Шаблони секреції кортизолу в ризику наркоманії та наркоманії (2006)

Int J Психофізіол. Авторський рукопис; доступний у PMC 2008 Feb 27.

Вільям Р. Ловалло*

Інформація про автора ► Інформація про авторські права та ліцензії ►

Остаточна редагована версія цієї статті видавця доступна за адресою Int J Psychophysiol

Див. Інші статті у PMC cite опублікованої статті.

Перейти до:

абстрактний

Залежність від алкоголю або нікотину передбачає змінене функціонування мотиваційних систем мозку. Змінене функціонування осі гіпоталамус-гіпофіз-адренокортикал (ГПА) може містити підказки про характер мотиваційних змін, що супроводжують залежність, та вразливість до залежності. Алкоголь та нікотин демонструють принаймні три форми взаємодії з функціонуванням HPA. Гостре надходження обох речовин викликає стресоподібні реакції кортизолу. Постійне їх використання може призвести до порушення регуляції HPA. Нарешті, ризик виникнення залежності та рецидиву після відмови може бути пов’язаний з недостатньою реактивністю кортизолу до різних стресових факторів. ГПА регулюється в гіпоталамусі щоденними та метаболічними сигналами, але під час гострих емоційних станів його регуляція витісняється сигналами лімбічної системи та префронтальної кори. Ця організація зверху вниз робить HPA чуйним на вхідні дані, що відображають мотиваційні процеси. Відповідно, HPA є корисною системою для вивчення психофізіологічної реактивності у осіб, які можуть відрізнятися когнітивними, емоційними та поведінковими тенденціями, пов'язаними із залежністю та ризиком розвитку залежності. Хронічне, надмірне вживання алкоголю та нікотину може спричинити зміни у цих фронтально-лімбічних взаємодіях та може спричинити різницю у відповіді HPA у алкоголіків та курців. Крім того, попередні зміни у фронтально-лімбічних взаємодіях з HPA можуть відображати схильність до звикання, як показано в дослідженнях потомства батьків, які зловживають алкоголем та наркотиками. Продовження досліджень взаємозв'язку між функцією HPA, реакцією на стрес та залежностями може дати уявлення про те, як мотиваційні системи мозку підтримують залежність та ризик залежностей.

Ключові слова: Гіпоталамо-гіпофізарно-надниркова вісь, звикання, нікотин, алкоголь, кортизол, стрес

Перейти до:

1. Введення

Гіпоталамус контролює секрецію кортизолу; гормон, необхідний для життя, який регулює роботу всіх клітин в організмі. Секреція кортизолу гостро чутлива до надходжень з лімбічної системи та префронтальної кори під час стресу. Цей мотиваційно релевантний зв'язок між лімбічною системою та гіпоталамо-гіпофізом-адренокортикальною віссю (ВПЧ) взаємодіє із вживанням алкоголю та зловживанням щонайменше трьома способами. Вживання алкоголю викликає гостру реакцію на кортизол. Тривале зловживання алкоголем порушує основну та стресореактивну секрецію кортизолу. Генетична схильність до зловживання алкоголем та наркотиками може супроводжуватися зниженою реакцією ВПЧ на стрес. У цій статті розглядається основний та стресореактивний контроль ВПА стосовно алкоголізму з посиланням на нікотин та інші залежності.

1.1. Добова та стресова регуляція ВПЧ

Секреція кортизолу відображає активність ВПЧ. Ця діяльність обумовлена ​​добовими та метаболічними введеннями, а також реакціями на стрес (De Kloet і Reul, 1987; Linkowski та ін., 1993). Базальна або добова секреція кортизолу, показана на Рис. 1, піки вранці про час пробудження і поступово знижується протягом неспання, щоб досягти щоденного мінімуму протягом першої половини циклу сну (Czeisler та ін., 1976). Ранковий сплеск кортизолу зумовлений дією тактових генів у супрахіазматичному ядрі гіпоталамуса, ініціюючи нейронні сигнали до паравентрикулярного ядра (PVN) (Linkowski та ін., 1993). Спеціалізовані нейрони PVN реагують на ці сигнали. Їх аксони закінчуються в серединному висвіті гіпоталамуса, де вони вивільняють CRF в портальну циркуляцію, внаслідок чого передня гіпофіз виділяє адренокортикотропний гормон (АКТГ) в системний кровообіг. АКТГ транспортується до надниркової залози, де це призводить до того, що кора надниркових залоз посилює синтез і вивільнення кортизолу в кровообіг. Ця добова картина модулюється протягом дня метаболічними введеннями, що виникають стосовно рівнів глюкози в крові (Van Cauter та ін., 1992). Нарешті, кортизол допомагає регулювати власну секрецію, здійснюючи негативний зворотний зв'язок у гіпофізі, гіпоталамусі та гіпокампі (Бредбері та ін., 1994). З цих причин ми називаємо цю основну закономірність регулювання ВПА як добовою та метаболічною природою. Хронічні порушення цієї добової секреції можуть відображати розлад на одному або декількох рівнях у цій системі.

Рис. 1

Рис. 1

Крива секреції кортизолу в плазмі крові 24-h у людини. Пік секреції настає близько часу пробудження і має надір протягом першої половини циклу сну. Невеликі підйоми можна побачити по відношенню до їжі опівдні та раннього вечора.

Починаючи з роботи Ганса Селі, ми усвідомлювали, що ВПЧ в основному реагує на стресори, які кидають виклик самопочуттю організму (Selye, 1936). Стресори утворюють два основні класи, такі, що виникають внаслідок тілесних порушень, наприклад, крововиливи, і такі, що виникають як зовнішні загрози, такі як протистояння хижаку. Перших можна вважати стресорами знизу вгору, оскільки їх вхід піднімається від тіла до мозку. На відміну від зовнішніх загроз та психологічних негараздів можна вважати такими, що мають характер зверху вниз; вони активують вісь напруги через те, як вони сприймаються та інтерпретуються (Лазар і Фолкман, 1984; Ловалло і Герін, 2003). Психологічні стресори набувають свого впливу через те, як ми інтерпретуємо їх стосовно наших довгострокових планів та очікувань щодо світу (Лазар і Фолкман, 1984). Примітно, що кортизол досить чуйно реагує на гострий психологічний дистрес, припускаючи, що джерело активації ВПК у таких випадках повинно включати зв’язки лімбічної системи та префронтальної кори з гіпоталамусом.

Наше розуміння реакцій кортизолу на психологічний стрес було збільшено завдяки виявленню того, що кортизол має поширену систему рецепторів вище гіпоталамуса. Вони знаходяться в гіпокампі, лімбічній системі та префронтальній корі (McEwen et al., 1968; Sanchez et al., 2000). Розподіл цих рецепторів твердо аргументує, що вищі мозкові центри відіграють роль під час реакції на психологічний стрес і викликають реакції HPA. Насправді, у періоди психологічних переживань добовий режим кортизолу перекривається сигналами до гіпоталамуса, що походять з лімбічної системи. Сигнали виникають в мигдалині та ядрах ядра stria terminalis, структурах, які активуються умовними та безумовними подразниками і передають інформацію, що має значення виживання (Amaral та ін., 1992; Халгрен, 1992; LeDoux, 1993). Тому мигдалина стоїть в центрі нейронної мережі, яка генерує реакції підходу та уникнення на вроджені та засвоєні подразники (Рулони та стрингер, 2001). Вихідні ядра мігдалини та ложа взаємодіють із сусідніми структурами, такими як ядро ​​acumbens, що, у свою чергу, широко взаємодіє із переднею корою (Carboni et al., 2000; Figueiredo та ін., 2003; Herman et al., 2003). Ядра шару також забезпечують первинний вхід до PVN, що генерує реакцію HPA на психологічний стрес. Ці фронтально-лімбічні процеси, таким чином, утворюють нейрофізіологічний механізм, завдяки якому психологічні події можуть генерувати реакції на кортизол (Ловалло і Томас, 2000). Ці впливи посилюються в періоди психологічного стресу за допомогою норадреналіну, що піднімається з локусу в мозковий стовбур, щоб активувати кору головного мозку та лімбічну систему (Харріс і Астон-Джонс, 1994; Pacak та ін., 1995). Реакція на стрес додатково інтегрована в центральній нервовій системі завдяки розгалуженій системі нейронів, що секретують CRF, виявлених у корі головного мозку та лімбічній системі (Petrusz і Merchenthaler, 1992). Через фронтально-лімбічне походження психологічних реакцій на стрес, коливання гострої реакції кортизолу на стрес можуть виявити відмінності між індивідами в їх реактивності лімбічної системи та психологічному контролі над їх поведінкою.

Викладене вище вказує на те, що ВГА реагує на найважливіші мотиваційні процеси, такі як пошук їжі, прийом поживних речовин, регуляція обміну речовин та загроза самопочуттю. Залежність до алкоголю, нікотину та інших наркотиків обов'язково передбачає переробку цих відносин. Тому ми можемо вважати, що змінене функціонування ВПА при порушеннях вживання речовин має головне значення для розуміння основних механізмів мозку.

Перейти до:

2. Особливості залежності

Алкоголізм - це соціально визначена конструкція, що відображає поступову втрату людиною поведінкового контролю над вживанням соціально санкціонованих наркотиків (American_Psychiatric_Association, 1994). Вживання алкоголю та незаконних наркотиків, а в меншій мірі, нікотинова залежність може включати: (1) вживання за межами прийнятих норм або несанкціоноване вживання; (2) відмова від звичайних заходів; (3) порушення сімейного життя, працевлаштування та юридичні труднощі; (4) неможливість згортання або припинення діяльності, незважаючи на неодноразові спроби; та (5) симптоми відміни після припинення використання. Ймовірність того, що загальні уразливості лежать в основі різних залежностей, підтримується високим рівнем коморбідного зловживання (Опіки і Тіссон, 2002; Tapert et al., 2002). Поширене виникнення безлічі залежностей також говорить про те, що загальна вразливість може лежати в основі будь-якої однієї залежності.

Перейти до:

3. Наркоманія та мотиваційні системи мозку

Виниклий погляд на спільність серед залежностей сприяє дослідженням, що показують, що звикання включають генетичні та набуті зміни в мотиваційних системах в мозку. У серії впливових робіт Джордж Коб та його колеги показали, що механізми винагородження порушені у штамів щурів, схильних до самостійного введення алкоголю та інших наркотиків. Ця дисрегуляція погіршується при тривалому впливі наркотиків на низький рівень (Ахмед і Кооб, 1998; Koob, 2003; Koob and Bloom, 1988; Koob et al., 1994). За словами Куба, емоційно-мотиваційний апарат мозку був "захоплений" у осіб, які потрапили в залежність від наркотиків (Koob і Le Moal, 1997).

Інші дослідження показують всебічні зміни чутливості до ВПС щодо стресу щодо впливу наркотиків та наркоманії (Valdez et al., 2003). Ці зміни передбачають зміни дофамінергічної та опіодергічної регуляції функції ЦНС (Освальд і Паличка, 2004). Кілька висновків ілюструють ці моменти. По-перше, гостре введення наркотиків зловживання часто викликає реакцію ВПЧ, що призводить до посилення секреції кортизолу (Broadbear та ін., 2004; Mendelson et al., 1971). І поведінковий стрес, і відмова від наркотиків є взаємозамінними за своїми наслідками, що індексується їх взаємною здатністю викликати тривожну поведінку у щурів (Breese et al., 2004). Крім того, швидка відміна наркотиків спричиняє вивільнення ХРН у широко поширених регіонах мозку, спричиняючи системну реакцію на стрес (Родрігес де Фонсека та ін., 1997). Стрес сам по собі збільшує тягу кокаїну до людей, які зловживають (Sinha et al., 2000), і це збільшує самоприйом наркотиків на тваринних моделях (Площа і Ле-Моал, 1998). У свою чергу, виявляється, що самостійне введення залежить від нейронних сигналів, що породжуються зворотним зв'язком кортизолу до центральної нервової системи (ЦНС), оскільки зниження вироблення глюкокортикоїдних рецепторів ЦНС також спричиняє зменшення самовведення кокаїну (Deroche-Gamonet et al., 2003). Гостре введення кортизолу спричиняє тягу у людей, залежних від кокаїну (Elman et al., 2003), що знову пропонує активну роль ВПЧ у посиленому споживанні ліків. Наразі не встановлено чітко, чи відображають самоприйняття та тягу до наркотиків: (1) активація CRF, пов'язана з генерацією стресової реакції, або (2), якщо вони більше залежать від негативного зворотного зв’язку на кортизол до ЦНС, відповідальної за регулювання тривалості та інтенсивності реакцій на стрес або (3), якщо характер цього зворотного зв’язку змінений через зміни глюкокортикоїдних рецепторів.

Взаємодія між стресом та самостійним введенням наркотиків залежить від того самого шляху дофаміну, який реагує під час пошуку та прийому ліків. І стрес, і гостре введення декількох зловживаних препаратів підвищують збудливість дофамінових нейронів, що виникають у вентральній тегментальній області стовбура мозку (Saal et al., 2003). Блокада глюкокортикоїдних рецепторів перешкоджає посиленню стресу збудливості нейронів дофаміну, хоча це не заважає індукованому препаратом впливу на цю збудливість. Це говорить про те, що стрес та зловживання наркотиками можуть ініціювати їх вплив по-різному, але обидва вони діють на мозкові дофамінові системи як загальний шлях до самостійного введення (Saal et al., 2003).

Наведені вище дані свідчать про те, що реакція лімбічної системи на емоційні стимули та реакції ВПЧ на стрес представляють інтерес як щодо прийому наркотиків, вразливості наркоманії, так і до потенційного рецидиву у людини. Відповідно до цієї моделі, заснованої на мозку, існує тенденція до схильності до звикання в сім'ях, що дозволяє припустити, що гени, що надають цей підвищений ризик, впливають на ті самі системи мозку, які змінені внаслідок звикання (Cloninger, 1987; Cloninger та ін., 1981). Дослідження, обговорені нижче, вказують на можливість того, що в осіб із сімейним анамнезом в алкоголізмі може бути змінена центральна опіоїдна функція, яка впливає як на фронтально-лімбічні процеси, необхідні для оцінки подій, так і на дофамінергічну активність, яка підтримує самоприйом наркотиків.

Перейти до:

4. Регуляція кортизолу у осіб з високим ризиком залежності

Існує декілька доказів, які дозволяють змінити чутливість осі HPA щодо теперішніх та минулих звикань, а також ризик виникнення залежності через позитивний сімейний анамнез. Докази взаємодії між функцією ВПА та вживанням алкоголю, нікотину та заборонених наркотиків починаються з того, що всі такі речовини викликають гостру реакцію ВПЧ через фармакологічну активацію (Рів'є, 1996). Другий момент взаємодії полягає в тому, що ВПЧ, можливо, може бути порушеною через постійне вживання цих речовин високого рівня (Адінофф і Рішер-Квіти, 1991). Змінена реактивність ВПЧ у колишніх кривдників або осіб, які загрожують зловживанням внаслідок сімейного анамнезу, може випливати з основних психобіологічних особливостей, тому виникає при відсутності поточного зловживання (Адінофф та ін., 2005b; King et al., 2002).

Ця думка починається з висновків, що гостре введення алкоголю збільшує функцію HPA у щурів (Рів'є та ін., 1984) і людей (Mendelson et al., 1971, 1966). Особи, залежні від алкоголю, нікотину та інших наркотиків, можуть виявляти хронічну активацію ВПЧ у періоди великого прийому (Steptoe and Ussher, 2006; Жезл і Добс, 1991) та під час відміни із втратою нормальної добової секреції протягом днів до тижнів (Адінофф і Рішер-Квіти, 1991). Звичайний добовий малюнок відновлюється, якщо зберігається стриманість. Алкоголіки повертають відносно нормальну схему добової секреції кортизолу приблизно за один-чотири тижні утримання (Адінофф та ін., 2005a,b; Іранманеш та ін., 1989). Однак регуляція ВПЧ може бути не зовсім нормальною навіть після відновлення добової картини. Адінофф повідомив, що абстинентні алкоголіки мають дефіцитну реакцію кортизолу на стимуляцію HPA за допомогою CRF (Адінофф та ін., 2005a,b).

Відповідно до цієї знахідки, абстиненти-алкоголіки мають притуплену реакцію кортизолу на фізичні та психологічні стресори протягом принаймні 4 тижнів після відміни (Bernardy та ін., 1996; Errico et al., 1993; Ловалло та ін., 2000; Марграф та ін., 1967). У цих дослідженнях контрольні та пацієнти повідомили про рівний психологічний розлад у відповідь на вплив стресору, тому виключаючи різну інтерпретацію чи реакцію настрою як причини притупленої реакції. Інші дослідження цього типу також погоджуються, що реакції на кортизол зводяться до стресових ситуацій у публічних виступах у споживачів 3,4-метилендіоксиметамфетаміну ("екстазі") (Герра та ін., 2003b) та до негативних емоцій, викликаних фотографіями у абстрагуючих наркоманів-героїнів (Герра та ін., 2003a). У абстиненційних героїнових наркоманів також були знижені реакції на кортизол під час гри, що викликає ворожість (Gerra et al., 2004). Здається, що утримуючі алкоголіки, наркомани та користувачі екстазу виявляють стійку гіпореактивність на поведінковий стрес та пов'язані з цим наслідки індукції. Ці висновки в сукупності вказують на постійне порушення звичного введення лімбічної системи в гіпоталамус у осіб з підвищеним потенціалом зловживання. Оскільки у цих пацієнтів була тривала історія вживання алкоголю чи наркотиків, незрозуміло, чи був їх дефіцит відповіді на кортизол наслідком вживання алкогольних напоїв чи наркотиків, чи відповіді на ВПЧ з часом відновляться, чи дефіцит реакції вказує на попередні зміни лімбічної системи контроль над HPA.

Недавнє дослідження утримуючих алкоголіків дає альтернативну точку зору (Munro et al., 2005). Подібні реакції на АКТГ та кортизол спостерігали у здорових груп контролю та алкоголіків, які утримувались у середньому протягом 3.5 років та становили до 17 років. Мабуть, примітно, що ці алкоголіки в стадії ремісії не відрізнялися від контролю за повідомленнями про симптоми депресії, характеристика, яка відрізняється від більшості досліджень алкоголіків. Не відразу зрозуміло, чи відновили алкоголіки нормальний рівень відповіді на ВПА при тривалому утриманні, чи були вони нормальними протягом усього часу, або якщо їх відсутність психологічної коморбідності свідчила про те, що на них менше впливають вторинні характеристики, пов’язані з гіпореактивним віссом HPA . Однак нульові результати викликають корисні питання щодо можливих джерел неоднорідності серед алкогольного населення. Різниця реакції ВПЧ на стрес та опіоїдний виклик може бути пов'язана з коморбідною депресією або зовнішніми тенденціями, такими як пошук новин (Oswald et al., 2004) і низька комунікабельність (Сорокко та ін., 2006). Це говорить про корисні шляхи для подальшої роботи над причинами гіпореактивності ВПА стосовно залежності.

Перейти до:

5. Притуплена реактивність кортизолу та вираженість звикання

Дослідження, що показують притуплену реакційну реакцію HPA при розладах вживання речовин, ставлять питання про те, чи є різниця реактивності наслідком звикання або властивістю осіб, про яких йдеться. Обмежені, але сугестивні докази свідчать про те, що гіпореактивна ВПЧ сигналізує про тяжкість основного процесу звикання. Лікування алкоголіків, як правило, рецидивує швидше, коли у них менша реакція кортизолу на стрес на публічних виступах (Junghanns та ін., 2003) або у відповідь на ознаки алкоголю в процесі дії витримки (Junghanns та ін., 2005). Дослідження щодо утримуючих курців, повідомлені в цьому випуску, показують, що невеликі реакції на кортизол на стрес також сигналізують про більший потенціал рецидиву (al'Absi, 2006). Рецидив також був пов'язаний зі збільшенням рівня кортизолу після відмови від куріння, що вказує на відносно нижчий рівень кортизолу в тоніку у осіб з більшим потенціалом рецидиву (Steptoe and Ussher, 2006).

Перейти до:

6. Опіоїдна блокада, кортизольна реакція та позитивна сімейна історія алкоголізму

Дослідження, що використовують блокатори опіоїдів, налоксон та налтрексон, дають уявлення про природу притупленої реакції ВПЧ, яка спостерігається у алкоголіків, і вони підтримують думку про те, що такий дефіцит передує рясному вживанню алкоголю. Паличка та його колеги вводили внутрішньовенний налоксон непроникним молодим людям із (FH +) та без (FH−) сімейною історією алкоголізму та виявили, що FH + має велику та швидку реакцію на кортизол протягом наступних хв 120, порівняно з FH− (Wand et al., 1998). Інші тести виключили відмінності периферійних реакцій як джерело цих висновків (Освальд і Паличка, 2004). Кінг також повідомив, що пероральний налтрексон викликає більші та триваліші реакції кортизолу у FH +, ніж у FH− (King et al., 2002). Її суб'єкти FH + повідомили про більше зниження почуття бадьорості, знову вказуючи на вплив центральної нервової системи на опіоїдну блокаду. Ці результати показують змінену центральну регуляцію ВГС у FH +, які не мають особистої історії вживання алкогольних напоїв.

Наведені вище дослідження свідчать про те, що ослаблені реакції ВПЧ у алкоголіків можуть відображати різницю, що передує їх сильному вживанню алкоголю. Рис. 2 адаптована на основі моделі, розробленої Вандом, яка передбачає, як нейрони, що продукують опіоїди, можуть діяти на гіпоталамус, префронтальну кору та стовбур мозку, щоб впливати на реакцію ГПА у зв'язку з генетичним ризиком алкоголізму. (1) Опіоїдні нейрони з дугоподібного ядра гіпоталамуса зазвичай інгібують нейрони ХНН PVN, стримуючи доставку ХНН до гіпофіза, зменшуючи тим самим АКТГ і вивільнення кортизолу і, можливо, зменшуючи реакцію на стрес. Таким чином, опіоїдна блокада звільняє PVN від цього загальнозміцнюючого засобу, дозволяючи збільшити вироблення кортизолу. (2) Опіоїдні нейрони в стовбурі мозку, як правило, інгібують NE-продукуючі клітини locus ceruleus. Опіоїдна блокада звільняє locus ceruleus від цього інгібуючого впливу, дозволяючи вивільненню NE активувати CRF-нейрони PVN, знову дозволяючи збільшити вироблення кортизолу. (3) Вторинний ефект опіоїдної блокади відбувається в префронтальній корі. Опіоїдні нейрони, як правило, активують вивільнення DA в ядрі. Опіоїдна блокада зменшує цей викид DA, потенційно змінюючи настрої та обробку інформації про винагороду. Згідно з моделлю Ванда, опіоїдна блокада підвищить реактивність HPA, знизить ефективність винагороди та негативно вплине на настрій (King et al., 2002).

Рис. 2

Рис. 2

Вплив опіоїдної блокади на секрецію кортизолу. Опіоїдна блокада діє в мозку, щоб підвищити секрецію кортизолу та змінити настрій. (1) Опіоїдні нейрони з дугоподібного ядра гіпоталамуса зазвичай інгібують вихід CRF нейронами PVN, зменшуючи ...

Вейнд пропонує, що опіоїдна блокада може викликати більші ефекти кортизолу в FH + через різницю гена мк-опіоїдного рецептора, який кодує вироблення високоаффінного опіоїдного рецептора на нейронах ЦНС (Освальд і Паличка, 2004). У тесті на цю гіпотезу у самців, які мали одну або дві копії алеля з високою спорідненістю, було подвійно більша реакція кортизолу на опіоїдну блокаду, ніж у суб'єктів, що мають алель низької спорідненості. Це забезпечує правдоподібний механізм для більшої реакції на опіоїдну блокаду, яку спостерігають у FH +, і це відповідає притупленій стресовій реакції, яка спостерігається у алкоголіків, що одужують. Незважаючи на те, що ця модель забезпечує механістичну основу для результатів досліджень блокади опіатних опіатних, диференціальна поширеність алеля з високою спорідненістю ще не встановлена ​​у осіб із ЗГ +. Опіоїдна модель є привабливою, тому що вона є піддається тестуванню у людей і тварин, і вона дає можливість зрозуміти зміни в реакції на ВПЛ людини, механізми дофаміну та генетичну сприйнятливість до залежності.

Перейти до:

7. Змінена стресова реактивність ВПЧ у осіб, ризикуючих залежність

Виявлення того, що молоді люди з батьками алкоголіків перебільшували реакції ВПЧ на опіоїдну блокаду, викликає питання про те, чи реагують вони по-різному на нефармакологічні стимули. Кілька досліджень показують, що психологічні реакції на стрес придушені у підлітків та молодих людей, чиї батьки мають історію алкоголізму. Мосс, Ванюков та його колеги випробували реакції на кортизол на стрес у хлопчиків 10- 12-літнього віку, батьки яких були алкоголіками або залежними від наркотиків (Мосс та ін., 1995, 1999). У цих дослідженнях випробовувані потрапили до лікарні, щоб пройти дослідження, пов'язане з подіями, яке вимагало застосування електродів шкіри голови та приєднання до складного обладнання. Відповідно, автори розглядали це як стрессор, що провокує тривогу. Вони відбирали кортизол зі слини, зібраної до та після процедури. Автори трактували підвищення кортизолу перед процедурою як тривожну, передчутну реакцію на стрес. Зниження кортизолу після процедури сприймалося як повернення до ненапруженої базової лінії, що використовується для вказівки розміру реакції на стрес. Хлопчики з FH + показали нижчий рівень кортизолу перед процедурою та ослаблене зниження кортизолу після цього, порівняно з групою FH. Подальша робота з хлопчиками показала, що ослаблені реакції на кортизол пов'язані з більшими експериментами з сигаретами та марихуаною, коли хлопчики були віком 15 до 16 років, незалежно від категорії FH (Мосс та ін., 1999).

Ці дані свідчать про те, що сімейний анамнез вживання наркотиків є фактором, що сприяє зміненій реакції ЦНС на потенційні загрози навколишнього середовища з подальшим зниженням рівня відповіді на кортизол. Ці автори також натякають на антисоціальну поведінку у батька та у сина як подальших прогнозів гіпореактивності стресу. У хлопчиків із більшою кількістю симптомів розладу поведінки і батьки яких проявляли більше симптомів антисоціального розладу особистості, відповідно було знижено рівень кортизолу та чутливість (Ванюков та ін., 1993), і вони мали більш високий рівень прогнозованого ризику розладу вживання наркотиків у майбутньому (Dawes та ін., 1999). Ці дослідження вказують на дефіцит у відповідь на потенційні загрози, і вони передбачають наявність антисоціальних тенденцій як сприяючої характеристики. Антисоціальні тенденції є вказівкою на зниження емоційної реакції на нормально викликаючі події, вони часто супроводжують розлади вживання речовин, і вони мають відому спадкову основу (Langbehn та ін., 2003).

Недавнє дослідження безпосередньо порівнювало реагування HPA на опіоїдну блокаду та реакцію на психологічні негаразди публічних виступів (Oswald et al., 2004). Два висновки виділялися. По-перше, люди порівняно більш-менш реагували на обидва виклики, виявляючи співвідношення r= .57 у відповіді ACTH, що вказує на сильні індивідуальні різницькі тенденції, незважаючи на різні проблеми. По-друге, характеристика пошуку новизни передбачила цю стійку різницю між предметами. Шукання новизни є частиною виміру дезінбації, який був пов'язаний із ризиком зловживання наркотиками в деяких дослідженнях (Cloninger, 1987). Однак у цьому випадку особи, які перебувають у пошуках новизни, виявляли більшу, а не меншу реакцію, ніж ті, хто має цю ознаку. Крім того, групи ризику не відрізнялися реакцією на кортизол. Це вказує, що і АКТГ, і кортизол слід брати проби, коли це можливо в таких дослідженнях, і що зовнішні тенденції можуть передбачати змінену реакцію на біологічні та психологічні проблеми. Цей висновок слід додатково перевірити на осіб, які мають сімейний ризик захворювання.

У роботі, повідомленій у цьому спеціальному випуску, ми дослідили молодих дорослих нащадків батьків-алкоголіків та піддали їх психологічним стресорам у лабораторії (Сорокко та ін., 2006). Ці суб'єкти були старшими за випробуваних Моссом та колегами, і їх перевіряли і в день стресу, і в день відпочинку, щоб отримати чітко визначену схему секреції базового кортизолу. Суб'єкти були класифіковані як антисоціальні тенденції, використовуючи шкалу комунікабельності Каліфорнійської інвентаризації особистості (Гоф, 1994; Kosson та ін., 1994). Підгрупа, яка мала FH + та мала товариськість, мала значно послаблену реакцію на кортизол на стрес. Результати співпадають з роботою у підлітків. Два моменти заслуговують на згадку. (1) Значна частина зниження активності кортизолу в обох дослідженнях пов'язана з антисоціальними характеристиками груп FH +. (2) Подальше дослідження показало, що саме кортизол був найсильнішим предиктором вживання нікотину та марихуани (Мосс та ін., 1999).

Перейти до:

8. резюме

Кортизол, виміряний у слині, ідеально підходить для досліджень на людях, оскільки його можна взяти на пробу неінвазивно всередині та поза лабораторією та стосовно багатьох поведінкових станів (Кіршбаум і Хеллхаммер, 1989). ВПЧ є важливою системою для дослідження у зв'язку з сімейним ризиком або наявною залежністю. Як зазначає Уанд, "Вивчення вивільнення гормонів осі HPA забезпечує вікно функцій ЦНС і може виявити відмінності в системах нейромедіаторів як функції як алкоголізму, так і сімейної історії алкоголізму" (Освальд і Паличка, 2004).

Ризик алкоголізму та інших форм зловживання наркотичними речовинами, як видається, більший у осіб з імовірним генетичним ризиком розвитку залежності, на що вказує сімейна історія таких проблем. Успадкований ризик може бути пов’язаний із змінами систем мозку, які формують емоційні реакції на мотиваційно відповідні ситуації. Зокрема, люди зі зниженою реакцією кортизолу на нормальні ознаки загрози можуть бути особами з найвищим ризиком для майбутніх ризикованих експериментів з наркотиками та алкоголем. Той факт, що приглушена реакція на кортизол на стрес, як видається, частіше виникає у осіб з асоціальними характеристиками, додатково вказує на мотиваційні системи мозку як ключову ланку спадкового ризику. Виробництво кортизолу є одночасно мірою реакції, а також потужним джерелом зворотного зв'язку з відповідними системами мозку. Сам цей зворотний зв'язок може змінити довгострокову реакцію префронтальної кори та лімбічної системи. Відносний внесок кортизолу для подальшого використання та зворотного зв'язку в залежності ще не визначений.

Перейти до:

Подяки

За підтримки Міністерства у справах ветеранів США та грантів № AA12207 та M01 RR14467 від Служби громадського здоров’я США, Національних інститутів здоров’я, Національного інституту зловживання алкоголем та алкоголізмом та Національного центру науково-дослідних ресурсів, м. Бетесда, штат Медіа, США.

Перейти до:

посилання

  1. Адінофф В, Ришер-Квітс D. Порушення функціонування гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової залози під час виведення етанолу у шести чоловіків. Am J Психіатрія. 1991; 148: 1023 – 1025. [PubMed]
  2. Adinoff B, Krebaum SR, Chandler PA, Ye W, Brown MB, Williams MJ. Розсічення патології гіпоталамо-гіпофіза – надниркових залоз у чоловіків, що вживають алкогольний залежність у 1-місяці: Частина 1. Адрекокортикальна та гіпофізарна глюкокортикоїдна реакція. Клініка алкоголю Exp Res. 2005a; 29: 517 – 527. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  3. Adinoff B, Krebaum SR, Chandler PA, Ye W, Brown MB, Williams MJ. Розсічення патології гіпоталамо-гіпофіза – надниркових залоз у чоловіків, що вживають алкогольний залежність у 1-місяці: Частина 2. Реакція на кортикотропін-вивільняючий фактор овець та налоксон. Клініка алкоголю Exp Res. 2005b; 29: 528 – 537. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  4. Ahmed SH, Koob GF. Перехід від помірного до надмірного споживання наркотиків: зміна гедонічної точки. Наука. 1998: 282: 298 – 300. [PubMed]
  5. al'Absi M. Змінена психоендокринна реакція на психологічний стрес та ризик рецидиву куріння. Int J Психофізіол. 2006; 58 [PubMed]
  6. Amaral DG, Ціна JL, Pitkanen A, Carmichael ST. Анатомічна організація амігдалоїдного комплексу приматів. В: Агглтон JP, редактор. Амігдала: нейробіологічні аспекти емоцій, пам'яті та психічної дисфункції, Едн. Wiley-Liss, Inc; Нью-Йорк: 1992. стор. 1 – 66.
  7. Американська_Психіатрична_Асоціація. Діагностичний та статистичний посібник психічних розладів / За ред. Американська психіатрична асоціація; Вашингтон, округ Колумбія: 1994.
  8. Бернарді NC, King AC, Парсонс О.А., Lovallo WR. Змінена реакція на кортизол у тверезих алкоголіків: вивчення факторів, що сприяють. Алкоголь. 1996; 13: 493 – 498. [PubMed]
  9. Бредбері MJ, Akana SF, Dallman MF. Ролі кортикостероїдних рецепторів типу I та II в регуляції базальної активності в осі гіпоталамо-гіпофіз-наднирники під час денного корита та піку: свідчення про неадекватний ефект комбінованого зайняття рецепторів. Ендокринологія 1994; 134: 1286 – 1296. [PubMed]
  10. Breese GR, Knapp DJ, Overstreet DH. Сенсибілізація стресу, спричинена відміною етанолу, зменшення соціальної взаємодії: інгібування CRF-1 та антагоністами рецепторів бензодіазепіну та агоністом рецептора 5-HT1A. Нейропсихофармакологія. 2004; 29: 470 – 482. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  11. Broadbear JH, Winger G, Woods JH. Самостійне введення фентанілу, кокаїну та кетаміну: вплив на вісь гіпофіза та надниркових залоз у мавп резус. Психофармакологія (Берлін) 2004; 176: 398 – 406. [PubMed]
  12. Burns L, Teesson M. Розлади вживання алкоголю, супутні тривозі, депресії та порушенням вживання наркотиків. Висновки австралійського національного опитування психічного здоров'я та самопочуття. Залежить алкоголь від наркотиків. 2002; 68: 299 – 307. [PubMed]
  13. Carboni E, Silvagni A, Rolando MT, Di Chiara G. Стимуляція передачі дофаміну in vivo в ядро ​​ліжка stria terminalis шляхом посилення лікарських препаратів. J Neurosci. 2000; 20: RC102. [PubMed]
  14. Cloninger CR. Нейрогенетичні адаптаційні механізми при алкоголізмі. Наука. 1987: 236: 410 – 416. [PubMed]
  15. Cloninger CR, Bohman M, Sigvardsson S. Спадщина зловживання алкоголем: перехресний аналіз усиновлених чоловіків. Психіатрія ген. 1981; 38: 861 – 868. [PubMed]
  16. Czeisler CA, Ede MC, Regestein QR, Kisch ES, Fang VS, Ehrlich EN. Епізодичні схеми секреції кортизолу 24-годин у пацієнтів, які очікують на виборчі операції на серці. J Clin Endocrinol Metab. 1976; 42: 273 – 283. [PubMed]
  17. Dawes M, Clark D, Moss H, Kirisci L, Tarter R. Сімейні та однолітні кореляти поведінкової саморегуляції у хлопчиків, що ризикують вживати наркотики. Зловживання алкоголем Am J. 1999; 25: 219 – 237. [PubMed]
  18. De Kloet ER, Reul JM. Відгукова дія та тонізуючий вплив кортикостероїдів на роботу мозку: концепція, що випливає з неоднорідності рецепторних систем мозку. Психоневроендокринологія. 1987; 12: 83 – 105. [PubMed]
  19. Deroche-Gamonet V, Sillaber I, Aouizerate B, Izawa R, Jaber M, Ghozland S, Kellendonk C, Le Moal M, Spanagel R, Schutz G, Tronche F, Piazza PV. Глюкокортикоїдний рецептор як потенційна мішень для зменшення зловживання кокаїном. J Neurosci. 2003; 23: 4785 – 4790. [PubMed]
  20. Elman I, Lukas SE, Karlsgodt KH, Gasic GP, Breiter HC. Гостре введення кортизолу викликає тягу у осіб із кокаїновою залежністю. Психофармакол Бик. 2003; 37: 84 – 89. [PubMed]
  21. Еріко А.Л., Парсонс О.А., Кінг AC, Ловалло WR. Ослаблена реакція кортизолу на біоповедінкові стресори у тверезих алкоголіків. J Stud Alcohol. 1993; 54: 393 – 398. [PubMed]
  22. Figueiredo HF, Bruestle A, Bodie B, Dolgas CM, Herman JP. Медіальна префронтальна кора по-різному регулює викликану стресом c-fos вираження в передньому мозку залежно від типу стресора. Eur J Neurosci. 2003; 18: 2357 – 2364. [PubMed]
  23. Герра Г, Бальдаро Б, Заимович А, Мой Г, Буссандрі М, Раггі М. А., Брамбілла Ф. Нейроендокринні відповіді на експериментально викликані емоції серед абстинентних опіоїд-залежних суб'єктів. Залежить алкоголь від наркотиків. 2003a; 71: 25 – 35. [PubMed]
  24. Gerra G, Bassignana S, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Caccavari R, Brambilla F, Molina E. Реакції гіпоталамо-гіпофіза-надниркових залоз на стрес у суб'єктів із 3,4-метилендіокси-метамфетаміном ("екстазі"): кореляція з чутливістю до дофамінових рецепторів. Психіатрія Рез. 2003b; 120: 115 – 124. [PubMed]
  25. Герра Г, Заимович А, Мой Г, Буссандрі М, Бубічі С, Моссіні М, Раггі М.А., Брамбілла Ф. Агресивно реагують на абстрагуючих наркоманів-героїнів: нейроендокринні та особистісні кореляти. Прог нейро-психофармакол біологічна психіатрія. 2004; 28: 129 – 139. [PubMed]
  26. Гоф Х. Теорія, розробка та інтерпретація шкали соціалізації ІСЦ. Psychol Rep. 1994; 75: 651 – 700. [PubMed]
  27. Хальгрен Е. Емоційна нейрофізіологія мигдалини в контексті пізнання людини. В: Агглтон JP, редактор. Амігдала: нейробіологічні аспекти емоцій, пам'яті та психічної дисфункції, Едн. Вілі-Лісс; Нью-Йорк: 1992. стор. 191 – 228.
  28. Харріс Г.К., Астон-Джонс Г. Залучення рецепторів дофаміну D2 в ядрі припадає на синдром відміни опіату. Природа. 1994; 371: 155 – 157. [PubMed]
  29. Герман JP, Figueiredo H, Mueller NK, Ulrich-Lai Y, Ostrander MM, Choi DC, Cullinan WE. Центральні механізми інтеграції стресу: ієрархічна схема управління гіпоталамо – гіпофізом – адренокортикальною реакцією. Передній нейроендокринол. 2003; 24: 151 – 180. [PubMed]
  30. Іранманеш А, Велдхуйс Дж. Д., Джонсон М. Л., Лізарральде Г. 24-годинний пульсаційний та циркадний малюнок секреції кортизолу у чоловіків-алкоголіків. Дж. Андрол. 1989; 10: 54 – 63. [PubMed]
  31. Junghanns K, Backhaus J, Tietz U, Lange W, Bernzen J, Wetterling T, Rink L, Driessen M. Порушення реакції на стрес на кортизол у сироватці крові є передвісником раннього рецидиву. Алкоголь Алкоголь. 2003; 38: 189 – 193. [PubMed]
  32. Junghanns K, Tietz U, Dibbelt L, Kuether M, Jurth R, Ehrenthal D, Blank S, Backhaus J. Ослаблена секреція кортизолу слини при експозиції в кишку пов'язана з раннім рецидивом. Алкоголь Алкоголь. 2005; 40: 80 – 85. [PubMed]
  33. King AC, Schluger J, Gunduz M, Borg L, Perret G, Ho A, Kreek MJ. Гіпоталамо-гіпофізарно-адренокортикальна (HPA) вісь відповіді та біотрансформація перорального налтрексону: попереднє вивчення стосунків до сімейного анамнезу. Нейропсихофармакологія. 2002; 26: 778 – 788. [PubMed]
  34. Кіршбаум C, Hellhammer DH. Кортизол слини в психобіологічних дослідженнях: огляд. Нейропсихобіологія. 1989; 22: 150 – 169. [PubMed]
  35. Koob GF. Алкоголізм: алостаз і далі. Клініка алкоголю Exp Res. 2003; 27: 232 – 243. [PubMed]
  36. Koob GF, Bloom FE. Клітинні і молекулярні механізми лікарської залежності. Наука. 1988: 242: 715 – 723. [PubMed]
  37. Koob GF, Le Moal M. Зловживання наркотиками: гедонічна гомеостатична дисрегуляція. Наука. 1997: 278: 52 – 58. [PubMed]
  38. Koob GF, Rassnick S, Heinrichs S, Weiss F. Alcohol, система винагород та залежність. EXS 1994; 71: 103 – 114. [PubMed]
  39. Kosson DS, Steuerwald BL, Newman JP, Widom CS. Зв'язок між соціалізацією та антисоціальною поведінкою, вживанням наркотиків та сімейним конфліктом у студентів коледжу. J Pers Assess. 1994; 63: 473 – 488. [PubMed]
  40. Langbehn DR, Cadoret RJ, Caspers K, Troughton EP, Yucuis R. Генетичні та екологічні фактори ризику для початку вживання наркотиків та проблем у усиновлюваних. Залежить алкоголь від наркотиків. 2003; 69: 151 – 167. [PubMed]
  41. Лазар Р.С., Фолькман С. Стрес, оцінка та подолання, ред. Спрингер; Нью-Йорк: 1984.
  42. LeDoux JE. Емоційні системи пам'яті в мозку. Бехав Мозг Рез. 1993; 58: 69 – 79. [PubMed]
  43. Linkowski P, Van Onderbergen A, Kerkhofs M, Bosson D, Mendlewicz J, Van Cauter E. Дослідження близнюка профілю кортизолу 24-h: дані про генетичний контроль циркадного годинника людини. Am J Physiol. 1993; 264: E173 – E181. [PubMed]
  44. Lovallo WR, Gerin W. Психофізіологічна реактивність: механізми та шляхи до серцево-судинних захворювань. Психосом Мед. 2003; 65: 36 – 45. [PubMed]
  45. Lovallo WR, Thomas TL. Гормони стресу в психофізіологічних дослідженнях: емоційні, поведінкові та когнітивні наслідки. В: Cacioppo JT, Tassinary LG, Berntson G, редактори. Довідник з психофізіології. 2nd. Cambridge University Press; Нью-Йорк: 2000. стор. 342 – 367.
  46. Lovallo WR, Dickensheets SL, Myers D, Nixon SJ. Притуплена реакція кортизолу на стрес у чоловіків, які зловживають алкоголем та полісубстанціями. Клініка алкоголю Exp Res. 2000; 24: 651 – 658. [PubMed]
  47. Margraf HW, Moyer CA, Ashford LE, Lavalle LW. Адренокортикальна функція у алкоголіків. J Surg Res. 1967; 7: 55 – 62. [PubMed]
  48. McEwen BS, Weiss JM, Schwartz LS. Селективне утримання кортикостерону лімбічними структурами головного мозку щурів. Природа. 1968; 220: 911 – 912. [PubMed]
  49. Mendelson JH, Stein S, McGuire MT. Порівняльні психофізіологічні дослідження алкогольних та безалкогольних суб'єктів, які зазнали експериментальної інтоксикації алкоголем та алкоголем. Психосом Мед. 1966; 28: 1 – 12. [PubMed]
  50. Мендельсон Ж., Огата М, Мелло НК. Функція надниркових залоз та алкоголізм: I. Сироватковий кортизол. Психосом Мед. 1971; 33: 145 – 157. [PubMed]
  51. Мосс НВ, Вануков М.М., Мартін К.С. Відповіді на кортизол слини та ризик зловживання наркотиками у препубертатних хлопчиків. Психіатрія біолів. 1995; 38: 547 – 555. [PubMed]
  52. Мосс НВ, Ванюков М, Яо Ж. К., Кириллова Г.П. Реакції кортизолу на слюну у допубертальних хлопчиків: наслідки зловживання батьківськими речовинами та асоціація з поведінкою щодо вживання наркотиків у підлітковому віці. Психіатрія біолів. 1999; 45: 1293 – 1299. [PubMed]
  53. Munro CA, Oswald LM, Weerts EM, McCaul ME, Wand GS. Гормональні відповіді на соціальний стрес у абстиненційних алкогольних залежних та соціальних алкоголіків, що не мають алкогольної залежності в анамнезі. Клініка алкоголю Exp Res. 2005; 29: 1133 – 1138. [PubMed]
  54. Освальд Л.М., Wand GS. Опіоїди та алкоголізм. Фізіол Бехав. 2004; 81: 339 – 358. [PubMed]
  55. Освальд Л.М., Матена Дж. Р., Паличка Г.С. Порівняння гормональних реакцій осі HPA на налоксон та психологічно спричинений стрес. Психоневроендокринологія. 2004; 29: 371 – 388. [PubMed]
  56. Pacak K, Palkovits M, Kopin IJ, Goldstein DS. Викликане стресом вивільнення норадреналіну в ядрі гіпоталамуса паравентрикулярно і гіпофізарно-адренокортикальна та симпатоадренальна активність: дослідження мікродіалізу in vivo. Передній нейроендокринол. 1995; 16: 89 – 150. [PubMed]
  57. Petrusz P, Merchenthaler I. Факторна система вивільнення кортикотропіну. В: Nemeroff CB, редактор. Нейроендокринологія. 1st. CRC Press; Boca Raton, FL: 1992. стор. 129 – 183.
  58. Piazza PV, Le Moal M. Роль стресу в самостійному застосуванні ліків. Тенденції Pharmacol Sci. 1998; 19: 67 – 74. [PubMed]
  59. Рів'єр С. Алкоголь стимулює секрецію АКТГ у щура: механізми дії та взаємодія з іншими подразниками. Клініка алкоголю Exp Res. 1996; 20: 240 – 254. [PubMed]
  60. Рів'єр С, Брун Т, Вале В. Вплив етанолу на осі гіпоталамус - гіпофіз - наднирники у щура: роль фактора, що вивільняє кортикотропін (CRF) J Pharmacol Exp Ther. 1984; 229: 127 – 131. [PubMed]
  61. Родрігес де Фонсека F, Каррера М.Р., Наварро М, Кооб Г.Ф., Вайсс Ф. Активація кортикотропін-рилізинг-фактора в лімбічній системі під час виведення канабіноїдів. Наука. 1997: 276: 2050 – 2054. [PubMed]
  62. Rolls ET, Stringer SM. Модель взаємодії між настроєм та пам’яттю. Мережа. 2001; 12: 89 – 109. [PubMed]
  63. Saal D, Донг Y, Bonci A, RC Маленка. Препарати зловживання та стресу викликають загальну синаптичну адаптацію в дофамінових нейронах. Нейрон. 2003: 37: 577 – 582. [PubMed]
  64. Санчес М.М., Янг Л.Ж., Плоцький П.М., Інсель ТР. Розподіл кортикостероїдних рецепторів у головному мозку резус: відносна відсутність глюкокортикоїдних рецепторів у формуванні гіпокампа. J Neurosci. 2000; 20: 4657 – 4668. [PubMed]
  65. Сельє Х. Тимус і наднирники у відповідь організму на травми та інтоксикації. Br J Exp Pathol. 1936; 17: 234 – 248.
  66. Sinha R, Fuse T, Aubin LR, O'Malley SS. Психологічний стрес, підказки, пов’язані з наркотиками, та тяга до кокаїну. Психофармакологія (Берлін) 2000; 152: 140–148. [PubMed]
  67. Sorocco KH, Lovallo WR, Vincent AS, Collins FL. Притуплена гіпоталамо-гіпофізарно-адренокортикальна вісь у людини з сімейним анамнезом. Int J Психофізіол. 2006; 58 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  68. Steptoe A, Ussher M. Паління, кортизол та нікотин. Int J Психофізіол. 2006; 58 [PubMed]
  69. Tapert SF, Baratta MV, Abrantes AM, Brown SA. Дисфункція уваги передбачає залучення речовин до молоді у громаді. J Am Acad Дитяча підліткова психіка. 2002; 41: 680 – 686. [PubMed]
  70. Вальдес Г.Р., Зоррілла Е.П., Робертс А.Ю., Кооб Г.Ф. Антагонізм кортикотропін-рилізинг-фактора послаблює підвищену чутливість до стресу, що спостерігається під час тривалої абстиненції етанолу. Алкоголь. 2003: 29: 55 – 60. [PubMed]
  71. Van Cauter E, Shapiro ET, Tillil H, Polonsky KS. Циркадна модуляція реакцій глюкози та інсуліну на прийом їжі: відношення до ритму кортизолу. Am J Physiol. 1992; 262: E467 – E475. [PubMed]
  72. Ванюков М.М., Мосс НВ, Плейл Дж. А., Блексон Т, Меззич АС, Тартер РЕ. Антисоціальна симптоматика у юнаків передлежачого віку та у батьків: асоціації з кортизолом. Психіатрія Рез. 1993; 46: 9 – 17. [PubMed]
  73. Wand GS, Dobs AS. Зміни в гіпоталамо-гіпофізарно-наднирковій осі у алкоголіків, які активно вживають алкоголь. J Clin Endocrinol Metab. 1991; 72: 1290 – 1295. [PubMed]
  74. Wand GS, Mangold D, El Deiry S, McCaul ME, Hoover D. Сімейний анамнез алкоголізму та гіпоталамічної опіоїдергічної активності. Психіатрія ген. 1998; 55: 1114 – 1119. [PubMed]