Сканер виявляє гамма-промені, що випромінюються трассером, який вводиться в тіло. Трактор mGluR5 PET, придатний для дослідження на людях, був успішно розроблений в Інституті Пола Шеррера (PSI) у місті Вілліген (Швейцарія) і Швейцарському федеральному технологічному інституті (ETH) у Цюріху (Швейцарія). ABP688 є неконкурентним і високо селективним антагоністом, який зв'язується з аллостерическим ділянкою mGluR5. 11C-ABP688 демонстрував високу селективність по mGluR5 і високе поглинання в областях, багатих рецепторами. Перший опис цих характеристик 11C-ABP688 у тварин раніше опубліковано (Ametamey et al., 2006). Ми бачили багатообіцяючі результати досліджень щурів, які використовують бета-зонд для оцінки кінетики цього трассера. Крім того, коли ми провели перше дослідження ПЕТ на людях, щоб оцінити кінетику у людей (Ametamey et al., 2006) ми знайшли результати, порівнянні з результатами досліджень у щурів (Soares і Law, 2009). Зараз ми успішно використовували розроблений індикатор для дослідження mGluR5 у здорових добровольців та психіатричних пацієнтів. Методики ПЕТ надають інформацію про відносну щільність рецепторів у досліджуваній області мозку. Немає інформації щодо концентрації нейромедіатора (тобто, чи може висока густина рецептора призвести або буде наслідком посиленого або зменшеного дії нейромедіаторів). Дослідження ПЕТ надає інформацію щодо аномалій рівня рецепторів у живих пацієнтів і таким чином допомагає оцінити, які рецептори повинні бути націлені на фармацевтичне лікування. Навпаки, забезпечує магнітно-резонансну спектроскопію (MRS) в природних умовах біохімічна інформація про досліджувану тканину (Hasler et al., 2009) і таким чином надає інформацію щодо відносної кількості метаболіту глутамату в групах пацієнтів. Результати досліджень з ПЕТ та МРС можуть забезпечити додаткові докази доклінічних досліджень на тваринах. Дослідження на тваринах є найсучаснішим методом доклінічних досліджень. Встановлено різні моделі психіатричних станів на тваринах. Дослідження на тваринах дозволяють проводити тестування механічних моделей і тестування нових лікарських засобів у цих моделях для зменшення потенційної шкоди для людини. Одним з недоліків для досліджень тварин у психіатрії може бути, однак, розробка відповідних моделей тварин для різних психіатричних станів, зокрема, умови, які включають внутрішні або унікальні людські когнітивні аспекти, можуть призвести до проблем. Таким чином, новий фармацевтичний препарат, який показує поліпшення поведінки тварин, не може допомогти внутрішнім психологічним аспектам психічного стану людини.

Таким чином, у цій роботі буде розглянуто, чи отримані результати від доклінічних досліджень у тварин і психіатричних дослідженнях ПЕТ утворюють послідовний погляд на залучення mGluR5 до психічних розладів. У цьому огляді буде обговорюватися тільки активність mGluR5, оскільки для цього типу рецепторів доступні великі ПЕТ дані для людини. mGluR5 забезпечує багатообіцяючу мету для розробки лікарських засобів, тому що індикатор PET може вимірювати зв'язування mGluR5 у людини, забезпечуючи тим самим подальше розуміння його функцій у людини. Дійсно, дослідження показали, що препарати, націлені на метаботропні рецептори глутаматної групи I, є одними з найбільш перспективних агентів, які зараз розробляються для лікування психічних захворювань (Krystal et al., 2010).

У цьому огляді ми починаємо з короткого введення системи глутамату і mGluR5, а потім переходимо до оцінки залучення mGluR5 до тривоги і розладів настрою, і залежність, порівнюючи попередні доклінічні випробування з останніми дослідженнями PET. Потім ми опишемо підхід, за допомогою якого заходи, засновані на mGluR5, можуть бути ефективними, сприяючи змінам у навчанні та соціальному функціонуванню, а також зменшуючи збудливість в різних областях мозку.

Глутаматергічна система і mGluR5

Глутамат регулює функцію центральної нервової системи через дії іонотропних і метаботропних рецепторів. Інтенсивно вивчається участь глутамату в різних психіатричних та медичних умовах. Однак більш ранні роботи зосереджувалися на іонотропних глутаматних рецепторах. На відміну від швидких і прямих дій іонотропних рецепторів, три групи метаботропних (mGlu) рецепторів модифікують нейрональну активність за допомогою сигналізації, пов'язаного з G-білком. Групи mGluR відрізняються фармакологічними та внутрішньоклітинними сигнальними властивостями. mGluR5, який був вперше клонований у тварин у 1992 і через кілька років у людей, належить до метаботропних рецепторів I групи (Оливкова, 2005). Його дії переважно збуджують (Meldrum, 2000). Cleva і Olive (2011) описані сильні зв'язки і взаємодії рецепторів між mGluR5 і NMDA рецептором, припускаючи, що mGluR5 також може бути широко залучений в опосередкування нейронної пластичності, а також в процесах навчання і пам'яті. Крім того, є деякі докази того, що активація mGluR5 посилює ГАМК, особливо в nucleus accumbens (Hoffpauir і Gleason, 2002). Таким чином, можна припустити, що метаботропна активність рецептора глутамату може модулювати збуджуючі та інгібіторні (ГАМК) сигнальні шляхи. Високу густину рецептора mGluR5 ідентифікували, насамперед, в передніх відділах, смугастому і лімбічному областях, включаючи мигдалину і гіпокамп (Swanson et al., 2005). Використовуючи сучасні молекулярно-біологічні методи для визначення експресії мРНК mGluR5 у мозку гризунів, дослідження встановили, що області обонятельной цибулини, спинного стриатума, nucleus accumbens, латеральної перегородки та гіпокампу показують найвищі рівні експресії mGluR5 (Abe et al., 1992) (Див. Мал 1).

МАЛЮНОК 1

Малюнок 1. Локалізація мРНК mGluR5 у дорослих і 6-денних мозку щурів на місці гібридизація. Негативні зображення плівки сагітального розрізу мозку дорослих щурів (A) і мозок щурів 6-день (B) відображаються. OB, головне нюхове ядро; Acядро; Tu, нюховий горбок; St, стриатум; Hiгіпокампу; S, субликулом; Cx, кора головного мозку; LSядро латеральної перегородки; IC, нижній колікуляр; Cbкору мозочка; Sp, ядра хребта трійчастого; T, таламус; VMH, вентромедіальне ядро гіпоталамуса. Масштаб, 4 мм. Від Abe et al. (1992). Примітка: малюнок і його легенда відтворюються з дозволу.

Встановлено, що попередньо синаптичні рецептори mGluR5 беруть участь у регуляції синаптичної пластичності і змінах збудливості нейронів для підтримки гомеостазу (Schoepp, 2001). Важливо відзначити, що значна експресія mGluR5 вже може бути визначена при пренатальному тижня 9 (GW)Boer et al., 2010). Крім того, виявлено, що експресія mGluR5 є значно вищою у молодих тварин, ніж у дорослих (Romano et al., 1996), припускаючи, що раннє втручання, орієнтоване на mGluR5, може мати превентивні ефекти при порушеннях розвитку нервової системи.

Завдяки своїм функціям у різних нейрональних процесах, грубі аномалії в системі глутамату призводять до важких неврологічних порушень (наприклад, судомних розладів), тоді як менші зміни можуть сприяти різним психічним станам (Yüksel і Öngür, 2010). Зусилля, спрямовані на розробку препаратів, які селективно націлювали mGluR5, почалися в кінці 90s. До теперішнього часу були розроблені різні агоністи і антагоністи mGluR5 (див Леа і Фаден, 2006 для отримання додаткової інформації щодо конкретного розвитку лікарських засобів). Наприклад, 3- [2-метил-1,3-тіазол-4yl] ethynyl] pyridine (MTEP) є високоселективним і потужним неконкурентним антагоністом рецептора mGluR5, який досягає повної зайнятості рецептора 1 h після введення у щурів з дозою 10 мг / кг (Anderson et al., 2003). Таблиця 1 дає огляд деяких препаратів mGluR5, що використовуються у тварин і тих, які раніше використовувалися в початкових клінічних дослідженнях людини.

ТАБЛИЦЯ 1

Таблиця 1. Виділення діючих фармацевтичних препаратів mGluR5.

Психічні розлади та втручання на основі глутамату у людей

Психіатричні розлади є дуже різнорідними, а спільна захворюваність є поширеною. Однак, загальні психіатричні фармакологічні процедури засновані на відносно невеликих патофізіологічних механізмах, наприклад, збільшення доступності моноамінів в тривожності і депресії. Таким чином, існує нагальна потреба у вдосконаленні та просуванні психіатричного лікування, і перспективним розвитком у цьому відношенні є метаботропне фармакологічне втручання на основі глутамату (Agid et al., 2007).

Більшість випробувань на людях було проведено у випадках синдрому крихкого X (FXS). Теорія mGluR5 FXS стверджує, що відсутність крихкого X білка розумової відсталості (FMRP) призводить до надмірної глутаматергічної сигналізації через mGluR5 (Bear et al., 2004). Це призводить до збільшення місцевого трансляції мРНК в синапсі, оскільки FMRP не присутній для регулювання процесу. Нарешті, це послаблює синапс і призводить до збільшення кількості довше незрілих дендритних шипів, які могли б пояснити інтелектуальну недостатність, виявлену у пацієнтів FXS. Ця інвалідність пов'язана з симптомами настрою і тривоги і, як правило, притаманна особливостям, які часто зустрічаються в розладах спектра аутизму, включаючи затримки в розвитку мови і мови, порушення теорії розуму, а також порушення соціальної та емоційної обробки, а також повторювану поведінку (Garber et al., 2008). Попередні та непрямі докази того, що антагоніст mGluR5 може покращити комунікабельність у FXS (Burket et al., 2014) сподівається, що препарати, спрямовані на mGluR5, можуть бути клінічно використані в переважаючих психіатричних станах, пов'язаних з порушенням системи для соціальних процесів, таких як аутизм, шизофренія та депресія. Крім того, фенотип спостережуваної повторюваної поведінки у FXS може свідчити про загальну патофізіологію серед інших психічних розладів, таких як обсесивно-компульсивний розлад (OCD) і наркоманія.

Незважаючи на те, що наукові знання та дослідження mGluR5 зростають, зусилля з розвитку ліків були відносно невдалими (Agid et al., 2007). Препарати, які націлені на іонотропні рецептори, зазвичай викликають численні побічні ефекти, і існуючі стратегії розвитку лікарських засобів ще не дали селективних мішеней для іонотропних рецепторів, що може зменшити потенційні побічні ефекти. Наприклад, антагоністи іонотропних рецепторів викликають побічні ефекти у людей, які включають порушення пам'яті, психотичні епізоди і інсульти (Swanson et al., 2005). Несприятливі побічні ефекти можуть виникнути тому, що іонотропні рецептори глутамату мають повсюдне поширення, тоді як метаботропні рецептори більш нерівномірні і вибірково розподілені (Krystal et al., 2010). Як результат, останні розробки ліків зосереджувалися на сполуках, націлених на метаботропні рецептори, припускаючи, що такі препарати будуть пов'язані з меншою кількістю побічних ефектів, ніж ті, що зв'язуються з швидкодіючими іонотропними рецепторами.

У наступних розділах ми розглянемо докази з досліджень людського ПЕТ щодо участі mGluR5 у порушеннях настрою і залежності та порівняйте ці дані з дослідженнями на тваринах. Крім того, ми опишемо деякі локалізації мозку для активності mGluR5 у людей і, нарешті, запропонуємо підхід, як пряма і непряма активність mGluR5 може бути залучена в психічні синдроми людини.

mGluR5, патологічна тривожність і розлади настрою

Патологічна тривога

Патологічна тривожність виникає при тривожних розладах, включаючи генералізовані тривожні розлади, панічні розлади (найбільш поширені психічні захворювання в усьому світі, Перший і Gibbon, 1997), але також і в інших поширених психіатричних станах, таких як депресія і обсесивно-компульсивний розлад (ОКР). Ці психіатричні стани призводять до значних порушень як соціальної, так і професійної діяльності, що призводить до тягаря витрат на здоров'я та терпіння пацієнтів (Перший і Gibbon, 1997). Як правило, тривога може бути пов'язана з надмірною збудливістю мозку (Харві і Шахід, 2012).

Доклінічні нейробіологічні дослідження

Результати великої кількості доклінічних досліджень на тваринах визначили вплив лікування антагоністом mGluR5 на тривожність. Swanson et al. (2005) розглянуті дослідження на тваринах на препарати, орієнтовані на mGluR5 на тривожну поведінку. Вони дійшли висновку, що антагоністичне лікування mGluR5 в основному призводило до анксіолітичних реакцій у експериментальних тварин. Зокрема, спостерігалися такі наслідки, як зниження заморожування при страху, підвищений прийом шоку і покарання, а також посилення соціальних взаємодій. Наприклад, разова доза 2-метил-6- (фенилэтинил) піридину (MPEP) збільшила кількість часу, який щури провели у відкритому рукаві експериментального лабіринту, не впливаючи на планування або рухову поведінку (Tatarczyńska et al., 2001). Krystal et al. (2010) розглянуті доклінічні дослідження на тваринах, які досліджували антагоністи mGluR5 (MTEP, MPEP, fenobam) у мишачих моделях тривоги. У цих дослідженнях використовувалися різні показники результатів, такі як екстинкція кондиціонування страху і відповіді у підвищеному плюс лабіринті, для оцінки ефективності медикаментозного лікування. З досліджених досліджень, 88.45% повідомляє про анксіолітичну дію з антагоністами mGluR5 (Krystal et al., 2010). Нещодавно було опубліковано ще один огляд досліджень тривожності на моделях тварин, які досліджували вплив іонотропного та метаботропного втручання антагоністів рецептора глутамату (Riaza Bermudo-Soriano et al., 2012). Що стосується mGluR5, автори перерахували дослідження 43 на тваринах тривоги, і всі, крім двох, продемонстрували анксіолітичні ефекти.

Гуманітарні дослідження

Первинні докази гіпотези, що функція глутамату є ненормальною при тривожних розладах, виникла в результаті дослідження MRS. Наприклад, за допомогою одно-воксельної високопольової 1H-магнітно-резонансної спектроскопії, дослідники виявили, що в порівнянні зі здоровими контрольними, пацієнти з соціальним тривожним розладом показали значно вищі рівні глутамату в передній корі головного мозку (ACC) (Phan et al., 2005). Крім того, дослідження виявили збільшення глобальної концентрації глутамату у хворих 10 із соціальною фобією (Pollack et al., 2008). Як зазначено раніше, ці дослідження, однак, не могли визначити, які глутаматні рецептори були пов'язані з надмірною глутаматной активністю.

Використовуючи методологію дослідження ПЕТ, ми нещодавно першими виявили зв'язки між mGluR5 і тривожністю, при великому депресивному розладі (MDD) і OCD. В одному дослідженні ми досліджували коефіцієнт обсягу розподілу mGluR5 (DVR) у хворих 10 з ОКР та здоровими контрольними засобами 10, використовуючи ПЕТ [11C] ABP688 (Akkus et al., 2014). В якості клінічного показника тяжкості симптомів ОКР використовувалася шкала обсервативно-компульсивного методу Yale-Brown (Y-BOCS). Ми спостерігали значущі позитивні кореляції між оцінками одержимості Y-BOCS і DVG mGluR5 в регіонах мигдалини, АКК і медіальної орбітофронтальної кори (Akkus et al., 2014). Ці області мозку раніше були залучені до патофізіології ОКР. Дійсно, структурні мозкові аномалії в мигдалині, АКК і орбітофронтальній корі постійно пов'язані з ОКР (Розенберг і Кешаван, 1998; Szeszko et al., 2008; Van den Heuvel et al., 2009). Враховуючи, що дослідження структурної візуалізації надали докази позитивної кореляції між тяжкістю ОКР та обсягом сірого речовини (Zarei et al., 2011), збільшення mGluR5 зв'язування в OCD може відображати підвищену щільність нейронів. Хоча в DSM-5 OCD більше не вважається тривожним розладом, більшість пацієнтів з ОКР відчувають симптоми тривоги. У відносно великому клінічному зразку ми раніше показали, що пацієнти з ОКР з нав'язливими маніями мають особливо високу поширеність симптомів і розладів тривоги (Hasler et al., 2005). У цій роботі ми припустили, що нав'язливі прояви, які пов'язані зі стресом, тривожністю або конфліктом, можуть бути пов'язані з посиленням глутаматергічної нейротрансмісії в мигдалині, АКК і орбітофронтальній корі.

Взяті разом, результати недавніх досліджень, що використовують різні методики дослідження, підтверджують гіпотезу, що функція глутамату є ненормальною в ключових областях лімбічної системи при розладах настрою, пов'язаних з тривожністю. Аномальна функція, ймовірно, також пов'язана з рецептором mGluR5. Оскільки доклінічні дослідження, а також дослідження ПЕТ показали послідовну картину результатів, ми припускаємо, що антагоністичне лікування mGluR5 призведе до значних анксіолітичних ефектів у пацієнтів, які страждають від патологічної тривоги.

Великий депресивний розлад (MDD)

Доклінічні нейробіологічні дослідження

У своєму огляді Krystal et al. (2010) описані результати восьми досліджень, які досліджували антагоністи mGluR5 MTEP і MPEP у моделях депресії на тваринах. У порівнянні з показниками успішності лікування тривожних розладів, автори повідомили, що тільки 62.5 – 75% виявив чіткий антидепресивний ефект, навіть якщо лікування іонотропним антагоністом NMDA кетаміном показало швидкий антидепресантний ефект, навіть у пацієнтів, стійких до лікування (Pittenger et al., 2006).

Гуманітарні дослідження

Нещодавній огляд переглянув дослідження 13 MRS про порушення настрою. Автори повідомили, що ці дослідження послідовно знайшли докази того, що глутамат був знижений у MDD (Hasler et al., 2007; Yüksel і Öngür, 2010). Зокрема, були виявлені знижені рівні глутамату в АКК, лівій дорсолатеральній префронтальній корі, дорсомедіальній префронтальній корі, вентромедіальной префронтальній корі, мигдалині та гіпокампі. Більш пізній огляд досліджень, які використовували MRS для вивчення глутамату в MDD, підтвердив, що концентрація глутамату в АКК постійно знижується (Luykx et al., 2012). У потиличній корі деякі дослідники виявили підвищений глутамат, який був найвищим у меланхолічній підгрупі пацієнтів з МДД (Sanacora et al., 2008).

У попередньому дослідженні ми отримали ПЕТ-зображення зв'язування рецепторів mGluR5 у хворих на 11, які не отримували медикаментозного лікування з здоровим контролем MDD та 11 (Deschwanden et al., 2011). Ми виявили зниження регіонального зв'язування mGluR5 у префронтальній корі, cingulate cortex, insula, таламусі та гіпокампі пацієнтів, які страждають від депресії. Додатково, тяжкість депресії негативно корелювала з зв'язуванням mGluR5 в гіпокампі. Ми припустили, що ці дані свідчать про зниження нейротрансмісії mGluR5 при депресії, можливо, внаслідок базальних або компенсаторних змін активності системи глутамату. Крім того, ми дослідили кількість вираження mGluR5 у зразках після смерті мозку депресивних суб'єктів 15 та керованих 15 контролів (Deschwanden et al., 2011). Ми спостерігали зниження експресії mGluR5 у префронтальній корі у зразках, отриманих від депресивних індивідуумів. Також повідомлялося про зниження експресії NMDA-рецепторів у постмортальному мозку пацієнтів з депресією (Feyissa et al., 2009). Дійсно, раніше було припущено, що антидепресантні властивості антагоністів mGluR5 можуть включати інгібування NMDA рецептора. Це може опосередковувати нейротрансмісію та / або індукцію експресії гена нейротропного фактора мозку у гіпокампі (Legutko et al., 2006). Крім того, нещодавнє дослідження показало, що депривація сну збільшує доступність mGluR5 у здорових людей (Hefti et al., 2013). У передній порожнистій корі, острові, медіальній скроневій частці, парагіпокампальної звивині, смугастому м’язі та мигдалині це збільшення суттєво корелювало з ефективністю недосипання, що відображається підвищеною суб’єктивною сонливістю. Це дослідження припускає, що збільшення mGluR5 може бути нейробіологічним механізмом, що пояснює високу ефективність антидепресантів, що страждають від сну. Доклінічні дослідження підтверджують нашу гіпотетичну зв'язок між mGluR5, сном та депресією. Зокрема, дослідження на мишах-нокаутах mGluR5 надає важливі докази того, що mGluR5 бере участь у формуванні стабільності переходів стану сну NREM-REM у режимі сну, активності повільної хвилі NREM та гомеостатичної реакції на втрату снуAhnaou et al., 2015).

Підсумовуючи, існують збіжні дані з досліджень тварин, посмертних досліджень, досліджень MRS та PET, що центральна система глутамату важливо бере участь у патофізіології MDD. Однак дані свідчать про те, що антагонізм mGluR5 не може безпосередньо допомогти пацієнтам, які страждають від MDD. Це відповідає нашому висновку про зниження експресії mGluR5 у пацієнтів з MDD. Можна припустити, що ліки, які націлені на систему mGluR5, можуть бути особливо корисними у пацієнтів з депресією з коморбидной тривожністю, розладами наркоманії та / або порушеними циркадними ритмами. Крім того, порушення в системах соціальних процесів зазвичай пов'язані з MDD. Погані соціальні навички виявилися важливим фактором ризику депресії (Segrin, 2000). Такий дефіцит, включаючи паралінгвістичну та лінгвістичну поведінку, а також порушення вираження обличчя, погляду, пози та жестів, можна порівняти з тими, що спостерігаються в розладах FXS та аутизму. Крім того, з точки зору соціальних навичок, експерименти у мишей, які зазнали хронічного соціального стресу, показали, що зв'язок Homer1 / mGluR5 був порушений, що свідчить про те, що ніч mGluR5 пом'якшує депресивну вразливість до соціального стресу (Wagner et al., У пресі). Крім того, у мишачих моделях соціальних дефіцитів придушення mGluR5 призвело до нормалізації соціальних взаємодій (Chung et al., 2015). Разом ці дослідження надають доклінічні докази того, що mGluR5 відіграє важливу роль у соціальних причинах депресії та соціальних дефіцитах, які часто спостерігаються у пацієнтів з депресією. В результаті, препарати, спрямовані на mGluR5, можуть відігравати важливу роль у запобіганні розвитку депресії у молоді з соціальним дефіцитом і можуть допомогти у лікуванні соціальних дефіцитів і низького психосоціального функціонування у пацієнтів з МДЗ.

mGluR5 та наркоманія

Наркоманія характеризується продовженням прийому наркотиків, незважаючи на негативні наслідки, повторних невдалих спроб зупинити або зменшити вживання наркотиків, а також симптомів толерантності та відміни. Хоча дофамінова система відіграє ключову роль у гострій обробці винагороди (Kalivas і Volkow, 2005), є зростаючі докази, що впливають на глутаматергічну нейротрансмісію в залежності (Krystal et al., 2010).

Доклінічні нейробіологічні дослідження

У 2001 було опубліковано перше дослідження mGluR5 та наркоманії (Chiamulera et al., 2001). Автори показали, що миші, у яких відсутній рецептор mGluR5, не змогли отримати внутрішньовенне самоврядування кокаїну, незважаючи на підвищення рівня позаклітинного дофаміну в ядрі accumbens після гострого введення. Численні наступні дослідження на тваринах показали, що антагоністи рецептора mGluR5 MPEP і MTEP зменшують самостійне введення наркотичних засобів, що викликають звикання, такі як кокаїн і нікотин (Kalivas, 2009). Оливкова (2005) розглянули дослідження на тваринах, пов'язані з наркотичною залежністю, і припустили, що є докази того, що mGluR5 може бути залучений до розвитку, сприйняття винагороди та рецидиву вживання наркотиків, таких як кокаїн, морфін, нікотин та етанол. Автори описали докази з досліджень на тваринах, що антагоністи mGluR5 знижують самостійне введення препарату, а також подальшу поведінку, що вимагає наркотиків. Наприклад, нещодавно було виявлено в бабуїновій моделі розладу харчової поведінки, що MTEP зменшила споживання цукерок, не змінюючи поведінки, що шукають цукерки (Bisaga et al., 2008). Дослідження показали, що зменшення споживання їжі, пов'язане з використанням антагоніста рецептора mGluR5, може бути пов'язане зі зниженням корисної цінності підсилюючих стимулів (Bisaga et al., 2008). Додатково, дослідження свідчили про значне збільшення рівнів мРНК mGluR5 у ядрі accumbens і дорсолатеральній стриатумі після повторного введення кокаїну у експериментальних щурів (Bisaga et al., 2008).

Гуманітарні дослідження

Використовуючи авторадіографію в зразках тканин мозку після смерті, отриманих від пацієнтів, які страждають від алкогольних розладів і здорових контролів, дослідження виявили густість зв'язування 30 – 40% mGluR1 / 5 у гіпокампі та стриатумі у пацієнтів, які страждають від алкогольних розладів (Kupila et al., 2012). Цей висновок показав, що щільність рецептора mGluR5 може бути збільшена в деяких областях мозку у хворих на алкоголь. Нещодавно ми використовували ПЕТ для вимірювання зв'язування рецептора mGluR5 у мозку людей з нікотиновою залежністю (Akkus et al., 2013). Ми виявили глобальне скорочення DVG-відеореєстраторів mGluR5 у сірій речовині курців 14 порівняно з некурящими (див. Малюнок) 2). Найбільш помітні скорочення були виявлені в правій і лівій медиальной орбітофронтальній корі. Ми припускали, що це зниження зв'язування рецептора mGluR5 може бути тривалою адаптацією до хронічного збільшення глутамату, індукованого хронічним введенням нікотину. Ця адаптація, здається, є специфічною для залежності від нікотину, оскільки вона не була виявлена у хронічних користувачів, які не вживали кокаїн (Hulka et al., 2014).

МАЛЮНОК 2

Малюнок 2. Зображення відображає середнє поглинання мозку DVR mGluR5 в трьох діагностичних групах. Спостерігається зниження поглинання мозку у групах курців і колишніх курців. Зображення розраховуються за допомогою програмного забезпечення PMOD 3 (PMOD Technologies). Від Akkus et al. (2013). Примітка: малюнок і його легенда відтворюються з дозволу.

Дійсно, було припущено, що регуляція mGluR5 являє собою компенсаторну нейроадаптацію (Kalivas, 2009), що підсилює винагороду, викликану наркотикамиRutten et al., 2011), або фактор, що опосередковує вплив контекстних сигналів на обумовлені поведінкові реакції (Tronci et al., 2010). Малюнок 3 представлений підхід дисфункції mGluR5 в залежності.

МАЛЮНОК 3

Малюнок 3. залучення mGluR5 у залежність.

Як видно на малюнку 3, попередні дослідження підтримують ідею, що mGluR5 бере участь у трьох ключових стадіях наркоманії, у розвитку та придбанні, у підкріплюючому значенні препарату, а також у рецидиві наркоманії. Можна припустити, що кожна функція переважно описується різними областями мозку, які також демонструють високу щільність рецептора mGluR5, і які, як було показано, демонструють знижену щільність mGluR5 в наших дослідженнях PET (Deschwanden et al., 2011). Kalivas (2009) розроблена велика глутаматна модель залежності. Автор припустив, що наркоманія асоціюється з дисфункцією в гомеостазі глутамату між ключовими ділянками кортикостріатної схеми мозку, включаючи мигдалину, nucleus accumbens (NA), префронтальну кору і моторну кору. Як ми пропонуємо на малюнку 3По-перше, «компонент мотивації», префронтальна кора може опосередковувати мотивацію та когнітивний контроль під час початкових фаз розвитку наркоманії. Доклінічне дослідження Chiamulera et al. (2001) припускає, що mGluR5 необхідний у цій фазі розвитку наркоманії, опосередковуючи корисні властивості наркотичних засобів. По-друге ("компонент винагороди"), Nucleus Accumbens (NA), як було показано, впливає на корисну цінність препарату, не тільки за допомогою дофаміну, але і через активність mGluR5 (Bisaga et al., 2008). Зокрема, було запропоновано погіршення передачі глутамату між попередньою корою головного мозку та NA, так що пошук наркотиків був ініційований більшою залежністю від вивченої поведінки, пов'язаної з системою рецепторів NMDA / mGluR5 (Kalivas, 2009). І по-третє (“Компонент пошуку наркотиків”), деякі дослідження підтверджують, що mGluR5 бере участь у більш високій залежності від рухових процесів - зниження когнітивного контролю - через стриатум (Kupila et al., 2012). Наші власні опубліковані та неопубліковані дослідження показують, що регуляція mGluR5 пов'язана з підвищеним ризиком рецидиву у колишніх курців (Akkus, PNAS). Ця регуляція може бути патогенною або недостатньою компенсаторною зміною. У сукупності, поточні дослідження показують, що препарати, спрямовані на mGluR5, можуть покращити лікування розладів наркоманії на різних стадіях їх розвитку.

Обговорення

Наведені дані свідчать про високу участь mGluR5 в умовах тривожних розладів, OCD, MDD, а також наркоманії, і що лікування mGluR5 націленими на фармацевтичні препарати може бути корисним і для людей. Однак патогенез симптомів настрою і тривоги, пов'язаних з ОКР, може відрізнятися від симптомів настрою і тривоги, не пов'язаних з ОКР. Як наслідок, наявність обсесивно-компульсивних симптомів може бути важливим предиктором антидепресантів і анксіолітичних реакцій на препарати, які націлені на mGluR5. Крім того, ми припустили, що препарати, спрямовані на систему mGluR5, можуть допомогти підвищити стійкість до соціального стресу та покращити соціальний дефіцит депресії. Оскільки соціальний стрес є найважливішим негенетичним фактором ризику депресії, а соціальний дефіцит тісно пов'язаний зі скороченням соціального функціонування та якості життя, ці результати досліджень на тваринах мають високу наукову та клінічну значимість.

Нещодавно Національний інститут психічного здоров'я (NIMH) ініціював новий, найсучасніший проект: критерії досліджень домену (RDoC). Це відображає реалізацію Стратегії NIMH 1.4 «Розробка, для дослідницьких цілей, нових способів класифікації психічних розладів на основі вимірів спостережуваної поведінки та нейробіологічних заходів».http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). Ця ініціатива стала результатом реструктуризації жорстких категорій DSM, більшість з яких також були розроблені перед дослідженнями з неврології (Морріс і Катберт, 2012). RDoC описує п'ять доменів або конструкцій; Система негативної валентності, система позитивної валентності, когнітивні системи, системи для соціальних процесів, системи збудження / регулювання. Відповідно до розглянутих доказів щодо залучення mGluR5 в MDD і OCD, ми пропонуємо, що діяльність mGluR5 може бути безпосередньо пов'язана з негативною валентною системою, яка передбачає спостережувані фактори страху, загрози, постійної загрози, втрати і розчарування нагорода. Таким чином, як показали розглянуті дослідження, антагоністичне лікування за допомогою mGluR5 має зменшити ці спостережувані симптоми. Крім того, ми припускаємо, що лікування mGluR5 також може бути корисним при "порушеннях позитивної валентності", таких як наркоманія та депресія, через аномальну активність mGluR5 на структуру мозку і функцію, пов'язану з глутаматергічним NMDA рецептором, який функціонально пов'язаний з mGluR5 і важливо залучений до навчання винагороди . Наприклад, Simonyi et al. (2010) розглянуто численні дослідження на тваринах, які використовували антагоністи рецептора mGluR5 в мишах з нокаутом для визначення ролі mGluR5 в навчанні та пам'яті. Інгібіторне навчання, наприклад, навчання пасивного уникнення, є добре встановленим завданням у моделях тварин, які використовуються для вивчення процесів навчання гіппокампа, і в численних дослідженнях було показано, що вони залежать від рецептора mGluR5 (Simonyi et al., 2010). Наприклад, дослідження продемонстрували гіперекспресію білка mGluR5 в CA3 при короткочасному і довгостроковому потенціюванні CA1 у щурів (Riedel et al., 2000). Hyman (2005) представлена біологічна модель залежності, яка включає в себе аномальні нейронні процеси навчання і пам'яті, що утворюють основні елементи залежності. Автори запропонували довгострокове потенціювання, яке включає в себе зміни в доступності рецепторів глутамату, і регуляцію експресії генів як потенційно важливих механізмів для медикаментозних змін, виявлених в аномальних ланцюгах, пов'язаних з наркоманії. Нарешті, дослідження з mGluR5 і гомеостазу сну (Hefti et al., 2013; Ahnaou et al., 2015) вказують на важливу роль mGluR5 в області збудження та модуляції RDoC.

Рисунок 4 підсумовує процеси, запропоновані для опосередкування дій mGluR5 в розладах настрою і залежності. Вершина малюнка 4 зображує ділянки головного мозку з високою щільністю mGluR5; мигдалину, гіпокамп, стриатум, NA і префронтальний кора. Психіатричні синдроми узгоджуються з цими регіонами. Активність mGluR5, запропонована в мигдалині, може опосередковувати первинне емоційне збудження, наприклад тривогу і депресію. Ми описали, як два можливих шляхи; соціальне функціонування і навчання можуть опосередковувати інші процеси. Таким чином, активність mGluR5 виявилася залученою до навчання, і, таким чином, через активність у гіпокампі, NA і стриатуме може бути залучена в пам'ять і винагороду, когнітивний контроль і мотивацію, а також залучені до залежності (Див. 3). Нарешті, ми запропонували, як mGluR5 може бути пов'язаний з соціальною стресовою реакцією та соціальним дефіцитом, які можуть бути актуальними для широкого кола психіатричних станів. Таблиця 2 дає огляд області порушень RDoC, асоційованої клінічної картини та залучення mGluR5.

МАЛЮНОК 4

Малюнок 4. Резюме механізмів mGluR5.

ТАБЛИЦЯ 2

Таблиця 2. RDoC і mGluR5.

Заключні зауваження

Цей огляд описав участь mGluR5 в розладах настрою, ОКР та наркоманії, і порівняв доклінічні дослідження з людьми, зокрема, дослідження ПЕТ. Таким чином, ми порівнювали різні методологічні підходи, такі як дослідження на тваринах, дослідження MRS та дослідження ПЕТ. Ми припускаємо, що сильний прямий анксіолітичний ефект був би присутній, якщо антагоністичне лікування mGluR5 було розпочато в клінічних випробуваннях на людях (RDoC). Надмірна активність mGluR5 також була повідомлена у FXS, яка характеризується важливими соціальними дефіцитами. Як наслідок, активність mGluR5 може не тільки нормалізувати активність в негативних валентних системах і системах збудження, але й послабити порушення в системах соціальних процесів (RDoC). Це має велике клінічне значення, оскільки поганий соціальний стан є важливим результатом поширених психічних захворювань, таких як ОКР, депресія та залежність, що призводить до величезних особистих страждань і важливих непрямих витрат для суспільства. І, нарешті, mGluR5 також показав, що має значне залучення до наркоманії, припускаючи, що він, головним чином, викликаний підвищенням вартості препарату. Антагоністичне втручання mGluR5, таким чином, було б найбільш ефективним для лікування патологічної тривожності та залежності, а також для поліпшення стійкості до соціального стресу та соціального функціонування.

Заява про конфлікт інтересів

Д-р Тербек, доктор Честерман і доктор Аккус не мають конфлікту інтересів. Доктор Хаслер отримав грантове фінансування від Novartis, який виробляє та випробовує наркотики, націлені на mGluR5.

посилання

Abe, T., Sugihara, H., Nawa, H., Shigemoto, R., Mizuno, N., і Nakanishi, S. (1992). Молекулярна характеристика нового метаботропного рецептора глутамата mGluR5, пов'язаного з трансдукцією сигналу фосфату / Ca2 +. J. Biol. Chem. 267, 13361 – 13368.

PubMed Анотація | Повний текст | Google Scholar

Agid, Y., Buzsáki, G., Diamond, DM, Frackowiak, R., Giedd, J., Girault, J.-A., et al. (2007). Як можна поліпшити виявлення ліків для психічних розладів? Nat. Drug Discov. 6, 189 – 201. doi: 10.1038 / nrd2217

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Akkus, F., Ametamey, SM, Treyer, V., Burger, C., Johayem, A., Umbricht, D., et al. (2013). Помітне глобальне зниження зв'язування рецепторів mGluR5 у курців і колишніх курців визначається позитронно-емісійною томографією [11C] ABP688. Proc. Natl. Акад. Sci. США. 110, 737 – 742. doi: 10.1073 / pnas.1210984110

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Akkus, F., Terbeck, S., Ametamey, SM, Rufer, MD, Treyer, V., Burger, C., et al. (2014). Метаботропний рецептор глутамату 5 зв'язується у пацієнтів з обсесивно-компульсивним розладом. Int. J. Neuropsychopharmacol. 17, 1915 – 1922. doi: 10.1017 / S1461145714000716

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Ametamey, SM, Kessler, LJ, Honer, M., Wyss, MT, Buck, A., Hintermann, S., et al. (2006). Радіосинтез і доклінічна оцінка 11CABP688 як зонда для візуалізації метаботропного глутаматного рецептора підтипу 5. J. Nucl. Med. 47, 698 – 705.

PubMed Анотація | Повний текст | Google Scholar

Anderson, JJ, Bradbury, MJ, Giracello, DR, Chapman, DF, Holtz, G., Roppe, J., et al. (2003). В природних умовах зайнятість рецептора антагоністами рецептора mGlu5, використовуючи новий радіоліганд [3 H] 3-метокси-5- (піридин-2-ілетинил) піридин). Євро. J. Pharmacol. 473, 35–40. doi: 10.1016/S0014-2999(03)01935-6

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Ahnaou, A., Raeymaekers, L., Steckler, T., і Drinkenbrug, WHIM (2015). Актуальність метаботропного рецептора глутамату (mGluR5) в регуляції циклу сну NREM-REM і гомеостазу: свідчення мишей mGluR5 (- / -). Behav. Brain Res. 282, 218 – 226. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.01.009

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Ведмідь, МФ, Хубер, КМ і Уоррен, ST (2004). Теорія mGluR про тендітну розумову відсталість. Тенденції Neurosci. 27, 370 – 377. doi: 10.1016 / j.tins.2004.04.009

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Berg, D., Godau, J., Trenkwalder, C., Eggert, K., Csoti, I., Storch, A., et al. (2011). AFQ056 лікування дискінезій, викликаних леводопою: результати рандомізованих контрольованих досліджень 2. Mov. Розлад. 26, 1243 – 1250. doi: 10.1002 / mds.23616

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Berry-Kravis, Е., Hessl, D., Coffey, S., Hervey, C., Schneider, A., Yuhas, J., et al. (2009). Пілотне відкрите дослідження, одноразове випробування на фенобам у дорослих з синдромом крихкого X. J. Med. Genet. 46, 266 – 271. doi: 10.1136 / jmg.2008.063701

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Bisaga, A., Danysz, W., і Foltin, RW (2008). Антагонізм рецепторів глутаматергічних NMDA і mGluR5 знижує споживання їжі в бабуїновій моделі розладу переїдання. Євро. Neuropsychopharmacol. 18, 794 – 802. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.05.004

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Бур, К., Енча-Разаві, Ф., Синико, М., і Ароніка, Е. (2010). Диференціальний розподіл метаботропних глутаматних рецепторів I групи в розвитку людської кори. Brain Res. 1324, 24 – 33. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.02.005

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Brennan, BP, Rauch, SL, Jensen, JE, і Pope, HG (2012). Критичний огляд магнітно-резонансної спектроскопії дослідження обсесивно-компульсивного розладу. Biol. Психіатрія 73, 31 – 24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.023

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Burket, JA, Benson, AD, Tang, AH, і Deutsch, SI (2014). Рапаміцин покращує комунікабельність у BTBR мишачої моделі розладів спектру аутизму. Brain Res. Бик. 100, 70 – 75. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2013.11.005

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Chiamulera, C., Epping-Jordan, MP, Zocchi, A., Marcon, C., Cottiny, C., Tacconi, S., et al. (2001). У mGluR5 нуль-мутантних мишей відсутні кокаїн, що підсилюють і стимулюють рухове. Nat. Neurosci. 4, 873 – 874. doi: 10.1038 / nn0901-873

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Chung, W., Choi, SY, Lee, E., Park, H., Kang, J., Park, H., et al. (2015). Соціальний дефіцит у мутантних мишей IRSp53 покращився за рахунок придушення NMDAR і mGluR5. Nat. Neurosci. 18, 435 – 442. doi: 10.1038 / nn.3927

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Cleva, RM, і Olive, MF (2011). Позитивні аллостеричні модулятори метаботропних глутаматних рецепторів типу 5 (mGluR5) та їх терапевтичний потенціал для лікування розладів ЦНС. молекули 16, 2097 – 2106. doi: 10.3390 / molecules16032097

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Deschwanden, A., Karolewicz, B., Feyissa, AM, Treyer, V., Ametamey, SM, Johayem, A., et al. (2011). Знижена метаботропний глутаматний рецептор 5 щільності при великій депресії визначається [(11) C] ABP688 PET і посмертним дослідженням. Ам. J. Психіатрія 168, 727 – 734. doi: 10.1176 / appi.ajp.2011.09111607

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Erickson, CA, Mullett, JE, і McDougle, CJ (2009). Відкритий мемантин у крихкому синдромі Х. J. Autism Dev. Розлад. 39, 1629 – 1635. doi: 10.1007 / s10803-009-0807-3

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Еріксон, CA, Early, M., Stigler, KA, Wink, LK, Mullett, JE, і McDougle, CJ (2011). Відкрите натуралістичне пілотне дослідження акампросату у молоді з аутизмом. J. Child Adolesc. Психофармаколь. 21, 565 – 569. doi: 10.1089 / cap.2011.0034

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

По-перше, MB, і Gibbon, M. (1997). Посібник користувача для структурованого клінічного інтерв’ю щодо розладів осі I DSM-IV SCID-I: версія клініциста. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Американський психіатричний паб.

Feyissa, AM, Chandran, A., Stockmeier, CA, і Karolewicz, B. (2009). Знижені рівні NR2A і NR2B субодиниць NMDA рецептора і PSD-95 в префронтальній корі при великій депресії. Прог. Нейропсихофармакол. Біол. Психіатрія 33, 70 – 75. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2008.10.005

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Garber, KB, Visootsak, J., і Warren, ST (2008). Синдром тендітного ХХ. Євро. J. Hum. Genet. 16, 666 – 672. doi: 10.1038 / ejhg.2008.61

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Gass, JT, Осборн, MP, Watson, NL, Браун, JL, і Олив, MF (2009). Антагонізм mGluR5 послаблює підсилення метамфетаміну і запобігає відновлення метамфетамін-шукаючої поведінки у щурів. Нейропсіхофармакологіі. 34, 820 – 833. doi: 10.1038 / npp.2008.140

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Harvey, BH, і Shahid, M. (2012). Метаботропні та іонотропні рецептори глутамату як нейробіологічні мішені при тривожних і пов'язаних зі стресом розладах: акцент на фармакології та доклінічних трансляційних моделях. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 775 – 800. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.06.014

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Hasler, G., LaSalle-Ricci, VH, Ronquillo, JG, Crawley, SA, Cochran, LW, Kazuba, D., et al. (2005). Розміри симптомів обсесивно-компульсивного розладу свідчать про специфічні відносини до психіатричної супутньої патології. Psychiatry Res. 135, 121 – 132. doi: 10.1016 / j.psychres.2005.03.003

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Hasler, G., van der Veen, JW, Tumonis, T., Meyers, N., Shen, J., і Drevets, WC (2007). Знижені рівні префронтального глутамату / глутаміну і γ-аміномасляної кислоти при великій депресії визначають за допомогою протонної магнітно-резонансної спектроскопії. Арка. Психіатрія 64, 193 – 200. doi: 10.1001 / archpsyc.64.2.193

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Hasler, G., van der Veen, JW, Geraci, M., Shen, J., Pine, D., і Drevets, WC (2009). Рівні префронтальної кортикальної гамма-аміномасляної кислоти в панічному розладі визначають методом протонної магнітно-резонансної спектроскопії. Biol. Психіатрія 65, 273 – 275. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.06.023

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Hefti, K., Holst, SC, Sovago, J., Bachmann, V., Buck, A., Ametamey, SM, et al. (2013). Підвищення доступності метаботропного глутаматного рецептора підтипу 5 в людському мозку після однієї ночі без сну. Biol. Психіатрія 73, 161 – 168. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.07.030

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Hyman, SE (2005). Наркоманія: хвороба навчання і пам'яті. Ам. J. Психіатрія 162, 1414 – 1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Hoffpauir, BK і Gleason, EL (2002). Активація mGluR5 модулює функцію рецептора GABAA в клітинах амакрини сітківки. J. Neurophysiol. 88, 1766 – 1776.

PubMed Анотація | Повний текст | Google Scholar

Hulka, LM, Treyer, V., Scheidegger, M., Preller, KH, Vonmoos, M., Baumgartner, MR, et al. (2014). Куріння, але не вживання кокаїну, пов'язане з нижньою щільністю 5 рецептора метаботропного глутамата головного мозку у людей. Mol. Психіатрія 19, 625 – 632. doi: 10.1038 / mp.2013.51

CrossRef Повний текст | Google Scholar

Kalivas, PW, Volkow, ND (2005). Нейронні основи наркоманії: патологія мотивації і вибору. Ам. J. Психіатрія 162, 1403 – 1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Kalivas, PW (2009). Гіпотеза гомеостазу глутамату залежності. Nat. Neurosci. 10, 561 – 572. doi: 10.1038 / nrn2515

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Krystal, JH, Mathew, SJ, D'Souza, DC, Garakani, A., Gunduz-Bruce, H., and Charney, DS (2010). Потенційні психіатричні застосування метаботропних агоністів і антагоністів рецепторів глутамату. Препарати ЦНС 24, 669–693. doi: 10.2165/11533230-000000000-00000

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Kupila, J., Kärkkäinen, O., Laukkanen, V., Tupala, E., Tiihonen, J., і Storvik, M. (2012). щільність рецепторів mGluR1 / 5 у мозку алкогольних суб'єктів: ауторадіографічне дослідження цілого півкулі. Psychiatry Res. 12, 149 – 155. doi: 10.1016 / j.pscychresns.2012.04.003

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Koros, E., Rosenbrock, H., Birk, G., Weiss, C., і Sams-Dodd, F. (2007). Селективний антагоніст рецептора mGlu5 MTEP, подібний до антагоністів рецептора NMDA, індукує соціальну ізоляцію у щурів. Нейропсіхофармакологіі 32, 562 – 576. doi: 10.1038 / sj.npp.1301133

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Lea, PM, і Faden, AI (2006). Метаботропний глутаматний рецептор підтипу 5 антагоністів МПЕР і МТЕП. CNS Drug Rev. 12, 149 – 166. doi: 10.1111 / j.1527-3458.2006.00149.x

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Legutko, B., Шевчик, Б., Pomierny-Chamioło, L., Новак, Г., і Pilc, A. (2006). Вплив обробки MPEP на експресію гена нейротрофічного фактора з мозкового походження Pharmacol. Rep. 58, 427 – 430.

PubMed Анотація | Повний текст | Google Scholar

Luykx, JJ, Laban, KG, van den Heuvel, MP, Boks, MPM, Mandl, RCW, Kahn, RS, et al. (2012). Область і стан специфічного зниження регуляції глутамату при великому депресивному розладі: мета-аналіз (1) H-MRS результатів. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 198 – 205. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.05.014

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Meldrum, BS (2000). Глутамат як нейротрансмітер в мозку: огляд фізіології і патології. J. Nutr130, 1007.

PubMed Анотація | Повний текст | Google Scholar

Morris, SE, і Cuthbert, BN (2012). Критерії досліджуваної області: когнітивні системи, нейронні ланцюги та розміри поведінки. Діалоги клін. Neurosci. 14, 29 – 37.

PubMed Анотація | Повний текст | Google Scholar

Оливкова, MF (2005). Рецептори mGlu5: нейроанатомія, фармакологія та роль у наркоманії. Curr. Психіатрія Рев. 1, 197 – 214. doi: 10.2174 / 1573400054065578

CrossRef Повний текст | Google Scholar

Phan, KL, Fitzgerald, DA, Cortese, BM, Seraji-Bozorgzad, N., Tancer, ME, і Moore, GJ (2005). Передня cingulate neurochemistry у соціальному тривожному розладі: 1H-MRS у 4 Tesla. Neuroreport 16, 183–186. doi: 10.1097/00001756-200502080-00024

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Pittenger, C., Krystal, JH, і Coric, V. (2006). Глютамат-модулюючі препарати як нові фармакотерапевтичні засоби при лікуванні обсесивно-компульсивного розладу. NeuroRx 3, 69 – 81. doi: 10.1016 / j.nurx.2005.12.006

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Pollack, MH, Jensen, JE, Simon, NM, Kaufmann, RE, Renshaw, PF (2008). Високопольове MRS дослідження ГАМК, глутамату та глутаміну в соціальному тривожному розладі: відповідь на лікування леветирацетамом. Прог. Нейропсихофармакол. Біол. Психіатрія 32, 739 – 743. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.11.023

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Riaza Bermudo-Soriano, C., Perez-Rodriguez, MM, Vaquero-Lorenzo, C., і Baca-Garcia, E. (2012). Нові перспективи в глутаматі і тривожності. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 752 – 774. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.04.010

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Riedel, G., Casabona, G., Platt, B., Macphail, EM, і Nicoletti, F. (2000). Кондиціювання страху індукованого часом і субрегіоном специфічного збільшення експресії рецептора білка mGlu5 в гіпокампі щура. Нейрофармакологія 39, 1943–1951. doi: 10.1016/S0028-3908(00)00037-X

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Rutten, K., De Vry, J., Bruckmann, W., і Tzschentke, TM (2011). Фармакологічна блокада або генетичний нокаут NOP-рецептора потенціює корисний ефект морфіну у щурів. Залежні від алкоголю препарати. 114, 253 – 256. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2010.10.004

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Романо, К., ван ден Пол, А.Н., і О'Меллі, К.Л. (1996). Посилена рання експресія метаботропного рецептора глутамату mGluR5 у мозку щурів: білок, варіанти сплайсингу мРНК та регіональний розподіл. J. Compar. Neurol. 367, 403 – 412.

Google Scholar

Розенберг, DR, і Keshavan, MS (1998). До нейроразвиткової моделі обсесивно-компульсивного розладу. Biol. Психіатрія 43, 623–640. doi: 10.1016/S0006-3223(97)00443-5

CrossRef Повний текст | Google Scholar

Sanacora, G., Zarate, CA, Krystal, JH, і Manji, HK (2008). Орієнтація на глутаматергічну систему для розробки нових, поліпшених терапевтичних засобів для порушень настрою. Nat. Drug Discov. 7, 426 – 437. doi: 10.1038 / nrd2462

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Schoepp, DD (2001). Розкриття функцій пресинаптичних метаботропних рецепторів глутамату в центральній нервовій системі. J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 12 – 20.

PubMed Анотація | Повний текст | Google Scholar

Segrin, C. (2000). Дефіцит соціальних навичок пов'язаний з депресією. Clin. Психол. Rev. 20, 379–403. doi: 10.1016/S0272-7358(98)00104-4

CrossRef Повний текст | Google Scholar

Simonyi, A., Schachtman, TR та Christoffersen, GR (2010). Метаботропний глутаматний рецептор підтипу 5 антагонізму в навчанні і пам'яті. Євро. J. Pharmacol. 639, 17 – 25. doi: 10.1016 / j.ejphar.2009.12.039

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Soares, DP, і Law, M. (2009). Магнітно-резонансна спектроскопія мозку: огляд метаболітів і клінічних застосувань. Clin. Радіол. 64, 12 – 21. doi: 10.1016 / j.crad.2008.07.002

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Swanson, CJ, Bures, М., Johnson, MP, Linden, A.-M., Monn, JA, і Schoepp, DD (2005). Метаботропні рецептори глутамату як нові мішені для тривожних і стресових розладів. Nat. Drug Discov. 4, 131 – 144. doi: 10.1038 / nrd1630

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Szeszko, PR, Christian, C., Macmaster, F., Lencz, T., Mirza, Y., Taormina, SP, et al. (2008). Структурні зміни сірої речовини в психотропному лікарсько-наївному педіатричному обсесивно-компульсивному розладі: оптимізоване морфометричне дослідження на основі вокселів. Ам. J. Психіатрія 165, 1299 – 1307. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08010033

CrossRef Повний текст | Google Scholar

Tatarczyńska, E., Klodzińska, A., Chojnacka-Wojcik, E., Palucha, A., Gasparini, F., Kuhn, R., et al. (2001). Потенційні анксіолітичні та антидепресантні ефекти MPEP, потужного, селективного і системно активного антагоніста mGlu5 рецептора. Br. J. Pharmacol. 132, 1423 – 1430. doi: 10.1038 / sj.bjp.0703923

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Tronci, V., Vronskaya, S., Montgomery, N., Mura, D., і Balfour, DJK (2010). Вплив антагоніста рецептора mGluR5 6-метил-2- (фенилэтинил) -піридин (MPEP) на поведінкові реакції на нікотин. Психофармакология 211, 33–42. doi: 10.1007/s00213-010-1868-x

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Van den Heuvel, OA, Remijnse, PL, Mataix-Cols, D., Vrenken, H., Groenewegen, HJ, Uylings, HBM, et al. (2009). Основні розміри симптомів обсесивно-компульсивного розладу опосередковуються частково різними нейронними системами. Brain 132, 853 – 868. doi: 10.1093 / brain / awn267

CrossRef Повний текст | Google Scholar

Wagner, KV, Hartmann, J., Labermaier, C., Häusl, AS, Zhao, G., Harbich, D., et al. (в пресі). Активність Homer1 / mGluR5 пом'якшує вразливість до хронічного соціального стресу. Нейропсіхофармакологіі. doi: 10.1038 / npp.2014.308

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Yüksel, C., і Öngür, D. (2010). Дослідження магнітно-резонансної спектроскопії пов'язаних з глутаматом порушень у порушеннях настрою. Biol. Психіатрія 68, 785 – 794. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.016

CrossRef Повний текст | Google Scholar

Zarei, M., Mataix-Cols, D., Heyman, I., Hough, M., Doherty, J., Burge, L., et al. (2011). Зміни обсягу сірої речовини та мікроструктури білої речовини у підлітків з обсесивно-компульсивним розладом. Biol. Психіатрія 70, 1083 – 1090. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.032

PubMed Анотація | Повний текст | CrossRef Повний текст | Google Scholar

Ключові слова: mGluR5, PET, розлади настрою, залежність, тривога

Цитата: Тербек С, Аккус F, Честерман Л. П. і Хаслер Г. (2015) Роль метаботропного рецептора глутамату 5 у патогенезі розладів настрою і наркоманії: об'єднання доклінічних даних з дослідженнями позитронної емісійної томографії (ПЕТ) людини. Фронт. Neurosci. 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086

Отримано: 07 Січень 2015; Прийнято: 27 лютого 2015;
Опубліковано: 18 Березень 2015.

Редаговано:

Ашок Кумар, Університет Флориди, США

Відгук:

Karthik Bodhinathan, Sanford Burnham Medical Research Institute, США
Бурштин М. Мюльман, Університет Флориди, США

Авторське право © 2015 Тербек, Аккус, Честерман і Хаслер. Це стаття з відкритим доступом, яка поширюється за умовами Ліцензія на використання Creative Commons (CC BY). Використання, розповсюдження або відтворення на інших форумах дозволяється за умови зарахування оригінального автора (авторів) або ліцензіара, а також цитування оригінальної публікації в цьому журналі відповідно до прийнятої академічної практики. Не дозволяється використання, розповсюдження або відтворення, які не відповідають цим умовам.

* Переписка: Сильвія Тербек, Школа психології, Факультет здоров'я та гуманітарних наук, Плімутський університет, PL4 8AA, Плімут, Великобританія [захищено електронною поштою]

Психічні розлади та втручання на основі глутамату у людей

mGluR5, патологічна тривожність і розлади настрою

Патологічна тривога

Доклінічні нейробіологічні дослідження

Гуманітарні дослідження