Системи мозкового стресу в мигдалині і наркоманії (2009)

Мозок Рес. 2009 Жовтень 13; 1293: 61-75. Pu:  10.1016 / j.brainres.2009.03.038

Джордж Ф. Коуб*

абстрактний

Дизрегуляція емоційних систем мозку, що опосередковує збудження і стрес, є ключовим компонентом патофізіології наркоманії. Наркоманія являє собою хронічне рецидивуюче розлад, що характеризується примусом до пошуку і прийому ліків і розвитку залежності і прояву негативного емоційного стану при видаленні препарату. Припускається, що активація мозкових стресових систем є ключовим елементом негативного емоційного стану, що створюється залежністю, що стимулює пошук наркотиків через механізми негативного підкріплення. У центрі уваги цього огляду є роль двох ключових систем збудження / стрес у головних мозку у розвитку залежності. Особлива увага приділяється нейрофармакологічним діям кортикотропін-рилізинг-фактора (CRF) і норадреналіну в екстра-гіпоталамічних системах в розширеній мигдалині, включаючи центральне ядро ​​мигдалини, ядро ​​ліжка Stria terminalis і область переходу в оболонці ядер accumbens. Переконливі докази стверджують, що ці мозкові стресові системи, досі значною мірою нехтують складовою залежності і залежності, відіграють ключову роль у залученні переходу до залежності і підтримці залежності після її ініціювання. Розуміння ролі мозкового стресу та антистрессових систем у наркоманії не тільки дає уявлення про нейробіологію «темної сторони» наркоманії, але також дає можливість зрозуміти організацію та функціонування основної емоційної схеми мозку, яка керує мотивованою поведінкою.

Ключові слова: Наркоманія, нейробіологія, стрес, кортикотропін-рилізинг-фактор, норадреналін, розширена мигдалина
Перейти до:

1. Концептуальні рамки: звикання, стрес, мотиваційний відхід і негативне підкріплення

Наркоманія являє собою хронічне рецидивуюче розлад, що характеризується примусом до пошуку і прийому препарату і втрати контролю в обмеженні споживання. Третім ключовим елементом, включеним деякими і особливо актуальними для цього огляду, є виникнення негативного емоційного стану (наприклад, дисфорії, тривоги, дратівливості), коли доступ до препарату запобігається (визначається тут як залежність) (Koob і Le Moal, 1997, 2008). Наркоманія використовується в даному трактаті з терміном Залежність речовини (в даний час визначається Діагностичне і статистичне керівництво по психічних розладів, 4th edition; Американська психіатрична асоціація, 1994), але "залежність" від нижнього випадку "d" буде використана для визначення прояву абстинентного синдрому при припиненні прийому хронічних препаратів (Koob і Le Moal, 2006). Випадкове, але обмежене застосування препарату з потенціал для зловживання або залежності відрізняється від виникнення хронічного наркозалежного стану.

стрес можуть бути визначені як відповіді на вимоги (зазвичай шкідливі) на організм (Selye, 1936) що історично визначалися різними фізіологічними змінами, які включають активацію осі гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової (ГПА). Ця активація характеризується вивільненням надниркових стероїдів, викликаних вивільненням адренокортикотропного гормону (АКТГ) з гіпофіза. Вивільнення адренокортикотропного гормону контролюється, у свою чергу, вивільненням гіпоталамічного кортикотропін-рилізинг-фактора (CRF) в гіпофізарну портальну систему середнього рівня. Визначення стресу, більш сумісного з його багатьма проявами в організмі, - це будь-яка зміна в психологічних гомеостатичних процесах (Burchfield, 1979). Конструкція стресу згодом була пов'язана з конструкцією збудження і як така може представляти надзвичайний патологічний континуум переактивації нормальних активаційних або емоційних систем організму (Hennessy і Levine, 1979; Pfaff, 2006).

Залежність від наркотиків була концептуалізована як розлад, який включає елементи імпульсивності та компульсивності (Рис. 1). Імпульсивність можна визначити як індивідуума, що бере участь у швидких, незапланованих реакціях на внутрішні та зовнішні стимули без урахування негативних наслідків цих реакцій на індивіда або інших. Компульсивність можуть бути визначені як наполегливість при реагуванні на виклик несприятливих наслідків або наполегливості в умовах неправильних відповідей у ​​виборі ситуацій. Обидва ці елементи відображають підвищену мотивацію шукати наркотики і мають право на дотримання симптомів залежності від субстанції, як це визначено Американською психіатричною асоціацією.

Рис. 1

Схема для прогресування алкогольної залежності з плином часу, що ілюструє зсув основних мотиваційних механізмів. Від початкового, позитивно підсилюючого, приємного ефекту лікарського засобу, процес звикання з часом змінюється ...

Згортання циклів імпульсивності та компульсивності дає складний цикл наркоманії, що складається з трьох етапів -занепокоєння / передчуття, випивка / сп'яніння та висновок / негативний вплив- у яких імпульсивність часто домінує на ранніх стадіях і на кінцевих стадіях домінує компульсивність. Оскільки людина рухається від імпульсивності до компульсивності, відбувається зміна позитивного підкріплення, що веде мотивовану поведінку до негативного підкріплення, що веде мотивовану поведінку (Koob, 2004). Негативне підкріплення може бути визначено як процес, за допомогою якого видалення аверсивного стимулу (наприклад, негативний емоційний стан відміни лікарського засобу) збільшує ймовірність відповіді (наприклад, індукований залежністю прийом ліків). Ці три стадії концептуалізуються як взаємодіють один з одним, стають більш інтенсивними і в кінцевому підсумку призводять до патологічного стану, відомого як наркоманія (Koob і Le Moal, 1997).

Теза цього огляду полягає в тому, що ключовим елементом процесу наркоманії є глибока активація стрес-систем у мозку, що взаємодіє, але не залежить від гормональних систем стресу. Такі стрес-системи головного мозку далі передбачається локалізуватися на схемі центрального ядра мигдалини і виробляти негативний емоційний стан, який стає потужною мотивацією для пошуку наркотиків, пов'язаної з нав'язливим використанням. Основна увага в цій роботі буде приділятися ролі CRF і норадреналіну як наркоманії як центрального елементу складної системи, яка підтримує емоційний гомеостаз.

Перейти до:

2. Гормональні стресові системи: гіпоталамо-гіпофізарно-надниркова вісь

Вісь ГПА складається з трьох основних структур: паравентрикулярного ядра гіпоталамуса, передньої частки гіпофіза і надниркової залози (для огляду див. Сміт і Вейл, 2006). Нейросекреторні нейрони в медіальному паркоцелюлярному підрозділі паравентрикулярного ядра синтезують і вивільняють CRF у портальні кровоносні судини, що входять в передню гіпофіз. Зв'язування CRF з CRF1 рецептор на кортикотропі гіпофіза індукує вивільнення АКТГ в системний кровотік. Адренокортикотропний гормон, у свою чергу, стимулює синтез і секрецію глюкокортикоїдів з кори надниркових залоз. Вісь HPA тонко налаштована за допомогою негативного зворотного зв'язку від циркулюючих глюкокортикоїдів, які діють на глюкокортикоидние рецептори в двох основних ділянках головного мозку: паравентрикулярному ядрі і гіпокампі. Гіпофізіотропні нейрони паравентрикулярного ядра гіпоталамуса іннервуються численними афферентними проекціями, у тому числі від стовбура мозку, інших ядер гіпоталамусу і лімбічних структур переднього мозку.

Перейти до:

3. Системи мозкового стресу: кортикотропін-рилізинг-фактор і норадреналін

Фактор кортикотропін-рилізинг являє собою амінокислотний поліпептид 41, який контролює гормональні, симпатичні та поведінкові реакції на стресори. Відкриття інших пептидів зі структурною гомологією, зокрема сімейство урокортинів (урокортини 1, 2 і 3), запропонували широкі ролі нейромедіаторів для систем CRF у поведінкових і автономних відповідях на стрес (Bale і Vale, 2004; Hauger et al., 2003). Значна імунореактивність, подібна до CRF, присутня в неокортексі, розширеній мигдалині, медіальній перегородці, гіпоталамусі, таламусу, мозочку і ядрах вегетативного середнього мозку і заднього мозку (Charlton et al., 1987; Swanson et al., 1983). Розподіл проекцій урокортину 1 перекривається з CRF, але також має різний розподіл, включаючи зорові, соматосенсорні, слухові, вестибулярні, моторні, тегментальні, парабрахіальні, понтинські, серединні ядра і мозочкові ядра (Zorrilla і Koob, 2005). CRF1 Рецептор має рясне, широке поширення в мозку, що значно перекривається з розподілом CRF і урокортина 1.

Ендогенна селективна CRF2 агоністи – урокортини типу 2 урокортин 2 (Reyes et al., 2001) і урокортин 3 (Lewis et al., 2001) - відрізняються від урокортина 1 і CRF у своїх нейрофармакологічних профілях. Урокортини 2 і 3 демонструють високу функціональну селективність для CRF2 рецептор і мають нейроанатомічні розподіли, які відрізняються від тих CRF і урокортина 1. Урокортини 2 і 3 особливо помітні в ядрах гіпоталамусу, які експресують CRF2 рецептор, включаючи супрапоптическое ядро, магніоцелюлярні нейрони паравентрикулярного ядра і передній мозок, включаючи вентромедіальний гіпоталамус, латеральну перегородку, ядро ​​ліжка Stria terminalis і медіальну і кортикальну мигдалину (Li et al., 2002). CRF2 (a) ізоформа рецептора локалізована нейронально в ділянках головного мозку, відмінних від тих, які мають CRF / урокортин 1 / CRF1 рецепторні системи, такі як вентромедіальное ядро ​​гіпоталамуса, паравентрикулярне ядро ​​гіпоталамуса, надоптическое ядро, nucleus tractus solitarius, область постремах, латеральна перегородка і ядро ​​ліжка stria terminalis.

Норадреналін зв'язується з трьома різними сімействами рецепторів, α1, α2і β-адренергічні, кожен з яких має три підтипи рецепторів (Rohrer і Kobilka, 1998). Α1 сімейство рецепторів включає α1a, α1b, і α1d. Кожен підтип активує фосфоліпазу С і з'єднується з вторинною системою вторинного фосфату інозиту через G-білок Gq. Центрально активний α1 антагоніст рецептора, який використовується в дослідженні лікарської залежності, являє собою празозин. Α2 сімейство включає α2a, α2b, і α2c. Кожен підтип інгібує аденілатциклазу шляхом зв'язування з інгібіторним G-білком Gi. Два α2 Ліки, зазвичай використовувані в дослідженні лікарської залежності, є α2 агоніст клонідину і α2 антагоніст йохімбіну. Сімейство β-адренергічних рецепторів включає β1, β2і β3. Кожен підтип активує аденілатциклазу шляхом зв'язування з G-білком Gs. Кілька β-адренергічних препаратів були досліджені в дослідженнях залежності від ліків, за винятком β-адренергічного антагоніста пропранололу, імовірно, через погану біодоступність мозку.

Можливо, більш інтригуючим є яскраво виражена взаємодія систем центральної нервової системи ХНН і центральної нервової системи норадреналінових систем. Концептуально розроблена як система подачі на декілька рівнів мозку і базального переднього мозку, CRF активує норадреналін, а норепінефрін активує CRF (Koob, 1999). Багато фармакологічних, фізіологічних і анатомічних даних підтверджують важливу роль для взаємодії CRF-норепінефрину в області локусу coeruleus у відповідь на стресори (Valentino et al., 1991, 1993; Van Bockstaele et al., 1998). Однак норадреналін також стимулює вивільнення CRF в паравентрикулярном ядрі гіпоталамуса (Alonso et al., 1986), ядро ​​ліжка stria terminalis, і центральне ядро ​​мигдалини. Висунуто гіпотезу про наявність таких силових систем, які мають потужне функціональне значення для мобілізації організму для вирішення екологічних проблем, але такий механізм може бути особливо вразливим до патології (Koob, 1999).

Перейти до:

4. Розширена мигдалина: інтерфейс стресу і наркоманії

Недавні нейроанатомічні дані та нові функціональні спостереження дали підтримку гіпотезі, що нейроанатомічні субстрати для багатьох мотиваційних ефектів наркоманії можуть включати загальну нейронну схему, що утворює окрему сутність в межах базального переднього мозку, що називається “розширеною амігдалою” (Alheid і Heimer, 1988). Розширена амігдала являє собою макроструктуру, що складається з декількох базальних структур переднього мозку: ядра лінійки stria terminalis, центральної медіальної мигдалини і перехідної зони в задній частині медіального ядра accumbens (тобто задньої оболонки) (Джонстон, 1923; Heimer і Alheid, 1991). Ці структури мають схожість у морфології, імуногістохімії та зв'язності (Alheid і Heimer, 1988), і вони отримують аферентні сполуки з лімбічних кори, гіпокампу, базалатеральної мигдалини, середнього мозку і латерального гіпоталамуса. Еферентні з'єднання цього комплексу включають задню медіальну (сублентикулярну) вентральну паллідум, вентральну тегментальну область, різні проекції стовбура мозку і, можливо, найбільш інтригуючий з функціональної точки зору, значну проекцію на бічний гіпоталамус (Heimer і Alheid, 1991). Ключовими елементами розширеної амігдали є не тільки нейротрансмітери, пов'язані з позитивним посилюючим ефектом лікарських засобів, але й основними компонентами мозкових стресових систем, пов'язаних з негативним посиленням залежності (Koob і Le Moal, 2005).

Перейти до:

5. Фармакологічні дані щодо ролі ХНН і норадреналіну в негативних емоційних станах, пов'язаних з відміною лікарського засобу

Поширеною реакцією на гострий відхід і тривале утримання від усіх основних препаратів зловживання є прояв тривожних або аверсивних реакцій. Моделі тварин виявили подібні до тривоги відповіді на всі основні наркотичні засоби під час гострого відміни (Рис. 2). Залежною змінною часто є пасивна реакція на новий та / або аверсивний стимул, такий як відкрите поле або піднесений лабіринт, або активна відповідь на аверсивний стимул, такий як захисне захоронення електрифікованого металевого зонда. Відмова від повторного введення кокаїну викликає анксиогенно-подібну відповідь у підвищеному плюс лабіринті та тесті оборонного захоронення, обидва з яких скасовуються шляхом введення антагоністів CRF (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999). Випадання при опіоїдної залежності також призводить до тривожних наслідків (Schulteis et al., 1998; Харріс і Астон-Джонс, 1993). Випадання опіоїдів з опіоїдів також призводить до аверсії місця (Stinus et al., 1990). Тут, на відміну від умовних переваг місця, щури, що піддаються впливу певної середовища, під час проходження осадженого відходу до опіоїдів, витрачають менше часу в середовищі, що виводиться з ладу, коли згодом з'являється вибір між навколишнім середовищем і неспареним середовищем. Системне введення CRF1 антагоніст рецептора і пряме интрацеребральное введення пептиду CRF1/ CRF2 антагоніст також знижував індуковані місцем відміни опіоїдних \ tStinus et al., 2005; Heinrichs et al., 1995). Функціональні норадренергічні антагоністи (тобто β1 антагоніст і α2 агоніста) блокували опіоїдно-відсторонене відхилення місця (Delfs et al., 2000).

Рис. 2

Вплив антагоніста CRF на етанол, нікотин, кокаїн і мотивуючий відмова від опіоїдів. (А) Вплив інтрацеребровентрикулярного введення CRF-пептидного антагоніста α-спіральної CRF \ t9-41 у щурів тестували в підвищеному плюс лабіринті ...

Виведення етанолу призводить до тривожної поведінки, що змінюється внаслідок інтрацеребровентрикулярного введення CRF1/ CRF2 пептидергические антагоністи (Baldwin et al., 1991), внутрішньомозкового введення пептидергічного CRF1/ CRF2 антагоніст в мигдалину (Rassnick et al., 1993), і системні ін'єкції малої молекули CRF1 антагоністи (Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Funk et al., 2007). Антагоністи CRF вводили внутрішньомозково-шлуночно або системно також блокували потенційовані реакції на тривогу на стресори, що спостерігалися під час тривалого утримання від хронічного етанолу (Breese et al., 2005; Valdez et al., 2003). Виділення від нікотину викликає тривожні реакції, які також скасовуються антагоністами CRF (Tucci et al., 2003; George et al., 2007). Ці ефекти антагоністів CRF були локалізовані в центральному ядрі мигдалини (Rassnick et al., 1993).

Перейти до:

6. Нейрохімічні докази ролі ХНН і норадреналіну в мотиваційних ефектах гострого відміни препарату

При хронічному введенні наркотичних засобів через самостійне застосування або пасивне введення збільшується позаклітинна ХСН з розширеної амігдали, що вимірюється в природних умовах мікродіаліз (Рис. 3). Постійний доступ до внутрішньовенного самостійного введення кокаїну для 12 h підвищив кількість позаклітинного CRF в диализатах центрального ядра мигдалини (Ріхтер і Вайс, 1999). Виведення опіоїдів, викликане хронічною імплантацією гранул морфіну у щурів, збільшило позаклітинний ХНН у центральному ядрі мигдалини (Weiss et al., 2001). Прийом гострого нікотину та виведення з хронічного підвищеного нікотину CRF екстраготичного в базальному передньому мозку (Matta et al., 1997). Підвищена CRF-подібна імунореактивність спостерігалася у дорослих щурів, підданих нікотину в підлітковому віці, і була пов'язана з подібним до тривоги фенотипом (Slawecki et al., 2005). Показано, що позаклітинна ХНН збільшується в центральному ядрі амигдали в процесі випадання хронічного нікотину, що вводиться через міні-насос (George et al., 2007). Під час виведення етанолу екстрагіталамічні CRF-системи стають гіперактивними, із збільшенням позаклітинного CRF в центральному ядрі мигдалини і ядра ліжка Stria terminalis залежних щурів під час гострого відміни (2 – 12 h) (Funk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002). Випав від хронічного впливу каннабіноїдів також збільшив CRF в центральному ядрі мигдалини (Родрігес де Фонсека та ін., 1997). У цілому ці результати показують, що всі основні лікарські засоби зловживання дають різке збільшення позаклітинних рівнів CRF, виміряних за в природних умовах мікродіаліз під час гострого відміни після хронічного введення лікарського засобу.

Рис. 3

(А) Вплив вилучення етанолу на CRF-подібну імунореактивність (CRF-L-IR) в мигдалині щурів визначається мікродіалізом. Діалізат збирали протягом чотирьох періодів 2 h, що регулярно змінювалися з періодами несемплинг 2 h. Були відповідні чотири періоди вибірки ...

Норепінефрін давно вже висунув гіпотезу про активацію під час вилучення з наркотиків. Опіоїди зменшили випалення норадренергічних нейронів у локусі coeruleus, і локус coeruleus був активований під час відміни опіоїдів (Nestler et al., 1994). Хронічні опіоїдні ефекти на норадренергічну систему локусу coeruleus були показані в великій серії досліджень для залучення регуляції сигнального шляху циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) і підвищеної експресії тирозин гідроксилази (Nestler et al., 1994). Недавні дослідження показують, що нейротрофічні фактори (наприклад, нейротрофічний фактор, отриманий з головного мозку, і нейротрофін-3, що походять від ненорадренергічних нейронів), можуть бути важливими для молекулярних нейроадаптацій, викликаних опіатами, у шляху норадренергічного шляху locus coeruleus (Akbarian et al., 2001, 2002). Значні докази також свідчать про те, що у тварин і людини центральні норадренергічні системи активуються під час гострого виведення з етанолу і можуть мати мотиваційне значення. Зняття алкоголю у людей пов'язане з активацією норадренергічної функції у спинномозковій рідині (Borg et al., 1981, 1985; Fujimoto et al., 1983). Хронічне самоврядування нікотину (доступ 23 h) підвищило вивільнення норадреналіну в паравентрикулярном ядрі гіпоталамуса (Sharp і Matta, 1993; Fu et al., 2001) і мигдалину (Fu et al., 2003). Проте під час пізньої фази підтримки 23 h доступу до нікотину, рівні норадреналіну більше не були підвищені в мигдалині, що свідчило про деякий ефект десенсибілізації / толерантності (Fu et al., 2003).

Перейти до:

7. Фармакологічні докази ролі CRF і норадреналіну в підвищенні мотивації до пошуку наркотиків у виведенні

Здатність нейрофармакологічних агентів блокувати анксиогенно-подібні та аверсивно-подібні мотиваційні ефекти відміни лікарського засобу передбачають мотиваційний вплив цих агентів на тваринні моделі розширеного доступу до ліків. Тваринні моделі розширеного доступу включають опромінення тварин розширеними сеансами внутрішньовенного самостійного введення препаратів (кокаїн, 6 h; героїн, 12 h; нікотин, 23 h) та пасивне опромінення паром (14 h on / 12 h) етанол. Потім тварин випробовують на самостійне введення в різний час до відміни, починаючи від 2-6 h для етанолу до днів з нікотином. Антагоністи CRF вибірково блокували підвищений самостійний прийом лікарських засобів, пов'язаних з розширеним доступом до внутрішньовенного самостійного введення кокаїну (Specio et al., 2008), нікотин (George et al., 2007), і героїн (Greenwell et al., 2009a). Антагоністи CRF також блокували підвищення самостійного введення етанолу в залежних щурах (Funk et al., 2007) (Таблиця 1, Рис. 4).

Таблиця 1

Роль CRF в залежності
Рис. 4

Вплив малої молекули CRF1 антагоністи рецептора на самостійне введення препарату в залежних щурах (A) Вплив малих молекул CRF1 антагоніст рецептора МПЗП на оперантном самостійному введенні спирту (г / кг) в залежних і незалежних щурах. Тестування було ...

Докази для специфічних ділянок в мозку, що опосередковують ці антагоністичні дії CRF, зосереджені на центральному ядрі мигдалини. Ін'єкції антагоністів CRF, що вводяться безпосередньо в центральне ядро ​​мигдалини, блокували аверсивні ефекти прискореного припинення опіоїдів (Heinrichs et al., 1995) і блокували анксиогенно-подібні ефекти видалення етанолу (Rassnick et al., 1993). Інтрацеребровентрикулярне введення ХНН1/ CRF2 антагоніст D-Phe CRF12-41 блокували залежність від індукованого збільшення самостійного введення етанолу під час як гострої, так і тривалої абстиненції (Valdez et al., 2004; Rimondini et al., 2002). При введенні безпосередньо в центральне ядро ​​мигдалини, більш низькі дози D-Phe CRF12-41 блокованого етанолу самостійного введення в етанол-залежних щурів (Funk et al., 2006). CRF2 агоніст, урокортин 3, введений в центральне ядро ​​мигдалини, також блокував самостійне введення етанолу в етанол-залежних щурах (Funk et al., 2007), що передбачає взаємний CRF1/ CRF2 дію в центральному ядрі мигдалини, що сприяє посередництву індукованого зняттям пиття у щура (Bale і Vale, 2004).

Ці дані свідчать про важливу роль CRF, насамперед у центральному ядрі мигдалини, в опосередкуванні підвищеного самоврядування, пов'язаного із залежністю, і припускають, що CRF в базальному передньому мозку також може мати важливу роль у розвитку аверсивного мотиваційного ефекту. що призводить до збільшення кількості наркотиків, пов'язаних з кокаїном, героїном і залежністю від нікотину.

Також існує підтримка ролі систем норадреналіну в етаноловому самостійному введенні і підвищеному самоврядуванні, пов'язаному з залежністю. Значні докази підтверджують взаємодію між норепінефрином і підсиленням етанолу центральної нервової системи і залежністю. У серії ранніх досліджень, Amit і його колеги показали, що добровільне споживання етанолу зменшувалося як селективним фармакологічним, так і нейротоксин-специфічним порушенням норадренергічної функції (Amit et al., 1977; Коричневий і аміт, 1977). Застосування селективних інгібіторів β-гідроксилази допаміну призвело до помітного придушення споживання алкоголю у попередніх пацюках, що переважають алкоголь (Amit et al., 1977). Центральне введення нейротоксину 6-гідроксидопаміну в дозах, які масово виснажували нейрони норадреналіну, також блокувало споживання етанолу у щурів (Коричневий і аміт, 1977; Mason et al., 1979). Внутрішньошлункове самостійне введення етанолу також блокувалося інгібуванням β-гідроксилази дофаміну (Davis et al., 1979). Селективне виснаження норадреналіну в медіальній префронтальній корі великих мишей C57BL / 6J, що споживають високий вміст етанолу, зменшило споживання етанолу (Ventura et al., 2006). Миші з нокапінінгом норепінефрину в мозку за допомогою нокауту гена дофамінової β-гідроксилази мають знижену перевагу перед етанолом (Weinshenker et al., 2000).

У більш пізніх дослідженнях α1 антагоніст норадренергічного рецептора празозин блокував збільшення споживання лікарського засобу, пов'язаного з етаноловою залежністю (Walker et al., 2008), розширений доступ до кокаїну (Wee et al., 2008), а також розширений доступ до опіоїдів (Greenwell et al., 2009b) (Таблиця 2, Рис. 5). Таким чином, збіжні дані свідчать про те, що порушення функції норадренергічної блокування підсилює етанол, що норадренергічна нейротрансмісія посилюється під час скасування лікарського засобу, і що норадренергічні функціональні антагоністи можуть блокувати збільшення самостійного застосування препарату, пов'язане з гострим відходом.

Таблиця 2

Роль норадреналіну в залежності
Рис. 5

Ефекти α1 антагоніст адренергічного рецептора празозин на самостійне введення препарату у залежних щурів. (A) Середні (± SEM) відповіді на етанол під час сеансів 30 min у незалежних і залежних від етанолу тварин після 0.0 та 1.5 ...
Перейти до:

8. Клітинна основа в центральному ядрі мигдалини для мотиваційних ефектів взаємодії CRF і норадреналіну в залежності \ t

Клітинні дослідження з використанням електрофізіологічних методів показали, що активність γ-аміномасляної кислоти (ГАМК) в інтернейронах розширеної мигдалини може відображати негативний емоційний стан мотиваційного значення для пошуку наркотиків у залежності (Koob, 2008). CRF сама посилює ГАМКA інгібуючий постсинаптичний потенціал (IPSCs) в цілісних клітинних записах центрального ядра мигдалини і ядра ліжка stria terminalis в препаратах зрізу мозку, і цей ефект блокується CRF1 антагоністів і блокується в CRF1 миші-нокаути (Nie et al., 2004; Kash і Winder, 2006). У мигдалині, CRF локалізується в межах субпопуляції GABAergic нейронів в ядрі ліжка stria terminalis і центральне ядро ​​мигдалини відрізняється від тих, що колокалізують енкефалін (Day et al., 1999).

Для норадреналіну докази вказують на подібний механізм у ядрі ложа stria terminalis, в якому цілісні клітинні записи з препаратів зрізу продемонстрували, що норепінефрін посилює GABAergic нейротрансмісію. Норадренергічний ефект виявився через α1 рецептор (Дюмон і Вільямс, 2004). Якщо дані з центрального ядра мигдалини і ядра ліжка stria terminalis поєднуються, то очевидні певні консистенції: CRF і норепінефрін збільшують GABAergic активність, дії на клітинному рівні, які паралельні поведінкові ефекти, описані вище з нейрофармакологічними дослідження.

Оскільки ГАМКергіческіе препарати зазвичай є міцними анксиолитиками, той факт, що анксиогенно-подібні нейротрансмітери активують ГАМКергічну нейротрансмісію і анксиолитически подібні нейротрансмітери, пригнічують ГАМКергічну передачу в області мозку, яка, як відомо, може бути парадоксальною. Проте, локальна ГАМКергічна активність в межах центрального ядра мигдалини може функціонально впливати на нейронну чутливість центрального ядра мигдалини, що регулює інформаційний потік через локальні інтраамідалоїдальні схеми (тобто, розрив центрального ядра мигдалини), посилення інгібування в низхідних районах, які опосередковують поведінковийРис. 6).

Рис. 6

Нейроциркуляція в центральному ядрі амигдалики, що стосується ХПН і норадреналіну в мотиваційному виведенні. Передбачається, що ХНН не тільки приводить ГАМК-ергічні інтернейрони, які залучають гіпоталамічні та емоційні системи середнього мозку, але й безпосередньо ...

Зміни в нейротрансмісії в мозкових стрес-системах з розвитком залежності можуть відображати ГАМКергічну сенсибілізацію нейронів до дії мозкового стресу / антистрессових систем. Підвищений випуск ГАМК, що виробляється етанолом в центральному ядрі мигдалини, ще більше збільшувався у залежних тварин, продемонстрований як електрофізіологічним, так і \ t в природних умовах заходи мікродіалізу (Roberto et al., 2004). Індуковане етанолом посилення GABAergic IPSCs блокувалося CRF1 антагоністи (Nie et al., 2004; Roberto et al., 2004) і не спостерігалося в CRF1 миші-нокаути (Nie et al., 2004). Таким чином, хронічні індуковані етанолом зміни в нейрональній активності ГАМК-інтернейронів в центральному ядрі мигдалини можуть бути пов'язані на клітинному рівні з діями CRF, які відображають поведінкові результати у тварин надмірного вживання алкоголю.

Враховуючи, що більшість нейронів центрального ядра мигдалини є GABAergic (Sun і Cassell, 1993Механізм, що опосередковує цільові об'єкти, пов'язані з емоційними станами, може відображати або інгібіторні нейрони з рецидивними або прямими зв'язками, або інгібіторні проекційні нейрони до стовбура мозку або нижніх регіонах (наприклад, ядра ліжка Stria terminalis). Таким чином, центральне ядро ​​мигдалини може бути висунуто як «ворота», що регулює потік інформації через внутрішньоамігдалоїдні кола. Більш того, тонка настройка ГАМК-ергічної інгібуючої системи в центральному ядрі амігдали може бути необхідною умовою для контролю як локальних, так і вихідних нейронів до нижніх ядер (Рис. 6).

Перейти до:

9. Системи мозкового стресу та наркоманії

Наркоманія, подібна до інших хронічних фізіологічних та психологічних розладів, таких як високий кров'яний тиск, погіршується з плином часу, схильна до значних впливів навколишнього середовища (наприклад, зовнішні стресори), і залишає залишковий нейронний слід, що дозволяє швидко "повторно залежність" навіть місяців. і роки після детоксикації і абстиненції. Ці характеристики наркоманії призвели до перегляду наркоманії як більш, ніж просто гомеостатичної дисрегуляції емоційної функції, а як динамічний розрив з гомеостазом цих систем, що називається аллостазом (Koob і Le Moal, 2001; Koob і Le Moal, 2008). Викладена тут гіпотеза полягає в тому, що наркоманія являє собою розрив з гомеостатичними регуляторними механізмами мозку, які регулюють емоційний стан тварини. Аллостаз визначається як стабільність через зміну зі зміненою заданою точкою (Стерлінг і Ейер, 1988) і передбачає механізм подачі, а не механізми негативного зворотного зв'язку гомеостазу. Механізм передачі інформації має багато переваг для задоволення екологічних вимог. Наприклад, в гомеостазі, коли підвищена потреба виробляє сигнал, негативний зворотний зв'язок може виправити необхідність, але необхідний час може бути довгим і ресурси можуть бути недоступними. Припускається, що в аллостазі відбувається безперервна переоцінка необхідності та безперервна перебудова всіх параметрів у бік нових заданих точок. Ця здатність швидко мобілізувати ресурси та використовувати механізми подачі інформації може призвести до алостатичного стану, якщо системи не мають достатнього часу для відновлення гомеостазу. An алостатичний стан можна визначити як стан хронічного відхилення регуляторної системи від її нормального (гомеостатичного) операційного рівня.

Гіпотеза, наведена тут, полягає в тому, що стрес-системи головного мозку швидко реагують на очікувані виклики гомеостазу (надмірне прийом наркотиків), але повільно звикають або не охоче відключаються після залучення (Koob, 1999). Таким чином, сам фізіологічний механізм, який дозволяє швидко і стійко реагувати на екологічні проблеми, стає двигуном патології, якщо достатній час або ресурси не доступні для відключення відповіді. Взаємодія між CRF і норепінефрином в стовбурі головного мозку та базальному передньому мозку, з внесками інших систем мозкового стресу, може призвести до хронічних негативних емоційно-подібних станів, пов'язаних з наркоманією (Koob і Le Moal, 2001).

Такі негативні емоційні стани різко задіяні під час гострого відходу від хронічних наркотиків, але також хронічно «сенсибілізовані» у двох областях, пов'язаних з рецидивом до пошуку наркотиків. Перша область - це побудова тривалої абстиненції. Численні симптоми, що характеризуються негативними емоційними станами, зберігаються довго після гострого відміни від наркотичних засобів. Наприклад, тривале утримання від алкоголю широко характеризувалося людьми, у яких, як повідомлялося, стомлюваність, напруга і тривожність зберігаються з 5 тижнів після відміни до 9 місяців (Roelofs, 1985; Alling et al., 1982). Ці симптоми, після загострення, мають тенденцію бути афективними за характером і підгострими і часто передують рецидиву (Хершон, 1977; Annis et al., 1998). Провідним прискорювачем рецидиву є негативний вплив (Zywiak et al., 1996; Lowman et al., 1996). У вторинному аналізі пацієнтів у клінічному дослідженні 12 тижня з алкогольною залежністю і не відповідаючи критеріям для будь-якого іншого розладу настрою DSM-IV, асоціація з рецидивом і субклінічним негативним афективним станом була особливо сильною (Mason et al., 1994). Робота на тваринах показала, що попередня залежність знижує «поріг залежності», таким чином, що раніше залежні тварини знову виявили залежні від них більш сильні фізичні симптоми абстиненції, ніж групи, які вперше отримували алкоголь (Branchey et al., 1971; Бейкер і Кеннон, 1979; Беккер і Хейл, 1989; Беккер, 1994). Анамнез залежності у самців щурів лінії Wistar може призвести до тривалого підвищення самостійного застосування етанолу після гострого зняття та детоксикації (Roberts et al., 2000; Rimondini et al., 2002, 2008; Sommer et al., 2008). Збільшення самоврядування також супроводжується підвищеною поведінковою чутливістю до стресових факторів і підвищеною чутливістю до антагоністів систем CRF головного мозку (Valdez et al., 2003, 2004; Gehlert et al., 2007; Sommer et al., 2008).

Другий напрямок - підвищена чутливість до відновлення поведінки, яка шукає наркотики, що проявляється в індукованому стресом відновлення. Різні стресори, як у людей, так і у тварин, відновлять пошук наркотиків. У тварин, як правило, медикаментозний пошук гаситься повторним впливом медикаментозного середовища без препарату і в оперантних ситуаціях повторним впливом оперантного відповіді без препарату. Стресор, такий як футшак, соціальний стрес або фармакологічний стрес (наприклад, йохімбін), відновлює поведінку, що шукає наркотики. Нейронні схеми індукованого стресом відновлення мають суттєве перекриття з описаною вище гострою мотиваційною відміноюShaham et al., 2003). Історія залежності збільшує стрес-індуковане відновлення (Лю і Вайс, 2002).

Повторні виклики (наприклад, надмірне вживання наркотиків) призводять до спроб мозку через молекулярні, клітинні та нейрохірургічні зміни, щоб підтримувати стабільність, але за ціною. Для рамки наркоманії, розробленої тут, залишкове відхилення від нормального мозку емоційної регуляції (тобто алостатичний стан) підживлюється численними нейробіологічними змінами, включаючи зменшення функції схеми винагороди, втрату виконавчого контролю, сприяння асоціаціям стимул-реакція, а саме рекрутування систем мозкового стресу, описаних вище. Крім того, передбачається, що компрометовані стрес-системи головного мозку сприятимуть примусовому пошуку наркотиків і прийому наркотиків і рецидиву до пошуку наркотиків і прийому наркотиків, відомого як наркоманія (Koob, 2009).

Перейти до:

10. Резюме та висновки

Гострий відхід від всіх основних препаратів зловживання підвищує пороги винагороди, подібні до тривоги відповіді, і ХПН в мигдалині, кожна з яких має мотиваційне значення. Компульсивное вживання наркотиків, пов'язане з залежністю, опосередковується не тільки втратою функції системи винагород, але й вербуванням систем мозкового стресу, таких як CRF і норадреналін у розширеній мигдалині. Системи збудження / стрес мозку в розширеній мигдалині можуть бути ключовими компонентами негативних емоційних станів, які викликають залежність від наркотиків і можуть перекриватися з негативними емоційними компонентами інших психопатологій.

Перейти до:

Подяки

Це номер публікації 19930 від The ​​Scripps Research Institute. Дослідження було підтримано Центром Пірсона для дослідження алкоголізму та наркоманії та Національних інститутів охорони здоров'я AA06420 та AA08459 з Національного інституту зловживання алкоголем та алкоголізмом, DA04043 та DA04398 з Національного інституту зловживання наркотиками та DK26741 з Національного інституту діабету і травні та ниркові хвороби. Автор хотів би подякувати Майку Арендсу за допомогу в підготовці рукопису.

Перейти до:

посилання

  • Акбарян С., Бейтс Б, Лю РД, Скірболь С.Л., Пейчал Т., Коппола V, Сонда Л.Д., Фен Г., Кучера Дж., Уілсон М.А., Тессаролло Л., Кософський Б.Е., Тейлор Ю.Р., Ботвелл М, Нестлер Е.Я. Нейротрофін-3 модулює функцію норадренергічних нейронів і припинення опіатів. Моль психіатрії. 2001;6: 593-604. [PubMed]
  • Akbarian S, Rios M, Лю RJ, Gold SJ, Fong HF, Зейлер S, Коппола V, Тессаролло Л., Джонс К.Р., Нестлер Е.Я., Агаджанян Г.К., Jaenisch R. Нейротрофічний фактор, який походить з опіатів нейронів. J Neurosci. 2002;22: 4153-4162. [PubMed]
  • Альхеід Г.Ф., Хаймер Л. Нові перспективи в організації базального переднього мозку, що мають особливе значення для нейропсихічних розладів: стриатопаллидние, амігдалоїдні та кортикопетальні компоненти substantia innominata. Неврологія. 1988;27: 1-39. [PubMed]
  • Alling C, Balldin J, Bokstrom K, Gottfries CG, Karlsson I, Langstrom G. Дослідження тривалості пізнього періоду відновлення після хронічного зловживання етанолом: перехресне дослідження біохімічних та психіатричних показників. Acta Psychiatr Scand. 1982;66: 384-397. [PubMed]
  • Alonso G, Szafarczyk A, Balmefrezol M, Assenmacher I. Імуноцитохімічні докази для стимулюючого контролю вентрального норадренергічного пучка паркоцелюлярних нейронів паравентрикулярного ядра, що секретує кортикотропін-рилізинг гормон і вазопресин у щурів. Мозок Рес. 1986;397: 297-307. [PubMed]
  • Американська психіатрична асоціація. Діагностичний і статистичний посібник з психічних розладів. 4th. Американська психіатрична преса; Вашингтон, округ Колумбія: 1994.
  • Amit Z, Brown ZW, Levitan DE, Ogren SO. Норадренергічна посередництво позитивних зміцнюючих властивостей етанолу: I. Придушення споживання етанолу у лабораторних щурів після інгібування дофамін-бета-гідроксилази. Arch Int Pharmacodynam Ther. 1977;230: 65-75.
  • Annis HM, Sklar SM, Moser AE. Гендерний аспект у відношенні рецидивів кризових ситуацій, копінгу та результату серед лікуваних алкоголіків. Addict Behav. 1998;23: 127-131. [PubMed]
  • Baker TB, Cannon DS. Потенціація вилучення етанолу за попередньою залежністю. Психофармакологія. 1979;60: 105-110. [PubMed]
  • Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. Антагоніст CRF змінює «анксиогенную» реакцію на виведення етанолу у щурів. Психофармакологія. 1991;103: 227-232. [PubMed]
  • Bale TL, Vale WW. CRF і CRF-рецептори: роль у стресовій реакції та інших поведінках. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004;44: 525-557. [PubMed]
  • Бассо AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Антагоніст кортикотропін-рилізинг-фактора послаблює «анксиогенно-подібний» ефект у захисній парадигмі поховання, але не в підвищеному лабіриті після хронічного кокаїну у щурів. Психофармакологія. 1999;145: 21-30. [PubMed]
  • Becker HC. Позитивна залежність між кількістю попередніх епізодів виведення етанолу та тяжкістю подальших судом. Психофармакологія. 1994;116: 26-32. [PubMed]
  • Becker HC, Hale RL. Етанол-індуковану рухову стимуляцію у мишей C57BL / 6 після введення RO15-4513. Психофармакологія. 1989;99: 333-336. [PubMed]
  • Борг S, Kvande H, Sedvall G. Центральний метаболізм норадреналіну під час алкогольної інтоксикації у наркоманів і здорових добровольців. Наука. 1981;213: 1135-1137. [PubMed]
  • Borg S, Czamecka A, Kvande H, Mossberg D, Sedvall G. Клінічні умови і концентрації MOPEG у спинномозковій рідині чоловіків-алкоголіків під час відміни. Алкоголь Clin Exp Res. 1985;9: 103-108. [PubMed]
  • Branchey M, Rauscher G, Kissin B. Модифікації відповіді на алкоголь після встановлення фізичної залежності. Психофармакологія. 1971;22: 314-322. [PubMed]
  • Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Наварро М. До багаторазового вилучення етанолу підвищують стрес-індуковану тривожну поведінку: інгібування CRF1- і антагоністи рецепторів бензодіазепіну та 5-НТ1aагоніст рецептора. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 1662-1669. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Коричневий ZW, Amit Z. Ефекти селективного виснаження катехоламінів 6-гідроксидопаміном на перевазі етанолу у щурів. Neurosci Lett. 1977;5: 333-336. [PubMed]
  • Бурфілд С. Реакція стресу: нова перспектива. Психосом Мед. 1979;41: 661-672. [PubMed]
  • Charlton BG, Ferrier IN, Perry RH. Розподіл кортикотропін-вивільняє фактор-імунореактивності в мозку людини. Нейропептиди. 1987;10: 329-334. [PubMed]
  • Davis WM, Вернер Т.Е., Сміт С.Г. Підсилення внутрішньошлункових вливань етанолу: блокуючий ефект FLA 57. Pharmacol Biochem Behav. 1979;11: 545-548. [PubMed]
  • День HE, Curran EJ, Watson SJ, Jr, Akil H. Розрізняються нейрохімічні популяції в центральному ядрі щурів мигдалини і ядра ліжка stria terminalis: докази їх селективної активації інтерлейкіном-1β J Comp Neurol. 1999;413: 113-128. [PubMed]
  • Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Норадреналін у вентральному передньому мозку має критичне значення для відхилення від опіатів. Природа. 2000;403: 430-434. [PubMed]
  • Dumont EC, Вільямс JT. Норадреналін запускає ГАМКA інгібування ядра ліжка стрії терміналісу нейронів, що проектуються на вентральну тегментальную область. J Neurosci. 2004;24: 8198-8204. [PubMed]
  • Фу Я., Матта С.Г., Брауер В.Г., Шарп Б.М. Секреція норадреналіну в гіпоталамусному паравентрикулярном ядрі щурів під час необмеженого доступу до нікотину, що самостійно вводиться: мікробіологічне дослідження in vivo. J Neurosci. 2001;21: 8979-8989. [PubMed]
  • Фу Y, Матта С.Г., Кейн В.Б., Шарп Б.М. Вивільнення норадреналіну в мигдалині щурів при хронічному самоконтролі нікотину: a в природних умовах дослідження мікродіалізу. Нейрофармакологія. 2003;45: 514-523. [PubMed]
  • Fujimoto A, Nagao T, Ebara T, Sato M, Otsuki S. Метаболіти моноамінів цереброспінальної рідини при синдромі відміни алкоголю та відновленому стані. Biol психіатрії. 1983;18: 1141-1152. [PubMed]
  • Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Фактор, що вивільняє кортикотропін у центральному ядрі мигдалини, опосередковує посилене введення етанолу у виведених щурів, залежних від етанолу. J Neurosci. 2006;26: 11324-11332. [PubMed]
  • Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Антагоністи кортикотропін-рилізинг-фактора 1 селективно знижують самостійне введення етанолу у етанол-залежних щурів. Biol психіатрії. 2007;61: 78-86. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Gehlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, Cramer J, Song M, McKinzie D, Morin M. -морфолин-ХНУМХ-іл-тіазол-ХНУМХ-іл) -ХНУМХ- (ХНУМХ-етилпропіл) -КНУМХ-диметил-імідазо [ХНУМХ-b] піридазін: новий антагоніст рецептора 3 кортикотропін-вивільнюючого фактора, що пропускає мозок ефективність у моделях алкоголізму на тваринах. J Neurosci. 2007;27: 2718-2726. [PubMed]
  • Джордж О, Гозланд С, Азар М.Р., Коттон Р, Зоррілла Є.П., Парсонс Л.Х., О'Делл Л.Е., Річардсон Х.Н., Кооб Г.Ф. CRF – CRF1 активація системи опосередковує індуковане виведенням підвищення самоконтролю нікотину в щурах, залежних від нікотину. Proc Natl Acad, Sci US A. 2007;104: 17198-17203. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, Lee MJ, Zorrilla EP, Koob GF. Антагоністи рецептора, що вивільняє кортикотропін-фактор-1, зменшують самоуправління героїном у щурів довгого, але не короткого доступу. Addict Biol. 2009a;14: 130-143. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Грінуелл Т.Н., Уолкер Б.М., Котон П., Зоррілла Е.П. Антагоніст α1 адренергічного рецептора празозин знижує самоприйом героїну у щурів з розширеним доступом до введення героїну. Pharmacol Biochem Behav. 2009b;91: 295-302. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Гарріс GC, Aston-Jones G. β-адренергічні антагоністи послаблюють тривогу при виведенні кокаїну і морфіну залежних щурів. Психофармакологія. 1993;113: 131-136. [PubMed]
  • Хаугера Р.Л., Григоріадіса Д.Е., Даллмана М.Ф., Плоцького П.М., Вейла В.В., Даутценберга Ф.М. Міжнародний союз фармакології: XXXVI. Сучасний стан номенклатури рецепторів для кортикотропін-рилізинг-фактора і їх лігандів. Pharmacol Rev. 2003;55: 21-26. [PubMed]
  • Heilig M, Koob GF. Ключова роль кортикотропін-рилізинг-фактора в алкогольній залежності. Тенденції неврозу. 2007;30: 399-406. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Heimer L, Alheid G. Зібравши разом головоломку базальної анатомії переднього мозку. У: Напье ТЦ, Каливас П.В., Ханін І., редактори. Базальний передній мозок: анатомія до функції. Досягнення в експериментальній медицині та біології. Vol. 295. Пленум Прес; Нью-Йорк: 1991. С. 1 – 42.
  • Генріха С.С., Мензагі Ф., Шультез Г., Кооб Г.Ф., Стінус Л. Придушення кортикотропін-висвобождающего фактора в мигдалині послаблює аверсивні наслідки виведення морфіну. Behav Pharmacol. 1995;6: 74-80. [PubMed]
  • Hennessy JW, Levine S. Стрес, збудження і гіпофізарно-наднирникова система: психоендокринна гіпотеза. У: Sprague JM, Епштейн А.Н., редактори. Прогрес у психобіології та фізіологічній психології. 8th. Академічна преса; Нью-Йорк: 1979. С. 133 – 178.
  • Hershon HI. Симптоми відміни алкоголю та поведінка алкоголю. J Стад Алкоголь. 1977;38: 953-971. [PubMed]
  • Джонстон Дж. Подальший внесок у вивчення еволюції переднього мозку. J Comp Neurol. 1923;35: 337-481.
  • Kash TL, Winder DG. Нейропептид Y і c орикотропин-рилізинг-фактор двонаправлено модулюють інгібуючу синаптичну передачу в ядрі ложа stria terminalis. Нейрофармакологія. 2006;51: 1013-1022. [PubMed]
  • Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, флумазеніл і CRA1000 блокують тривогу, викликану відходом етанолу, у щурів. Алкоголь. 2004;32: 101-111. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Koob GF. Кортикотропін-рилізинг-фактор, норадреналін і стрес. Biol психіатрії. 1999;46: 1167-1180. [PubMed]
  • Koob GF. Алостатичний погляд на мотивацію: наслідки для психопатології. У: Бевінс Р.А., Бардо МТ, редактори. Мотиваційні фактори в етіології зловживання наркотиками. Небраска симпозіум з мотивації. Vol. 50. Університет Небраски Прес; Лінкольн NE: 2004. С. 1 – 18.
  • Koob GF. Роль мозкових стресових систем в залежності. Neuron. 2008;59: 11-34. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Koob GF. Нейробіологічні субстрати для темної сторони примусу в залежності. Нейрофармакологія. 2009;56(Поставка 1): 18-31. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Зловживання наркотиками: гедонічна гомеостатична дисрегуляція. Наука. 1997;278: 52-58. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Наркоманія, порушення регулювання винагороди та аллостаз. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]
  • Кооб Г.Ф., Ле Моал М. Пластичність нагороди нейроконтролю і «темна сторона» наркоманії. Nat Neurosci. 2005;8: 1442-1444. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Нейробіологія наркоманії. Академічна преса; Лондон: 2006.
  • Кооб Г.Ф., Ле Моал М. Наркоманія і антиреверсивна система мозку. Annu Rev Psychol. 2008;59: 29-53. [PubMed]
  • Lewis K, Li C, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Дональдсон C, Воган J, Reyes TM, Гуляс J, Фішер W, Bilezikjian L, Rivier J, Sawchenko PE, Vale WW. Ідентифікація урокортина III, додаткового члена сімейства кортикотропін-рилізинг-фактора (CRF) з високою аффинностью до рецептора CRF2. Proc Natl Acad Sci США А. 2001;98: 7570-7575. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Лі С, Воган Я., Савченко П.Є., Вале WW. Урокортин III-імунореактивні проекції в головному мозку щура: часткове перекриття з сайтами експресії рецептора рецептора кортикотропіну типу 2. J Neurosci. 2002;22: 991-1001. [PubMed]
  • Лю Х, Вайс Ф. Адитивний ефект стресу і лікарських засобів на відновлення пошуку етанолу: загострення в анамнезі залежності і роль паралельної активації кортикотропін-рилізинг-фактора і опіоїдних механізмів. J Neurosci. 2002;22: 7856-7861. [PubMed]
  • Lowman C, Allen J, Stout RL. Реплікація та розширення таксономії Марлатта для осаджувачів рецидивів: огляд процедур та результатів. Дослідницька група рецидивів. Наркоманія 1996;91(Додаткова): S51 – S71. [PubMed]
  • Mason ST, Corcoran ME, Fibiger HC. Прийом норадреналіну та етанолу у щурів. Neurosci Lett. 1979;12: 137-142. [PubMed]
  • Mason BJ, Ritvo EC, Morgan RO, Salvato FR, Goldberg G, Welch B, Mantero-Atienza E. Подвійне сліпе, плацебо-контрольоване експериментальне дослідження для оцінки ефективності та безпеки перорального налмефену HCl для алкогольної залежності. Алкоголь Clin Exp Res. 1994;18: 1162-1167. [PubMed]
  • Матта С.Г., Валентин Ю.Д., Шарп Б.М. Нікотинова активація нейронів CRH у екстрагофатальних ділянках мозку щурів. Ендокринна. 1997;7: 245-253. [PubMed]
  • Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Родрігес де Фонсека F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Підвищення рівня позаклітинної кортикотропін-вивільняє фактор імунореактивності в мигдалині неспалими щурів під час обмежувального стресу і виведення етанолу як виміряна шляхом мікродіалізу. J Neurosci. 1995;15: 5439-5447. [PubMed]
  • Nestler EJ, Alreja M, Aghajanian GK. Молекулярні та клітинні механізми дії опіатів: дослідження локусу щурів coeruleus. Brain Res Bull. 1994;35: 521-528. [PubMed]
  • Nie Z, Schweitzer P, Робертс AJ, Мадамба С.Г., Moore SD, Siggins GR. Етанол збільшує ГАМКергічну передачу в центральній мигдалині через CRF1 рецепторів. Наука. 2004;303: 1512-1514. [PubMed]
  • Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Підвищені рівні позаклітинного CRF в ядрі пласта stria terminalis під час відміни етанолу і зменшення наступного споживання етанолу. Pharmacol Biochem Behav. 2002;72: 213-220. [PubMed]
  • Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Модуляція багаторазового індукованого тривожною поведінкою тривоги, пов'язаної з вилученням етанолу, за допомогою CRF і CRF1 рецепторів. Pharmacol Biochem Behav. 2004;77: 405-413. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Pfaff D. Збудження мозку та теорія інформації: нейронні та генетичні механізми. Преса Гарвардського університету; Кембридж МА: 2006.
  • Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Мікроін'єкція антагоніста вивільняє кортикотропін-фактора в центральне ядро ​​мигдалини змінює анксиогенно-подібні ефекти виведення етанолу. Мозок Рес. 1993;605: 25-32. [PubMed]
  • Reyes TM, Lewis K, Perrin MH, Kunitake KS, Воган J, Arias CA, Hogenesch JB, Gulyas J, Rivier J, Vale WW, Sawchenko PE. Урокортин II: член сімейства нейропептидів кортикотропін-рилізинг-фактора (CRF), який селективно пов'язаний рецепторами CRF типу 2. Proc Natl Acad Sci США А. 2001;98: 2843-2848. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Richardson HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wirsching P, Janda KD, Zorrilla EP, Koob GF. MPZP: новий невеликий молекулярний рецептор кортикотропін-вивільняє фактора типу 1 (CRF1) антагоніст. Pharmacol Biochem Behav. 2008;88: 497-510. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Ріхтер Р. М., Вайс Ф. В природних умовах Вивільнення CRF у мигдалині щурів збільшується під час виведення кокаїну у щурів, які самостійно призначаються. Синапс. 1999;32: 254-261. [PubMed]
  • Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Тривале збільшення добровільного споживання етанолу і регуляції транскрипції в мозку щурів після переривчастого впливу на алкоголь. FASEB J. 2002;16: 27-35. [PubMed]
  • Rimondini R, Sommer WH, Dall'Olio R, Heilig M. Тривала толерантність до алкоголю після історії залежності. Addict Biol. 2008;13: 26-30. [PubMed]
  • Роберто М., Мадамба С.Г., Стоуффер Д.Г., Парсонс Л.Г., Сіггінс Г.Р. Збільшення вивільнення ГАМК в центральній мигдалині етанол-залежних щурів. J Neurosci. 2004;24: 10159-10166. [PubMed]
  • Робертс AJ, Heyser CJ, Коул М, Гріффін P, Koob GF. Надмірне пиття етанолом слідує за історією залежності: модель тваринного аллостазу. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 581-594. [PubMed]
  • Родрігес де Фонсека Ф, Каррера МРА, Наварро М, Кооб Г.Ф., Вайсс Ф. Активація кортикотропін-рилізинг-фактора в лімбічній системі під час виведення канабіноїдів. Наука. 1997;276: 2050-2054. [PubMed]
  • Roelofs SM. Гіпервентиляція, тривожність, тяга до алкоголю: підгострий синдром відміни алкоголю. Алкоголь. 1985;2: 501-505. [PubMed]
  • Rohrer DK, Kobilka BK. Погляд на модифікацію експресії гена адренергічних рецепторів in vivo. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998;38: 351-373. [PubMed]
  • Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Фактор кортикотропіну, що вивільняє мозок, опосередковує «подібну до тривоги» поведінку, викликану виведенням кокаїну у щурів. Мозок Рес. 1995;675: 89-97. [PubMed]
  • Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Клонідин блокує придбання, але не експресію умовного відміни опіатів у щурів. Neuropsychopharmacology. 1998;19: 406-416. [PubMed]
  • Selye H. Синдром, вироблений різноманітними агентами. Природа. 1936;138: 32.
  • Шахам У, Шалев У, Лу Л, де Віт Х, Стюарт Дж. Модель відновлення наркотиків: історія, методологія і основні висновки. Психофармакологія. 2003;168: 3-20. [PubMed]
  • Sharp BM, Матта С.Г. Виявлення по в природних умовах мікродіаліз нікотин-індукованої секреції норадреналіну з гіпоталамічного паравентрикулярного ядра вільно рухаються щурів: доза-залежність і десенсибілізація. Ендокринологія. 1993;133: 11-19. [PubMed]
  • Slawecki CJ, Thorsell AK, Khoury AE, Mathe AA, Ehlers CL. Підвищена CRF-подібна і NPY-подібна імунореактивність у дорослих щурів, підданих нікотину в підлітковому віці: відношення до тривожної та депресивно-подібної поведінки. Нейропептиди. 2005;39: 369-377. [PubMed]
  • Сміт С.М., Vale WW. Роль гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі в нейроендокринних реакціях на стрес. Діалоги Clin Neurosci. 2006;8: 383-395. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, Barr CS, Heilig MA. Регулювання добровільного споживання алкоголю, поведінкова чутливість до стресу і мигдалина crhr1 вираз після історії залежності. Biol психіатрії. 2008;63: 139-145. [PubMed]
  • Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF1 антагоністи рецептора послаблюють ескалацію самоконтролю кокаїну у щурів. Психофармакологія. 2008;196: 473-482. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Стерлінг П, Ейер Дж. Аллостаз: нова парадигма для пояснення патології збудження. У: Fisher S, Reason J, редактори. Довідник з життєвого стресу, пізнання і здоров'я. Джон Вайлі; Чичестер: 1988. С. 629 – 649.
  • Stinus L, Le Moal M, Koob GF. Nucleus accumbens і amygdala є можливими субстратами для ефектів аверсивного стимулу відміни опіатів. Неврологія. 1990;37: 767-773. [PubMed]
  • Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Бупренорфін і антагоніст CRF1 блокують придбання індукованої зняттям опіатів умовної відхилення місця у щурів. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 90-98. [PubMed]
  • Sun N, Cassell MD. Внутрішні ГАМКергічні нейрони в центральній поширеній мигдалині щурів. J Comp Neurol. 1993;330: 381-404. [PubMed]
  • Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. Організація імунореактивні клітини кортикотропін-рилізинг-фактора і волокна у мозку щурів: імуногістохімічне дослідження. Нейроендокринологія. 1983;36: 165-186. [PubMed]
  • Tucci S, Cheeta S, Сет P, Файл SE. Антагоніст вивільняючого кортикотропіну, α-спіральний CRF9-41, перевертає нікотин-індуковане умовно, але не безумовне, тривожність. Психофармакологія. 2003;167: 251-256. [PubMed]
  • Вальдес Г.Р., Зоррілла Е.П., Робертс А.Ю., Кооб Г.Ф. Антагонізм кортикотропін-рилізинг-фактора послаблює підвищену чутливість до стресу, що спостерігається під час тривалої абстиненції етанолу. Алкоголь. 2003;29: 55-60. [PubMed]
  • Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Підвищена поведінка, подібна до тривоги, і самостійне введення етанолу у залежних щурів: реверсія через активацію рецептора кортикотропін-фактора-2. Алкоголь Clin Exp Res. 2004;28: 865-872. [PubMed]
  • Valentino RJ, Page ME, Curtis AL. Активація нейронів норадренергічного локусу coeruleus гемодинамічним стресом обумовлена ​​місцевим вивільненням кортикотропін-вивільняє фактора. Мозок Рес. 1991;555: 25-34. [PubMed]
  • Valentino RJ, Foote SL, Сторінка ME. Locus coeruleus як ділянка для інтеграції кортикотропін-рилізинг-фактора і норадренергічної медіації стресових відповідей. У: Tache Y, Rivier C, редактори. Фактор вивільнення кортикотропіну та цитокіни: роль у стресовій реакції. Аннали Нью-Йоркської академії наук. Vol. 697. Нью-Йоркська академія наук; Нью-Йорк: 1993. С. 173 – 188.
  • Ван Бокстеле Е.Я., Колаго Е.Е., Валентино Р.Ю. Амігдалоїдний кортикотропін-рилізинг-фактор спрямований на локус coeruleus dendrites: субстрат для координації емоційно-когнітивних кінцівок стресової реакції. J Neuroendocrinol. 1998;10: 743-757. [PubMed]
  • Ventura R, De Carolis D, Alcaro A, Puglisi-Allegra S. Споживання етанолу та винагорода залежать від норадреналіну в префронтальній корі. Neuroreport. 2006;17: 1813-1817. [PubMed]
  • Уокер Б.М., Расмуссен Д.Д., Раскінд М.А., Кооб Г.Ф. α1Антагонізм норадренергічних рецепторів блокує залежність від індукованого збільшення реакції на етанол. Алкоголь. 2008;42: 91-97. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. α1Роль ненадренергічної системи у підвищенні мотивації до вживання кокаїну у щурів з тривалим доступом. Eur Neuropsychopharmacol. 2008;18: 303-311. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Weinshenker D, Rust NC, Міллер Н.С., Пальмітер Р.Д. Етанол-асоційована поведінка мишей, позбавлених норадреналіну. J Neurosci. 2000;20: 3157-3164. [PubMed]
  • Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Лю X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Біологічна основа кокаїнової залежності. Аннали Нью-Йоркської академії наук. Vol. 937. Нью-Йоркська академія наук; Нью-Йорк: 2001. Компульсивное поведінка і рецидив наркотиків: нейроадаптація, стрес і кондиціонуючі фактори; С. 1 – 26.
  • Zorrilla EP, Koob GF. Довідник зі стресу і мозку. Методики поведінкових і нейронних наук. Vol. 15. Elsevier Science; Нью-Йорк: 2005. Ролі урокортинов 1, 2 і 3 в мозку; С. 179 – 203.
  • Zywiak WH, Connors GJ, Maisto SA, Westerberg VS. Дослідження рецидивів та причини опитування щодо пиття: факторний аналіз таксономії рецидивів Марлатта. Наркоманія 1996;91(Додаткова): S121 – S130. [PubMed]