Роль систем стрес-мозку в залежності (2008)

Джордж Ф. Коуб^1,*

Інформація про автора ► Інформація про авторські права та ліцензії ►

Наркоманія - це хронічно рецидивуючий розлад, який характеризується примусом шукати та приймати наркотики, а також пов’язаний з порушеннями мозкових областей, які опосередковують винагороду та стрес. Активізація мозкових стресових систем, як вважається, є ключовою для негативного емоційного стану, що викликається залежністю, яка стимулює пошук наркотиків через негативні механізми підкріплення. У цьому огляді досліджується роль систем стресового мозку (кортикотропін-вивільняючий фактор, норадреналін, орексин [гіпокретин], вазопресин, динорфін) та антистрессистем мозку (нейропептид Y, ноцицептин [орфанін FQ]) в залежності від наркотиків з акцентом на нейрофармакологічну функцію екстрагіпоталамічних систем у розширеній мигдалині. Стресові та антистрессистемні системи мозку можуть відігравати ключову роль у переході та підтримці залежності від наркотиків. Розуміння ролі мозкового стресу та антистресних систем у наркоманії забезпечує нові цілі щодо лікування та профілактики звикання та розуміння організації та функції основних емоційних схем мозку.

1.2. Динаміка залежності

Наркоманія - це хронічно рецидивуюче захворювання, яке характеризується нав'язливим вживанням наркотиків та втратою контролю над прийомом наркотиків. Наркоманія включає три стадії: заклопотаність / очікування, випивка / інтоксикація та висновок / негативний вплив, в якій імпульсивність часто домінує на ранніх стадіях, а компульсивність домінує на термінальних стадіях. Коли індивід переходить від імпульсивності до примусовості, відбувається перехід від позитивного підкріплення, що керує мотивованою поведінкою, до негативного підкріплення, що керує мотивованою поведінкою (Koob, 2004). Ці три стадії концептуалізуються як підживлення один до одного, посилення і, в кінцевому рахунку, призводить до патологічного стану, відомого як наркоманія (Koob і Le Moal, 1997). заклопотаність / очікування (тяга) стадія циклу звикання вже давно вважається ключовим елементом рецидиву у людини і визначає залежність як хронічний рецидивуючий розлад (Таблиці 1 та І22).

 

Таблиця 1

Визначення

 

Таблиця 2

Етапи циклу залежності

Різні наркотики виробляють різні форми залежності, які залучають різні компоненти циклу залежності, залежно від дози, тривалості використання та навіть культурних факторів. За допомогою опіоїдів розвиваються класичні наркоманії, характер компульсивного внутрішньовенного вживання або куріння наркотиків, який включає інтенсивну інтоксикацію, розвиток толерантності, ескалацію прийому та глибоку дисфорію, фізичний дискомфорт та соматичні та емоційні ознаки відмови під час утримання. Розробляється схема, за якою потрібно отримувати препарат, щоб уникнути сильної дисфорії та дискомфорту, що виникали під час абстиненції. Залежність до алкоголю або алкоголізм можуть слідувати аналогічною траєкторією, але схема перорального прийому наркотиків часто характеризується випивкою алкоголю, яка може бути щоденними епізодами або тривалими днями алкоголізму і характеризується сильним синдромом соматичного та емоційного відміни. Нікотинова залежність контрастує з вищезазначеними закономірностями з мало очевидними ознаками випивка / інтоксикація стадія і має схему прийому, що характеризується сильно титруючим прийомом препарату, за винятком періодів сну та негативних емоційних станів під час утримання, включаючи дисфорію, дратівливість та інтенсивну тягу. Наркоманія з марихуаною слідує за схемою, подібною до опіоїдів та тютюну, зі значною стадією сп'яніння, але в міру тривалого вживання у суб'єктів починають проявлятися схеми вживання, що характеризуються хронічною інтоксикацією в години неспання з подальшим відмовою, що включає дисфорію, дратівливість та сон порушення. Психостимулююча залежність (кокаїн та амфетаміни) демонструє закономірність із вираженою випивка / інтоксикація етап. Такі запої можуть тривати години або дні і часто супроводжуються виведенням («крахом»), що характеризується надзвичайною дисфорією та бездіяльністю. Інтенсивна тяга до всіх наркотиків може передбачити виведення (тобто з опіоїдами, алкоголем, нікотином) або часто виникає після гострої відміни, коли тяга керується обома екологічними ознаками, що означає наявність наркотику та внутрішні стани, пов'язані з негативними емоційними станами та стресом.

Тваринні моделі симптомів звикання до конкретних препаратів, таких як стимулятори, опіоїди, алкоголь, нікотин та Δ⁹-тетрагідроканабінол можна визначити за моделями, що стосуються різних стадій циклу звикання (Шиппенберг і Кооб, 2002) (Таблиця 2). Моделі тварин для випивка / інтоксикація стадія циклу звикання може бути представлена ​​як вимірювання гострої нагороди за наркотики, в якій винагорода може бути визначена як позитивний підкріплювач з деякою додатковою емоційною цінністю, наприклад задоволення (Таблиця 1). Тваринні моделі винагороди та підкріплення є обширними та добре підтвердженими та включають внутрішньовенне самостійне введення наркотиків, умовні переваги місця та зниження порогових значень винагороди мозку. Моделі тварин висновок / негативний вплив стадія включає умовне відразання місця (а не перевагу) до осаджуваної відміни або спонтанної відміни від хронічного введення лікарського засобу, підвищення порогових значень винагороди мозку та збільшення споживання, яке викликається залежністю (Таблиця 2). Гризуни збільшуватимуть внутрішньовенне або пероральне самовведення ліків із розширеним доступом до лікарських засобів та під час виведення із залежного стану, що вимірюється як збільшенням прийому ліків, так і посиленою роботою з отримання препарату. Таке посилене самовведення у залежних тварин спостерігалося з кокаїном, метамфетаміном, нікотином, героїном та алкоголем (Ahmed et al., 2000; Ахмед і Кооб, 1998; Kitamura та ін., 2006; O'Dell і Koob, 2007; Roberts et al., 2000). Ця модель стане ключовим елементом для оцінки ролі мозкових стресових систем у наркоманії, викладених нижче.

Тваринні моделі тяги (заклопотаність / очікування стадія) передбачають відновлення пошуку наркотиків після вимирання з самих наркотиків за допомогою сигналів, пов'язаних з препаратом, та впливу експозиції (Shaham et al., 2003) (Таблиця 1). Повторне відновлення, спричинене наркотиками, спочатку передбачає вимирання, а потім - первинну ін'єкцію препарату. Затримка повторної реакції або кількість відповідей на раніше згашений важіль гіпотезуються для відображення мотивації поведінки, яка шукає наркотики. Аналогічно, подразники, пов'язані з наркотиками або пов'язані з наркотиками, можуть породжувати поведінку, яка шукає наркотики (відновлення, спричинене нюхом). Повторне відновлення, спричинене стресом, передбачає застосування гострих стресорів, які відновлюють поведінку, яка шукає наркотики, у тварин, які були вигнані з наркотиків. До таких стресорів можна віднести фізичні стресори, такі як стоп-ноги, психологічні стресори, такі як стримування, або фармакологічні стресори, такі як йохімбін (Shaham et al., 2003). У щурів, які мають історію залежності, тривале утримання може бути визначено як період після того, як гостра фізична абстинентація зникла, протягом якої підвищене споживання етанолу над початковим рівнем та підвищена стрес-реакція зберігаються (наприклад, 2 – 8 тижні після відходу від хронічного етанолу). Затяжне утримання було пов'язане із збільшенням порогових показників винагороди мозку та підвищенням чутливості до тривожної поведінки, які, як показали, зберігаються після гострого відмови у тварин з історією залежності. У цьому огляді буде використано спричинене стресом відновлення наркоманії та викликане стресом відновлення тривожних станів під час затяжного утримання, щоб вивчити роль систем стресу мозку в зайнятість-передчуття (тяга) стадія циклу залежності (Таблиця 2).

Теза цього огляду полягає в тому, що ключовим елементом процесу наркоманії є глибока взаємодія із системами стресового мозку та порушення регуляції антистресових систем мозку для створення негативного емоційного стану, що стає потужною мотивацією для пошуку наркотиків, пов’язаних із компульсивним вживанням у висновок / негативний вплив та заклопотаність / очікування (тяга) етапи циклу звикання. Хронічне вживання наркотиків зловживань давно пов'язане з перебільшеною реакцією на стресори, і ці перебільшені реакції сприяють звикання (Хіммельсбах, 1941). Визначення ключових елементів не тільки гормонального, але й нейроциркуляції головного мозку заклало основу для нового розуміння патофізіології залежності.

1.3. Мотивація, процес опонента та стрес

Мотивація - це стан, який керує поведінкою щодо змін у зовнішньому середовищі (Хебб, 1949) і ділиться основними загальними характеристиками з нашими концепціями збудження (Pfaff, 2006). Мотиваційні стани отримують енергію як із зовнішнього середовища (стимули), так і з внутрішнього середовища (центральні мотивні стани або приводи). Таким чином, мотиваційні або мотиваційні стани не є постійними і змінюються в часі, але давно вважається, що вони мають гомеостатичні обмеження. В контексті часової динаміки Соломон і Корбіт нерозривно пов’язували концепцію мотивації з гедонічним, афективним або емоційним станами в залежності від теорії мотивації опонента (Соломон і Корбіт, 1974) (Таблиця 1).

З недавніх пір теорія протиборчих процесів була розширена у сферах нейроциркуляції та нейробіології наркоманії з фізіологічної точки зору (Koob і Le Moal, 2008). Такі протизаплідні процеси, як процес опонента, який є частиною нормального гомеостатичного обмеження функції винагороди, гіпотезуються, що вони не повертаються до нормального гомеостатичного діапазону і, таким чином, створюють дефіцит винагороди, який є помітним у залежності. Ці протиадаптивні процеси були гіпотезовані як опосередковані двома процесами: всередині системної нейроадаптації та міжсистемними нейроадаптаціями (Koob and Bloom, 1988) (Таблиця 1).

Для цього огляду, системи, активовані як нейроадаптації між системою, припускають, що вони включають системи стресу мозку та антистресські системи мозку. Ці схеми також можуть бути концептуалізовані як протизагальний гомеостатичний механізм (Koob і Le Moal, 2008). У цьому контексті залежність сприймається як цикл спіральної дисрегуляції винагород мозку / антиреверсійних механізмів, що прогресивно зростає, що призводить до нав'язливого вживання наркотиків. Мета цього огляду полягає у дослідженні нейроадаптаційних змін, що відбуваються в мозковій стресі та антистрес-системах, щоб врахувати негативний емоційний стан, який забезпечує мотивацію для примусової залежності.

1.4 Гіпоталамо-гіпофіз-надниркова вісь

Вісь гіпоталамо-гіпофіза-надниркових залоз (HPA) визначається трьома основними структурами: паравентрикулярним ядром гіпоталамуса, передньою долею гіпофіза та наднирковою залозою (огляд див. Тернбулл і Рів'є, 1997). Нейросекреторні нейрони в медіальному паркоцелюлярному підрозділі паравентрикулярного ядра синтезують і вивільняють CRF у портальні кровоносні судини, що входять в передню гіпофіз. Зв'язування CRF з CRF₁ рецептор гіпофіза кортикотропів індукує вивільнення адренокортикотропного гормону (АКТГ) в системний кровообіг. АКТГ, у свою чергу, стимулює синтез глюкокортикоїдів та секрецію кори надниркових залоз. Вазопресин, що вивільняється з парвоклітинних нейронів паравентрикулярного ядра, надає синергетичний вплив на вивільнення АКТГ, опосередковане вазопресином V_1b рецептори. Вісь HPA тонко налаштована за допомогою негативного зворотного зв’язку від циркулюючих глюкортикоїдів, які діють на глюкокортикоїдний рецептор, цитозольний білок, який діє через ядро ​​та механізми транскрипції, у двох основних ділянках мозку: паравентрикулярному ядрі та гіпокампі. Гіпофізіотропні нейрони паравентрикулярного ядра гіпоталамуса іннервуються численними аферентними проекціями, у тому числі зі стовбура мозку, інших гіпоталамічних ядер та лімбічних структур переднього мозку.

1.5. Розширена Амігдала: інтерфейс стресу та залежності

Нові функціональні спостереження підтвердили гіпотезу про те, що нейроанатомічні субстрати для багатьох мотиваційних ефектів протиборчих процесів, пов’язаних із залежністю від наркотиків, можуть включати загальну нейронну схему, яка формує окреме утворення в базальному передньому мозку, що називається "розширеною мигдалиною" (Koob і Le Moal, 2001). Розширена мигдалина являє собою макроструктуру, яка складається з декількох базальних структур переднього мозку: постільного ядра стрілового термінала, центральної медіальної мигдалини та перехідної зони в задній частині медіального ядра (наприклад, задньої оболонки) (Heimer і Alheid, 1991). Ці структури мають схожість у морфології, імуногістохімії та сполученості, і вони отримують аферентні зв'язки від лімбічних кортиків, гіпокампу, базолатеральної мигдалини, середнього мозку та бічного гіпоталамуса. Еферентні з'єднання цього комплексу включають задній медіальний (сублентікулярний) вентральний блідий, вентральну тегментальну область, різні проекції стовбура мозку, можливо, найбільш інтригуючі з функціональної точки зору, значну проекцію на бічний гіпоталамус (Heimer і Alheid, 1991). Ключові елементи розширеної мигдалини включають не тільки нейромедіатори, пов'язані з позитивним підсилюючим ефектом наркотиків, але також основні компоненти стресових систем мозку, пов'язані з негативним підсиленням залежності (Koob і Le Moal, 2005). Роль специфічних нейрофармакологічних механізмів, пов’язаних із системами мозкового стресу та розширеною мигдалиною, буде вивчена у розділах нижче.

2.1. Кортикотропін-вивільняючий фактор

Кортикотропін-вивільняючий фактор - поліпептид амінокислоти 41, який контролює гормональну, симпатичну та поведінкову реакції на стресори. Значна імунореактивність, схожа на CRF, присутня в неокортексі, розширеній мигдалині, медіальній перегородці, гіпоталамусі, таламусі, мозочку та вегетативному середньому мозку та задніх мозку (Swanson et al., 1983) (малюнок 1). CRF₁ рецептор має рясну, широко розповсюджену експресію в мозку, що значно перекривається з розподілом CRF та урокортину 1. Відкриття інших пептидів зі структурною гомологією, зокрема сімейства урокортинів (урокортини 1, -2 та -3), запропонувало широкі ролі нейротрансмітерів для систем CRF у поведінкових та автономних реакціях на стрес (Bale і Vale, 2004) (див. Додаткові дані, доступні в Інтернеті). Urocortin 1 пов'язує обидва з CRF₁ і CRF₂ рецепторів і має інший нейронанатомічний розподіл, ніж CRF. Тип урокортинів 2, урокортин 2 (Reyes et al., 2001) і урокортин 3 (Lewis et al., 2001), відрізняються від урокортину 1 та CRF за своїм нейроанатомічним, нейрофармакологічним та розподільним профілями та є ендогенним селективним CRF₂ агоністи.

 

малюнок 1

Локалізації та проекції систем стресового мозку - вивільняючий кортикотропін фактор

CRF в паравентрикулярному ядрі гіпоталамуса контролює реакцію надниркових залоз гіпофіза на стрес (Тернбулл і Рів'є, 1997). Прогресивні зміни на осі ВПА спостерігаються під час переходу від гострого введення до хронічного введення наркотиків зловживання. Гостре введення більшості зловживань наркотиками на тваринах активізує вісь HPA і може спочатку полегшити активність в мотиваційних схемах мозку, полегшити винагороду за наркотики і, як результат, полегшити придбання поведінки, яка шукає наркотики (Piazza et al., 1993; Годери, 1997; Площа і Ле-Моал, 1997; Fahlke et al., 1996). При повторному введенні кокаїну, опіатів, нікотину та алкоголю ці гострі зміни притупляються або порушуються (Kreek і Koob, 1998; Rasmussen et al., 2000; Годери, 2002; Koob and Kreek, 2007; Sharp і Matta, 1993; Semba et al., 2004). Рання гіпотеза полягала в тому, що нетипова реакція на стресові фактори сприяє стійкості та рецидиву циклів опіоїдної залежності, а згодом ця гіпотеза поширюється і на інші наркотики зловживання (Kreek і Koob, 1998).

Важливо, що для цієї дипломної роботи високий рівень циркуляції глюкокортикоїдів може повернутись до вимкнення осі HPA, але може «сенсибілізувати» системи CRF в центральному ядрі мигдалини та норадреналінової системи в базолатеральній мигдалині, які, як відомо, беруть участь у поведінкових реакціях. до стресорів (Imaki et al., 1991; Makino et al., 1994; Суонсон і Сіммонс, 1989; Schulkin et al., 1994; Shepard et al., 2000). Таким чином, в той час як активація осі HPA може характеризувати початкове вживання наркотиків випивка / інтоксикація На стадії звикання, активація ВПА також може призвести до подальшої активації екстрагіпоталамічних систем стресу мозку, що характеризують висновок / негативний вплив стадія залежності (Kreek і Koob, 1998; Koob і Le Moal, 2005; Koob and Kreek, 2007) (малюнок 2).

 

малюнок 2

Вплив відміни наркотиків на рівні ХНН в Амігдалі

Зараз істотні докази свідчать про те, що екстрагіпоталамічні системи CRF у мозку активізуються під час розвитку залежності від алкоголю, і ця активація має мотиваційне значення. Під час виведення етанолу вивільнення CRF збільшується всередині центрального ядра мигдалини та ядра шару смугового терміналу залежних щурів (Funk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002) (Цифри 1B та І2), 2), і ця дисрегуляція систем ЦНС головного мозку є гіпотезою, що лежить в основі як посиленої поведінки, що нагадує занепокоєння, так і посиленого самовведення етанолу, пов'язаного з відміною етанолу. Підтримуючи цю гіпотезу, системний CRF₁ антагоністи (Overstreet et al., 2004) або підтипу неселективних антагоністів рецепторів CRF α-спіральних CRF_9-41 і D-Phe CRF_12-41 при ін'єкції внутрішньомозкового шлуночка (Baldwin et al., 1991) або безпосередньо в центральне ядро ​​мигдалини (Rassnick et al., 1993) зменшена тривожна поведінка, спричинене відміною етанолу.

Вплив повторних циклів парів хронічного етанолу, щоб викликати залежність, істотно збільшило споживання етанолу у щурів, як під час гострого виведення, так і під час затяжної абстиненції (післянаконне виведення 2 тижнів) (O'Dell et al., 2004; Rimondini et al., 2002). Внутрішньомозковий введення та пряме внутрішньомозкове введення в центральне ядро ​​мигдалини ХНН₁/ CRF₂ антагоніст пептиду вибірково блокував викликане залежністю збільшення самостійного введення етанолу під час гострої відміни (Valdez et al., 2004). Системні ін'єкції маломолекулярних CRF₁ антагоністи також блокували збільшене споживання етанолу, пов'язане з гострим виведенням етанолу (Knapp et al., 2004; Funk et al., 2007; Richardson et al., 2008) (малюнок 3). CRF₂ агоніст, що вводиться в центральне ядро ​​мигдалини, мав аналогічну дію на зменшення збільшення самовведення етанолу, пов'язаного з гострим виведенням, пропонуючи роль для CRF₂ рецептори, протилежні рецепторам CRF₁ рецептори для модуляції споживання етанолу у залежних тварин (Funk і Koob, 2007). Антагоністи CRF, які вводили внутрішньомозкові або внутрішньовентрикулярно, також блокували посилені реакції, що нагадують тривожність, на стрессори, що спостерігаються під час затяжного утримання (Breese et al., 2005; Valdez et al., 2003) і підвищене самоврядування етанолу, пов'язане з тривалою абстиненцією (Valdez et al., 2004; Funk et al., 2006). Жоден з антагоністів CRF не мав жодного впливу на самоуведення етанолу у незалежних щурів (Valdez et al., 2004). Ці дані свідчать про важливу роль CRF, перш за все в центральному ядрі мигдалини, в опосередкуванні підвищеного самоврядування, пов'язаного з залежністю.

 

малюнок 3

Вплив ХНН₁ Антагоніст рецепторів щодо самовведення алкоголю та нікотину у залежних щурів

Підвищена експресія CRF₁ рецептори асоціюються із сприйняттям стресу, спричиненого стресом, у щурів, що віддають перевагу алкоголю маркізьких сардинців (мсп) (Hansson et al., 2006), а також у негенетично відібраних тварин у післязалежному стані (Sommer et al., 2008). У генетично вибраній лінії MSP щур, високі переваги етанолу корелювали з генетичним поліморфізмом crhr1 промотор і збільшення CRF₁ щільність мигдалини, а також підвищена чутливість до стресу та підвищена чутливість до ХНН₁ антагоніст (Hansson et al., 2006). У негенетично відібраних щурів, що зазнали повторних циклів сп'яніння та залежності від етанолу, ХНН₁ антагоніст блокував збільшення споживання етанолу, пов'язане з тривалою абстиненцією, ефект, що збігся з підвищенням регуляції CRF₁ гену і регуляцію CRF₂ ген в мигдалині (Sommer et al., 2008). Підлітки, гомозиготні за алелем C R1876831, розташованим на інтроні, який може потенційно впливати на транскрипцію CRF₁ рецепторний ген випивав більше алкоголю за один раз і мав більший показник життєдіяльності алкогольного напою по відношенню до негативних життєвих подій, ніж суб'єкти, що переносять алель Т (Blomeyer et al., 2008). Ці результати свідчать про захоплюючу можливість того, що певні однонуклеотидні поліморфізми в людській популяції можуть передбачити вразливість до певних підтипів синдромів надмірного пиття і, можливо, більш захоплююче, можуть передбачити чутливість до використання антагоністів рецепторів CRF при лікуванні алкоголізму.

Подібні взаємодії з CRF спостерігалися залежно від кокаїну, героїну та нікотину. Хронічне введення кокаїну спричиняє тривожну відповідь, яка блокується внутрішньомозково-шлуночковим введенням CRF₁/ CRF₂ антагоніст (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999). CRF₁/ CRF₂ антагоніст пептиду вводиться в центральне ядро ​​мигдалини і при системному введенні CRF₁ антагоністи блокують відмову від умовного місця, пов'язану з вилученням осаду опіату (Heinrichs et al., 1995; Stinus et al., 2005). Виведення опіоїдів також збільшило вивільнення CRF в мигдалині, виміряне методом мікродіалізу in vivo (Weiss et al., 2001). CRF₁ миші з нокаутом не виявили обумовлену аверсію місця до відміни опіоїдів і не виявили збільшення одержуваної опіоїдами мРНК динорфіну в ядрах ядер (Contarino і Papaleo, 2005). Антагоніст CRF, який вводився внутрішньомозково-шлуночково, блокував анксіогенно-подібні ефекти відходу від болюсних ін'єкцій нікотину (Tucci et al., 2003). Анксіогенно-подібні ефекти виведення осаду з хронічного нікотину також були заблоковані CRF₁ антагоніст рецептора (George et al., 2007) (малюнок 2). CRF₁/ CRF₂ антагоніст пептиду також блокував підвищення порогів нагородження мозку, спричинене відміною нікотину (Bruijnzeel et al., 2007). Постійний доступ до внутрішньовенного самостійного введення кокаїну протягом 12 год, випадання осаду опіоїдів та вивільнення осаду нікотину збільшують вивільнення CRF в мигдалині під час відміни, вимірюваного мікродіалізу in vivo (Ріхтер і Вайс, 1999; Weiss et al., 2001; George et al., 2007) (малюнок 2). Системне управління ХНН₁ антагоністи відміняли посилене самовведення кокаїну, героїну та нікотину, пов'язане з розширеним доступом (Specio et al., 2008; George et al., 2007; TN Greenwell, CK Funk, P. Cottone, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla та GFK (неопубліковані дані).

Роль CRF у відновленні стресу, спричиненого стресом, відповідає схемі результатів, аналогічній його ролі у тривожних ефектах гострої відміни та збільшення споживання, спричинених залежністю (огляди див. Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003) (Малюнок 1B). Змішаний CRF₁/ CRF₂ антагоністи вводять интрацеребровентрикулярно і / або CRF₁ антагоністи малих молекул блокують відновлення споживання кокаїну, опіату, алкоголю та нікотину, спричинених стресом (Erb et al., 1998; Lu et al., 2001; Shaham et al., 1997, 1998; Shalev et al., 2006; Le et al., 2000; Лю і Вайс, 2002; Gehlert et al., 2007; Hansson et al., 2006; Zislis et al., 2007). Ці ефекти реплікувалися інтрацеребральними ін'єкціями змішаного CRF₁/ CRF₂ антагоніста або маломолекулярного CRF₁ антагоніст у постільне ядро ​​Stria terminalis, серединна рафа та вентральна тегментальна область, але не мигдалина або ядро ​​акуменс (Le et al., 2002; Erb et al., 2001; Ерб і Стюарт, 1999; Wang et al., 2006, 2007), припускаючи, що різні сайти, такі як постільне ядро ​​Stria terminalis, середня рафа та вентральна тегментальна область, можуть бути важливими для рецидиву, спричиненого стресом, на відміну від ролі ХНН у самостійному застосуванні наркотиків, був локалізований до центрального ядра мигдалини (Funk et al., 2006).

Підсумовуючи це, екстрагіпоталамічні системи ХНН відіграють роль у опосередкуванні тривожних ефектів гострої відміни, збільшення прийому наркотиків, пов’язаних із залежністю, та відновлення стресу, спричиненого стресом, для всіх основних зловживань, включаючи психостимулятори, опіоїди, етанол, нікотин та (з обмеженими дослідженнями) канабіноїди. Багато з цих ефектів були локалізовані на розширеній мигдалині, а гострий відхід від усіх основних лікарських засобів, що зловживають, збільшив вивільнення CRF в центральному ядрі мигдалини, виміряний мікродіалізу in vivo (Цифри 1B та І2) .2). Ця закономірність результатів передбачає важливу роль ХНН в опосередкуванні негативних емоційних станів, які мають мотиваційне значення для підтримки залежного стану (Koob і Le Moal, 2005; Bruijnzeel and Gold, 2005).

2.2. Норепінефрин

Норепінефрин - добре відомий нейромедіатор у центральній нервовій системі з широким розповсюдженням у мозку (малюнок 4) і має гіпотезовані функції при збудженні, увазі, стресі, тривожності та афективних розладах (див. додаткові дані). Клітинні тіла для норадреналінової системи мозку беруть початок у спинних понах та стовбурі мозку. Локус корулеуса в спинних понах є джерелом дорсального норадренергічного шляху до кортиків та гіпокампу, а виступи головного мозку сходяться у вентральному норадренергічному пучку для іннервації базального переднього мозку та гіпоталамуса.

 

малюнок 4

Локалізації та проекції систем стресового мозку — норепінефрин

Норепінефрин зв'язується з трьома різними сімействами рецепторів — α₁, α₂і β-адренергічні - кожен з трьома підтипами рецепторів (Rohrer і Kobilka, 1998). Α₁ сімейство рецепторів включає α_1a, α_1b, і α_1d. Кожен підтип активує фосфоліпазу С і α₂ і з'єднані з системою другого посланника інозитолфосфату через G білок G_q. Центрально активний α₁ антагоніст рецептора, який використовується в дослідженні лікарської залежності, являє собою празозин. Α₂ сімейство включає α_2a, α_2b, і α_2c. Кожен підтип інгібує аденілатциклазу шляхом приєднання до інгібіторного білка G_i. Два α₂ наркотиками, які зазвичай використовуються в дослідженнях наркотичної залежності, є α₂ агоніст клонідину і α₂ антагоніст йохімбіну. Тому що α₂ Гіпотеза рецептора є пресинаптичною, ці препарати інгібують і полегшують норадренергічну функцію відповідно. Сімейство β-адренорецепторів включає β₁, β₂і β₃. Кожен підтип активує аденілатциклазу шляхом приєднання до G білка G_s. Мало β-адренергічних препаратів було досліджено в дослідженнях залежності від наркотиків, за винятком антагоніста β-адренергічного пропранололу, імовірно, через погану біодоступність мозку.

Виведення осадженого морфіну збільшує вивільнення норадреналіну в центральному ядрі мигдалини та ядрі шару термінальної смуги (Ватанабе та ін., 2003; Fuentealba та ін., 2000). Норадренергічна α₂ агоніст клонідин, функціональний антагоніст норадреналіну з пресинаптичною дією, блокував пригнічення у відповіді на їжу під час виведення опіоїдів, міру мотиваційного компонента виведення опіоїдів (Sparber and Meyer, 1978) та протилежні ефекти стимулу (відмова від умовного місця) виведення опіоїдів (Schulteis et al., 1998). Підвищена тривожна поведінка спостерігалася під час виведення кокаїну та морфіну у щурів та блокувалася антагоністами β-адренергіків пропранололом та атенололом (Харріс і Астон-Джонс, 1993; Gold та ін., 1980). Аналогічні ефекти спостерігалися при прямих ін'єкціях антагоніста β-адренергічних речовин безпосередньо в центральне ядро ​​мигдалини (Рудой та ван Бокстаеле, 2007). Функціональні антагоністи норепінефрину (β₁ антагоніст і α₂ агоніст), що вводиться в ядро ​​бічного русла термінальної смуги, блокується осадженим опроміненням, спричиненим відходом місць опіату (Delfs et al., 2000), а β-адренергічні антагоністи справляли подібні ефекти при введенні в центральне ядро ​​мигдалини (Ватанабе та ін., 2003). Дослідження, які додатково локалізували ефекти норадреналіну при відміні опіоїдних вилучень, показали, що вентральне ураження норадренергічних пучків послаблює виведення опіоїдів (Delfs et al., 2000), але практично повне ураження дорсального норадренергічного пучка з локусного локусу нейротоксином 6-гідроксидопаміну не вдалося блокувати аверсію місця, викликану відхиленням відміни опіоїдних місць (Caille et al., 1999). Відповідно до досліджень протилежних ефектів виведення опіоїдів, α₁ антагоніст норадреналіну празозин зменшив самовведення героїну у залежних щурів із розширеним доступом (Greenwell et al., 2008). Празозин також вибірково блокував підвищену мотивацію до внутрішньовенного самостійного введення кокаїну за графіком прогресивного співвідношення у щурів із розширеним доступом до наркотику (процедура, за якою гіпотезується, що викликає залежність) (Wee et al., 2008). Пацюки з розширеним доступом показали зменшення кількості нейронів з α₁ адренергічна імунореактивність у постільному ядрі термінальної смуги, що дозволяє припустити, що α₁ норадренергічна система в постільному ядрі термінальної смуги також може бути залучена до кокаїнової залежності (Wee et al., 2008).

Також накопичені істотні докази, що у тварин і людини центральні норадренергічні системи активізуються під час гострого виведення з етанолу і можуть мати мотиваційне значення. Виведення алкоголю у людей пов'язане з активізацією норадренергічної функції, а ознаки та симптоми відміни алкоголю у людей блокуються постсинаптичною блокадою β-адренергічних речовин (Ромач і продавці, 1991). Ознаки виведення алкоголю також блокуються у тварин шляхом введення α₁ антагоністи та β-адренергічні антагоністи та селективна блокада синтезу норадреналіну (Trzaskowska and Kostowski, 1983). У залежних щурів α₁ антагоніст празозину вибірково блокував посилене пиття, пов'язане з гострим відміною (Walker et al., 2008). Таким чином, конвергентні дані говорять про те, що порушення норадренергічної функції блокує посилення етанолу, посилення норадренергічної нейротрансмісії під час виведення етанолу і що норадренергічні функціональні антагоністи можуть блокувати аспекти виведення етанолу.

Хронічне нікотинове самовведення (доступ 23 год) збільшує вивільнення норадреналіну в паравентрикулярному ядрі гіпоталамуса та мигдалині, вимірюється методом мікродіалізу in vivo (Fu et al., 2001, 2003). Однак під час пізньої підтримки фази доступу 23 год до нікотину вивільнення норадреналіну в амігдалі більше не було підвищено, що свідчить про деяку десенсибілізацію / подібний до толерантності ефект (Fu et al., 2003).

Роль норадреналіну у відновленні стресом також відповідає схемі результатів, аналогічної його ролі у тривожних ефектах гострого відміни та збільшення споживання, спричинених залежністю (огляди див. Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003). Α₂ Адренергічний агоніст клонідин зменшив відновлення стресу, викликаного кокаїном, опіатом, алкоголем та нікотином (Le et al., 2005; Erb et al., 2000; Shaham et al., 2000; Zislis et al., 2007). Α₂ антагоніст йохімбіну відновив пошук наркотиків (Lee et al., 2004). Обмежені дослідження з інтрацеребральними ін'єкціями також локалізували вплив функціональної блокади норадреналінової системи на спричинене стресом відновлення переваг місця, обумовленого морфіном, до ядра постільного терміналу (Wang et al., 2001). Антагоністи β-адренергіків, які вводяться системно, також блокували відновлення стресу, спричиненого кокаїном (Leri et al., 2002).

2.3. Динорфінова / κ опіоїдна система

Динорфіни - це опіоїдні пептиди, які походять від попередника продинорфіну і містять послідовність лейцин (ле) -енкефаліну на N-кінцевій частині молекули і є імовірними ендогенними лігандами для опіоїдного рецептора κ (Чавкін та ін., 1982). Динорфіни мають широке поширення в центральній нервовій системі (Watson et al., 1982) (малюнок 5) і відіграють роль у найрізноманітніших фізіологічних системах, включаючи нейроендокринну регуляцію, регулювання болю, рухову активність, серцево-судинну функцію, дихання, регуляцію температури, поведінку при годуванні та реагування на стрес (Фаллон і Леслі, 1986) (див. додаткові дані). Можливі продукти переробки продинорфіну включають динорфін А (1-17), динорфін А (1-8) та динорфін В (1-29). Імуноцитохімічний розподіл динорфіну А і -В показує значні клітинні тіла та термінали у відповідних для наркоманії областях мозку, таких як ядро ​​акіменда, центральне ядро ​​мигдалини, постільне ядро ​​Stria terminalis і гіпоталамус (Фаллон і Леслі, 1986). Динорфіни зв'язуються з усіма трьома опіоїдними рецепторами, але мають перевагу перед рецепторами (Чавкін та ін., 1982). Активація системи рецепторів динорфіну / κ спричиняє дії, подібні до інших опіоїдів, але часто дії, протилежні дії мк опіоїдних рецепторів в мотиваційній області, в яких динорфіни виробляють протилежні дисфоричні подібні ефекти у тварин і людини (Shippenberg et al., 2007).

 

малюнок 5

Локалізації та проекції систем стресового мозку — Динорфін

Динорфін давно гіпотезується, що він опосередковує негативні емоційні стани. агоністи рецепторних рецепторів викликають аверсію місця (Shippenberg et al., 2007) і депресія та дисфорія у людини (Pfeiffer et al., 1986). Активізація динорфінових систем у ядрах давно пов'язана з активацією дофамінових систем кокаїном та амфетаміном. Активація дофаміну D₁ рецептори стимулює каскад подій, що в кінцевому підсумку призводить до фосфорилювання білка, що зв'язує елемент cAMP (CREB), та подальших змін в експресії генів, зокрема активації експресії протахікініну та мРНК продинорфіну. Подальша активація динорфінових систем може сприяти дисфоричному синдрому, пов'язаному з кокаїновою залежністю, а також зворотним зв'язком для зменшення вивільнення дофаміну (Nestler, 2005). Активація динорфінових систем також може опосередковувати дисфоричний компонент стресу (Land et al., 2008; McLaughlin et al., 2003).

Докази ролі опіоїдної системи динорфіну / κ у нейроадаптивних діях інших лікарських засобів, що зловживають, ґрунтуються як на біохімічних, так і на антагоністичних дослідженнях. Суттєві дані свідчать про те, що пептид і експресія гена динорфіну активуються в стриатумі, вентральному стриатумі та мигдалині під час гострого та хронічного введення кокаїну та алкоголю (Spangler et al., 1993; Daunais та ін., 1993; Lindholm et al., 2000). Хронічні виразки введення кокаїну збільшують мкг та щільність опіоїдних рецепторів у ядрах, корі черепа і базолатеральної мигдалини (Unterwald et al., 1994).

Високоселективний агоніст κ, при хронічному введенні через міні-насос, потенціював ефект позбавлення від алкоголю у щурів з тривалим досвідом етанолу, але гостра ін'єкція антагоніста κ не мала ефекту, що дозволяє припустити, що пиття етанолу може бути спробою подолати. неприємні ефекти κ-агоністів (Холтер та ін., 2000). Прямою підтримкою гіпотези про те, що динорфін є частиною негативних емоційних систем, набраних у залежність, є спостереження, що нор-біналторфімін, який вводиться внутрішньомозково-шлуночково або системно, блокує самоуведення етанолу у залежних, але не у не залежних тварин (Walker and Koob, 2008; BM Walker та GFK, неопубліковані дані). κ мишоподібні миші також пили менше етанолу в тесті вибору у дві пляшки, використовуючи ескалаційні дози етанолу (Kovacs та ін., 2005).

Показано, що виведення опіату збільшує рівень динорфіну в мигдалині (Rattan et al., 1992) та ядерних прихильників (Turchan et al., 1997). Тварини з анамнезом самоуправління героїном показали підвищений рівень динорфіну A і -B у стриатумі за певний час перед наступним запланованим сеансом самоуправління (Cappendijk та ін., 1999). Інтрацеребровентрикулярний динорфін А Лікування зменшило вивільнення дофаміну, стимульованого героїном, та значно збільшило самоприйом героїну в щоденних сеансах 5, тоді як антагоніст κ мав протилежні ефекти (Xi et al., 1998).

Стрес збільшує активність динорфіну, що говорить про потенційну взаємодію з системами CRF. Блокада активності динорфіну, або через антагонізм κ-рецепторів, або через порушення гена продинорфіну, блокувала викликане стресом відновлення переваги місця, спричиненого кокаїном, у мишей (McLaughlin et al., 2003) і блокується відновленням стресу кокаїну, викликаного стресом (Beardsley та ін., 2005). Примусовий стрес при плаванні та неминучий футшок спричинили відраза місць у мишей, які були заблоковані нокаутом антагоніста κ та динорфіну, і тут, CRF, було висунуто гіпотезу, що воно викликає протилежний ефект через CRF₂ взаємодія рецептор-динорфін (Land et al., 2008). Існують також дані, що свідчать про те, що відновлення поведінки, що шукає наркотики, через активацію κ опіоїдних рецепторів опосередковується CRF, а відновлене κ агоністом відновлення пошуку кокаїну було заблоковано CRF₁ антагоніст (Valdez et al., 2007). Таким чином, система динорфін / κ імітує введення стресору у тварин, викликаючи неприємні ефекти та індукуючи поведінку, яка шукає наркотики, і ця неприязнь може спричинити зворотні взаємодії з ядрами дофаміну та ядрами екстрагіпоталамічного мозку.

2.4. Орексин

Орексин (також відомий як гіпокретин), що містять нейрони, виходить виключно з бічного гіпоталамуса і широко розповсюджується по всьому мозку (Peyron et al., 1998), з щільною іннервацією анатомічних ділянок, що беруть участь у регулюванні станів збудження, мотивації та стресу (Baldo et al., 2003) (малюнок 6) (див. додаткові дані). Орексин А та орексин В мають дії, опосередковані двома рецепторами, пов'язаними з білком G, OX₁ і OX₂ (також позначається як гіпокретин 1 і -2 відповідно, але орексин A, орексин B, OX₁та OX₂ є прийнятою Міжнародною номенклатурою фармакологічного союзу). OX₁ має більшу спорідненість до орексину А та OX₂ має рівну спорідненість як до орексину А, так і до -В (Sakurai et al., 1998). Орексинові нейропептиди орексин А та орексин В взаємодіють з норадренергічною, холінергічною, серотонінергічною, гістамінергічною та дофамінергічною системами, крім осі HPA, для опосередкування регуляції сну-неспання, енергетичного гомеостазу та мотиваційних, нейроендокринних та серцево-судинних функцій (Саткліф і де Лесеа, 2002).

 

малюнок 6

Локалізації та проекції систем мозкового стресу - Орексин (Гіпокретин)

Роль системи орексину в нейроадаптивних процесах, пов'язаних із залежністю, була висунута гіпотеза на основі функції збудження головного мозку. Неврони орексину були залучені до пошуку наркотиків. Нейрони орексину в бічному гіпоталамусі активуються за допомогою сигналів, пов'язаних з винагородою, такими як їжа або наркотики, а екзогенна стимуляція бічних нейронів гіпоталамічного орексину відновлює згасаючу поведінку наркотиків у гризунів (Harris et al., 2005). Ін'єкція OX₁ антагоніст зменшив перевагу місця, виробленого морфіном (Narita et al., 2006).

Використовуючи внутрішньовенну модель самовведення кокаїну, введення орексину А відновлене раніше припинено кокаїн поведінку, але замість потенціальної винагороди, орексин А викликав тривалий дефіцит винагороди мозку (Boutrel et al., 2005). Відновлення поведінки, що шукає кокаїн орексином, також було заблоковано антагоністами норадренергічних або CRF-рецепторів. Антагонізм OX₁ рецептори запобігали відновленню кокаїну поведінки у щурів, спричинених стоп-ударом (Boutrel et al., 2005). Крім того, ступінчастий стрес викликав селективний вплив на активацію орексинових нейронів в перифонічно-дорсомедіальному гіпоталамусі, що призводить до гіпотези, що нейрони орексину в бічному гіпоталамусі опосередковують активацію / збудження, тоді як орексинові нейрони в перифонічно-дорсомедіальному гіпоталамусі збудження / пам'ять (Харріс і Астон-Джонс, 2006). Орексин А, можливо, з перифонічно-дорсомедіального гіпоталамуса, активує CRF-експресуючі нейрони в паравентрикулярному ядрі гіпоталамуса та центральному ядрі мигдалини (Сакамото та ін., 2004). Нейрони CRF іннервують нейрони орексину, можливо, з розширеної мигдалини (Winsky-Sommerer та ін., 2004), що пропонує нову систему зворотної активації напруги. В цілому ці результати говорять про динамічний взаємозв'язок між орексином та шляхами нагороди / стресу в регулюванні відновлення раніше погашеної поведінки, яка шукає наркотики. Дослідження ролі специфічних пептидних рецепторів орексину та конкретних місць мозку щодо мотиваційних аспектів залежності від наркотиків ще належить вивчити.

2.5. Вазопресин

Нейрогіпофізальний пептид вазопресин має додаткові дії в центральній нервовій системі на додаток до класичної ролі антидіуретичного гормону, отриманого з заднього відділу гіпофіза (див. Додаткові дані). Вазопресин широко поширюється в мозку поза гіпоталамусом, і найвищі концентрації вазопресину знаходяться в супрахіазматичних та супраоптичних ядрах, але значні рівні також спостерігаються в перегородці та локусі локусу (малюнок 7). Нейрони вазопресину, що іннервують розширену мигдалину, гіпотезують, що вони походять з клітин клітин у медіальному ядрі ядра Stria terminalis (де Фріз і Міллер, 1998). Вазопресин зв'язується з трьома різними підтипами рецепторів, пов'язаних з білками: V_1a, V_1b, і V₂. В V₂ рецептор експресується майже виключно в нирці, де він опосередковує антидіуретичну дію вазопресину. В V_1a і V_1b рецептори локалізовані в головному мозку, і розподіл зв'язування рецепторів вазопресину є помітним у розширеної мигдалини щурів, з високими концентраціями в бічному і надкапсулярному ядрі ложа смугового термінала, центральному ядрі мигдалини та оболонці ядра прихильників (Veinante та Freund-Mercier, 1997).

 

малюнок 7

Локалізації та проекції систем стресового мозку — вазопресин

Рівень мРНК вазопресину селективно збільшувався в мигдалині під час раннього спонтанного виведення з героїну та селективного V_1b антагоніст рецепторів, SSR149415, блокував стоп-удар, викликаний відновленням поведінки, що шукає героїн, припускаючи, що вазопресинові системи в мигдалині можуть бути ключовим компонентом протилежних емоційних наслідків відміни опіоїдів (Zhou et al., 2008). Тривале або хронічне опромінення етанолом знижувало вазопресиноподібну імунореактивність у гіпоталамусі та в ядрі шару проекції stria terminalis на бічну перегородку (Гуля та ін., 1991). Вибірковий V_1b антагоніст рецептора, залежно від дози, блокував збільшення самозастосування етанолу під час відведення у залежних щурів, але не мав ефекту у незалежних тварин (S. Edwards et al., 2008, Soc. Neurosci., реферат). На сьогоднішній день у кількох дослідженнях досліджено мотиваційний вплив антагоністів вазопресину на тваринних моделях залежності або відновленому стресом відновлення з іншими лікарськими засобами, що зловживають. Однак література припускає, що V_1b антагоністи мають анксіолітичні профілі (див. додаткові дані), і що вазопресин та його рецептори сильно виражені у розширеній мигдалині, яка надає довіру гіпотезі про те, що вазопресинові системи у розширеній амігдалі можуть грати роль у підвищеному споживанні алкоголю, пов'язаному із залежністю.

3.1. Нейропептид Y

Нейропептид Y (NPY) - поліпептид амінокислоти 36 з потужними орексигенними та анксіолітичними діями (див. Додаткові дані). NPY широко поширений по всій центральній нервовій системі, але з високою концентрацією в розширеній мигдалині (Адріан та ін., 1983) (малюнок 8). Ідентифіковано кілька підтипів рецепторів NPY, з Y₁ і Y₂ підтипи, найбільш зачеплені стресовими та наркотичними діями. Вони₁ рецептор має широке розповсюдження по всьому мозку щурів, де він найчастіше знаходиться в корі, нюховому горбку, гіпокампі, гіпоталамусі та таламусі (Паркер та Герцог, 1999). Розподіл Y₂ рецептори схожі на Y₁ рецептори, хоча Y₂ експресія рецепторів є менш рясною в корі і таламусі і частіше в гіпокампі (Паркер та Герцог, 1999). Y₁ рецептори гіпотезуються як постсинаптичні та Y₂ рецептори пресинаптичні (Хайліг і Торселл, 2002).

 

малюнок 8

Локалізації та проекції мозкових антистрессистем - нейропептид Y

NPY, введений внутрішньомозково-шлуночковим блокуванням виведення етанолу (Woldbye та ін., 2002). Подальші дослідження, що застосовували тваринні моделі алкоголізму, спричиненого залежністю у гризунів, показали, що NPY, що вводився внутрішньомозково-шлуночковим шляхом, зменшував споживання алкоголю з обмеженим доступом у щурів Wistar, якщо вони мали в анамнезі алкогольну залежність, спричинену хронічним переривчастим впливом парів алкоголю (Thorsell та ін., 2005). Внутрішньовенновентрикулярно введений NPY також пригнічував прийом алкоголю у щурів, вибірково розведених для високих переваг алкоголю, але не змінював споживання алкоголю у їхніх аналогах, що віддають перевагу алкоголю (Badia-Elder та ін., 2001, 2003). Пригнічуючий вплив внутрішньомозкового введення NPY на вживання спирту етанолом у щурів посилюється та продовжується в наступні періоди введення алкогольної абстиненції (Gilpin et al., 2003). Внутрішньомозковий введення NPY не впливало на незалежний прийом алкоголю з обмеженим доступом алкоголю щурами Wistar (Badia-Elder та ін., 2001).

З огляду на докази того, що антитривожний ефект NPY опосередковується центральним або базолатеральним мигдалинним комплексом (Хайліг та ін., 1994), логічним місцем для дослідження спричиненого NPY зниження надмірного споживання етанолу є центральним ядром мигдалини. Виведення етанолу зменшило білок NPY в центральному та медіальному ядрах мигдалини (Рой і Панді, 2002). Вливання вірусного вектора, що кодує препро-NPY безпосередньо в центральне ядро ​​амігдали, зменшувало вживання алкоголю з постійним доступом щурів Лонг-Еванса, які проявляли тривожну поведінку в підвищеному плюсі ​​лабіринту (Primeaux та ін., 2006). У щурів Wistar з історією залежності та багаторазовим періодом абстиненції, індукована вірусною вектором надмірна експресія амігдали NPY знижувала тривожну поведінку та спричиняла тривале придушення вживання алкоголю (Thorsell та ін., 2007). У щурів з багаторічною історією вживання алкоголю вливання NPY безпосередньо в центральне ядро ​​мигдалини пригнічували вживання алкоголю лише у P щурів, які зазнавали періодів нав'язуваного алкогольного утримання (Gilpin et al., 2008). Було показано, що P щури мають нижчий базальний рівень NPY в центральному ядрі мигдалини та кореляційно більш високу тривожну поведінку порівняно з алкогольними неприхильними щурами (Suzuki et al., 2004; Pandey та ін., 2005). Збільшення активності NPY в центральному ядрі амігдали, спричинене змінами функції CREB або прямим введенням NPY, зменшенням споживання етанолу та тривожною поведінкою у щурів з короткою історією самостійного введення (Пандей та ін. 2005). Екзогенний NPY, що вводиться в центральне ядро ​​мигдалини, також значно знизив вживання алкоголю щурами, залежними від алкоголю, але не перебуваючи в незалежному контролі (Gilpin et al., 2008), що підтверджує результати, спостережувані при вірусному векторному індукуванні активності NPY (Thorsell та ін., 2007).

І Y₁ і Y₂ рецептори підтипів беруть участь у надмірному вживанні алкоголю, пов’язаному із алкогольною залежністю. Y₁ миші з нокаутом рецепторів демонструють збільшення споживання алкоголю (Thiele та ін., 2002). На відміну від Y₂ миші вибивають рецептори значно менше алкоголю (Thiele та ін., 2004). Фармакологічні дослідження підтвердили, що блокада Y₁ рецептори збільшують споживання етанолу у високо питних мишей C57BL / 6 (Спарта та ін., 2004) і блокада Y₂ рецептори зменшують споживання етанолу у залежних тварин (Rimondini et al., 2005) і у тварин, які реагують на етанол у солодкому розчині (Thorsell та ін., 2002). Y₁ нокаутовані миші та Y₁ антагоністи показують анксіогенно-подібний профіль і Y₂ нокаутовані миші та Y₂ антагоністи демонструють анксіолітичний профіль, забезпечуючи тим самим важливий зв’язок між системою NPY, реакціями, що нагадують занепокоєння, та споживанням алкоголю у залежних тваринВальдес і Кооб, 2004). У поєднанні з великою роботою над залежними тваринами ці дослідження припускають, що система NPY може змінити свій вплив на пиття під час переходу від незалежного до залежного пиття.

Ці дослідження дозволяють припустити, що як конститутивні, так і спричинені алкоголем зміни активності NPY в мигдалині можуть брати участь не тільки в опосередкуванні тривожних реакцій, але і в мотиваційних наслідках етанольної залежності. Однією з гіпотез є те, що зниження активності NPY, паралельно підвищеній активності ХНН, може слугувати мотиваційною основою для посиленого самовведення алкоголю під час відміни алкоголю або затяжного утримання, що призводить до надмірного споживання алкоголю (Хайліг та ін., 1994).

NPY пов'язаний із залежністю від інших наркотичних засобів, але існуюча література не така обширна. Хронічне лікування героїном збільшувало активність нейронів NPY, виміряне імуногістохімією в ядрі таламічного паравентрикулярного ядра та постільному ядрі Stria terminalis (D'Este та ін., 2006). NPY, що вводиться внутрішньомозково-шлуночковим шляхом, блокував соматичні ознаки виведення морфіну, осадженого антагоністом опіоїдного налоксону, і ці зміни в поведінці супроводжувались зниженням c-fos експресія в локусі корулеуса, латеральному ядрі перегородки, періакведуктальній сірій, колінчастому та лобовому кортиках та септогіпокампальному ядрі (Клаузен та ін., 2001). Аналоги пептидів NPY та NPY, які вводяться внутрішньомозково-шлуночково, зменшують виведення осаду, осадженого налоксоном у щурів (Woldbye та ін., 1998).

3.2. Ноцицептин (Orphanin FQ)

Ноцицептин є ендогенним лігандом для рецептора пептиду ноцицептину / орфаніну FQ (NOP) (прийнятий Міжнародним союзом з номенклатури фармакології; рецептор також називається опіоїдним рецептором сироти або рецептором, подібним до опіоїдних рецепторів 1, або рецептором ORL-1 ) (Mollereau та ін., 1994). Ноцицептин - поліпептид амінокислоти 17, структурно пов'язаний з опіоїдним пептидом динорфіном A (Reinscheid та ін., 1995; Меньє та ін., 1995). Ноцицептин не зв'язується з μ, δ або κ рецепторами, і жодні відомі опіоїди не зв'язуються з рецептором NOP. Дослідження картографічного дослідження мозку показали, що нейроанатомічний розподіл ноцицептину та його рецепторів відрізняється від інших опіоїдних пептидів і, ймовірно, представляє локальні ланцюги короткої проекції (Ніл та ін., 1999) (малюнок 9). Найвища густота ноцицептину та його рецептора може бути виявлена ​​в корі, мигдалині, ядрі шару термінальної смуги, медіальній префронтальній корі, вентральній тегментальній ділянці, бічному гіпоталамусі, ядрі, а також багатьох областях стовбура мозку, включаючи локус локусу та рафе (Дарланд та ін., 1998; Ніл та ін., 1999).

 

малюнок 9

Локалізації та проекції антистрессових систем мозку - FQ Nociceptin / Orphanin

Агоністи, антагоністи та нокаутарні рецептори NOP мають численні функціональні ефекти, включаючи блокування анальгезії, спричиненої стресом, анксіолітичні ефекти та винагороду препаратами (див. Додаткові дані). Відповідно до ролі ноцицептину у відповідях на стрес, система ноцицептину також може модулювати залежність за допомогою дії на емоційні системи мозку, що беруть участь у реакціях на стрес мозку. Інтрацеребровентрикулярне лікування ноцицептином (Ciccocioppo et al., 1999, 2004) або пептидні агоністи рецепторів NOP (Economidou та ін., 2006) значно знизили споживання етанолу у мсП щурів. Ці ефекти були заблоковані антагоністом ноцицептину (Ciccocioppo et al., 2003). Однак миші з нокаутом NOP були перекреслені на фоні C57BL / 6, також показали зменшення споживання етанолу в тесті вибору в дві пляшки (Сакорі та Мерфі, 2008), а певні схеми введення агоністів рецепторів NOP збільшували споживання етанолу (Economidou та ін., 2006).

Ноцицептин значно знизив спричинене стресом відновлення етанолу (але не кокаїну) поведінки у щурів Wistar (Мартін-Фардон та ін., 2000) та відновлення, спричинене нюхом, у щурів msP (Ciccocioppo et al., 2003). Крім того, активація рецептора NOP гальмує відновлення індукованого препаратами відновлення спричинених етанолом та морфіном умов у мишей (Кузьмін та ін., 2003; Shoblock та ін., 2005) та запобігання рецидивної поведінки в моделі позбавлення алкоголю у щурів msP (Кузьмін та ін., 2007).

Таким чином, активізація ноцицептинової системи зменшила гострі наслідки зловживання наркотиками, відміряні перевагою місця, викликала антистресовий ефект, блокувала споживання етанолу у генетично вибраній лінії, яка, як відомо, є гіперчутливою до стресових факторів, та зменшила відновлення поведінки, що шукає наркотики. Дослідження ролі ноцицептину в алкоголі, спричиненому залежністю, та локалізація місця його дії щодо його впливу на пиття залишається для подальшої роботи.

6.1. Гіпоталамо-гіпофіз-надниркова вісь як фасилітатор

Як було зазначено вище, всі наркотики, що зловживають, залучають вісь HPA під час придбання наркотиків та знову під час гострої відмови від препарату, і обидва CRF та вазопресину в паравентрикулярному ядрі гіпоталамуса контролюють ці реакції. Однак, коли цикл прийому та відміни наркотиків триває, реакція на вісь HPA демонструє толерантність, але багаторазовий вплив головного мозку високим рівнем глюкортикоїдів може продовжувати мати глибокий вплив на екстрагіпоталамічні системи мозкового стресу. Важливі дані свідчать про те, що глюкокортикоїди "чутливі" до системи CRF в мигдалині (Imaki et al., 1991; Makino et al., 1994; Суонсон і Сіммонс, 1989). Таким чином, залучення мозкових стресових систем може сприяти негативному емоційному стану, який з часом втрачається після однієї ін'єкції наркотику, але при повторному введенні препарату з часом зростає (або не повертається до нормальної гомеостатичної базової лінії), навпаки до осі HPA, встановивши негативний механізм підкріплення (див. також розділ «Алостаз та залежність» нижче). Таким чином, вісь ВПА та глюкокортикоїди пов'язані з високою чутливістю до новизни та полегшенням винагороди за початкове вживання наркотиків, а також можуть бути залучені до потенціальної адаптації у багатьох частинах невраксису, особливо у розширених системах мигдалин, де вони сприяють переходу від гомеостазу до патофізіології, пов’язаної зі зловживанням наркотиками. Ці результати говорять про те, що активізація компонента HPA стресу може відігравати важливу роль у сприянні як винагороді, так і нейрохімічним системам стресу мозку, пов'язаним з розвитком залежності.

6.2. Процес супротивника / Нейроадаптації між системою

Як визначено вище, процес опонента, нейроадаптації між системою (Таблиця 1) гіпотеза передбачає активацію систем нейромедіаторів, згрупованих у цьому огляді як системи збудження головного мозку. Таким чином, вербування системи СРБ відбувається під час розвитку залежності від усіх наркотиків, що зловживають, що мають мотиваційне значення (Малюнок 1B вище), але додаткові міжсистемні нейроадаптації, пов'язані з мотиваційною відміною, включають активацію опіоїдної системи динорфіну / κ, норадреналінову стресову систему мозку, екстрагіпоталамічну вазопресинову систему та, можливо, систему орексину. Крім того, активація стресових систем мозку може не тільки сприяти негативному мотиваційному стану, пов'язаному з гострим абстиненцією, але також може сприяти вразливості до стресорів, що спостерігається під час тривалої абстиненції у людини. Однак антистресові системи мозку, такі як NPY та ноцицептин, також можуть бути порушені під час розвитку залежності, тим самим усуваючи механізм відновлення гомеостазу (Koob і Le Moal, 2008). Ці результати говорять про те, що мотивація продовжувати вживання наркотиків під час залежності не лише включає зміну функції нейротрансмітерів, пов’язаних із гострими підсилюючими ефектами зловживання наркотиками під час розвитку залежності, таких як дофамін, опіоїдні пептиди, серотонін та GABA, але також набір систем стресу мозку та / або порушення антистресових систем мозку (Koob і Le Moal, 2005).

Нейроанатомічним утворенням, що об'єднує ці системи збудження головного мозку та стресу мозку, може бути розширена мигдалина. Таким чином, розширена мигдалина може представляти собою нейроанатомічний субстрат для негативного впливу на функцію винагороди, спричиненого стресом, що сприяє примусовому введенню лікарських засобів (Koob і Le Moal, 2008) (малюнок 10). Розширена мигдалина відіграє певну роль в інтеграції емоційних станів, таких як вираження обумовленої реакції страху в центральному ядрі мигдалини (Фелпс і Ле Дукс, 2005) та емоційна обробка болю (Neugebauer та ін., 2004) (Дивись вище). Інтеграція даних з нейробіології наркоманії та поведінкової нейрології страху та болю вказують на багатий субстрат для інтеграції емоційних стимулів, пов’язаних із збудженням стрес-стресу (Pfaff, 2006) і дає розуміння не тільки механізмів емоційної дисрегуляції в залежності, але і механізмів самих емоцій.

Розвиток аверсивного емоційного стану, який рухає негативне підсилення звикання, гіпотезується, що він передбачає довготривалу стійку пластичність у діяльності нервових ланцюгів, що опосередковують мотиваційні системи, що випливають з набору антиреверсійних систем, які призводять до відхилення станів. The висновок / негативний вплив Визначена вище стадія складається з ключових мотиваційних елементів, таких як хронічна дратівливість, емоційний біль, нездужання, дисфорія, алекситимія та втрата мотивації до природних винагород і характеризується у тварин підвищенням порогових значень при відмові від усіх основних зловживань. Antireward - це концепція, заснована на гіпотезі, що системи мозку існують для обмеження винагороди (Koob і Le Moal, 1997, 2005, 2008). У міру розвитку залежності та відміни гіпотеза притягується протиревізійними системами мозку, такими як ХНН, норадреналін, динорфін, вазопресин та, можливо, орексин, щоб викликати аверсивні стани, схожі на стрес (Koob і Le Moal, 2001; Nestler, 2005; Aston-Jones et al., 1999) (малюнок 10). Ця теза також стверджує, що антистресові системи, такі як NPY та орексин, які імовірно буферують реакцію на стрес, також можуть бути поставлені під загрозу. У той же час зниження функцій винагороди відбувається в межах мотиваційних ланцюгів розширеної амігдали вентральної смуги (малюнок 10). Поєднання зниження функцій нейромедіаторів винагороди, набору антиреверсійних систем та компрометованих антистресових систем забезпечує потужне джерело негативного підкріплення, що сприяє нав'язливій поведінці та наркоманії.

6.3. Стресові системи в рецидиві

Хоча менш розвинені, за винятком досліджень ХСН та норадреналіну, системи стресу мозку також можуть сприяти критичній проблемі наркоманії хронічного рецидиву, коли наркомани повертаються до примусового прийому наркотиків довго після гострої відміни. The заклопотаність / очікування (тяга) стадія складається з двох процесів: затяжного абстиненції та викликаного стресом рецидиву. У тварин тривале утримання може включати підвищену чутливість до стресору або посилене вживання наркотиків довгий час після гострої відміни, і те, і інше спостерігалося в дослідженнях алкоголю (Вальдес і Кооб, 2004). Використовуючи CRF як приклад при тривалому утриманні, CRF вважається, що він сприяє залишковому негативному емоційному стану, що є основою для пошуку наркотиків (Valdez et al., 2002; Вальдес і Кооб, 2004).

Відновлення стресу, спричинене стресом, є стійким та опосередковане різними елементами одних і тих самих систем стресового мозку, пов'язаних із залежністю від наркотиків, як зазначено вище (огляд див. Shaham et al., 2000, 2003). Під час відновлення, спричиненого стресом, системи ХНН в ядрі постільної смуги термінальної смуги активуються, коли гострі стресори викликають рецидив (Shaham et al., 2003). Антагоністи CRF блокують відновлення кокаїну, алкоголю та опіоїдів, спричинене стресом (Erb et al., 1998; Лю і Вайс, 2002; Shaham et al., 1998; Zislis et al., 2007). Однак відновлення, спричинене стресом, відбувається незалежно від активації осі HPA, спричиненої стресом (Erb et al., 1998; Le et al., 2000; Shaham et al., 1997). Інші системи стресу головного мозку, пов'язані з відновленням стресу, включають норадреналін, орексин, вазопресин та ноцицептин (див. Вище). Таким чином, системи стресу головного мозку можуть впливати на обидва висновок / негативний вплив етап і заклопотаність / очікування стадія циклу звикання, хоча і за рахунок залучення різних компонентів емоційної системи розширеної мигдалини (центральне ядро ​​мигдалини проти постільного ядра стрілового терміналу; див. вище), і дисрегуляції, що складають негативний емоційний стан залежності від наркотиків, зберігаються під час затяжних утримання від встановлення тону на вразливість до «тяги» шляхом активації наркотиків, що спричиняють наркотики, реакції на стрес та стрес, які тепер керуються гіпофункцією та, можливо, реорганізованою префронтальною системою (Volkow і Fowler, 2000).

6.4. Алостаз та залежність

Загальною концептуальною основою у цьому огляді є те, що наркотична залежність являє собою розрив з гомеостатичними механізмами регулювання мозку, які регулюють емоційний стан тварини. Однак характер залучення мозкових стресових та антистресних систем, що виникають при повторному самовведенні наркотиків, вказує на те, що погляд на наркоманію, що представляє собою простий розрив гомеостазу, недостатній для пояснення низки ключових елементів залежності. Наркоманія, подібно до інших хронічних фізіологічних порушень, таких як високий кров'яний тиск, погіршується з часом, піддається значним впливам навколишнього середовища (наприклад, зовнішніх стресорів), і залишає залишковий нейронний слід, що дозволяє швидко «перечитати» навіть місяці та роки після детоксикація та утримання. Ці характеристики наркоманії призвели до перегляду наркоманії як більш ніж просто гомеостатичної дисрегуляції емоційної функції, а як динамічного розриву з гомеостазом цих систем, що називається алостаз.

Алостаз визначається як "стабільність через зміни" і відрізняється від гомеостазу, оскільки механізми подачі, а не негативного зворотного зв'язку, як гіпотеза (Стерлінг і Ейер, 1988). Проте саме ця здатність швидко мобілізувати ресурси та використовувати механізми подачі інформації призводить до алостатичного стану, якщо системи не мають достатньо часу для відновлення гомеостазу. An алостатичний стан можна визначити як стан хронічного відхилення регуляторної системи від її нормального (гомеостатичного) операційного рівня.

Системи мозкового стресу швидко реагують на очікувані виклики гомеостазу, але повільно звикають або не охоче припиняють роботу після залучення (Koob, 1999). Таким чином, саме фізіологічний механізм, що дозволяє швидко і стійко реагувати на навколишнє середовище, стає двигуном патології, якщо не вистачає достатнього часу або ресурсів для відключення реакції. Таким чином, взаємодія між ХНН та норадреналіном у стовбурі мозку та основним мозковим мозком, взаємодія орексину та ХНН у гіпоталамусі та базальному передньому мозку та взаємодія між ХНН та вазопресином та / або орексином може призвести до хронічно дисрегульованих емоційних станів (Koob, 1999). Подібні аллостатичні механізми можна вважати причетними до участі у патології, пов’язаній із мозковим стресом та антистресовими системами у наркоманії (Koob і Le Moal, 2001). Неодноразові виклики (наприклад, зловживання наркотиками) призводять до спроб мозку через молекулярні, клітинні та нейроциркуляторні зміни для підтримки стабільності, але ціною. Для розробленої тут структури наркоманії залишкові відхилення від нормального регулювання порогової вартості мозку називаються an алостатичний стан. Цей стан являє собою поєднання хронічного підвищення встановленого рівня винагороди, що спричинене численними нейробіологічними змінами, включаючи зниження функції схем нагородження, втрату виконавчого контролю та полегшення асоціації, що реагують на стимули, а також набір систем стресу мозку та компроміси до антистресові системи мозку. Усі ці ефекти сприяють примусовому вживанню наркотиків та вживання наркотиків, відомих як наркоманія (Koob і Le Moal, 2008).

Цю роботу підтримали фінансування Національних інститутів охорони здоров’я Національного інституту зловживання наркотиками, Національного інституту зловживання алкоголем та алкоголізмом, Національного інституту діабету та травних та ниркових захворювань та приватного фінансування від Пірсонського центру алкоголізму та залежності Дослідження. Автор хотів би подякувати Майклу Арендесу та Меллані Сантос за допомогу в підготовці рукопису, Джанет Хайтауер за її неоціненну допомогу фігурам, доктору Чарльзу Нілу за роботу над нейроанатомічним поширенням ноцицептину (Ніл та ін., 1999) і за його допомогу в малюнок 9та доктор Мішель Ле Моал для обговорення та концептуальної основи. Автор також хотів би подякувати наступним людям за критичні коментарі та дискусії щодо рукопису: д-р Хізер Річардсон, доктор Скотт Едвардс, д-р Донг Джі, д-р Каушик Місра, д-р Лора Оріо, д-р Нік Гілпін, д-р Олів'є Джордж, доктор Маріса Роберто, доктор Сунмі Ві та д-р Бенджамін Бутрел. Це номер видання 19397 Науково-дослідного інституту Скриппса.

ДОДАТКОВІ ДАНІ

Додаткові дані можна знайти в цій статті в Інтернеті за адресою http://www.neuron.org/cgi/content/full/59/1/11/DC1/.

1. Adrian TE, Allen JM, Bloom SR, Ghatei MA, Rossor MN, Roberts GW, Crow TJ, Tatemoto K, Polak JM. Розподіл нейропептидів Y в мозку людини. Природа. 1983; 306: 584 – 586. [PubMed]
2. Ahmed SH, Koob GF. Перехід від помірного до надмірного споживання наркотиків: зміна гедонічної точки. Наука. 1998: 282: 298 – 300. [PubMed]
3. Ахмед Ш., Уокер Ж.Р., Koob GF. Стійке зростання мотивації приймати героїн у щурів з історією ескалації наркотиків. Нейропсихофармакологія. 2000; 22: 413 – 421. [PubMed]
4. Американська психіатрична асоціація. Діагностичний та статистичний посібник психічних розладів. 4. Вашингтон, округ Колумбія: Американська психіатрична преса; 1994.
5. Anton B, Fein J, To T, Li X, Silberstein L, Evans CJ. Імуногістохімічна локалізація ORL-1 в центральній нервовій системі щура. J Comp Neurol. 1996; 368: 229 – 251. [PubMed]
6. Астон-Джонс Г, Дельфс Дж. М., Друхан Дж, Чжу Ю. Ложе ядро ​​смугової термінали: цільове місце для норадренергічних дій при виведенні опіату. В: McGinty JF, редактор. Просування від вентрального стриатуму до розширеної амігдали: наслідки для нервово-психіатрії та зловживання наркотиками (назва серії: Аннали Нью-Йоркської академії наук, т. 877) Нью-Йорк: Нью-Йоркська академія наук; 1999. стор. 486 – 498. [PubMed]
7. Badia-Elder NE, Stewart RB, Powrozek TA, Roy KF, Murphy JM, Li TK. Вплив нейропептиду Y (NPY) на оральний прийом етанолу у щурів Wistar, алкоголь-переважних (P) та -непреференційних (NP). Клініка алкоголю Exp Res. 2001; 25: 386 – 390. [PubMed]
8. Badia-Elder NE, Stewart RB, Powrozek TA, Murphy JM, Li TK. Вплив нейропептиду Y на споживання сахарози та етанолу та на тривожну поведінку у щурів з високим вживанням алкоголю (HAD) та низького вживання алкоголю (LAD). Клініка алкоголю Exp Res. 2003; 27: 894 – 899. [PubMed]
9. Baldo BA, Daniel RA, Berridge CW, Kelley AE. Перекриваються розподіли імунореактивних волокон орексину / гіпокретину та дофаміну-β-гідроксилази в регіонах мозку щурів, що опосередковують збудження, мотивацію та стрес. J Comp Neurol. 2003; 464: 220 – 237. [PubMed]
10. Болдуін HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. Антагоніст CRF повертає "анксіогенну" відповідь на виведення етанолу у щура. Психофармакологія (Берл) 1991; 103: 227 – 232. [PubMed]
11. Bale TL, Vale WW. CRF і CRF-рецептори: роль у стресовій реакції та інших поведінках. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004: 44: 525 – 557. [PubMed]
12. Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Антагоніст фактора, що вивільняє кортикотропін, послаблює "анксіогенно-подібний" ефект у парадигмі оборонного поховання, але не в підвищеному плюсі-лабіринті після хронічного кокаїну у щурів. Психофармакологія (Берл) 1999; 145: 21 – 30. [PubMed]
13. Бердслі PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Диференціальні ефекти нового антагоніста рецептора опіоїдних рецепторів JDTic на відновлення пошуку кокаїну, спричиненого стресовими ступнями проти кокаїну, та його антидепресантних ефектів у щурів. Психофармакологія (Берл) 2005; 183: 118 – 126. [PubMed]
14. Бернар Дж. Ф., Бессон Дж. М. Спінозний (тригеміно) понтоамігдалоїдний шлях: електрофізіологічні докази участі у больових процесах. J Нейрофізіол. 1990; 63: 473 – 490. [PubMed]
15. Blomeyer D, Treutlein J, Esser G, Schmidt MH, Schumann G, Laucht M. Взаємодія між геном CRHR1 та стресовими життєвими подіями передбачає важке вживання алкоголю для підлітків. Психіатрія біолів. 2008; 63: 146 – 151. [PubMed]
16. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, de Lecea L. Role for hypocretin при посередництві спричиненого стресом відновлення поведінки, що шукає кокаїн. Proc Natl Acad Sci США. 2005; 102: 19168 – 19173. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
17. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Наварро М. До багаторазового вилучення етанолу підвищують стрес-індуковану тривожну поведінку: інгібування CRF₁- і антагоністи рецепторів бензодіазепіну та 5-НТ_1aагоніст рецептора. Нейропсихофармакологія. 2005: 30: 1662 – 1669. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
18. Bruijnzeel AW, Gold MS. Роль кортикотропін-вивільняючих фактор-пептидів у залежності від каннабісу, нікотину та алкоголю. Brain Res Brain Res Rev. 2005; 49: 505 – 528. [PubMed]
19. Bruijnzeel AW, Marcinkiewcz C, Isaac S, Booth MM, Dennis DM, Gold MS. Вплив бупренорфіну на виведення фентанілу у щурів. Психофармакологія (Берл) 2007; 191: 931 – 941. [PubMed]
20. Берчфілд С. Реакція на стрес: нова перспектива. Психосом Мед. 1979; 41: 661 – 672. [PubMed]
21. Caille S, Espejo EF, Reneric JP, Cador M, Koob GF, Stinus L. Тотальне нейрохімічне ураження норадренергічних нейронів локусу корулеусу не змінює ні осаджених налоксоном, ні спонтанне виведення опіату, ні впливає на здатність клонідину до зворотного виведення опіату . J Pharmacol Exp Ther. 1999; 290: 881 – 892. [PubMed]
22. Cappendijk SL, Hurd YL, Nylander I, van Ree JM, Terenius L. Стан героїну, але не очікуючи кокаїну, стан самоуправління переважно змінює ендогенні пептиди мозку. Eur J Pharmacol. 1999; 365: 175 – 182. [PubMed]
23. Celerier E, Laulin JP, Corcuff JB, Le Moal M, Simonnet G. Прогресивне посилення затримки гіпералгезії, викликане повторним введенням героїну: процес сенсибілізації. J Neurosci. 2001; 21: 4074 – 4080. [PubMed]
24. Чавкін С, Джеймс І.Ф., Гольдштейн А. Динорфін - специфічний ендогенний ліганд κ-опіоїдного рецептора. Наука. 1982; 215: 413 – 415. [PubMed]
25. Ciccocioppo R, Panocka I, Polidori C, Regoli D, Massi M. Вплив ноцицептину на прийом алкоголю у щурів, що віддають перевагу алкоголю. Психофармакологія (Берл) 1999; 141: 220 – 224. [PubMed]
26. Ciccocioppo R, Economidou D, Fedeli A, Massi M. Система рецепторів nociceptin / orphanin FQ / NOP як ціль для лікування зловживання алкоголем: огляд останніх робіт у щурів, що віддають перевагу алкоголю. Фізіол Бехав. 2003; 79: 121 – 128. [PubMed]
27. Ciccocioppo R, Economidou D, Fedeli A, Angeletti S, Weiss F, Heilig M, Massi M. Ослаблення самостійного введення етанолу та умовне відновлення алкогольної поведінки антиопіоїдним пептидом ноцицептином / сиротою FQ у щурів, що віддають перевагу алкоголю. Психофармакологія (Берл) 2004; 172: 170 – 178. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
28. Клаузен TR, Moller M, Woldbye DP. Інгібіторний ефект нейропептиду Y на виведення морфіну супроводжується зниженою експресією c-fos у конкретних областях мозку. J Neurosci Res. 2001; 64: 410 – 417. [PubMed]
29. Contarino A, Papaleo F. Шляхи рецептора-1 кортикотропін-рилізинг-фактора опосередковують негативні афективні стани припинення опіатів. Proc Natl Acad Sci США. 2005: 102: 18649 – 18654. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
30. Дарланд Т, Генріхер М.М., Гранді ДК. Орфанін FQ / ноцицептин: роль у болі та знеболення, але набагато більше. Тенденції Neurosci. 1998; 21: 215 – 221. [PubMed]
31. Daunais JB, Roberts DC, McGinty JF. Самокорекція кокаїну збільшує препродинорфін, але не c-fos, мРНК у стриатумі щурів. Нейрорепортаж. 1993; 4: 543 – 546. [PubMed]
32. Девіс М, Рейнні Д, Кейссел М. Нейромедіація у мишачої щури, пов'язана зі страхом і тривогою. Тенденції Neurosci. 1994; 17: 208 – 214. [PubMed]
33. День HE, Curran EJ, Watson SJ, Jr, Akil H. Виразні нейрохімічні популяції в центральному ядрі мигдалини та ядра пазухи термінальної смуги щурів: свідчення їх селективної активації інтерлейкіном-1β J Comp Neurol. 1999; 413: 113 – 128. [PubMed]
34. де Вріс Дж. Дж., Міллер М.А. Анатомія та функція екстрагіпоталамічних вазопресинових систем у мозку. В: Urban IJA, Burbach JPH, de Wied D, редактори. Успіхи в розвитку мозкового вазопрессина (назва серії: Прогрес у дослідженні мозку, т. 119) Нью-Йорк: Ельзев'є; 1998. стор. 3 – 20. [PubMed]
35. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Норадреналін у вентральному передньому мозку має критичне значення для відхилення від опіатів. Природа. 2000: 403: 430 – 434. [PubMed]
36. D'Este L, Casini A, Pontieri FE, Renda TG. Зміни нейропептиду FF та NPY імуногістохімічних моделей у мозку щурів під час лікування героїном. Мозок Рез. 2006; 1083: 151 – 158. [PubMed]
37. Dumont EC, Вільямс JT. Норадреналін запускає ГАМК_A інгібування постільного ядра нейронів stria terminalis, що виступає в вентральну тегментальну область. J Neurosci. 2004; 24: 8198 – 8204. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
38. Economidou D, Fedeli A, Martin-Fardon R, Weiss F, Massi M, Ciccocioppo R. Вплив нових лігандів рецепторів ноцицептину / орфаніну FQ-NOP на алкоголь, що п'є алкоголь, що сподобається алкоголем. Пептиди. 2006; 27: 3299 – 3306. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
39. Edwards S, Graham DL, Bachtell RK, Self DW. Регіональна специфічна толерантність до регульованого кокаїном цАМФ-залежного фосфорилювання білка після хронічного самовведення. Eur J Neurosci. 2007; 25: 2201 – 2213. [PubMed]
40. Egli RE, Kash TL, Choo K, Савченко V, Matthews RT, Blakely RD, Winder DG. Норепінефрин модулює глутаматергічну передачу в ядрі шару термінальної смуги. Нейропсихофармакологія. 2005; 30: 657 – 668. [PubMed]
41. Ерб S, Стюарт Дж. Роль для постільного ядра Stria terminalis, але не амігдали, у впливі вивільняючого кортикотропіну фактора на спричинене стресом відновлення пошуку кокаїну. J Neurosci. 1999; 19: RC35. [PubMed]
42. Erb S, Shaham Y, Stewart J. Роль кортикотропін-рилізинг-фактора і кортикостерону при рецидиві індукованого стресом і кокаїном кокаїну у щурів. J Neurosci. 1998: 18: 5529 – 5536. [PubMed]
43. Ерб S, Хічкот ПК, Раджабі Н, Мюллер D, Шахам Y, Стюарт Дж.₂ Агоністи адренорецепторів блокують відновлення стресу, викликаного стресом. Нейропсихофармакологія. 2000; 23: 138 – 150. [PubMed]
44. Ерб S, Сальмазо N, Родарос D, Стюарт Дж. Роль для вмісту, що містить CRF, від центрального ядра мигдалини до ядра ложа смугового терміналу в спричиненому стресом відновленні пошуку кокаїну у щурів. Психофармакологія (Берл) 2001; 158: 360 – 365. [PubMed]
45. Fahlke C, Hård E, Hansen S. Полегшення споживання етанолу внутрішньомозково-шлуночковими інфузіями кортикостерону. Психофармакологія (Берл) 1996; 127: 133 – 139. [PubMed]
46. Fallon JH, Леслі Ф.М. Розподіл динорфінових та енкефалінових пептидів у мозку щурів. J Comp Neurol. 1986; 249: 293 – 336. [PubMed]
47. Forray MI, Bustos G, Gysling K. Noradrenaline інгібує вивільнення глутамату в ядрі ложа щура Stria terminalis: in vivo мікродіаліз. J Neurosci Res. 1999; 55: 311 – 320. [PubMed]
48. Fu Y, Matta SG, Brower VG, Sharp BM. Секреція норепінефрину в гіпоталамічному паравентрикулярному ядрі щурів під час необмеженого доступу до самостійно введеного нікотину: дослідження мікродіалізу in vivo. J Neurosci. 2001; 21: 8979 – 8989. [PubMed]
49. Fu Y, Matta SG, Kane VB, Sharp BM. Вивільнення норепінефрину в мигдалині щурів під час хронічного нікотинового самовведення: дослідження мікродіалізу in vivo. Нейрофармакологія. 2003; 45: 514 – 523. [PubMed]
50. Fuentealba JA, Forray MI, Gysling K. Хронічне лікування морфіном та виведення підвищують рівень позаклітинного норадреналіну в ядрі ложа щура терміналу смуги. J Neurochem. 2000; 75: 741 – 748. [PubMed]
51. Funk CK, Koob GF. CRF₂ Агоніст, введений в центральне ядро ​​мигдалини, знижує самовведення етанолу в етанол-залежних щурах. Brain Res. 2007: 1155: 172 – 178. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
52. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Кортикотропін-рилізинг-фактор в межах центрального ядра мигдалини опосередковує посилене самостійне введення етанолу у вилучених, залежних від етанолу щурів. J Neurosci. 2006: 26: 11324 – 11332. [PubMed]
53. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Антагоністи кортикотропін-рилізинг-фактора 1 селективно знижують самостійне введення етанолу у етанол-залежних щурів. Біол Психіатрія. 2007: 61: 78 – 86. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
54. Gehlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, Cramer J, Song M та ін. 3- (4-хлоро-2-морфолін-4-іл-тіазол-5-іл) -8- (1-етилпропіл) -2,6-диметил-імідазо [1,2-b] піридазин: новий проникний у мозок, перорально доступний антагоніст рецептора фактора кортикотропіну, що вивільняє 1, з ефективністю на тваринних моделях алкоголізму. J Neurosci. 2007; 27: 2718 – 2726. [PubMed]
55. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF₁ системна активація опосередковує збільшення спричиненого виведенням нікотину у нікотинозалежних щурів. Proc Natl Acad Sci США. 2007; 104: 17198 – 17203. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
56. Gilpin NW, Stewart RB, Murphy JM, Li TK, Badia-Elder NE. Нейропептид Y зменшує споживання етанолу перорально у щурів, що віддають перевагу алкоголю (P), після періоду введеного етанолу. Клініка алкоголю Exp Res. 2003; 27: 787 – 794. [PubMed]
57. Gilpin NW, Misra K, Koob GF. Нейропептид Y в центральному ядрі мигдалини пригнічує зменшення алкогольного вживання алкоголю. Фармакол Біохім Бехав. 2008; 90: 475 – 480. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
58. Гедери NE. Роль нейроендокринів у підкріпленні кокаїну. Психонейроендокринологія. 1997: 22: 237 – 259. [PubMed]
59. Гедери NE. Стрес і кокаїнова залежність. J Pharmacol Exp Ther. 2002: 301: 785 – 789. [PubMed]
60. Gold MS, Pottash AL, Sweeney DR, Davies RK, Kleber HD. Клонідин зменшує тривожність, пов’язану з відміною опіату: можлива опіатна норадренергічна взаємодія при тривозі та паніці. Неправильне використання алкогольних дій. 1980; 1: 239 – 246. [PubMed]
61. Greenwood-Van Meerveld B, Gibson M, Gunter W, Shepard J, Foreman R, Myers D. Стереотаксична доставка кортикостерону до мигдалини модулює колонічну чутливість у щурів. Мозок Рез. 2001; 893: 135 – 142. [PubMed]
62. Greenwell TN, Walker BM, Cotton P, Zorrilla EP, Koob GF. Α₁ антагоніст адренорецептора празозин знижує самоприйом героїну щурам із розширеним доступом до прийому героїну. Фармакол Біохім Бехав. 2008 у пресі. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
63. Гуля К, Дейв Ю.Р., Гофман PL. Хронічний прийом етанолу зменшує мРНК вазопресину в гіпоталамічних та екстрагіпоталамічних ядрах мозку миші. Мозок Рез. 1991; 557: 129 – 135. [PubMed]
64. Hansson AC, Cippitelli A, Sommer WH, Fedeli A, Bjork K, Soverchia L, Terasmaa A, Massi M, Heilig M, Ciccocioppo R. Варіація локусу Crhr1 у щура та чутливість до рецидиву алкоголю, викликаного стресом навколишнього середовища. Proc Natl Acad Sci США. 2006; 103: 15236 – 15241. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
65. Харріс Г.К., Астон-Джонс Г. Бета-адренорецептори антагоністи зменшують тривогу відміни у кокаїно- та морфінозалежних щурів. Психофармакологія (Берл) 1993; 113: 131 – 136. [PubMed]
66. Гарріс ГК, Астон-Джонс Г. Збудження і винагорода: дихотомія в функції орексину. Тенденції Neurosci. 2006: 29: 571 – 577. [PubMed]
67. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Роль нейронів бічних гіпоталамічних орексинів у пошуку винагороди. Природа. 2005: 437: 556 – 559. [PubMed]
68. Hebb DO. Організація поведінки: нейропсихологічна теорія. Нью-Йорк: Wiley; 1949.
69. Хайліг М. Система NPY у стресі, тривозі та депресії. Нейропептиди. 2004; 38: 213 – 224. [PubMed]
70. Хайліг М, Торселл А. Нейропептид мозку Y (NPY) при стресовій та алкогольній залежності. Преподобний Невросі. 2002; 13: 85 – 94. [PubMed]
71. Heilig M, Koob GF, Ekman R, Britton KT. Кортикотропін-вивільняючий фактор і нейропептид Y: роль в емоційній інтеграції. Тенденції Neurosci. 1994; 17: 80 – 85. [PubMed]
72. Хеймер Л, Алхейд Г. Склавши разом головоломку анатомії базального переднього мозку. В: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, редактори. Базальний головний мозок: анатомія до функції (назва серії: Успіхи експериментальної медицини та біології, т. 295) Нью-Йорк: Пленум Прес; 1991. стор. 1 – 42. [PubMed]
73. Генріха С.С., Мензагі Ф., Шультез Г., Кооб Г.Ф., Стінус Л. Придушення кортикотропін-висвобождающего фактора в мигдалині послаблює аверсивні наслідки виведення морфіну. Behav Pharmacol. 1995: 6: 74 – 80. [PubMed]
74. Hennessy JW, Levine S. Стрес, збудження та гіпофізарно-надниркова система: психоендокринна гіпотеза. В: Спраг Дж. М., Епштейн А.Н., редактори. Прогрес у психобіології та фізіологічній психології. 8. Нью-Йорк: Академічна преса; 1979. стор. 133 – 178.
75. Himmelsbach CK. Дослідження щодо залежності наркоманії до вегетативної нервової системи: результати тестів на холодний пресор. J Pharmacol Exp Ther. 1941; 73: 91 – 98.
76. Holter SM, Henniger MS, Lipkowski AW, Spanagel R. Kappa-опіоїдні рецептори та рецидиви, які пили у щурів, які переживали етанол. Психофармакологія (Берл) 2000; 153: 93 – 102. [PubMed]
77. Huber D, Veinante P, Stoop R. Vasopressin та окситоцин збуджують різні популяції нейронів у центральній мигдалині. Наука. 2005; 308: 245 – 248. [PubMed]
78. Imaki T, Nahan JL, Rivier C, Sawchenko PE, Vale W. Диференціальна регуляція кортикотропін-вивільняє фактора мРНК в областях головного мозку щурів за допомогою глюкокортикоїдів і стресу. J Neurosci. 1991: 11: 585 – 599. [PubMed]
79. Ізоарді Н.А., Бертотто М.Є., Мартіджена ІД, Моліна В.А., Каррер Х.Ф. Відсутність гальмування зворотного зв’язку щодо базолатеральної мигдалини щурів після стресу або відмови від седативно-снодійних препаратів. Eur J Neurosci. 2007; 26: 1036 – 1044. [PubMed]
80. Каш Т.Л., Віндер Д.Г. Нейропептид Y і кортикотропін-вивільняючий фактор двосторонньо модулюють інгібіторну синаптичну передачу в ядрі ложа термінальної смуги. Нейрофармакологія. 2006; 51: 1013 – 1022. [PubMed]
81. Хачатурян Н, Льюїс ME, Шафер MKH, Watson SJ. Анатомія опіоїдних систем ЦНС. Тенденції Neurosci. 1985; 8: 111 – 119.
82. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Ескалація самовведення метамфетаміну щурам: функція дози-ефекту. Психофармакологія (Берл) 2006; 186: 48 – 53. [PubMed]
83. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, флумазеніл і CRA1000 блокують тривогу, викликану відходом етанолу, у щурів. Алкоголь. 2004: 32: 101 – 111. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
84. Koob GF. Кортикотропін-рилізинг-фактор, норадреналін і стрес. Біол Психіатрія. 1999: 46: 1167 – 1180. [PubMed]
85. Koob GF. Алостатичний погляд на мотивацію: наслідки для психопатології. В: Бевінс Р.А., Бардо М.Т., редактори. Мотиваційні чинники в етіології зловживання наркотиками (назва серії: Небраска-симпозіум з мотивації, т. 50) Лінкольн Н.Е.: Університет штату Небраска Преса; 2004. стор. 1 – 18.
86. Koob GF, Bloom FE. Клітинні і молекулярні механізми лікарської залежності. Наука. 1988: 242: 715 – 723. [PubMed]
87. Koob GF, Le Moal M. Зловживання наркотиками: гедонічна гомеостатична дисрегуляція. Наука. 1997: 278: 52 – 58. [PubMed]
88. Koob GF, Le Moal M. Наркоманія, дисрегуляція винагороди та аллостаз. Нейропсихофармакологія. 2001: 24: 97 – 129. [PubMed]
89. Koob GF, Le Moal M. Пластичність нагороди нейроциркуляції та "темна сторона" наркоманії. Nat Neurosci. 2005; 8: 1442 – 1444. [PubMed]
90. Koob GF, Le Moal M. Neurobiology of Addiction. Лондон: Academic Press; 2006.
91. Koob GF, Kreek MJ. Стрес, порушення регулювання шляхів залучення наркотиків, перехід до наркотичної залежності. Am J Psychiatry. 2007: 164: 1149 – 1159. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
92. Кооб Г.Ф., Ле Моал М. Наркоманія і антиреверсивна система мозку. Annu Rev Psychol. 2008: 59: 29 – 53. [PubMed]
93. Kovacs KM, Szakall I, O'Brien D, Wang R, Vinod KY, Saito M, Simonin F, Kieffer BL, Vadasz C. Зниження перорального самовведення алкоголю у мишей, що вибивали κ-опіоїдний рецептор. Клініка алкоголю Exp Res. 2005; 29: 730 – 738. [PubMed]
94. Kreek MJ, Koob GF. Наркотична залежність: Стрес і порушення регуляції шляхів нагородження мозку. Алкоголь залежить від наркотиків. 1998: 51: 23 – 47. [PubMed]
95. Кузьмін А, Сандін Дж, Тереній Л, Огрен СО. Придбання, експресія та відновлення спричинених етанолом переваг умовного місця у мишей: вплив агоністів рецепторів опіоїдних рецепторів 1 та налоксону. J Pharmacol Exp Ther. 2003; 304: 310 – 318. [PubMed]
96. Кузьмін A, Kreek MJ, Bakalkin G, Liljequist S. Агоніст рецепторів Fc ноцицептину / орфаніну Ro 64 – 6198 зменшує самоприйом алкоголю та запобігає рецидиву алкогольного вживання алкоголю. Нейропсихофармакологія. 2007; 32: 902 – 910. [PubMed]
97. Земля BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Дисфоричний компонент стресу кодується активацією дипальфінової каппа-опіоїдної системи. J Neurosci. 2008; 28: 407 – 414. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
98. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Watchus J, Shalev U, Shaham Y. Роль чинника, що вивільняє кортикотрофін, у спричиненому стресом рецидиві поведінки, що шукає алкоголь у щурів. Психофармакологія (Берл) 2000; 150: 317 – 324. [PubMed]
99. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Fletcher PJ, Shaham Y. Роль вивільняючого кортикотропіну фактора в серединному ядрі рафи у рецидиві алкоголю. J Neurosci. 2002; 22: 7844 – 7849. [PubMed]
100. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Funk D, Shaham Y. Роль адренорецепторів альфа-2 у відтворенні стресу відновленням пошуку алкоголю та самовведення алкоголю у щурів. Психофармакологія (Берл) 2005; 179: 366 – 373. [PubMed]
101. Lee B, Tiefenbacher S, Platt DM, Spealman RD. Фармакологічна блокада α₂-адренорецептори викликають відновлення кокаїну поведінки у мавп білки. Нейропсихофармакологія. 2004; 29: 686 – 693. [PubMed]
102. Leri F, Flores J, Rodaros D, Stewart J. Блокада відновленого стресом, але не викликаного кокаїном відновлення, шляхом вливання норадренергічних антагоністів у постільне ядро ​​Stria terminalis або в центральне ядро ​​мигдалини. J Neurosci. 2002; 22: 5713 – 5718. [PubMed]
103. Lewis K, Li C, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Donaldson C, Vaughan J, Reyes TM, Gulyas J, Fischer W та ін. Ідентифікація урокортину III, додаткового члена сімейства кортикотропін-вивільняючого фактора (CRF) з високою спорідненістю до рецептора CRF2. Proc Natl Acad Sci США. 2001; 98: 7570 – 7575. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
104. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Повторне введення етанолу викликає коротко- та довгострокові зміни концентрацій тканин енкефаліну та динорфіну в головному мозку щурів. Алкоголь. 2000: 22: 165 – 171. [PubMed]
105. Лю Х, Вайс Ф. Адитивний ефект стресу і лікарських засобів на відновлення пошуку етанолу: загострення в анамнезі залежності і роль паралельної активації кортикотропін-рилізинг-фактора і опіоїдних механізмів. J Neurosci. 2002: 22: 7856 – 7861. [PubMed]
106. Lu L, Лю D, Ceng X. Рецептор фактора, що вивільняє кортикотропін, фактор 1, опосередковує рецидив, спричинений стресом, до переваг місця, обумовленого кокаїном, у щурів. Eur J Pharmacol. 2001; 415: 203 – 208. [PubMed]
107. Lu L, Shepard JD, Hall FS, Shaham Y. Вплив екологічних стресорів на підкріплення опіатів та психостимуляторів, відновлення та дискримінацію у щурів: огляд. Neurosci Biobehav Rev. 2003, 27: 457 – 491. [PubMed]
108. Makino S, Gold PW, Schulkin J. Вплив кортикостерону на мРНК кортикотропін-рилізинг гормону в центральному ядрі мигдалини і парвоклітинній області паравентрикулярного ядра гіпоталамуса. Brain Res. 1994: 640: 105 – 112. [PubMed]
109. Martin-Fardon R, Ciccocioppo R, Massi M, Weiss F. Nociceptin запобігає викликаному стресом етанолом, але не кокаїном поведінку у щурів. Нейрорепортаж. 2000; 11: 1939 – 1943. [PubMed]
110. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: молекулярний перемикач для тривалої адаптації в мозку. Мозок Рес Мозг Рез. 2004; 132: 146 – 154. [PubMed]
111. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. κ Антагонізм опіоїдних рецепторів та порушення генів продинорфіну блокують реакції поведінки, спричинені стресом. J Neurosci. 2003; 23: 5674 – 5683. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
112. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Родрігес де Фонсека F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Підвищення рівня позаклітинної кортикотропін-вивільняє фактор імунореактивності в мигдалині неспалими щурів під час обмежувального стресу і виведення етанолу як виміряна шляхом мікродіалізу. J Neurosci. 1995: 15: 5439 – 5447. [PubMed]
113. Meunier JC, Mollereau C, Toll L, Suaudeau C, Moisand C, Alvinerie P, Butour JL, Guillemot JC, Ferrara P, Monsarrat B та ін. Виділення та структура ендогенного агоніста опіоїдних рецепторів ORL1. Природа. 1995; 377: 532 – 535. [PubMed]
114. Mollereau C, Parmentier M, Mailleux P, Butour JL, Moisand C, Chalon P, Caput D, Vassart G, Meunier JC. ORL1, новий член сімейства опіоїдних рецепторів. Клонування, функціональне вираження та локалізація. FEBS Lett. 1994; 341: 33 – 38. [PubMed]
115. Nambu T, Sakurai T, Mizukami K, Hosoya Y, Yanagisawa M, Goto K. Розподіл орексинових нейронів у мозку дорослої щури. Мозок Рез. 1999; 827: 243 – 260. [PubMed]
116. Наріта М, Нагумо Й, Хашимото С, Наріта М, Хотіб Дж, Міятаке М, Сакурай Т, Янагісава М, Накамачі Т, Шиода С, Сузукі Т. Пряме залучення орексинергічних систем в активацію мезолімбічного дофамінового шляху та пов'язані з ними поведінки морфіном. J Neurosci. 2006; 26: 398 – 405. [PubMed]
117. Neal CR, Jr, Mansour A, Reinscheid R, Nothacker HP, Civelli O, Watson SJ., Jr. Локалізація пептиду сиріти FQ (ноцицептин) в центральній нервовій системі щура. J Comp Neurol. 1999; 406: 503 – 547. [PubMed]
118. Nestler EJ. Чи існує загальний молекулярний шлях для залежності? Nat Neurosci. 2005: 8: 1445 – 1449. [PubMed]
119. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. Мигдалина і постійний біль. Неврознавець. 2004; 10: 221 – 234. [PubMed]
120. Nie Z, Schweitzer P, Roberts AJ, Madamba SG, Moore SD, Siggins GR. Етанол збільшує GABAergic передачу в центральній мигдалині через CRF1 рецептори. Наука. 2004; 303: 1512 – 1514. [PubMed]
121. O'Dell LE, Koob GF. «Ефект позбавлення нікотину» у щурів з переривчастим 23-годинним доступом до внутрішньовенного самостійного введення нікотину. Фармакол Біохім Бехав. 2007; 86: 346 – 353. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
122. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Посилене введення алкоголю після періодичної та постійної дії випаровування алкоголю. Клініка алкоголю Exp Res. 2004; 28: 1676 – 1682. [PubMed]
123. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Підвищені рівні позаклітинного CRF в ядрі пласта stria terminalis під час відміни етанолу і зменшення наступного споживання етанолу. Pharmacol Biochem Behav. 2002: 72: 213 – 220. [PubMed]
124. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Модуляція багаторазового індукованого тривожною поведінкою тривоги, пов'язаної з вилученням етанолу, за допомогою CRF і CRF₁ рецептори. Pharmacol Biochem Behav. 2004: 77: 405 – 413. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
125. Pandey SC, Zhang H, Roy A, Xu T. Дефіцит сигнальної білки, що відповідає амігдалоїдному цАМФ, відіграє роль у генетичній схильності до тривожності та алкоголізму. J Clin Invest. 2005; 115: 2762 – 2773. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
126. Parker RM, Herzog H. Регіональний розподіл мРНК підтипу Y-рецептора в мозку щурів. Eur J Neurosci. 1999; 11: 1431 – 1448. [PubMed]
127. Пейрон С, Тігхе Д.К., ван ден Пол А.Н., Лечеа Л., Хеллер Х.С., Саткліф Дж.Г., Кілдуфф Т.С. Нейрони, що містять гіпокретин (орексин), проектуються на множинні нейрональні системи. J Neurosci. 1998: 18: 9996 – 10015. [PubMed]
128. Пфафф Д. Мозкове збудження та теорія інформації: нейронні та генетичні механізми. Кембридж, Массачусетс: Гарвардський університетський прес; 2006.
129. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Психотомієз, опосередкований κ рецепторами опіату. Наука. 1986; 233: 774 – 776. [PubMed]
130. Phelps EA, Le Doux JE. Внесок мигдалини в обробку емоцій: від моделей тварин до поведінки людини. Нейрон. 2005; 48: 175 – 187. [PubMed]
131. Piazza PV, Deroche V, Deminière JM, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Кортикостерон в діапазоні індукованих стресом рівнів володіє підсилюючими властивостями: наслідки для поведінки, що шукає відчуття. Proc Natl Acad Sci США. 1993: 90: 11738 – 11742. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
132. Piazza PV, Le Moal M. Глюкокортикоїди як біологічний субстрат винагороди: фізіологічні та патофізіологічні наслідки. Brain Res Brain Res Rev. 1997; 25: 359 – 372. [PubMed]
133. Primeaux SD, Wilson SP, Bray GA, York DA, Wilson MA. Надмірна експресія нейропептиду Y в центральному ядрі мигдалини зменшує самоприйом етанолу у «тривожних» щурів. Клініка алкоголю Exp Res. 2006; 30: 791 – 801. [PubMed]
134. Rainnie DG, Bergeron R, Sajdyk TJ, Patil M, Gehlert DR, Shekhar A. Кортикотрофін, що вивільняє синаптичну пластичність пластин в мигдалині, переводить стрес в емоційні розлади. J Neurosci. 2004; 24: 3471 – 3479. [PubMed]
135. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Хронічний щоденний етанол і виведення: 1. Довгострокові зміни гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі. Алкоголь Clin Exp Res. 2000: 24: 1836 – 1849. [PubMed]
136. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Мікроін'єкція антагоніста вивільняє кортикотропін-фактора в центральне ядро ​​мигдалини змінює анксиогенно-подібні ефекти виведення етанолу. Brain Res. 1993: 605: 25 – 32. [PubMed]
137. Реттан А.К., Ку КЛ, Теджвані Г.А., Бхаргава ХН. Вплив залежності від толерантності до морфіну та абстиненції на рівень імунореактивного динорфіну (1 – 13) у дискретних областях мозку, спинному мозку, гіпофізі та периферичних тканинах щура. Мозок Рез. 1992; 584: 207 – 212. [PubMed]
138. Reinscheid RK, Nothacker HP, Bourson A, Ardati A, Henningsen RA, Bunzow JR, Grandy DK, Langen H, Monsma FJ, Jr, Civelli O. Orphanin FQ: нейропептид, який активує опіоїдний G-білковий рецептор. Наука. 1995; 270: 792 – 794. [PubMed]
139. Reyes TM, Lewis K, Perrin MH, Kunitake KS, Vaughan J, Arias CA, Hogenesch JB, Gulyas J, Rivier J, Vale WW, Sawchenko PE. Урокортин II: Член сімейства нейропептидів, що вивільняє кортикотропін (CRF), селективно зв’язаний за рецепторами 2 CRF типу. Proc Natl Acad Sci США. 2001; 98: 2843 – 2848. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
140. Richardson HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wirsching P, Janda KD, Zorrilla EP, Koob GF. MPZP: новий невеликий молекулярний рецептор кортикотропін-вивільняє фактора типу 1 (CRF₁) антагоніст. Pharmacol Biochem Behav. 2008: 88: 497 – 510. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
141. Richter RM, Weiss F. Вивільнення CRF in vivo у мигдалині щурів збільшується під час виведення кокаїну у щурів, які самостійно призначаються. Синапс. 1999: 32: 254 – 261. [PubMed]
142. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Тривале збільшення добровільного споживання етанолу і регуляції транскрипції в мозку щурів після переривчастого впливу на алкоголь. FASEB J. 2002, 16: 27 – 35. [PubMed]
143. Rimondini R, Thorsell A, Heilig M. Придушення самостійного введення етанолу антагоністом рецептора нейропептиду Y (NPY) Y2 BIIE0246: докази сенсибілізації у щурів з історією залежності. Neurosci Lett. 2005; 375: 129 – 133. [PubMed]
144. Роббінс TW, Everitt BJ. Системи збудження та уваги. В: Газаніга М.С., редактор. Когнітивні нейронауки. Кембридж, Массачусетс: MIT Press; 1995. стор. 703 – 720.
145. Роберто М, Siggins GR. Ноцицептин / сиріт FQ пресинаптично знижує передачу GABAergic і блокує збільшення спричиненого етанолом збільшення вивільнення GABA в центральній мигдалині. Proc Natl Acad Sci США. 2006; 103: 9715 – 9720. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
146. Roberto M, Madamba SG, Moore SD, Tallent MK, Siggins GR. Етанол збільшує передачу GABAergic як у перед-, так і післясинаптичних ділянках у центральних нейронах мигдалини. Proc Natl Acad Sci США. 2003; 100: 2053 – 2058. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
147. Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR. Збільшення вивільнення GABA в центральній мигдалині щурів, залежних від етанолу. J Neurosci. 2004; 24: 10159 – 10166. [PubMed]
148. Робертс AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Надмірне вживання етанолу після анамнезу: тваринна модель алостазу. Нейропсихофармакологія. 2000; 22: 581 – 594. [PubMed]
149. Родрігес де Фонсека Ф, Каррера МРА, Наварро М, Кооб Г.Ф., Вайсс Ф. Активація кортикотропін-рилізинг-фактора в лімбічній системі під час виведення канабіноїдів. Наука. 1997: 276: 2050 – 2054. [PubMed]
150. Rohrer DK, Kobilka BK. Інформація про модифікацію експресії гена адренергічних рецепторів in vivo. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998; 38: 351 – 373. [PubMed]
151. Romach MK, Продавці Е.М. Управління синдромом відміни алкоголю. Annu Rev Med. 1991; 42: 323 – 340. [PubMed]
152. Roy A, Pandey SC. Зниження клітинної експресії протеїну нейропептиду Y в структурах мозку щурів під час виведення етанолу після хронічного впливу етанолу. Клініка алкоголю Exp Res. 2002; 26: 796 – 803. [PubMed]
153. Rudoy CA, ван Bockstaele EJ. Бетаксолол, селективний бета (1) -адренергічний антагоніст рецепторів, зменшує тривожну поведінку під час раннього відходу від хронічного введення кокаїну щурам. Прог Нейропсіхофармакол біологічна психіатрія. 2007; 31: 1119 – 1129. [PubMed]
154. Sakamoto F, Yamada S, Ueta Y. Центрально введений орексин-A активує кортикотропін-вивільняючий фактор, що містить нейрони в гіпоталамічному паравентрикулярному ядрі та центральному амігдалоїдному ядрі щурів: можлива участь центральних орексинів на центральних нейронах CRF. Регул Пепт. 2004; 118: 183 – 191. [PubMed]
155. Сакорі К, Мерфі НП. Ендогенний ноцицептин (сирота FQ) пригнічує базальний гедонічний стан і гострі відповіді на метамфетамін та етанол, але полегшує хронічну реакцію. Нейропсихофармакологія. 2008; 33: 877 – 891. [PubMed]
156. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, ​​Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S та ін. Орексини та рецептори орексину: сімейство гіпоталамічних нейропептидів та рецепторів, пов'язаних з білком G, які регулюють поведінку годування. Осередок. 1998; 92: 573 – 585. [PubMed]
157. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Фактор кортикотропіну, що вивільняє мозок, опосередковує «подібну до тривоги» поведінку, викликану виведенням кокаїну у щурів. Brain Res. 1995: 675: 89 – 97. [PubMed]
158. Schulkin J, McEwen BS, Gold PW. Аллостаз, мигдалина, і попереджувальний запал. Neurosci Biobehav Rev. 1994, 18: 385 – 396. [PubMed]
159. Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Клонідин блокує придбання, але не експресію умовного виведення опіату у щурів. Нейропсихофармакологія. 1998; 19: 406 – 416. [PubMed]
160. Сельє Х. Синдром, що виробляється різними шкідливими агентами. Природа. 1936; 138: 32.
161. Semba J, Wakuta M, Maeda J, Suhara Т. Нікотиновий відхід індукує підсилення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі до стресу у щурів: наслідки для осадження депресії під час припинення куріння. Психонейроендокринологія. 2004: 29: 215 – 226. [PubMed]
162. Shaham Y, Funk D, Erb S, Brown TJ, Walker CD, Стюарт Дж. Фактор кортикотропін-вивільнення, але не кортикостерон, бере участь у стрес-індукованому рецидиві до пошуку героїну у щурів. J Neurosci. 1997: 17: 2605 – 2614. [PubMed]
163. Shaham Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, Stewart J. CP-154,526, селективний непептидний антагоніст рецептора фактора кортикотропіну, що вивільняє фактор1, зменшує рецидив, викликаний стресом до пошуку наркотиків у щурів, підготовлених кокаїном та героїном. Психофармакологія (Берл) 1998; 137: 184 – 190. [PubMed]
164. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Рецидив, спричинений стресом до пошуку героїну та кокаїну у щурів: огляд. Brain Res Brain Res Rev. 2000; 33: 13 – 33. [PubMed]
165. Shaham Y, Шалев U, Lu L, De Wit H, Стюарт J. Модель відновлення наркотиків: історія, методологія та основні висновки. Психофармакологія (Берл) 2003, 168: 3 – 20. [PubMed]
166. Shalev U, Finnie PS, Quinn T, Tobin S, Wahi P. Роль фактору, що вивільняє кортикотропін, але не кортикостерону, при гострому відновленні їжі, викликаному позбавленням їжі, що шукає героїв. Психофармакологія (Берл) 2006; 187: 376 – 384. [PubMed]
167. Sharp BM, Матта С.Г. Виявлення за допомогою in vivo мікродіалізу нікотин-індукованої секреції норадреналіну з гіпоталамічного паравентрикулярного ядра вільно рухаються щурів: доза-залежність і десенсибілізація. Ендокринологія. 1993: 133: 11 – 19. [PubMed]
168. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zarioriou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. Регіональне та клітинне картографування транскрипції, опосередкованої елементом відповіді на cAMP, під час виведення морфіну, осадженого налтрексом-одним. J Neurosci. 2002; 22: 3663 – 3672. [PubMed]
169. Шепард Д.Д., Баррон К.В., Майерс Д.А. Поставка кортикостерону в мигдалину збільшує мРНК, що вивільняє кортикотропін, в центральному ядрі амигдалоїда і тривожному поведінці. Brain Res. 2000: 861: 288 – 295. [PubMed]
170. Шиппенберг Т.С., Кооб Г.Ф. Останні досягнення в тваринних моделях наркоманії та алкоголізму. У: Девіс К.Л., Чарні Д, Койл Дж. Т., Немероф С, редактори. Нейропсихофармакологія: П'яте покоління прогресу. Філадельфія: Ліппінкот Вільямс і Вілкінс; 2002. стор. 1381 – 1397.
171. Шиппенберг Т.С., Сапата А, Чефер VI. Динорфін та патофізіологія наркоманії. Pharmacol Ther. 2007; 116: 306 – 321. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
172. Shoblock JR, Wichmann J, Maidment NT. Вплив системно активного агоніста ORL-1, Ro 64 – 6198, на придбання, експресію, вимирання та відновлення морфіну, що обумовлює перевагу місця. Нейрофармакологія. 2005; 49: 439 – 446. [PubMed]
173. Соломон Р.Л., Корбіт Дж. Теорія мотивації опонента-процесу: 1. Часова динаміка афекту. Psychol Rev. 1974; 81: 119 – 145. [PubMed]
174. Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, Barr CS, Heilig MA. Підвищення добровільного прийому алкоголю, поведінкова чутливість до стресу та вираження мигдалини crhr1 після анамнезу. Психіатрія біолів. 2008; 63: 139 – 145. [PubMed]
175. Пісня ZH, Takemori AE. Стимуляція кортикотропіном-вивільняючим фактором вивільнення імунореактивного динорфіну А зі спинного мозку миші in vitro. Eur J Pharmacol. 1992; 222: 27 – 32. [PubMed]
176. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ. Прийом кокаїну «Binge» викликає стійке збільшення мРНК продинорфіну у хвостатих хвостатих щурів. Мозок Рес Мозг Рез. 1993; 19: 323 – 327. [PubMed]
177. Sparber SB, Meyer DR. Клонідин антагонізує індуковану налоксоном пригнічення умовної поведінки та втрату маси тіла у щурів, залежних від морфіну. Фармакол Біохім Бехав. 1978; 9: 319 – 325. [PubMed]
178. Sparta DR, Fee JR, Hayes DM, Knapp DJ, MacNeil DJ, Thiele TE. Периферичне та центральне введення антагоніста рецептора Y1 селективного нейропептиду пригнічує прийом етанолу мишами C57BL / 6J. Клініка алкоголю Exp Res. 2004; 28: 1324 – 1330. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
179. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ антагоністи рецепторів послаблюють ескалацію самостійного введення кокаїну у щурів. Психофармакологія (Берл) 2008; 196: 473 – 482. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
180. Стерлінг Р, Ейєр Дж. Алостас: нова парадигма для пояснення патології збудження. В: Фішер S, Причина J, редактори. Довідник життєвого стресу, пізнання та здоров'я. Чихістер: Джон Вілі; 1988. стор. 629 – 649.
181. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Бупренорфін та ХНН₁ антагоніст блокує отримання щурів, спричиненої відмовою від сприйняття опіату, у щурів. Нейропсихофармакологія. 2005; 30: 90 – 98. [PubMed]
182. Sutcliffe JG, de Lecea L. Гіпокретини: встановлення порогу збудження. Nat Rev Neurosci. 2002; 3: 339 – 349. [PubMed]
183. Suzuki R, Lumeng L, McBride WJ, Li TK, Hwang BH. Зниження експресії нейропептиду Y мРНК в центральному ядрі амігдали алкоголю, що віддає перевагу (P) щурам: його потенційне залучення до алкогольної переваги та тривожності. Мозок Рез. 2004; 1014: 251 – 254. [PubMed]
184. Swanson LW, Simmons DM. Диференціальний стероїдний гормон і нервовий вплив на рівні пептидних мРНК у клітинах CRH паравентрикулярного ядра: гістохімічне дослідження гібридизації у щурів. J Comp Neurol. 1989: 285: 413 – 435. [PubMed]
185. Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. Організація імунореактивні клітини кортикотропін-рилізинг-фактора і волокна у мозку щурів: імуногістохімічне дослідження. Нейроендокринологія. 1983: 36: 165 – 186. [PubMed]
186. Thiele TE, Koh MT, Pedrazzini T. Добровільне споживання алкоголю контролюється за допомогою нейропептиду Y Y1 рецептора. J Neurosci. 2002; 22: RC208. [PubMed]
187. Thiele TE, Naveilhan P, Ernfors P. Оцінка споживання етанолу та пиття води NPY Y₂ рецепторні миші. Пептиди. 2004; 25: 975 – 983. [PubMed]
188. Thorsell A, Rimondini R, Heilig M. Блокада центральних нейропептидів Y (NPY) Y2 рецепторів зменшує самонадання етанолу щурам. Neurosci Lett. 2002; 332: 1 – 4. [PubMed]
189. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Вплив нейропептиду Y та фактору вивільнення кортикотропіну на споживання етанолу у щурів Wistar: взаємодія з хронічним впливом етанолу. Бехав Мозг Рез. 2005; 161: 133 – 140. [PubMed]
190. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP. Завищена експресія вірусного вектора амігдали NPY скасовує збільшення споживання алкоголю, викликане повторними позбавленнями щурів Wistar. Мозок. 2007; 130: 1330 – 1337. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
191. Trzaskowska E, Kostowski W. Подальші дослідження щодо ролі норадренергічних механізмів у синдромі відміни етанолу у щурів. Pol J Pharmacol Pharm. 1983; 35: 351 – 358. [PubMed]
192. Tucci S, Cheeta S, Сет P, Файл SE. Антагоніст вивільняючого кортикотропіну, α-спіральний CRF_9-41, перетворює обумовлену нікотином умовну, але не безумовну тривожність. Психофармакологія (Берл) 2003; 167: 251 – 256. [PubMed]
193. Turchan J, Lason W, Budziszewska B, Przewlocka B. Ефекти одноразового і повторного введення морфіну на експресію гена рецептора продінорфіну, проенкефаліну і дофаміну D2 у мозку миші. Нейропептиди. 1997: 31: 24 – 28. [PubMed]
194. Тернбулл А.В., Рів'єр С. Кортикотропін-вивільняючий фактор (CRF) та ендокринні відповіді на стрес: рецептори CRF, зв'язуючий білок та споріднені пептиди. Proc Soc Exp Biol Med. 1997; 215: 1 – 10. [PubMed]
195. Unterwald EM, Rubenfeld JM, Kreek MJ. Повторне введення кокаїну збільшує каппа та мю, але не дельта, опіоїдні рецептори. Нейрорепортаж. 1994; 5: 1613 – 1616. [PubMed]
196. Вальдес Г.Р., Кооб Г.Ф. Алостаз та порушення регуляції фактора, що вивільняє кортикотропін та системи нейропептидів Y: наслідки для розвитку алкоголізму. Фармакол Біохім Бехав. 2004; 79: 671 – 689. [PubMed]
197. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, Koob GF. Підвищене самостійне введення етанолу та тривожна поведінка під час гострої відміни та затяжного абстиненції: регулювання фактором, що вивільняє кортикотропін. Клініка алкоголю Exp Res. 2002; 26: 1494 – 1501. [PubMed]
198. Вальдес Г.Р., Зоррілла Е.П., Робертс А.Ю., Кооб Г.Ф. Антагонізм кортикотропін-рилізинг-фактора послаблює підвищену чутливість до стресу, що спостерігається під час тривалої абстиненції етанолу. Алкоголь. 2003: 29: 55 – 60. [PubMed]
199. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Підвищена поведінка, подібна до тривоги, і самостійне введення етанолу у залежних щурів: реверсія через активацію рецептора кортикотропін-фактора-2. Алкоголь Clin Exp Res. 2004: 28: 865 – 872. [PubMed]
200. Valdez GR, Platt DM, Rowlett JK, Rüedi-Bettschen D, Spealman RD. κ Повторне відновлення пошуку кокаїну у мавп-білок: роль опіоїдних та стресових механізмів. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 323: 525 – 533. [PubMed]
201. Veinante P, Freund-Mercier MJ. Розподіл місць зв’язування окситоцину та вазопресину у розширеної мигдалини щурів: гістоавторадиографічне дослідження. J Comp Neurol. 1997; 383: 305 – 325. [PubMed]
202. Волков Н.Д., Фоулер JS. Наркоманія, хвороба примусу та приводу: Залучення орбітофронтальної кори. Кортекс Цереба. 2000; 10: 318 – 325. [PubMed]
203. Уокер БМ, Кооб Г.Ф. Фармакологічні докази мотиваційної ролі κ-опіоїдних систем у етанольній залежності. Нейропсихофармакологія. 2008; 33: 643 – 652. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
204. Уокер Б.М., Расмуссен Д.Д., Раскінд М.А., Кооб Г.Ф. α₁-Норадренергічний антагонізм рецепторів блокує посилення викликаного залежністю реакції на етанол. Клініка алкоголю Exp Res. 2008; 42: 91 – 97. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
205. Ван X, Cen X, Lu L. Норадреналін в постільному ядрі термінальної смуги має вирішальне значення для індукованої стресом реактивації переваги місця, обумовленого морфіном у щурів. Eur J Pharmacol. 2001; 432: 153 – 161. [PubMed]
206. Ван Дж, Фанг Q, Лю Z, Лу Л. Спеціально для регіону ефекти блокади рецепторів фактора кортикотропіну, що вивільняють мозок типу 1 на блокаду, спричинену стоп-стресом або препаратом, спричиненою препаратом, спричинену перевагою місця у щурів. Психофармакологія (Берл) 2006; 185: 19 – 28. [PubMed]
207. Ван Б, Ти ZB, Райс КС, Мудрий РА. Рецидив, спричинений стресом до пошуку кокаїну: ролі рецептора CRF (2) та білка, що зв'язує CRF, у вентральній тегментальній області щура. Психофармакологія (Берл) 2007; 193: 283 – 294. [PubMed]
208. Watanabe T, Nakagawa T, Yamamoto R, Maeda A, Minami M, Satoh M. Залучення норадренергічної системи всередині центрального ядра мигдалини в умовному відразі місць, спричиненого виведенням морфіну, спричиненого відштовхуванням щурів. Психофармакологія (Берл) 2003; 170: 80 – 88. [PubMed]
209. Ватсон SJ, Хачатурян Н, Акіл Н, Кой DH, Гольдштейн А. Порівняння розподілу динорфінових систем та енкефалінових систем у мозку. Наука. 1982; 218: 1134 – 1136. [PubMed]
210. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. α₁Роль норадренергічної системи у підвищеній мотивації прийому кокаїну у щурів із тривалим доступом. Eur Neuropsychopharmacol. 2008; 18: 303 – 311. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
211. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Li X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Нав'язлива поведінка, яка шукає наркотики, і рецидив. Фактори нейроадаптації, стресу та кондиціонування. В: Кінонес-Єнаб V, редактор. Біологічні основи кокаїнової залежності (назва серії: Аннали Нью-Йоркської академії наук, т. 937) Нью-Йорк: Нью-Йоркська академія наук; 2001. стор. 1 – 26. [PubMed]
212. Вінський-Соммерер Р, Яманака А, Діано S, Борок Е, Робертс А. Дж., Сакурай Т, Кілдуфф Т. С., Хорват Т. Л., Де Лесея Л. Взаємодія між системою фактора, що вивільняє кортикотропін, і гіпокретинами (орексини): нова схема, що опосередковує реакцію на стрес . J Neurosci. 2004; 24: 11439 – 11448. [PubMed]
213. Woldbye DP, Klemp K, Madsen TM. Нейропептид Y послаблює виведення осадженого налоксоном морфіну через Y5-подібні рецептори. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 284: 633 – 636. [PubMed]
214. Woldbye DP, Ulrichsen J, Haugbol S, Bolwig TG. Виведення етанолу у щурів послаблюється при внутрішньомозковому введенні нейропептиду Y. Alcohol Alcohol. 2002; 37: 318 – 321. [PubMed]
215. Xi ZX, Fuller SA, Stein EA. Вивільнення дофаміну в ядрі, що накопичується при самовведенні героїну, модулюється каппіопіоїдними рецепторами: в природних умовах дослідження швидкої циклічної вольтамметрії. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 284: 151 – 161. [PubMed]
216. Чжоу Y, Leri F, Cummins E, Hoeschele M, Kreek MJ. Залучення аргініну вазопресину та рецептора V1b до виведення героїну та пошуку героїну, осадженого стресом та героїном. Нейропсихофармакологія. 2008; 33: 226 – 236. [PubMed]
217. Zislis G, Desai TV, Prado M, Shah HP, Bruijnzeel AW. Дія антагоніста рецептора CRF D-Phe CRF_(12-41) та агоніст рецептора α2-адренергічного рецептора клонідіну щодо індукованого стресом відновлення нікотинової поведінки у щурів. Нейрофармакологія. 2007; 53: 958 – 966. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]