Перехресна сенсибілізація дофаміну між психостимуляторами і стресом у здорових чоловіків-добровольців (2016)

Зразок цитирования: Трансплайнова психіатрія (2016) 6, e740; doi: 10.1038 / tp.2016.6

Опубліковано в Інтернеті 23 лютого 2016 року

Л Буей1,2,3,10, К Вельфельд3,10, М Лейтон3,4,5, Дагер5, Я Буало6, Я Сібон7, Г. Б. Бейкер8, М Дикшич5, JP Soucy5, JC Pruessner9, E Cawley-Fiset3, К. Ф. Кейсі2 і С Бенкельфат3,5

  1. 1Кафедра психології, Університет Конкордія, Монреаль, КК, Канада
  2. 2Науково-дослідний центр лікарні СБУ Сент-Жюстін, Монреальський університет, Монреаль, КК, Канада
  3. 3Відділ психіатрії, Університет Макгілла, Монреаль, КК, Канада
  4. 4Центр вивчення поведінкової нейробіології, Університет Конкордія, Монреаль, КК, Канада
  5. 5McConnell Brain Imaging Center, Монреальський неврологічний інститут, Університет Макгілла, Монреаль, КК, Канада
  6. 6Центр наркоманії та психічного здоров'я, Університет Торонто, Торонто, ON, Канада
  7. 7Поля де Neurosciences Cliniques, Hôpital Pellegrin, CHU Бордо, Бордо, Франція
  8. 8Відділ досліджень нейробіології, відділ психіатрії, Інститут неврології та психічного здоров'я, Університет Альберти, Едмонтон, AB, Канада
  9. 9Інститут психічного здоров'я Дугласа, кафедра психіатрії, Університет Макгілла, Монреаль, КК, Канада

Листування: д-р C Бенкельфат, кафедра психіатрії, Університет Макгілла, 1033 Avenue des Pins West, Монреаль, КК, Канада H3A1A1. Електронна пошта: [захищено електронною поштою]

10Ці автори внесли однаковий вклад у цю роботу.

Отримано 15 вересня 2015 р .; Переглянуто 17 листопада 2015 року; Прийнято 23 листопада 2015 року

На початок сторінки

абстрактний

Дизрегуляція системи стрес-реакції є потенційним етіологічним фактором у розвитку і рецидиву множинних нейропсихиатрических розладів. Раніше ми повідомляли, що повторне переривчасте введення d-амфетаміну може призвести до поступового збільшення вивільнення дофаміну, тим самим забезпечуючи докази індукованої лікарським засобом нейрохімічної сенсибілізації. Тут ми перевіряємо гіпотезу, що повторне вплив d-амфетаміну збільшує дофамінергічні реакції на стрес; тобто виробляє перехресну сенсибілізацію. Використовуючи позитронно-емісійну томографію, ми виміряли у здорових добровольцях 17 (середнє значення ± sd = 22.1 ± 3.4 років) [11C] реакції зв'язування рацлоприду з перевіреною задачею психосоціального стресу до і 2 тижнів після режиму повторного d-амфетаміну (3 × 0.3 мг / кг)-1, ротом; n= 8) або плацебо (3 × лактоза, рот; n= 9). Настроювання і фізіологічні вимірювання реєструвалися протягом кожної сесії. Перед застосуванням режиму d-амфетаміну вплив стресового завдання підвищило поведінкові та фізіологічні показники стресу (тривожність, частота серцевих скорочень, кортизол, всі Pменше або дорівнює0.05). Після застосування режиму d-амфетаміну стрес-індукований відповідь на кортизол збільшився (P<0.04), а аналізи на основі вокселів показали більші зниження напруги, спричинених стресом [11C] раклоприд незмінно зв'язує потенціал через смугасте тіло. У групі плацебо повторне опромінення призвело до менших кластерів зниженого11C] зв'язування раклоприду, насамперед у сенсомоторному стриатумі (P<0.05). У сукупності це дослідження наводить докази перехресної сенсибілізації наркотиків × стрес; крім того, випадковий вплив стимуляторів та / або стрес кумулятивно, одночасно посилюючи вивільнення дофаміну в смугастих ділянках, може сприяти зниженню заданого значення для психопатологій, при яких застосовується змінена нейротрансмісія дофаміну.

На початок сторінки 

Вступ

Стрес є ключовим фактором, що сприяє розвитку та загострення хронічних рецидивуючих нейропсихіатричних розладів, включаючи наркоманію і психоз. Одним з потенційно залучених процесів є «сенсибілізація»; це, після повторного впливу стресорів та / або психостимулюючих препаратів деякі ефекти можуть поступово збільшуватися.1, 2, 3 У сприйнятливих осіб ці посилені реакції були запропоновані як вплив на початок захворювання та рецидив захворювання. 4, 5, 6, 7

У тварин «сенсибілізація» до психостимуляторів підлягає перехресній сенсибілізації зі стресом.8, 9 Наприклад, у гризунів повторне опромінення психостимуляторами підвищує здатність стресорів викликати рухову активність, самостійне введення препарату і вивільнення дофаміну (DA).10, 11 І навпаки, вплив експериментального стресу може підвищити поведінковий та DA відповідь на психостимулятори.3, 12, 13, 14 Хоча нейробіологічний субстрат, що опосередковує перехресну сенсибілізацію між стресом і психостимуляторами, не до кінця зрозумілий, є докази того, що він включає взаємодію між гіпоталамо-гіпофізарно-наднирковою віссю і проекціями ДА, зокрема тих, що виникають з мезенцефалону.15 Ряд досліджень показав, що як стрес, так і d-амфетамін активують гіпоталамо-гіпофізарно-надниркову ось, що призводить до підвищення рівня кортизолу.16 Глюкокортикоїди, у свою чергу, можуть полегшувати вивільнення DA за допомогою декількох механізмів, включаючи вплив на тирозин-гідроксилазу, моноаміноксидазу-А і зворотне захоплення DA.16 Можливо, це може призвести до більшого відповіді DA на вплив стресу. Дійсно, видалення основного джерела ендогенних глюкокортикоїдів за допомогою хірургічної або фармакологічної блокади (метірапону) зменшує розвиток індукованої лікарською речовиною DA сенсибілізації.17

Раніше ми повідомляли про стійке збільшення вивільнення ДА на повторну експозицію стимуляторів у здорових людей, які перенесли субхронічний режим застосування d-амфетаміну (три дози протягом 1 тижня) при тестуванні принаймні 2 тижнів після останньої дози стимулятора. як доказ нейрохімічної сенсибілізації.18 Дане дослідження слідує за цим первинним спостереженням18 перевірити гіпотезу про те, що той самий режим d-амфетаміну призведе до більшого відповіді DA на психосоціальний стрес, що застосовується 2 тижнів після останньої дози стимулятора; тобто свідчення перехресної сенсибілізації.

На початок сторінки 

Матеріали та методи

Учасниками

Здорових чоловіків набирали через онлайн-рекламу в університетській мережі та місцевих газетах. Після телефонного інтерв'ю для оцінки початкового права, учасники пройшли повний лабораторний скринінг, включаючи: (1) напівструктуровану психіатричну інтерв'ю (Структурований клінічний інтерв'ю для DSM-IV: видання пацієнта, SCID-NP),19 (2) повний медичний огляд, включаючи лабораторне тестування та електрокардіограму та (3) заходи самоповаги та тривоги ознак, включаючи анкету компетентності та контролю,20 шкалу самооцінки Розенберга21 та інвентаризації тривоги щодо стану.22 Основні критерії виключення включали: (1) основне медичне / неврологічне захворювання або застосування ліків, які можуть впливати на функцію мозку або змішувати результати томографії позитронної емісії (ПЕТ); (2) особиста або сімейна історія розладів Axis I; (3) регулярне минуле або теперішнє вживання наркотиків (тобто вплив на стимулюючі препарати або галюциногени / седативні засоби за останні 12 місяці); (4) довічне використання стимуляторів, седативних засобів або галюциногенів, що перевищує чотири загальні експозиції; (5) часте вживання тютюну (більше або дорівнюєСигарети 5 в день); (6) часте використання каннабіса (більше ніж два прийоми на тиждень); (7) тестування позитивного результату на екрані токсикології сечі для незаконного вживання наркотиків у дні дослідження (Triage-TM); та (8), що відповідає критеріям виключення з інших зображень ПЕТ / магнітного резонансу (МРТ) (див Додаткова інформація). Дослідження було схвалено Радою з етики досліджень Монреальського неврологічного інституту. Всі учасники надали письмову інформовану згоду.

 

Огляд дизайну

Прийнятні учасники отримали або d-амфетамін (0.3 мг кг-1, перорально) або плацебо на три окремі дні, кожні ХНУМХ год, в тому ж середовищі (на ПЕТ-порталі), після подібних процедур і оцінок, як у нашому початковому дослідженні.18 Всі учасники пройшли три 60-хвилинні PET [11C] сеанси расклоприд сканування (~ 7 mCi), під час яких вони піддавалися впливу на Монреальське завдання з зображенням стресу (MIST; малюнок 1). Один ПЕТ [11C] раклоприд сканування проводили з контрольним завданням (контроль MIST), тоді як два інших ПЕТ [11Сканування C] raclopride були отримані з завданням MIST-стрес для оцінки відповідей DA на стрес до (MIST 1) і 14 днів після останньої дози препарату (d-амфетамін або плацебо) (MIST 2). Всі учасники пройшли анатомічний T1-зважений МРТ з високою роздільною здатністю з метою реєстрації ПЕТ. Щоб мінімізувати вплив звикання на MIST, учасники виконували завдання MIST (до MIST) один раз перед першим PET-сеансом, оскільки звикання реакції стресу виявляється найсильнішим між першим і другим впливом на одне і те ж завдання стресу.23, 24 Учасникам було запропоновано швидко і утриматися від кофеїну і тютюну мінімум за 4 год до кожної сесії. Всі сім сеансів пройшли протягом періоду ~ 21 днів, як описано в малюнок 1 (Див. Додаткова інформація). Їм було доручено не використовувати будь-які препарати протягом усього періоду дослідження. Це було підтверджено негативним тестом на сечі на початку кожної сесії.

 
Малюнок 1.

Малюнок 1 - На жаль, ми не можемо надати доступний альтернативний текст для цього. Якщо вам потрібна допомога для доступу до цього зображення, зверніться до help@nature.com або автора

Експериментальне проектування дослідження. PreMIST = тренувальний сеанс перед першим ПЕТ [11C] раклоприд сканування. Контроль MIST = PET [11C] рацлоприд сканування у зв'язку з низьким завданням контролю стресу. MIST 1 = ПЕТ11C] расклоприд сканування зі стресовим завданням MIST до d-амфетаміну або режиму плацебо. MIST 2 = ПЕТ11C] рацлоприд сканування зі стресовим завданням MIST 14 днів після останньої дози препарату (d-амфетамін або плацебо). PET, позитронно-емісійна томографія.

Повна фігура і легенда (56K)

 

 

Експериментальне завдання стресу

MIST є перевіреним завданням стресу, заснованим на задачі Trier Mental Challenge25 і пристосовані для використання в середовищі візуалізації.26 Ми використали три блоки 12-min, кожна з чотирма сегментами 3-min. Під час виконання задачі арифметичні завдання представлені в сканері через екран комп'ютера. Учасники відповіли за допомогою комп'ютерної миші. Складність завдання та обмеження часу для кожного розрахунку коригуються автоматично за допомогою комп'ютерного алгоритму в реальному часі в залежності від продуктивності учасника, щоб бути трохи вищим за можливості кожного індивідуума. Після кожного випробування на екрані комп'ютера відображається відгук про продуктивність учасника (правильний, неправильний, тайм-аут); після кожного сегмента негативний зворотний зв'язок забезпечується двома додатковими способами: програмою та конфедератом. Учасників привели до думки, що їх продуктивність нижче очікувань, і було запропоновано збільшити продуктивність для задоволення вимог.

Показано, що це завдання викликає поведінкові та гормональні реакції на стрес і асоціюється з вивільненням стриарного ДА у здорових добровольців, у тому числі в його більш вентральній частині.26, 27 Під час проведення сенсомоторного контролю (MIST control) учасники виконували просту арифметику для хв. NUMX min, як описано вище, без часових обмежень, ознак видимого прогресу, звуку або негативного зворотного зв'язку. Учасники були проінформовані наприкінці останнього сеансу зі стресу ПЕТ, і їм сказали, що завдання було налаштовано, щоб бути поза їхніми розумовими здібностями і не призначене для вимірювання їх арифметичних навичок.

Суб'єктивні поведінкові зміни оцінювали за допомогою профілю станів настрою28 та інвентаризації тривоги щодо стану22 до і відразу після закінчення кожного експозиції MIST; а також в кінці сеансу тестування поза межами сканера (дані не показані). Зразки крові для вимірювання рівня кортизолу та частоти серцевих скорочень (MP100-Biopac Systems) збирали на початковому рівні та кожні 12 хв протягом кожного сеансу (малюнок 1).

Voxel-мудрі параметричні карти і t-статистика

Зображення ПЕТ були виправлені для артефактів руху між рамками29 та спільно зареєстровані на МРТ кожного індивідуума. Зображення МРТ і ПЕТ були лінійно перетворені в стереотаксичний простір з використанням шаблону Монреальського неврологічного інституту-305.30 [11C] Raclopride незмінний зв'язуючий потенціал (BPND=fNDBкористь/KD) оцінювали на кожному вокселе, використовуючи спрощений метод відліку тканин, з мозочковою корою, за винятком верміси, в якості еталонної області.31, 32 Воксел-мудрий t-карти порівняння BPND під час MIST 1 по відношенню до MIST 2 були створені з використанням залишкового парного t-тести з порогом t= 3.76 еквівалент P= 0.05 для всього обсягу пошуку stratum на основі теорії випадкового поля.33 Мета цього підходу полягає в виявленні змін BPND на воксельному рівні без апріорний анатомічна гіпотеза, отже, обхід деяких обмежень розміщення інтересу (VOI).27 Будь ласка, зверніться до Додаткова інформація для більш детального опису того, як визначено об'єм стриатного пошуку та статистичний поріг вокселя.

 

VOI аналіз

На МРТ кожної особи обирали три VOI, що включають лімбічну вентральну смугату, асоціативний стриатум (передкомиссуральний спинний путамін, передкомиссарний дорсальний хвостатий і посткомиссулярний хвост) і сенсомоторний стриатум. Розмежування VOI в грубі анатомічні структури мозку вперше було отримано шляхом застосування автоматичних процедур сегментації до анатомічної МРТ кожної людини.34 Кожен набір учасників VOI був уточнений вручну.18 Для вирівнювання шаблону VOI на динамічних даних PET і вилучення кривих активності в регіональному часі дані динамічної РАО для кожної індивідуума були усереднені по часовому вимірі і були спільно зареєстровані в МРТ.35 Оцінки середнього ВРND в цих VOI були витягнуті в трьох умовах сканування. Для кожного VOI було проведено повторний аналіз дисперсії з експериментальним станом (контроль MIST, MIST 1, MIST 2) як фактор-суб'єкт та одна міжгрупова субгрупа (плацебо, d-амфетамін) для дослідження відмінностей у BPND. Градуси свободи були виправлені з використанням тесту Greenhouse – Geisser у випадку несферичності, як визначено тестом Mauchly (див. Також Додаткова інформація).

 
Суб'єктивний настрій і психофізіологія

 

Результати вимірювання аналізувалися за допомогою дисперсійного аналізу повторних заходів. Підгрупа (плацебо проти d-амфетаміну) була між-суб'єктним фактором. Факторами для поведінкових даних у межах суб'єктів були експериментальні умови (контроль MIST, MIST 1, MIST 2) і час (вихідна лінія, постзадача). Для HR і кортизолу площа під кривими (обчислена як у вих. 36) для кожного експериментального умови був внутрішньо-суб'єктний фактор.

 
На початок сторінки 

результати

У дослідженні взяли участь 18 здорових чоловіків (d-амфетамін n= 9; плацебо n= 9). Один учасник (стан d-амфетаміну) відображав середні абсолютні зміни ВРND (по регіонах) під час впливу MIST 1 (контроль MIST 1 проти MIST) три стандартні відхилення вище середнього значення вибірки (і в п'ять разів вище, ніж зміни, повідомлені у відповідь на "стрес" у попередньому дослідженні з використанням MIST).27 Ці аномальні АТND Значення в цьому учаснику були майже напевно через технічну помилку. Отже, цей учасник був вилучений з аналізу. Учасники плацебо проти d-амфетамінових підгруп (Таблиця 1) не відрізнялися суттєво щодо демографічних або особистісних вимірів або в дозі11C] раклоприд в будь-якому з трьох сеансів PET (див Таблиця 1). Хоча введене кількість виявилося нижче після стресу 2 щодо стресу 1, цей ефект був незалежним від типу препарату (d-амфетамін або плацебо; P= 0.94).

 

Дослідження ПЕТ

Voxel-мудрі аналізи

 

Вплив стресового впливу перед повторюванням d-амфетамін або плацебо (MIST 1 проти контролю MIST). Стрес-експозиція до d-амфетамінової схеми (MIST 1 проти MIST) викликала змінну, але значну зниження стриатумної АТND значення, перш за все в путаменах. Величина зміни (% зменшення та розмір кластера) була дуже схожою для обох підгруп (Таблиця 2).

 

 

Вплив впливу стресу після повторного d-амфетаміну або плацебо (MIST 2 vs MIST 1)

 

Незважаючи на те, що вплив стресу перед режимом сенсибілізації d-амфетаміну викликав лише невеликі кластери, значно зменшився11C] раклоприд BPND значення (див. вище), індуковані стресом зниження ВРND після схем сенсибілізації були набагато більш поширеними (малюнок 2; Таблиця 2 та Таблиця 3). Ці великі кластери знизили БПND після повторного впливу стресу не спостерігалося після режиму плацебо.

 
Малюнок 2.

Малюнок 2 - На жаль, ми не можемо надати доступний альтернативний текст для цього. Якщо вам потрібна допомога для доступу до цього зображення, зверніться до help@nature.com або автора

Воксел-мудрий t-карти [11C] раклоприд BPND зміни під час MIST, які отримали повторні схеми d-амфетаміну (зліва, n= 8) і режими плацебо (праворуч, n= 9), відносно умови управління. MIST 1 – MIST 2 = зміна в [11C] раклоприд BPND під час другого впливу стресу відносно першого стресового впливу. А більше t-значення відображає більші зменшення11C] раклоприд BPND (тобто більшого вивільнення допаміну). ВРNDнезмінний зв'язуючий потенціал; MIST, Монреаль Imaging Стрес завдання.

Повна фігура і легенда (181K)

 

 

VOI аналізи

 

Аналізи VOI показали, що попереднє опромінення d-амфетаміновим режимом призвело до сильно змінних, але незначних змін11C] раклоприд BPND, а також не було суттєвих відмінностей між MIST 2 і MIST 1 у групі плацебо (Додаткова фігура S1). Проте, в контрольних умовах MIST 2 проти MIST, вторинні аналізи VOI показали, що в групі плацебо значне зниження ВРND спостерігалися в правому асоціативному стриатуме (F (2,16) = 4.44, P= 0.03), лівий вентральний стриатум (F (2,16) = 4.11, P= 0.04) і праворуч (F (2,16) = 3.76, P= 0.05) і ліворуч (F (2,16) = 4.94, P= 0.02) сенсомоторний стриатум.

 

Поведінка і психофізіологія

Настрій держави

 

У порівнянні з контролем MIST вплив стрессу MIST 1 призвів до підвищеної реакції «тривоги», що вимірюється профілем станів настрою (експериментальна умова × час: F (2,30) = 4.31, P= 0.02; MIST 1 проти контролю: (1,15) = 8.81; P= 0.01) та інвентаризації тривоги стану (експериментальна умова × час: F (2,30) = 4.12, P= 0.02; F (1,15) = 8.41; P= 0.01). Ці ефекти не спостерігалися при повторному опроміненні MIST у дні 21; ці ефекти не відрізнялися між підгрупами (d-амфетамін або плацебо). Значної кореляції між змінами в [11C] раклоприд BPND і поведінковий стрес-відповідь. Дивіться також Додаткова таблиця S1.

 
Фізіологічні заходи

 

MIST значно збільшив частоту серцевих скорочень під час першого ПЕТ-сканування MIST і повторного опромінення в 21 днів (основний ефект експериментального стану: F (2,30) = 18.58, P<0.001; MIST 1 проти контролю: F (1,15) = 19.66, P<0.001; MIST 2 проти контролю: F (1,15) = 19.81; P<0.001), але не було взаємодії з підгрупою (амфетамін, плацебо) або відмінностей між MIST 1 та MIST 2. Кортизол незначно збільшувався під час впливу MIST 1 (F (1,15) = 2.93; P= 0.107) і більш надійно при повторній експозиції MIST (у день 21; F (1,15) = 18.88; P= 0.001). Взаємодія підгрупи умов × показала тенденцію до значущості (F (2,30) = 3.15, P= 0.057), причому відповідь кортизолу під час повторного опромінення MIST більша після режиму d-амфетаміну (F (1,15) = 5.20; P= 0.038), відносно плацебо. Значних кореляцій між змінами в11C] раклоприд BPND і психофізіологічні або кортизолові стресові відповіді. Будь ласка, див Додаткова таблиця S2.

 
Рівні амфетаміну

 

Відповідно до нашого попереднього дослідження,18 Концентрації амфетаміну в плазмі підтвердили присутність стимулятора у всіх трьох сесіях однаково (див Додаткова інформація детальніше).

 
На початок сторінки 

Обговорення

В даному дослідженні досліджено, чи буде раніше виявлено, що режим експозиції d-амфетаміну викликає сенсибілізацію у добровольців, що призведе до більшої реакції на психосоціальний стрес. Результати цього дослідження надають попередні докази того, що він може. Відповідно до гіпотези, стрес-індуковані відповіді DA і гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі були значно більшими 14 днів після повторного режиму d-амфетаміну. Ці посилені відповіді, здається, узгоджуються з повідомленнями про перехресну сенсибілізацію у лабораторних тварин.8, 11, 37

Вивільнення DA в nucleus accumbens було добре задокументовано у експериментальних тварин після впливу стресових подій, таких як ураження електричним струмом, ущільнення хвоста та утримання тіла.38, 39, 40 У людини мало досліджень досліджували допамінергічні реакції на стрес. Відповіді ПД на психосоціальний стрес виглядають дуже мінливими і часто обмежуються сприйнятливими особами (наприклад, особи з низькою самооцінкою, історією низької материнської допомоги або ризиком психозу).26, 27, 41 Дане дослідження піднімає можливість того, що ці змінні відповіді можуть частково відображати диференційовані історії життя стресових переживань.

Відповідно до основної гіпотези тут було виявлено, що після повторного d-амфетаміну повторне вплив на стрес ще більше знизило ВРND цінності у здорових учасників. Ці результати нагадують спостереження змінених11C] - (+) - PHNO (a D2/D3 агоніст-ліганд) зв'язують відповіді у осіб з психозом, використовуючи цю лабораторну парадигму напруги.42 Наведені результати посилюють думку, що повторне вплив на наркотики, крім інших факторів уразливості (наприклад, генетичні), може підсумувати їх специфічні наслідки, щоб змінити реакції стресу в смугастих зонах і, можливо, ризик захворювань, пов'язаних з DA.

Зміни ВРND також спостерігалися після режиму плацебо. Зазначені зміни в підгрупі d-амфетаміну були регіонально специфічними, що відбувалися в лівому вентральному стриатуме і двосторонньо в задньому путамені. Доведено, що повторний стрес змінює мезо-кортиколімбічне вивільнення DA в моделях тварин.43 У людини попереднє опромінення, особливо стрес на ранній стадії, було визначено як один з важливих факторів розвитку психічних розладів пізніше в житті.44, 45 Хоча в даний час неможливо встановити пряму причинно-наслідковий зв'язок, було продемонстровано, що стрес раннього життя пов'язаний з посиленням вивільнення вентрального стриатума DA до подальшого стресу26 а також впливу психостимулятора пізніше в житті.46 Наші висновки знизили АТND (у підгрупі плацебо) підтримує попередню літературу, що повторне, неконтрольоване вплив на стрес само по собі може призвести до сенсибілізації.3 Повторне вплив стресу після d-амфетаміну (щодо плацебо) може призвести до різних ефектів у різних стриатичних субрегіонах.18

Незважаючи на те, що результати узгоджуються з дослідженнями, що демонструють підвищений стрес або викликані амфетаміном відповіді DA у лабораторних тварин, які раніше були піддані повторному амфетаміну,3 результати контрастують зі свідченнями аттенуйованих відповідей DA у пацієнтів з порушеннями вживання речовин (щодо контролю) після гострої проблеми з метилфенидатом або амфетаміном47, 48, 49 або впливу лабораторного стресу.41 Причини цього розбіжності залишаються неясними, але можуть відображати вже існуючі риси, тривалий ефект відміни у тих, хто має великі історії зловживання психоактивними речовинами, або перехід від DA до інших нейробіологічних субстратів, що опосередковують підвищені поведінкові відповіді на різні проблеми.50, 51, 52 Разом ці висновки підкреслюють необхідність систематичного вивчення механізмів сенсибілізації DA (перехресних) в клінічних зразках з різним рівнем попереднього впливу на лікарські засоби для подальшого розуміння актуальності сенсибілізації DA (перехресної) при виникненні та рецидиві наркотичної залежності / зловживання.

Сильні та обмежені можливості

Це дослідження отримало вигоду від вибору ретельно відібраної, однорідної вибірки чоловіків, які ретельно контролювалися щодо вживання наркотиків та стресових переживань протягом 30-денного періоду тестування, таким чином зводячи до мінімуму потенційні незручності. Однак було б цікаво визначити, чи можна узагальнити результати на інші зразки, включаючи жінок, пацієнтів або після впливу хронічного повторного стресу. Поздовжнє спостереження тут допомогло б.

Незважаючи на те, що цей розмір вибірки не відрізнявся від того, який був досліджений у попередніх дослідженнях сенсибілізації (включаючи наші власні), він не дозволив достовірного дослідження взаємодій вищого порядку між особистістю, психофізіологією та відповіддю DA. Більш великий зразок також дозволив би вивчити потенційну пом'якшувальну роль специфічних алелей / генотипів (наприклад, Met алеля COMT Val (158) Met поліморфізму, наприклад, у Hernaus та інші53). Аналогічно, наша вибірка може не забезпечити достатню статистичну потужність для виявлення значних кореляцій між BPND і поведінкові та фізіологічні заходи. Більш того, VOI-аналіз показав, що відповідь DA на повторну експозицію стресу після режиму d-амфетаміну сильно мінлива. Ця висока варіабельність є гіпотезою для того, щоб пояснити той факт, що спостережувані ефекти використовують t-карти не можуть бути підтверджені аналізом VOI. Альтернативно, локуси активації в t-Карти відрізнялися від кордонів VOI і, таким чином, не були виявлені за допомогою аналізу VOI. Дійсно, смугасті субрегіони, засновані на кортикальних функціональних зв'язках у людей, виявляються більшими за кількість, ніж запропонована тристоронньою моделлю.54

Хоча початкові стресові впливи викликали очікувані наслідки для HR і негативних станів настрою,55 повторне опромінення після субхронічного введення d-амфетаміну не викликало негативного настрою. Відсутність зниження настрою під час повторного опромінення може пояснюватися тим, що поведінкова сенсибілізація до психостимуляторів у здорових людей може бути виражена переважно як підвищення настрою, збудження або психомоторні ефекти18 зміни, які можуть навіть протидіяти негативним реакціям на психосоціальний стрес.

На підвищений відповідь DA на стрес в субхронічній підгрупі d-амфетаміну могло вплинути тестування учасників у середовищі, яке було поєднане з препаратом. Наприклад, у лабораторних тварин подразники, сполучені з лікарськими засобами, можуть полегшувати експресію сенсибілізації DA і викликати тривалий умовний вивільнення DA.56, 57 Наші попередні дослідження виявили докази цих самих ефектів у людей. Коли учасники проходили тестування в середовищі ПЕТ у лікарських засобах, ми отримали докази індукованої препаратом сенсибілізації DA18 і обумовлене вивільнення DA.58 Для порівняння, повторне опромінення середовища, пов'язаного з лікарським засобом, у відсутність дискретного препарату (капсула плацебо) не призвело до умовного відповіді DA. Оскільки, в даному дослідженні, наш остаточний виклик стресу був наданий в середовищі-спареному середовищі без капсули плацебо, можливо, що експресія перехресної сенсибілізації була збільшена за рахунок стимулювання ліків і пар, що відображає щось інше, ніж додавання разом узгоджених та стрес-індукованих відповідей DA.59, 60

Хоча сила дослідження полягала у використанні добре перевіреного методу [11C] раклоприд чутливий тільки до змін вивільнення DA в смугастому тілі. Було б цікаво вивчити, чи відбувається перехресна сенсибілізація або сенсибілізація до стресу в екстрастратальних зонах (наприклад, за допомогою [18F] fallypride). Дійсно, ми раніше демонстрували вивільнення DA в дорсальній медіальній префронтальній корі після гострого лабораторного психосоціального стресу.55

Іншим потенційним обмеженням є контрольований характер впливу стресу. Доклінічні дослідження розрізняли два специфічних класу стресових факторів у їх здатності викликати сенсибілізацію: «контрольовані» проти «неконтрольованих» подій.61 Неконтрольований, переривчастий стрес є ключовою особливістю стресових подій, які викликають нейробіологічні зміни, що призводять до перехресної сенсибілізації.62, 63 З етичних міркувань, учасникам було дозволено припинити експеримент у будь-який час, який вони вибирали, що, можливо, зменшило сприйнятливу ситуацію, що дозволило б отримати певний рівень «контролю», що могло б вплинути на «реакцію» стресу, таким чином на «сенсибілізацію» до стресу.

Нарешті, хоча учасники були ретельно перевірені на використання наркотиків у минулому, і на початку кожного сеансу був проведений тест на сечі, деякі учасники раніше вживали тютюн або каннабіс, а терміни останнього впливу нікотину не підтверджувалися. шляхом аналізу крові. На підставі даних, отриманих у тварин, повторне вплив нікотину або каннабісу може викликати сенсибілізацію,64 можна було б стверджувати, що учасники, які раніше курили, можуть вже бути сенсибілізованими, отже теоретична можливість іншої плутанини. Однак кількість попереднього впливу на нікотин або каннабіс була дуже низькою. Більш того, група d-амфетаміну та плацебо істотно не відрізнялася за їх попереднім використанням, і ефект від режиму стрес-амфетаміну все ще можна було спостерігати, незважаючи на потенційний вплив минулого використання.

На початок сторінки 

Резюме та висновок

Дане дослідження надає попередні експериментальні дані в природних умовах що сенсибілізація Д. до психостимуляторів може узагальнити стрес у людей. Явища, подібні до сенсибілізації, часто пропонувалися враховувати стрес-індуковані рецидиви в залежності або психоз, тобто в розладах, в яких DA, як вважають, мають головну роль.2, 65 У даному дослідженні попередньо були визначені ефекти, пов'язані з амфетаміном, які потенційно можуть бути пов'язані з тим, як повторне опромінення ліків поступово призводить до початку або рецидиву, особливо для передбачуваних захворювань, пов'язаних з DA, коли хтось піддається подальшим життєвим стресорам.

Цікаво, що повторне вплив тільки на стрес також викликало деяке вивільнення ДА в смужку. Проте, хоча і спекулятивний, він пропонує певну підтримку теорії, що повторні стресори з або без стимуляторів можуть викликати каскад нейробіологічних подій.66 що також може впливати на початок або рецидив до ряду порушень, пов'язаних з DA. Зокрема, передбачалася, висвітлювалася і обговорювалася особлива роль «сенсибілізації» до повторного «стресу».

Попередні дослідження підняли можливість того, що сенсибілізація та перехресна сенсибілізація можуть бути актуальними для розвитку та вираження психіатричної феноменології у вразливих осіб.4, 5, 6, 7, 67 Наприклад, у дослідженні користувачів кокаїну, які пережили індуковані лікарськими засобами психотичні реакції, 65% повідомили про те, що вони стали більш сприйнятливими до цих ефектів (тобто, параноїдні ідеї стали більш серйозними або були викликані більш низькими дозами, що свідчить про поведінкову сенсибілізацію), і ці особи були більш схильні рецидивувати до вживання наркотиків під час подальшого спостереження, оскільки вони індексуються більшою кількістю повторних госпіталізацій.5 Більш чітко визначити, чи є сенсибілізація ДА основою для підвищеної сприйнятливості до цих та інших проблем, потребують дослідження поздовжніх поведінкових, нейровізуальних та психофармакологічних проблем. Більше того, важливо визначити актуальність сенсибілізації та перехресної сенсибілізації до неспецифічного зниження порогу для різних симптомів проти специфічних симптомів; наприклад, реагування на вегетативну систему, гострі реакції тривоги, психотичні «перерви», маніакальні симптоми, включаючи підвищену цільову поведінку і відновлення прийомів пошуку та використання наркотиків. Хоча твердження про те, що справжні спостереження можуть бути узагальнені до психіатричних зразків, є переконливим, поки що це ще не підтверджено.

На початок сторінки 

Conflict of interest

Автори не оголошують конфлікту інтересів.

На початок сторінки 

посилання

  1. Ліберман JA, Шейтман BB, Kinon BJ. Нейрохімічна сенсибілізація в патофізіології шизофренії: дефіцити та дисфункція нейрональної регуляції та пластичності. Нейропсихофармакологія 1997; 17: 205–229. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
  2. Leyton M, Vezina P. Допамінові злети та падіння у вразливості до залежностей: модель нейророзвитку. Тенденції Pharmacol Sci 2014; 35: 268–276. | Стаття | PubMed |
  3. Kalivas PW, Stewart J. Передача дофаміну в ініціації та експресії спричиненої наркотиками та стресом сенсибілізації рухової активності. Brain Res Brain Res Rev 1991; 16: 223–244. | Стаття | PubMed | CAS |
  4. Ангріст Б. М., Гершон С. Феноменологія експериментально викликаного психозу амфетаміну - попередні спостереження. Biol Psychiatry 1970; 2: 95–107. | PubMed | CAS |
  5. Бартлетт Е, Холлін А, Чепмен Б, Ангріст Б. Селективна сенсибілізація до ефектів кокаїну, що викликають психоз: можливий маркер вразливості до рецидиву залежності? Нейропсихофармакологія 1997; 16: 77–82. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
  6. Pierre PJ, Vezina P. Схильність до самостійного введення амфетаміну: внесок у відповідь на новизну та попередній вплив препарату. Психофармакологія 1997; 129: 277–284. | Стаття | PubMed | CAS |
  7. Хукс MS, Jones GH, Liem BJ, Justice JB Jr. Сенсибілізація та індивідуальні відмінності до ІМ амфетаміну, кокаїну чи кофеїну після повторних внутрішньочерепних вливань амфетаміну. Ann NY Acad Sci 1992; 654: 444–447. | Стаття | PubMed |
  8. Antelman SM, Eichler AJ, Black CA, Kocan D. Взаємозамінність стресу та амфетаміну при сенсибілізації. Наука 1980; 207: 329–331. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
  9. Пірс Р.К., Калівас П.В. Схема моделі вираження поведінкової сенсибілізації до амфетаміноподібних психостимуляторів. Brain Res Brain Res Rev 1997; 25: 192–216. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
  10. Pani L, Porcella A, Gessa GL. Роль стресу в патофізіології дофамінергічної системи. Мол Психіатрія 2000; 5: 14–21. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
  11. Barr AM, Hofmann CE, Weinberg J, Phillips AG. Вплив повторного періодичного d-амфетаміну викликає сенсибілізацію осі HPA до наступного стресора. Нейропсихофармакологія 2002; 26: 286–294. | Стаття | PubMed |
  12. Нікуліна Є.М., Ковінгтон ВІН 3-й, Ганшов Л., Хаммер Р.П., Міцек К.А. Довготривала поведінкова та нейрональна перехресна сенсибілізація до амфетаміну, спричинена повторним нетривалим стресом соціального ураження: Фос у вентральній тегментальній зоні та мигдалині. Неврологія 2004; 123: 857–865. | Стаття | PubMed | CAS |
  13. Leyton M, Stewart J. Під впливом удару стопи сенсибілізує локомоторну реакцію на наступний системний морфін та внутрішньоядерний накопичувальний амфетамін. Pharmacol Biochem Behav 1990; 37: 303–310. | Стаття | PubMed |
  14. Matuszewich L, Carter S, Anderson EM, Friedman RD, McFadden LM. Стійка поведінкова та нейрохімічна сенсибілізація до гострої ін’єкції метамфетаміну після непередбачуваного стресу. Behav Brain Res 2014; 272: 308–313. | Стаття | PubMed |
  15. Prasad BM, Sorg BA, Ulibarri C, Kalivas PW. Сенсибілізація до стресу та психостимуляторів. Залучення передачі дофаміну проти осі HPA. Ann NY Acad Sci 1995; 771: 617–625. | Стаття | PubMed |
  16. Piazza PV, Le Moal ML. Патофізіологічні основи вразливості до зловживання наркотиками: роль взаємодії між стресом, глюкокортикоїдами та дофамінергічними нейронами. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1996; 36: 359–378. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
  17. Рейд М.С., Хо Л.Б., Толлівер Б.К., Волковіц О.М., Бергер С.П. Часткове скасування спричиненої стресом поведінкової сенсибілізації до амфетаміну після лікування метирапоном. Мозок Res 1998; 783: 133–142. | Стаття | PubMed |
  18. Boileau I, Dagher A, Leyton M, Gunn RN, Baker GB, Diksic M та ін. Моделювання сенсибілізації до стимуляторів у людей: дослідження раклоприду / позитронної емісійної томографії [11C] у здорових чоловіків. Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 1386–1395. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
  19. Перший MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JBW. . Структурований клінічний інтерв'ю для розладів вісі I DSM-IV-TR, версії досліджень, видача без пацієнта. SCID-I / NP: Нью-Йорк, Нью-Йорк, США, 2002.
  20. Pruessner JC, Hellhammer DH, Kirschbaum C. Вигорання, сприйнятий стрес та реакція кортизолу на пробудження. Psychosom Med 1999; 61: 197–204. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
  21. Розенберг М. Суспільство і підліткове самосвідомість. Wesleyan University Press: Міддлтон, Кентуккі, США, 1989.
  22. Spielberger CD, Gorsuch RL, Lushene RE. Посібник з інвентаризації тривожності державних ознак. Психологи-консультанти: Palo Alto, CA, США, 1970.
  23. Кіршбаум С, Пруссер Ю.С., Камінь А.А., Федеренко І., Гааб Дж., Лінц Д та ін. Стійкі реакції високого кортизолу на повторний психологічний стрес у субпопуляції здорових чоловіків. Psychosom Med 1995; 57: 468–474. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
  24. Schommer NC, Hellhammer DH, Kirschbaum C. Дисоціація між реактивністю осі гіпоталамус-гіпофіз-наднирники та симпатико-наднирково-медулярна система на повторний психосоціальний стрес. Психосом Мед 2003; 65: 450–460. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
  25. Pruessner JC, Hellhammer DH, Kirschbaum C. Низька самооцінка, індукована недостатність та реакція на адренокортикальний стрес. Pers Indiv Differ 1999; 27: 477–489. | Стаття |
  26. Pruessner JC, Champagne F, Meaney MJ, Dagher A. Вивільнення дофаміну у відповідь на психологічний стрес у людини та його взаємозв’язок із доглядом матері на ранніх термінах: дослідження позитронно-емісійної томографії з використанням раклоприду [11C] J Neurosci 2004; 24: 2825–2831. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
  27. Соліман А, О'Дрісколл, Джорджія, Прусснер Дж, Холахан, Ал, Буало І, Ганьон Д та ін. Індуковане стресом вивільнення дофаміну у людей із ризиком психозу: дослідження [11C] раклоприду ПЕТ. Нейропсихофармакологія 2008; 33: 2033–2041. | Стаття | PubMed | ISI |
  28. Lorr M, McNair DM, Fisher SU. Докази стану біполярного настрою. J Pers Assess 1982; 46: 432–436. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
  29. Costes N, Dagher A, Larcher K, Evans AC, Collins DL, Reilhac A. Корекція руху багатокадрових даних ПЕТ при картографуванні нейрорецепторів: перевірка на основі симуляції. Neuroimage 2009; 47: 1496–1505. | Стаття | PubMed | ISI |
  30. Коллінз DL, Neelin P, Peters TM, Evans AC. Автоматична тривимірна міжреєстраційна реєстрація об'ємних даних MR у стандартизованому просторі Талайраха. J Comput Assist Томогр 3; 1994: 18–192. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
  31. Ламмерцма А.А., Юм СП. Спрощена еталонна модель тканини для досліджень рецепторів ПЕТ. Neuroimage 1996; 4: 153–158. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
  32. Ганн Р.Н., Ламмерцма А.А., Юм С.П., Каннінгем В.Дж. Параметричне зображення зв'язування ліганд-рецептор у ПЕТ із використанням спрощеної моделі контрольної області. Neuroimage 1997; 6: 279–287. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
  33. Уорслі К.Дж., Марретт С., Неелін П., Вандал А.С., Фрістон К.Дж., Еванс А.С. Уніфікований статистичний підхід для визначення значущих сигналів на зображеннях мозкової активації. Map Brain Map 1996; 4: 58–73. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
  34. Коллінз Л., Еванс А.С., Холмс С, ТМ Петерс. Автоматична сегментація 3D нейро-анатомічних структур з МРТ. Обробка інформації в медичній візуалізації. Vol. 3. Kluwer: Dordrecht, 1995.
  35. Еванс AC, Marrett S, Neelin P, Коллінз L, Worsley K, Dai W та ін. Анатомічне відображення функціональної активації в стереотаксичному координатному просторі. Neuroimage 1992; 1: 43–53. | Стаття | PubMed | CAS |
  36. Прусснер JC, Кіршбаум C, Meinlschmid G, Hellhammer DH. Дві формули для розрахунку площі під кривою представляють показники загальної концентрації гормону в залежності від часу. Психонейроендокринологія 2003; 28: 916–931. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
  37. Круз ФК, Марін МТ, Лео РМ, Планета КС. Індукована стресом перехресна сенсибілізація до амфетаміну пов’язана зі змінами в дофамінергічній системі. J Neural Transm 2012; 119: 415–424. | Стаття | PubMed |
  38. Abercrombie ED, Keefe KA, DiFrischia DS, Zigmond MJ. Диференціальний ефект стресу в природних умовах вивільнення дофаміну в смугастому тілі, ядрі і в медіальній лобовій корі. J Neurochem 1989; 52: 1655–1658. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
  39. Finlay JM, Zigmond MJ. Вплив стресу на центральні дофамінергічні нейрони: можливі клінічні наслідки. Neurochem Res 1997; 22: 1387–1394. | Стаття | PubMed | CAS |
  40. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Вище і довше спричинене стресом підвищення концентрації дофаміну в ядрі скупчення тварин, схильних до самостійного введення амфетаміну. Дослідження мікродіалізу. Мозок Res 1993; 602: 169–174. | Стаття | PubMed | CAS |
  41. Мізрахі Р, Кенк М, Суріджан I, Бойло I, Георгій Т. П., Маккензі К та ін. Індукована стресом реакція допаміну у пацієнтів із клінічно високим ризиком шизофренії з одночасним вживанням конопель та без нього. Нейропсихофармакологія 2014; 39: 1479–1489. | Стаття | PubMed |
  42. Mizrahi R, Addington J, Русян П.М., Суріджан I, Ng A, Boileau I та ін. Підвищений викид допаміну, викликаний стресом, при психозі. Biol Psychiatry 2012; 71: 561–567. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
  43. Tidey JW, Miczek KA. Соціальне ураження стресом вибірково змінює мезокортиколитическое вивільнення допаміну: a в природних умовах дослідження мікродіалізу. Brain Res 1996; 721: 140–149. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
  44. McLaughlin KA, Kubzansky LD, Dunn EC, Waldinger R, Vaillant G, Koenen KC. Соціальне середовище дитинства, емоційна реактивність на стрес та розлад настрою та тривожність протягом усього життя. Тривожна тривога 2010; 27: 1087–1094. | Стаття | PubMed |
  45. Booij L, Tremblay RE, Szyf M, Benkelfat C. Генетичні та ранні впливи навколишнього середовища на систему серотоніну: наслідки для розвитку мозку та ризик для психопатології. J Psychiatry Neurosci 2015; 40: 5–18. | Стаття | PubMed |
  46. Освальд Л.М., Жезл Г.С., Кувабара Х., Вонг Д.Ф., Чжу С., Брашич Дж. Історія дитячих негараздів позитивно пов’язана з реакціями вентрального смугастого дофаміну на амфетамін. Психофармакологія 2014; 231: 2417–2433. | Стаття | PubMed |
  47. Мартінес Д, Гіл Р, Сліфштейн М, Хван Д.Р., Хуан Я, Перес А та ін. Алкогольна залежність пов'язана з притупленою передачею дофаміну в вентральному смугастому тілі. Biol Psychiatry 2005; 58: 779–786. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
  48. Волков Н.Д., Ван Г.Я., Фаулер Ю.С., Логан Дж. та ін. Зниження реактивності дофамінергічної реакції на смужки у детоксикованих кокаїнозалежних суб’єктів. Природа 1997; 386: 830–833. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
  49. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M та ін. Поглиблене зниження вивільнення дофаміну в стриатумі у знезаражених алкоголіків: можливе ураження орбітофронтальної зони. J Neurosci 2007; 27: 12700–12706. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
  50. Компакт-диск Gipson, Kalivas PW. Більше кокаїну - більше глутамату - більше залежності. Психіатрія Biol 2014; 76: 765–766. | Стаття | PubMed |
  51. Koob GF, Le Moal M. Зловживання наркотиками: гедонічна гомеостатична дисрегуляція. Наука 1997; 278: 52–58. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
  52. Лейтон М. Що не вистачає у дефіциті винагороди? J Psychiatry Neurosci 2014; 39: 291–293. | Стаття | PubMed |
  53. Ернаус Д, Колліп Д, Латастер Дж, Чекаріні Дж, Кеніс Г, Буй Л та ін. COMT Val158Met генотип вибірково змінює передфронтальне [18F] витіснення фаліприду та суб’єктивні відчуття стресу у відповідь на психосоціальний виклик стресу. PLoS One 2013; 8: e65662. | Стаття | PubMed |
  54. Choi EY, Yeo BT, Buckner RL. Організація стриату людини оцінюється за внутрішньою функціональною зв'язковістю. J Neurophysiol 2012; 108: 2242–2263. | Стаття | PubMed |
  55. Нагано-Саіто А, Дагер А, Буй L, гравій P, Вельфельд К, Кейсі КФ та ін. Індуковане стресом вивільнення дофаміну в медіальній префронтальній корі людини - дослідження 18F-фаліприду / ПЕТ у здорових добровольців. Синапс 2013; 67: 821–830. | Стаття | PubMed | ISI |
  56. Duvauchelle CL, Ikegami A, Asami S, Robens J, Kressin K, Castaneda E.Вплив контексту кокаїну на дофамін NAcc та поведінкову активність після багаторазового внутрішньовенного введення кокаїну. Brain Res 2000; 862: 49–58. | Стаття | PubMed |
  57. Weiss F, Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O. Контроль поведінки пошуку кокаїну за допомогою наркотичних асоційованих подразників у щурів: ефекти на відновлення загашених рівнів реакції на оперант та позаклітинного дофаміну в мигдалині і nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 4321–4326. | Стаття | PubMed | CAS |
  58. Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M та ін. Умовне вивільнення дофаміну у людини: позитронно-емісійна томографія [11C], дослідження раклоприду з амфетаміном. J Neurosci 2007; 27: 3998–4003. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
  59. Везіна П, Лейтон М. Кондиціоновані сигнали та вираження сенсибілізації стимуляторів у тварин та людей. Нейрофармакологія 2009; 56 (додаток 1): 160–168. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
  60. Робінсон Т.Є., Брауман К.Є., Кромбаг Х.С., Бадіані А.Модуляція індукції або експресії сенсибілізації психостимуляторів за обставин, що оточують прийом лікарських засобів. Neurosci Biobehav Rev 1998; 22: 347–354. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
  61. Cabib S, Puglisi-Allegra S. Стрес, депресія та мезолімбічна система дофаміну. Психофармакологія 1996; 128: 331–342. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
  62. MacLennan AJ, Maier SF. Виправлення ситуації та викликане стресом посилення стереотипії стимулятора у щурів. Наука 1983; 219: 1091–1093. | Стаття | PubMed |
  63. Анісман Х, Ган Б, Гофман Д, Захарко Р.М. Стресор викликав загострення персеверації, спричиненої амфетаміном. Pharmacol Biochem Behav 1985; 23: 173–183. | Стаття | PubMed |
  64. Везіна П, Макгіхі Д.С., Грін В.Н. Вплив нікотину та сенсибілізація поведінки, спричиненої нікотином. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007; 31: 1625–1638. | Стаття | PubMed | CAS |
  65. Хоус О.Д., Мюррей Р.М. Шизофренія: інтегрована соціально-розвивально-когнітивна модель. Lancet 2014; 383: 1677–1687. | Стаття | PubMed | ISI |
  66. Seo D, Tsou KA, Ansell EB, Potenza MN, Sinha R. Сукупна біда сенсибілізує нервову реакцію на гострий стрес: асоціація із симптомами здоров’я. Нейропсихофармакологія 2014; 39: 670–680. | Стаття | PubMed | ISI |
  67. Повідомлення РМ. Трансдукція психосоціального стресу в нейробіологію рецидивуючого афективного розладу. Am J Psychiatry 1992; 149: 999–1010. | Стаття | PubMed | ISI |