Динаміка нейрональних схем в залежності: винагорода, антиревізія і емоційна пам'ять (2009)

Фармакопсихіатрія. Авторський рукопис; доступний у PMC вересня 8, 2009.

Опубліковано в остаточному форматі:

PMCID: PMC2739305

NIHMSID: NIHMS140629

Остаточна редагована версія цієї статті видавця доступна за адресою Фармакопсихіатрія

Див. Інші статті у PMC cite опублікованої статті.

Перейти до:

абстрактний

Наркоманію розуміють як хронічну, рецидивуючу компульсивне вживання наркотиків зі значною дисрегуляцією гедонічних систем мозку. Компульсивне вживання наркотиків супроводжується зниженням функції субстратів мозку для посилення позитивного вживання наркотиків та набору субстратів мозку, що опосередковують негативне підкріплення мотиваційної відміни. Нейронні субстрати для мотиваційного виведення («темна сторона» залежності) передбачають набір елементів розширеної мигдалини та мозкових стресових систем, включаючи кортикотропін-вивільняючий фактор та норадреналін. Ці зміни, у поєднанні зі зниженою функцією винагороди, гіпотеза зберігаються у вигляді алостатичного стану, який формує потужне мотиваційне тло для рецидиву. Рецидив також передбачає ключову роль базової амігдали в опосередкуванні мотиваційних ефектів подразників, які раніше були пов'язані з пошуком наркотиків та відмовою від мотивації наркотиків. Базолатеральна мигдалина відіграє ключову роль у опосередкуванні емоційних спогадів загалом. Тут аргументована гіпотеза, що системи стресового мозку, активовані мотиваційними наслідками відміни наркотиків, можуть не лише стати основою для негативного підкріплення, що сприяє пошуку наркотиків, але й потенціюють асоціативні механізми, що підтримують емоційний стан та допомагають рухати алостатичний стан залежності.

Концептуальна основа

Наркоманія, відома також як залежність від речовин, - це хронічно рецидивуюче розлад, яке характеризується (1) примусом шукати та приймати наркотики, (2) втратою контролю над обмеженням споживання та (3) виникненням негативного емоційного стану (наприклад, дисфорія, тривожність, дратівливість) при недопущенні доступу до препарату (тут визначається як залежність). Хоча виникнення негативного емоційного стану не є усталеним критерієм залежності від речовини, визначеного Діагностичний і статистичний посібник з психічних розладів, 4th видання (DSM-IV, [4]), це відображення того, що було названо мотиваційним відходом. Як такий, він є одним із критеріїв DSM-IV і широко поширеним симптомом залежності [78]. Клінічно випадкове, але обмежене вживання наркотиків, що зловживають, відрізняється від компульсивного вживання наркотиків та виникнення хронічної наркоманії. Важливою метою нинішніх нейробіологічних досліджень є розуміння нейрофармакологічних та нейроадаптивних механізмів у межах конкретних нейроциркуляцій, що опосередковують перехід від випадкового, контрольованого вживання наркотиків та втрату поведінкового контролю над пошуком наркотиків та прийомом наркотиків, що визначає хронічну залежність. Наркоманія була сприйнята як розлад, який прогресує від імпульсивності до компульсивності в згорнутому циклі звикання, що складається з трьох етапів: зайнятість / передчуття, сп'яніння та відмова / негативний вплив [41, 44, 45].

Різні теоретичні точки зору, починаючи від експериментальної та соціальної психології до нейробіології, можуть накладатися на ці три етапи, які розуміються як підживлення один до одного, посилення і перехід від позитивного до негативного підкріплення. Позитивне підкріплення можна визначити як ситуацію, в якій подання стимулу збільшує ймовірність відповіді, а негативне підкріплення можна визначити як ситуацію, в якій усунення стимулу збільшує ймовірність відповіді. Нейрові субстрати за позитивними зміцнюючими властивостями прийому наркотиків та пошуку наркотиків переважали в галузі нейробіології залежності. Однак в останніх роботах було зосереджено увагу на негативних механізмах підкріплення, пов'язаних із усуненням негативного емоційного стану, пов’язаного з абстиненцією та тривалим утриманням стадії відміни / негативного впливу, та стадії зайнятості / очікування циклу звикання відповідно [34, 37]. Концептуальна основа базується на "мотиваційних" аспектах залежності та наголосі на переході від вживання наркотиків до залежності, коли виникнення негативного емоційного стану (наприклад, дисфорія, тривога, дратівливість; називається "темна сторона") виникає при доступі до наркотику запобігається і забезпечує ключову мотиваційну основу для встановлення залежності та її увічнення.

Два нейробіологічні схеми пропонуються як ключові для гедонічних аспектів мотивації до пошуку наркотиків: нейробіологічна схема, що бере участь у порушенні позитивних зміцнюючих властивостей наркотиків зловживання (вентральна смугасто-палідально-таламічна петля) та нейробіологічна схема, пов'язана з вербуванням негативно-підсилюючих властивостей наркотиків, що зловживають (розширена мигдалина) (малюнок 1). У цьому огляді буде вивчено нейробіологічні механізми звикання, які беруть участь у різних стадіях циклу звикання, з акцентом на пластичність нейроциклів, пов'язану з переходом від прийому наркотиків до наркоманії, мотиваційні ефекти відміни та затяжне утримання, і паралелі з емоційною пам’яттю, які допомагають підтримувати процес залежності.

малюнок 1 

Нейрова схема, пов'язана з трьома стадіями циклу звикання, препарати, які в даний час застосовуються для лікування, зосереджені на цих стадіях, і цілі, визначені в цьому огляді, стосуються цих стадій. Напої / сп’яніння етап: армування ...

Нейроциркуляція позитивного підкріплення, яка регулюється наркотиками зловживання

Система винагород мозку давно гіпотезується з моменту відкриття винагороди за електричну стимуляцію мозку або внутрішньочерепної самостимуляції [64] та відкриття того, що тварини будуть самостійно вводити наркотики без історії хвороби [81]. Нагорода за стимуляцію мозку передбачає широкомасштабну нейроциркуляцію мозку, але найбільш чутливі ділянки, визначені найнижчими порогами винагороди, включають траєкторію розшарування медіального переднього мозку, що з'єднує вентральну тегментальну зону з базальним переднім мозком [64]. Хоча спочатку великий акцент був зосереджений на ролі висхідних моноамінових систем у медіальному пучку переднього мозку, інші нонопамінергічні системи в медіальному пучку переднього мозку явно відіграють ключову роль [27]. Взаємодія лікарських засобів зловживання з гіпотезованою системою винагород підкреслюється спостереженням, що всі наркотики, що вживають зловживання, при гострому введенні знижують пороги винагороди за стимуляцію мозку [47].

Гострий підсилюючий ефект зловживань наркотиками опосередковується активацією систем дофаміну, серотоніну, опіоїдних пептидів та γ-аміномасляної кислоти (ГАМК), або прямими діями в базальному передньому мозку (зокрема, ядро ​​приєднується до центрального ядра міндалини ) або шляхом непрямих дій у вентральній тегментальній області [32, 35, 42, 61]. Багато доказів підтверджує гіпотезу про те, що мезолімбічна дофамінова система різко активується психостимулюючими препаратами під час самостійного введення обмеженого доступу. Хоча ін'єкції всіх лікарських засобів, що зловживають, підвищують рівень позаклітинного дофаміну в ядрах, вимірюваному в природних умовах мікродіаліз [14], значно менший приріст спостерігається в ядрах для етанолу, нікотину та опіоїдів під час самостійного введення [15, 97]. Крім того, на самостійне введення опіоїдів та етанолу не впливає селективне руйнування мезолімбічної дофамінової системи [16, 60, 66, 69]. Серотонінові системи, особливо ті, що включають серотонін 5-HT1B активація рецепторів в ядрах яєць, також були причетні до гострих підсилюючих ефектів психостимулюючих препаратів. Опіоїдні пептидні рецептори в вентральній смузі, в вентральній тегментальній зоні та мигдалині гіпотезують, що вони опосередковують гострий підсилюючий ефект самостійного введення опіоїдів та етанолу, багато в чому заснований на дії антагоністів опіоїдів. Антагоністи опіоїдів, що вводяться в ядро ​​акуменди та центральне ядро ​​мигдалини, особливо ефективні для блокування самооперації опіоїдів та етанолу [28, 92]. GABAergic системи активізуються до та післясинаптично в амігдалі етанолом у стані алкогольного сп’яніння, а антагоністи GABA вводяться в блок амігдали для самостійного введення етанолу (для огляду див. [35, 61]).

Нейронні субстрати та нейрофармакологічні механізми негативних мотиваційних ефектів відміни наркотиків можуть спричинити порушення роботи тієї ж нейрохімічної системи та нейроциркуляції, що пов'язані з позитивним посилюючим ефектом зловживання наркотиками, що називається внутрішньосистемною нейроадаптацією. Усі зловживання наркотиками призводять до підвищення порогових значень винагороди мозку під час гострого відміни [43], а в тваринних моделях переходу до залежності, підвищення порогових значень винагороди мозку (тобто зниження винагороди) тимчасово передує і сильно корелює зі збільшенням споживання наркотиків із розширеним доступом [1, 31] (малюнок 2).

малюнок 2малюнок 2 

(A) Зв'язок між підвищеними пороговими рівнями винагороди за внутрішньочерепну самостимуляцію (ICSS) та ескалацією споживання кокаїну. (Ліве) Відсоток зміни від базових порогів ICSS. (правий) Кількість ін'єкцій кокаїну, зароблених протягом першої години кожної ...

Під час такого гострого виведення відбувається зниження активності мезокортиколімбічної дофамінової системи, а також зниження функціональної активності в опіоїдних пептидах, ГАМК та глутаматних системах у ядрах та мигдалинах. Повторне введення психостимуляторів призводить до початкового полегшення нейротрансмісії дофаміну та глутамата в ядрах ядер [91, 96]. Однак хронічне введення призводить до зменшення дофамінергічної та глутаматергічної нейротрансмісії в ядрах приєднаних під час гострого виведення [29, 97], протилежні реакції механізмів трансдукції опіоїдних рецепторів в ядрах приєднання під час виведення опіоїдів [84], зміни в GABAergic нейротрансмісії під час відміни алкоголю [25, 71], та диференціальні регіональні зміни функції рецепторів нікотинового ацетилхоліну під час виведення нікотину.

Дослідження візуалізації зображень на людей у ​​наркоманів під час відміни або затяжного утримання показали результати, які відповідають результатам досліджень на тваринах. Дофамін D2 зниження рецепторів (гіпотеза відображає функціонування гіподопамінергічних речовин), і виникає гіпоактивність орбітофронтально-інфралімбічної системи кори [95]. Зниження функції нейромедіаторів винагороди суттєво сприяє негативному мотиваційному стану, пов'язаному з гострим абстиненцією наркотиків, і може спричинити тривалі біохімічні зміни, що сприяють клінічному синдрому затяжної абстиненції та вразливості до рецидивів.

Нейроциркуляція негативного посилення, пов'язаного з хронічним вживанням наркотиків зловживання

Темна сторона залежності [43] було висунуто гіпотезу про залучення довготривалої стійкої пластичності до активності нейронних ланцюгів, що опосередковують мотиваційні системи, що виникають при наборі антиреверсійних систем, що призводять до відхилення станів. Визначена вище стадія виведення / негативного впливу складається з ключових мотиваційних елементів, таких як хронічна дратівливість, емоційний біль, нездужання, дисфорія, алекситимія та втрата мотивації до природних винагород і характеризується у тварин підвищенням порогових значень винагороди під час відходу від усіх основні зловживання наркотиками. Antireward - це концепція, заснована на гіпотезі, що системи мозку існують для обмеження винагороди [41, 45].

Нейроанатомічне утворення, яке називається розширеною мигдалиною, може являти собою нейронаанатомічний субстрат для негативних впливів на функцію винагороди, визначених як протиреактивне. Розширена мигдалина складається з постільного ядра stria terminalis, центрального ядра мигдалини та перехідної зони в медіальній підрегіоні ядра accumbens (оболонки ядра язика acumbens). Кожна з цих областей має певну цитоархітектурну та схемоподібну схожість. Центральний відділ розширеної мигдалини отримує численні аференти лімбічних структур, таких як базолатеральна мигдалина та гіпокамп, і направляє еферентні речовини до медіальної частини вщентного блідості та латерального гіпоталамуса, тим самим додатково визначаючи конкретні ділянки мозку, що поєднують класичний лімбічний ( емоційні) структури з екстрапірамідною руховою системою [2].

Нейрохімічні системи в межах розширеної мигдалини, які забезпечують нейрохімічну основу антиревард, можуть бути обширними і відображати складну буферизовану систему для підтримки гедонічного гомеостазу [41]. Однак нейрохімічним фокусом для антиревантових нейромедіаторних систем є кортикотропін-вивільняючий фактор (CRF), норадреналін та динорфін. ХНН, норадреналін та динорфін рекрутуються під час хронічної дії наркотиків, викликаючи неприємні або стресоподібні стани під час відміни [36, 45].

Різні нейрохімічні системи, що беруть участь у модуляції стресу, також можуть бути залучені в нейроциркуляцію систем стресу мозку, намагаючись подолати хронічну наявність збуреного препарату та відновити нормальну функцію, незважаючи на наявність наркотику, що називається міжсистемною нейроадаптацією. Гіпоталамо-гіпофізарно-надниркова вісь і система стресу мозку, обидва опосередковані ХНН, дерегулюються хронічним прийомом наркотиків зловживання, із загальною реакцією на підвищений адренокортикотропний гормон та кортикостерон та на розширену амігдалу ХРН під час гострого відміни від усіх основних препаратів зловживання [43, 48]. Гостре виведення з наркотиків зловживання може також збільшити вивільнення норадреналіну в ядрі постільної смуги терміналу і знизити функціональний рівень нейропептиду Y (NPY) в мигдалині [65, 77].

Наприклад, при вживанні алкоголю ХНН ​​може відігравати ключову роль у опосередкуванні нейроендокринних, вегетативних та поведінкових реакцій на стрес і тривожність, які викликають надмірне пиття під час залежності [40]. Регіони розширеної мигдалини (включаючи центральне ядро ​​амігдали) містять великі кількості терміналів CRF, клітинних тіл та рецепторів у великій кількості та входять до складу «екстрагіпоталамічної» CRF-стресової системи [57]. Численні дослідження продемонстрували залучення розширеної системи амігдальної ЦРЛ до опосередкування поведінкових реакцій, пов’язаних зі страхом і тривогою [40]. Під час виведення етанолу екстрагіпоталамічні системи CRF стають гіперактивними, із збільшенням позаклітинної ХНН в межах центрального ядра міндалини та ядра ложа смугових терміналів залежних щурів [19, 58, 65, 99], і ця дисрегуляція систем ЦНС головного мозку є гіпотезою, що лежить в основі як посиленої тривожної поведінки, так і посиленого самовведення етанолу, пов'язаного з відміною етанолу. Підтримуючи цю гіпотезу, підтип неселективних антагоністів рецепторів CRF α-спіральний CRF9-41 і d-Phe CRF12-41 (внутрішньомозкового введення) зменшують як тривожну поведінку, спричинену абстиненцією етанолу, так і самостійне введення етанолу у залежних тварин [5, 93]. Антагоністи рецепторів CRF також послаблюють тривожну поведінку [68], а також самостійне введення етанолу щурам, залежним від етанолу [19]. Системне управління ХНН1 антагоністи мають подібні дії на тривожну реакцію, пов'язану з гострим і затяжним утриманням, і на самоприйом етанолу під час гострої відміни та затяжної абстиненції [36]. Ці дані говорять про важливу роль для ХНН, насамперед у центральному ядрі мигдалини, в опосередкуванні посиленого самовведення, пов'язаного із залежністю. Подібні результати спостерігаються при посиленому внутрішньовенному самовведенні, пов'язаному з розширеним доступом до героїну [24], кокаїн [85], і нікотин [21].

Ці результати говорять не лише про зміну функції нейротрансмітерів, пов’язаних з гострими підсилюючими ефектами зловживання наркотиками під час розвитку залежності, такими як зниження дофаміну, опіоїдних пептидів, серотоніну та GABA, а також набір системи CRF (малюнок 3). Додаткові міжсистемні нейроадаптації, пов'язані з мотиваційною відміною, включають активацію опіоїдної системи динорфіну / κ, активацію стресової системи норадреналіну та порушення регуляції антистресової системи мозку NPY [43]. Крім того, активізація стресових систем мозку може сприяти не тільки негативному мотиваційному стану, пов’язаному з гострим абстиненцією, але й вразливості до стресорів, що спостерігається під час тривалої абстиненції у людини. В цілому ці нейрохімічні дослідження (з нейробіології наркоманії) та нейроанатомічні дослідження (з поведінкової нейронауки) вказують на багатий субстрат для інтеграції емоційних стимулів, пов'язаних із «темною стороною звикання», що визначається як розвиток неприязного емоційного стану, що рухає. негативне підкріплення залежності.

малюнок 3 

Нейроциркуляція пов'язана з гострим позитивним підсилюючим ефектом зловживання наркотиками та негативним підсиленням залежності та тим, як вона змінюється при переході від незалежного прийому наркотиків до залежного прийому наркотиків. Основні елементи винагороди ...

Наркоманія і старечі: страх і біль

Інший переконливий аргумент щодо інтеграції розширеної мигдалини та емоційних станів походить від обширних даних Ле Дукса та його колег, які показали збіжність вираження умовної реакції страху в центральному ядрі мігдалини [50]. Дослідження нейроциркуляції зумовлених страхом показують, що слухові подразники слухової кори та біль соматосенсорної кори сходяться на бічній мигдалині, яка потім виступає в центральне ядро ​​мигдалини, щоб викликати різні вегетативні та поведінкові реакції на умовний страх [50]. Можливо, ще більш інтригуючою є гіпотеза про те, що центральне ядро ​​мигдалини є ключовим компонентом нейроциркуляції, що бере участь в емоційній обробці болю [67]. Спінозний (тригеміно) -понто-амігдалоїдний шлях, який виступає від спинного рогу до мезенцефальної парабрахіальної області до центрального ядра мигдалини, був прийнятий гіпотезою щодо участі в емоційній обробці болю [7]. У цих рамках біль являє собою розрив з гомеостатичними механізмами регуляції мозку, які опосередковують ноцицепцію.

Умовами, при яких опіоїди блокують біль і відновлюють гомеостаз, будуть ситуації болю, при яких опіоїд знімає біль і повертає суб'єкта до гомеостатичного гедонічного стану; таким чином, противникові процеси не потребують залучення. Однак якщо вводиться занадто багато опіоїдів, або через передозування або фармакокінетичні змінні, організм буде реагувати на це збурення із залученням опонентів. Гіпералгезія до опіоїдів може виникати у осіб, у яких опіоїд сам по собі розриває гомеостаз. Гіпералгезія набагато рідше виникає, коли опіоїд фактично відновлює гомеостаз. Повторне залучення опонентних процесів без часу, щоб система відновила гомеостаз, залучає не тільки гіпералгезію, але й аллостатичний процес, описаний нижче. Такі процеси можуть бути викликані обробкою надто високої дози опіоїду, лікуванням опіоїдом, коли доза перебільшує необхідність болю через фармакокінетичні проблеми та / або лікуванням суб'єкта, у якого насправді немає болю (Кооб Г.Ф., Шурман J, Гутштейн Н, неопубліковані результати).

Відкликання, затяжне утримання та алостаз

Розвиток неприязного емоційного стану, що спричиняє негативне посилення залежності, було визначено як "темна сторона" залежності [43, 45] і вважається, що є мотиваційним елементом відкликання гедонічної динаміки, відомої як процес опонента, коли початковим ефектом наркотиків є ейфорія. Визначений вище негативний емоційний стан, який включає стадію зняття / негативного впливу, складається з ключових мотиваційних елементів, таких як хронічна дратівливість, емоційний біль, нездужання, дисфорія, алекситимія та втрата мотивації до природних винагород у людини і відображається на моделях тварин за рахунок підвищення тривожної поведінки, дисфоричних реакцій та меж винагороди під час відмови від усіх основних зловживань. Як зазначалося вище, два процеси гіпотезують, що формують нейробіологічну основу для мотиваційного зняття: втрата функції в системах винагороди (всередині системи нейроадаптація) та набір стресу мозку або антиреверсійних систем (міжсистемна нейроадаптація) [38, 41]. У міру розвитку залежності та абстиненції набираються системи мозкового стресу, такі як ХНН, норадреналін та динорфін, що спричиняє неприємні або стресоподібні стани [45]. У той же час, в межах мотиваційних ланцюгів амігдали, розширеної вентральною смугою, функція винагороди зменшується. Поєднання зниження функцій нейротрансмітерів та набір антиреверсійних систем забезпечує потужне джерело негативного підкріплення, що сприяє нав'язливій поведінці та наркоманії.

Загальна концептуальна тема, яка тут аргументується, полягає в тому, що наркоманія являє собою розрив з гомеостатичними механізмами регуляції мозку, які регулюють емоційний стан тварини. Однак думка, що наркоманія являє собою просту розрив з гомеостазом, недостатня для пояснення низки ключових елементів залежності. Наркоманія, подібно до інших хронічних фізіологічних порушень, таких як високий кров'яний тиск, погіршується з часом, піддається значним впливам навколишнього середовища, і залишає залишковий нейроадаптивний слід, що дозволяє швидко «повторно залежати» навіть місяці та роки після детоксикації та утримання. Рецидив або повернення до наркоманії після періодів утримання є однією з основних характеристик залежності речовини від алкоголю. Запропоновано, що розвиток залежності відіграє важливу роль у підтримці компульсивного використання та рецидиву після періодів утримання.

У алкоголіків людини численні симптоми, які можна охарактеризувати негативними емоційними станами, зберігаються ще довго після гострого фізичного виведення з етанолу. Ці симптоми, після гострого виведення, мають тенденцію до афективного характеру та підгострого характеру і часто передують рецидиву. Негативні афективні стани, включаючи негативні емоції, такі як елементи гніву, фрустрації, смутку, тривоги та провини, є провідними причинами рецидиву [53]. Цей стан було названо "затяжним утриманням" і було визначене у людей, які виявляють рейтинг депресії Гамільтона ≥8 з наступними трьома пунктами, які послідовно відзначають суб'єкти: пригнічений настрій, тривожність та почуття провини [53]. Наприклад, повідомлялося, що втома та напруга зберігаються до 5 тижнів після відміни [3]. Показано, що тривога зберігається до 9 місяців [73], а також виявлено, що тривога та депресія зберігаються до 20-25% алкоголіків до 2 років після виведення.

Робота тварин з алкогольною залежністю показала, що попередня залежність може знизити "поріг залежності", таким чином, що раніше залежні тварини знову ставали залежними, проявляючи більш важкі фізичні симптоми відмови та тривожність, ніж групи, які вперше вживали алкоголь [6, 8]. Це підтверджує гіпотезу, що алкогольний досвід та розвиток залежності зокрема можуть призвести до відносно постійних змін у реакції на алкоголь. Однак рецидив часто виникає навіть після стихання гострих ознак відміни, що говорить про те, що нейрофармакологічні зміни, що виникають під час розвитку залежності, можуть зберігатися і поза остаточними явними ознаками відміни («синдром затяжного мотиваційного відміни»). Таке затяжне відкликання має мотиваційне значення. Історія залежності у щурів та мишей може призвести до тривалого підвищення рівня самостійного введення етанолу в щоденних сеансах 30 хв довгий час після гострого виведення та детоксикації [70, 72]. Збільшення самовведення також супроводжується підвищеною поведінковою чутливістю до стресорів та підвищеною реакцією на антагоністи рецепторів CRF [46]. Ці стійкі зміни в застосуванні етанолу та залишкова чутливість до стресорів можна довільно визначати як стан "затяжного утримання". Затяжне утримання у щура охоплює період після того, як гостра фізична абстиненція зникла, коли підвищення споживання етанолу над початковим рівнем та посилення поведінки реакція на стрес зберігається (2-8 тижні після виведення з хронічного етанолу). Постійне збільшення самоприйняття лікарських засобів під час затяжного утримання було висунуто гіпотезою, що воно передбачає алостатичну корекцію, що встановлює підвищення рівня винагороди за ліки (геледологічна толерантність) [42]. Ці характеристики наркоманії мають на увазі більше, ніж просто гомеостатична дисрегуляція гедонічної та виконавчої функцій, а швидше динамічний розрив з гомеостазом цих систем, який називають алостазом.

Алостаз, спочатку розроблений для пояснення стійкої захворюваності на збудження та вегетативні функції, визначається як "стабільність через зміни" [86]. Алостаз передбачає механізм подачі, а не механізми негативного зворотного зв’язку гомеостазу, з постійною повторною оцінкою потреби та постійною перестроюванням усіх параметрів до нових заданих значень. Таким чином, саме фізіологічний механізм, що дозволяє швидко реагувати на проблеми навколишнього середовища, стає двигуном патології, якщо не вистачає достатнього часу або ресурсів для відключення реакції (наприклад, взаємодія між ХНН, норадреналіном та динорфіном в базальному передньому мозку, що може призвести до патологічної тривоги та дисфорії) [33]. Аллостатичні механізми також припускають участь у підтримці функціонуючої емоційної системи мозку, що має значення для патології залежності [42]. Два компоненти, які гіпотезують для врахування негативного емоційного стану, пов'язаного із залежністю, - це зниження функції передавачів та ланцюгів винагород мозку та набір антиревардних або стресових систем мозку (малюнок 3). Неодноразові виклики, як це стосується зловживань наркотиками, призводять до спроб мозку через зміни молекулярної, клітинної та нейроциркуляції для підтримки стабільності, але за вартістю. Вартість - це погіршення негативного емоційного стану під час гострої та затяжної відміни і відповідає визначенню алостатичного навантаження [54]. Для розробленої тут структури наркоманії залишковий негативний емоційний стан вважається протилежною алостатичний стан [42]. Нижче викладена інтригуюча гіпотеза, що ті самі емоційні системи, які займаються відповіддю "бій чи політ", також можуть брати участь у консолідації спогадів, пов'язаних із залежністю.

Наркоманія, попередня та емоційна пам'ять

Багато доказів свідчить, що наркотики, а точніше психостимулятори, можуть підвищити когнітивні показники. Такі ефекти можуть включати дії на сприйняття, увагу, збудження та мотивацію, а також на навчання та пам’ять. Однак, можливо більш важливі для нейробіології наркоманії, зловживання наркотиками може змінити пам'ять про позитивні та негативні підсилюючі ефекти дії наркотиків. Ще більш інтригуючим є те, чи має пам’ять про дії наркотиків якийсь унікальний нейронний субстрат, який передає певну додаткову виразність таким пам яткам. Гіпотеза, яку слід враховувати, полягає в тому, що нейронні субстрати для темної сторони звикання значно перетинаються з нейронними субстратами «емоційної» пам’яті.

Багато доказів як на дослідженнях на людях, так і на тваринах підтверджує гіпотезу про те, що зловживання наркотиками може передавати умовно-позитивні підсилюючі властивості та обумовлені негативні підсилюючі властивості. Тваринні моделі тяги та рецидиву наркотиків продовжують розроблятися та удосконалюватися, але на сьогоднішній день значною мірою відображають вторинні джерела посилення, такі як умовне підкріплення [52, 87]. Умовно-підсилювальний підсилювач може бути визначений як будь-який нейтральний стимул, який набуває зміцнюючих властивостей через асоціації з первинним підсилювачем. В умовах умовної парадигми підкріплення, що включає самостійне введення наркотиків, випробовувані навчаються в оперантовій коробці, що містить два важелі, в яких відповіді на одному важелі призводять до короткого подразника з подальшим введенням наркотиків (активний важіль) та відповідей на другому важелі не мають наслідків протягом усього експерименту (неактивний важіль; [12, 82]). Згодом, здатність раніше нейтрального, парного подразника підтримувати реагування за відсутності ін'єкцій наркотиків забезпечує міру посилюючого значення подразника. Графіки арматури другого порядку можуть також використовуватися як міра умовно-посилюючих властивостей лікарських засобів [22]. Робота з приматами та щурами свідчить про те, що надійне реагування на кокаїн можна встановити за графіком другого порядку [79]. Неприйом лікарських препаратів або раніше нейтральні подразники в парі з доставкою ліків також можуть викликати пошук наркотиків після вимирання (відновлення). Наркотики або сигнали, пов'язані з самостійним введенням наркотиків або прогнозують самостійне введення наркотиків, можуть слугувати дискримінаційними стимулами, коли їх застосовувати невміло після вимирання і спричиняти відновлення поведінки, яка шукає наркотики [13, 82, 88]. Парадигма переваг умовного місця також забезпечує міру умовного посилення, яка концептуально схожа на заходи, передбачені парадигмами оператора. Написано кілька обширних відгуків про парадигму переваг місця [10, 89, 90, 94].

Нейронні субстрати для таких умовно-позитивних підсилюючих ефектів зловживання наркотиками, зокрема нейронних субстратів відновлення, передбачають активацію глутаматергічних шляхів від лобової кори до ядерних ядер та від базолатеральної мигдалини до центрального ядра мигдалини та ядра акамбенів ( для огляду див. [17, 30, 83].

Клінічно спостерігали умовне виведення опіату. Колишні наркомани-опіоїди часто повідомляють про симптоми, подібні до опіоїдної абстиненції, коли повертаються до середовища, пов’язаного із досвідом наркоманії [62]. В експериментальному дослідженні колишніх наркоманів-героїнів, які підтримували метадон, ін'єкції опіоїдних антагоністів неодноразово поєднувалися з тоном та запахом м’яти [63]. Подальше представлення лише тону та запаху викликало як суб'єктивні наслідки дискомфорту, так і об’єктивні фізичні ознаки відмови. Аналогічні ефекти спостерігаються як у моделей приматів, так і гризунів. Примати та гризуни, яким було дозволено самостійно вводити опіоїди внутрішньовенно 23-24 год на день, були оскаржені опіоїдним антагоністом та раніше нейтральним стимулом. Антагоніст опіоїдів викликав компенсаторно подібне збільшення відповіді на опіоїд. Після повторних пар, подання лише умовного подразника призводило до умовного збільшення відповіді на опіоїд, аналогічно тому, що спостерігалося лише з опіоїдним антагоністом [23, 31]. Умовні негативні підсилюючі ефекти зловживань наркотиками вивчалися лише в контексті опіоїдних препаратів на тваринних моделях, але включають базолатеральну мигдалину [80] та, можливо, асоціативні механізми, подібні умовно-позитивним зміцнюючим властивостям зловживання наркотиками. Однак емоційний компонент до умовного відмови також може набирати ланцюг напруги в мозку, пов'язаний з негативними зміцнюючими властивостями відміни наркотиків та тривалим утриманням. Дійсно, ця «емоційна пам’ять» може сприяти алостатичному стану, який гіпотезується, щоб увічнити тривалий відхід.

Нейрові субстрати для емоційної пам’яті були широко вивчені і перетинаються з деякими нейронними субстратами для умовного позитивного та негативного підкріплення, пов’язаного з наркотиками зловживання. Нейронні субстрати для емоційної пам’яті також утворюють інтригуючу нейрофармакологічну паралель з нейронними субстратами, пов’язаними з негативними емоційними станами, пов’язаними з утриманням від наркотичної залежності. Емоційне переживання часто пов'язане з тривалими і яскравими спогадами, які також були описані як "спогади про спалах" [11]. Ключовою областю мозку, яка опосередковує консолідацію таких емоційних спогадів, є базолатеральна мигдалина та конвергенція гормонів стресу та інших систем нейромодулюючої норадренергічної системи, що містяться в ній [55, 56]. У серії вишуканих досліджень МакГау, Руздендала та його колег було показано, що базолатеральна мигдалина опосередковує модулюючу дію гормони стресу надниркових залоз, що модулюють пам'ять, і відіграє ключову роль для норадренергічної активації. Базолатеральна система модулює консолідацію багатьох різних видів інформації. У дослідженнях на людях ступінь активації амгідали емоційним збудженням дуже корелює з подальшим відкликанням [9]. Крім того, як зазначалося вище, базолатеральна мигдалина відіграє ключову роль у опосередкуванні умовного позитивного та умовно-негативного підкріплення, пов’язаного із зловживанням наркотиками.

Роль норадренергічних механізмів у посиленні консолідації пам’яті була встановлена ​​в серії досліджень із ін’єкціями норадренергічних агоністів та антагоністів у базолатеральну мигдалину. Норепінефрин або норадренергічні агоністи, що вводяться безпосередньо в базолатеральну мигдалину відразу після тренінгу, полегшують пам'ять про емоційно збуджуючі завдання, такі як уникнення гальмування [18], умовний контекст страхування [49], просторове завдання водного лабіринту [26] та завдання розпізнавання об’єктів [74]. Посттренінг-ін’єкції антагоністів β-норадренергічних речовин мали протилежний ефект, погіршуючи консолідацію пам'яті емоційно збуджуючих завдань [20, 26, 59]. Гормони надниркових залоз також сприяли консолідації емоційно збуджуючих завдань за допомогою взаємодії з норадренергічними механізмами в базолатеральній мигдалині [75]. Зокрема, до цієї тези активація активації CRF в базолатеральній мигдалині через інгібування CRF-зв'язуючого білка викликала норадренергічне полегшення консолідації пам'яті [76]. Ці результати говорять про те, що CRF може відігравати вибіркову роль у закріпленні тривалих спогадів про емоційно збуджуючі переживання [76].

Інтеграція систем стресу головного мозку на двох рівнях міндалі може стати вагомою основою для переважного потягу до пошуку наркотиків у залежних осіб. Базолатеральна мигдалина має велику проекцію до центрального ядра мигдалини. Класично в умовах кондиціонування страху асоціативні процеси локалізуються до базолатеральної мигдалини, а вираз страху локалізується на виході мигдалини: центральному ядрі мигдалини. Таким чином, активація CRF та норадреналінової системи як в центральному ядрі мигдалини, так і в базолатеральній мигдалині може впливати на два окремі домени, які можуть поєднуватися для потенціалу кожного домену: негативний емоційний стан гострої відміни і затяжне утримання і консолідація спогадів про емоційне збудження переживання (малюнок 4). Наприклад, центральне ядро ​​мигдалини добре зафіксовано для виведення в області мозку, задіяні в емоційній експресії, такі як гіпоталамус та стовбур мозку. І навпаки, базолатеральна мигдалина гіпотезується, що опосередковує консолідацію спогадів про емоційно збуджуючі переживання за допомогою ядерних ядер, хвостатого ядра, гіпокампу та кору енторігіналу [56]. Під час обумовленого страху, дві конкуруючі моделі обробки інформації в емігдалі були висунуті гіпотезами про залучення під час навчання. У послідовної моделі інформація про умовний подразник та безумовний стимул надходить і асоціюється з BLA, і ця інформація потім передається в центральне ядро ​​міндалини для вираження страху. Альтернативно, паралельна модель пропонує, щоб базолатеральна мигдалина та центральне ядро ​​мигдалини виконували асоціативні функції [98]. Таким чином, гормональна, норадренергічна та ХНН може бути висунуто гіпотезою, що її активізують протилежні наслідки відміни наркотиків, щоб створити основу для негативного підкріплення, що сприяє пошуку наркотиків та потенціалу асоціативних механізмів, що підтримують емоційний стан, який допомагає керувати алостатичним станом залежності. .

малюнок 4 

Принципова схема, що підсумовує гіпотезовану залежність між мотиваційною залежністю та емоційною пам’яттю. Емоційні стани добре відомі, що викликають рецидив, і механізмом може бути паралельна дія, при якій негативний емоційний стан наркотиків ...

Подяки

Автор хотів би подякувати Майклу Арендесу за допомогу в підготовці цього рукопису. Дослідження підтримали гранти Національного інституту охорони здоров’я AA06420 та AA08459 з Національного інституту зловживання алкоголем та алкоголізмом, DA10072, DA04043 та DA04398 з Національного інституту зловживання наркотиками та DK26741 з Національного інституту діабету та захворювань травлення та нирок. Дослідження також підтримали Центр досліджень алкоголізму та наркоманії Пірсона. Це номер видання 19965 Науково-дослідного інституту Скриппса.

посилання

1. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Нейробіологічні докази гедонічного аллостазу, пов'язаного з ескалацією вживання кокаїну. Nat Neurosci. 2002; 5: 625 – 626. [PubMed]
2. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA. Амігдала і розширена мигдалина. В: Paxinos G, редактор. Нервова система щурів. Сан-Дієго: Академічна преса; 1995. стор. 495 – 578.
3. Alling C, Balldin J, Bokstrom K, Gottfries CG, Karlsson I, Langstrom G. Дослідження тривалості пізнього періоду відновлення після хронічного зловживання етанолом: поперечне дослідження біохімічних та психіатричних показників. Acta Psychiatr Scand. 1982; 66: 384 – 397. [PubMed]
4. Американська психіатрична асоціація. Діагностичний та статистичний посібник психічних розладів. 4. Вашингтон: американська психіатрична преса; 2000. перегляд тексту.
5. Болдуін HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. Антагоніст CRF повертає "анксіогенну" відповідь на виведення етанолу у щура. Психофармакологія. 1991; 103: 227 – 232. [PubMed]
6. Бекер ХК. Позитивна залежність між кількістю попередніх епізодів вилучення етанолу та серйозністю подальших вилучень етанолу. Психофармакологія. 1994; 116: 26 – 32. [PubMed]
7. Бестер Н, Менендес L, Бессон Дж. М., Бернар Дж. Ф. Спино (тригеміно) парабрахіогіпоталамічний шлях: електрофізіологічні докази участі у больових процесах. J Нейрофізіол. 1995; 73: 568 – 585. [PubMed]
8. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Наварро М. До багаторазового вилучення етанолу підвищують стрес-індуковану тривожну поведінку: інгібування CRF1- і антагоністи рецепторів бензодіазепіну та 5-НТ1aагоніст рецептора. Нейропсихофармакологія. 2005: 30: 1662 – 1669. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
9. Cahill L, Haier RJ, Fallon J, Alkire MT, Tang C, Keator D, W J, McGaugh JL. Активність амігдали при кодуванні корелює з тривалим, вільним відкликанням емоційної інформації. Proc Natl Acad Sci США. 1996; 93: 8016 – 8021. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
10. Carr GD, Fibiger HC, Phillips AG. Умовні переваги місця як міра винагороди за наркотики. В: Лібман Дж. М., Купер СЖ, редактори. Нейрофармакологічна основа винагороди. Вип. 1. Нью-Йорк: Oxford University Press; 1989. стор. 264 – 319. назва серії: Теми експериментальної психофармакології.
11. Conway MA. Спалахи спалаху. Hillsdale NJ: Лоуренс Ерльбаум; 1995.
12. Девіс WM, Smith SG. Роль умовних підсилювачів у ініціації, підтримці та вимиранні поведінки, яка шукає наркотики. Павловiан J Biol Sci. 1976; 11: 222 – 236. [PubMed]
13. Девіс WM, Smith SG. Умовне підкріплення як міра корисних властивостей ліків. В: Бозарт М.А., редактор. Методи оцінки посилюючих властивостей зловживаних препаратів. Нью-Йорк: Спрингер-Верлаг; 1987. стор. 199 – 210.
14. Di Chiara G, Bassareo V, Fenu S, De Luca MA, Spina L, Cadoni C, Acquas E, Carboni E, Valentini V, Lecca D. Допамін та наркоманія: ядро ​​обшиває оболонку зв'язку. Нейрофармакологія. 2004; 47 (додаткова 1): 227 – 241. [PubMed]
15. Doyon WM, York JL, Diaz LM, Samson HH, Chachowski CL, Gonzales RA. Активність дофаміну в ядрі накопичується під час фаз споживання перорального етанолу. Клініка алкоголю Exp Res. 2003; 27: 1573 – 1582. [PubMed]
16. Дворкін С.І., Герін Г.Ф., Co C, Goeders NE, Smith JE. Відсутність ефекту 6-гідроксидопамінного ураження ядра приєднується до внутрішньовенного введення морфіну. Фармакол Біохім Бехав. 1988; 30: 1051 – 1057. [PubMed]
17. Everitt BJ, Wolf ME. Психомоторна стимуляція звикання: перспектива нейронних систем. J Neurosci. 2002; 22: 3312 – 3320. помилка: 22 (16): 1a. [PubMed]
18. Пором B, Roozendaal B, McGaugh JL. Залучення альфа1-адренорецепторів до базолатеральної мигдалини в модуляції пам'яті. Eur J Pharmacol. 1999; 372: 9 – 16. [PubMed]
19. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Фактор, що вивільняє кортикотропін у центральному ядрі мигдалини, опосередковує посилене самовведення етанолу у виведених щурів, залежних від етанолу. J Neurosci. 2006; 26: 11324 – 11332. [PubMed]
20. Gallagher M, Kapp BS, Musty RE, Driscoll PA. Формування пам’яті: свідчення для конкретної нейрохімічної системи в мигдалині. Наука. 1977; 198: 423 – 425. [PubMed]
21. Джордж О, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. Активація системи CRF-CRF1 опосередковує збільшення індукованого виведенням нікотину у нікотинозалежних щурів. Proc Natl Acad Sci США. 2007; 104: 17198 – 17203. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
22. Гольдберг С.Р., Гарднер М.Л. Графіки другого порядку: розширені послідовності поведінки, контрольовані короткими стимулами навколишнього середовища, пов’язаними із самоприйомом ліків. В: Томпсон Т, Йохансон CE, редактори. Поведінкова фармакологія наркозалежності людини. Вип. 37. MD Rock Rockville: Національний інститут зловживання наркотиками; 1981. стор. 241 – 270. назва серії: дослідницька монографія NIDA [PubMed]
23. Goldberg SR, Kelleher RT. Поведінка контролюється плановими ін'єкціями кокаїну у мавп білки та резуса. J Exp Anal Behav. 1976; 25: 93 – 104. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
24. Greenwell TN, Funk CK, Cotton P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, Lee MJ, Zorrilla EP, Koob GF. Антагоністи рецепторів 1-рецептора, що вивільняють кортикотропін, знижують самовведення героїну у щурів довгого, але не короткого доступу. Наркоман Біол. 2009 у пресі. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
25. Grobin AC, Matthews DB, Devaud LL, Morrow AL. Роль GABAA рецептори при гострому та хронічному впливі етанолу. Психофармакологія. 1998; 139: 2 – 19. [PubMed]
26. Hatfield T, McGaugh JL. Норепінефрин, влитий у базолатеральну мигдалину після тренування, посилює утримання в просторовому завданні водного лабіринту. Neurobiol Learn Mem. 1999; 71: 232 – 239. [PubMed]
27. Ернандес G, Хамдані S, Раджабі Н, Коновер К, Стюарт Дж, Арванітогіаніс А, Шизгал П. Тривале стимулювання стимуляції медіальної пучки переднього мозку щурів: нейрохімічні та поведінкові наслідки. Бехав Невросі. 2006; 120: 888 – 904. [PubMed]
28. Heyser CJ, Roberts AJ, Schulteis G, Koob GF. Центральне введення антагоніста опіату знижує оральне введення етанолу щурам. Клініка алкоголю Exp Res. 1999; 23: 1468 – 1476. [PubMed]
29. Kalivas PW, McFarland K, Bowers S, Szumlinski K, Xi ZX, Baker D. Передача глутамату та звикання до кокаїну. В: Могаддам Б, Вовк М.Є., редактори. Глутамат та порушення пізнання та мотивації. Вип. 1003. Нью-Йорк: Нью-Йоркська академія наук; 2003. стор. 169 – 175. назва серії: Аннали Нью-Йоркської академії наук. [PubMed]
30. Kalivas PW, O'Brien C. Наркоманія як патологія поетапної нейропластики. Нейропсихофармакологія. 2008; 33: 166 – 180. [PubMed]
31. Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. Умовна відмова призводить до споживання героїну та зменшує чутливість до нагородження. J Neurosci. 2006; 26: 5894 – 5900. [PubMed]
32. Koob GF. Наркотики, що зловживають: анатомія, фармакологія та функції нагородження. Тенденції Pharmacol Sci. 1992; 13: 177 – 184. [PubMed]
33. Koob GF. Кортикотропін-вивільняючий фактор, норадреналін та стрес. Психіатрія біолів. 1999; 46: 1167 – 1180. [PubMed]
34. Koob GF. Алостатичний погляд на мотивацію: наслідки для психопатології. В: Бевінс Р.А., Бардо М.Т., редактори. Мотиваційні фактори в етіології зловживання наркотиками. Вип. 50. Лінкольн NE: Університет штату Небраска Прес; 2004. стор. 1 – 18. назва серії: Небраска-симпозіум з мотивації.
35. Koob GF. Нейробіологія звикання: нейроадаптаційний погляд, актуальний для діагностики. Наркоманія. 2006; 101 (додаткова 1): 23 – 30. [PubMed]
36. Koob GF. Роль мозкових стресових систем в залежності. Нейрон. 2008: 59: 11 – 34. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
37. Koob GF. Нейробіологічні субстрати для темної сторони компульсивності в залежності. Нейрофармакологія. 2009; 56 (додаткова 1): 18 – 31. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
38. Koob GF, Bloom FE. Клітинні і молекулярні механізми лікарської залежності. Наука. 1988: 242: 715 – 723. [PubMed]
39. Koob GF, Everitt BJ, Robbins TW. Нагорода, мотивація та залежність. В: Squire LG, Berg D, Bloom FE, Du Lac S, Ghosh A, Spitzer N, редактори. Фундаментальна нейронаука. 3. Амстердам: Академічна преса; 2008. стор. 987 – 1016.
40. Koob GF, Heinrichs SC. Роль фактору, що вивільняє кортикотропін, та урокортину у поведінкових реакціях на стресори. Мозок Рез. 1999; 848: 141 – 152. [PubMed]
41. Koob GF, Le Moal M. Зловживання наркотиками: гедонічна гомеостатична дисрегуляція. Наука. 1997: 278: 52 – 58. [PubMed]
42. Koob GF, Le Moal M. Наркоманія, дисрегуляція винагороди та аллостаз. Нейропсихофармакологія. 2001: 24: 97 – 129. [PubMed]
43. Koob GF, Le Moal M. Пластичність нагороди нейроциркуляції та "темна сторона" наркоманії. Nat Neurosci. 2005; 8: 1442 – 1444. [PubMed]
44. Koob GF, Le Moal M. Нейробіологічні механізми мотиваційних процесів супротивника в залежності. Філ Транс Королівське товариство B Biol Sci. 2008a; 363: 3113 – 3123. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
45. Koob GF, Le Moal M. Наркоманія та антиреверсивна система мозку. Енн Рев Психол. 2008b; 59: 29 – 53. [PubMed]
46. Koob GF, Zorrilla EP. Антагоністи фактора 1, що вивільняють кортикотропін. Діскав наркотиків сьогодні Ther Strat. Надіслано 2009
47. Корнецький C, Esposito RU. Ейфоригенні препарати: вплив на шляхи нагородження мозку. Fed Fed Proc. 1979; 38: 2473 – 2476. [PubMed]
48. Крик М. Дж., Кооб Г.Ф. Залежність від наркотиків: стрес та порушення регуляції шляхів нагородження мозку. Залежить алкоголь від наркотиків. 1998; 51: 23 – 47. [PubMed]
49. LaLumiere RT, Buen TV, McGaugh JL. Післятреніровані внутрішньо-базолатеральні вливання мигдалини норадреналіну посилюють консолідацію пам'яті для контекстуального кондиціонування страху. J Neurosci. 2003; 23: 6754 – 6758. [PubMed]
50. Le Doux JE, Iwata J, Cicchetti P, Reis DJ. Різні проекції центрального амігдалоїдного ядра опосередковують вегетативний та поведінковий кореляти умовного страху. J Neurosci. 1988; 8: 2517 – 2529. [PubMed]
51. Markou A, Koob GF. Внутрішньочерепні пороги самостимуляції як міра винагороди. В: Сагал А, редактор. Поведінкова нейронаука: практичний підхід. Вип. 2. Оксфорд: IRL Press; 1993. стор. 93 – 115.
52. Markou A, Weiss F, Gold LH, Caine SB, Schulteis G, Koob GF. Тваринні моделі тяги до наркотиків. Психофармакологія. 1993; 112: 163 – 182. [PubMed]
53. Мейсон BJ, Light JM, Escher T, Drobes DJ. Вплив позитивних та негативних афективних подразників та напоїв на заходи щодо тяги у алкоголіків, які не шукають лікування. Психофармакологія. 2008; 200: 141 – 150. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
54. McEwen BS. Алостаз та алостатичне навантаження: наслідки для нейропсихофармакології. Нейропсихофармакологія. 2000; 22: 108 – 124. [PubMed]
55. McGaugh JL Консолідація пам'яті та мигдалина: системна перспектива. Тенденції Neurosci. 2002; 25: 456. [PubMed]
56. McGaugh JL Емігдала модулює консолідацію спогадів емоційно збуджуючих переживань. Ann Rev Neurosci. 2004; 27: 1 – 28. [PubMed]
57. Merchenthaler I, Vigh S, Petrusz P, Schally AV. Імуноцитохімічна локалізація кортикотропін-вивільняючого фактора (ХНН) в головному мозку щурів. Am J Anat. 1982; 165: 385 – 396. [PubMed]
58. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Підвищення рівнів імунореактивності, що нагадує фактор позаклітинного кортикотропіну, виснаженого в міндалі під час стрімкого стрес та відведення етанолу, як виміряно методом мікродіалізу. J Neurosci. 1995; 15: 5439 – 5447. [PubMed]
59. Міранда MI, LaLumiere RT, Buen TV, Bermudez-Rattoni F, McGaugh JL. Блокада норадренергічних рецепторів в базолатеральній мигдалині погіршує смакову пам’ять. Eur J Neurosci. 2003; 18: 2605 – 2610. [PubMed]
60. Майєрс RD. Анатомічна «схема» в мозку, що опосередковує вживання алкоголю, виявлена ​​ТГП-реагуючими ділянками в лімбічній системі. Алкоголь. 1990; 7: 449 – 459. [PubMed]
61. Nestler EJ. Чи існує спільний молекулярний шлях до залежності? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445 – 1449. [PubMed]
62. O'Brien CP. Експериментальний аналіз факторів обумовлення наркотичної залежності людини. Pharmacol Rev. 1975; 27: 533 – 543. [PubMed]
63. O'Brien CP, Testa J, O'Brien TJ, Brady JP, Wells B. Умовна відмова наркотиків у людей. Наука. 1977; 195: 1000 – 1002. [PubMed]
64. Олдс Дж, Мілнер П. Позитивне підкріплення, вироблене електричною стимуляцією ділянки перегородки та інших областей мозку щурів. J Comp Physiol Psychol. 1954; 47: 419 – 427. [PubMed]
65. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Підвищений рівень позаклітинного CRF в ядрі шару термінальної смуги під час виведення етанолу та зменшення його подальшим прийомом етанолу. Фармакол Біохім Бехав. 2002; 72: 213 – 220. [PubMed]
66. Pettit HO, Ettenberg A, Bloom FE, Koob GF. Руйнування дофаміну в ядрі вибірково зменшує кокаїн, але не вводить героїн у щурів. Психофармакологія. 1984; 84: 167 – 173. [PubMed]
67. Ціна DD. Центральні нервові механізми, що взаємозв'язують сенсорні та афективні розміри болю. Mol Interv. 2002; 2: 392 – 403. [PubMed]
68. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Мікроін'єкція антагоніста фактора, що вивільняє кортикотропін, в центральне ядро ​​мигдалини повертає анксіогенно-подібні ефекти виведення етанолу. Мозок Рез. 1993a; 605: 25 – 32. [PubMed]
69. Rassnick S, Stinus L, Koob GF. Вплив 6-гідроксидопамінових уражень ядра ядра та мезолімбічної дофамінової системи на пероральне самовведення етанолу щурам. Мозок Рез. 1993b; 623: 16 – 24. [PubMed]
70. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Тривале збільшення добровільного споживання етанолу та регуляції транскрипції в головному мозку щурів після періодичної дії алкоголю. FASEB J. 2002; 16: 27 – 35. [PubMed]
71. Роберто М., Мадамба С.Г., Стоуффер Д.Г., Парсонс Л.Г., Сіггінс Г.Р. Збільшення вивільнення ГАМК в центральній мигдалині етанол-залежних щурів. J Neurosci. 2004: 24: 10159 – 10166. [PubMed]
72. Робертс AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Надмірне вживання етанолу після анамнезу: тваринна модель алостазу. Нейропсихофармакологія. 2000; 22: 581 – 594. [PubMed]
73. Roelofs SM. Гіпервентиляція, тривога, тяга до алкоголю: синдром підгострого алкогольного відміни. Алкоголь. 1985; 2: 501 – 505. [PubMed]
74. Roozendaal B, Castello NA, Vedana G, Barsegyan A, McGaugh JL. Норадренергічна активація базолатеральної мигдалини модулює консолідацію пам'яті розпізнавання об'єктів. Neurobiol Learn Mem. 2008a; 90: 576 – 579. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
75. Roozendaal B, Quirarte GL, McGaugh JL Глюкокортикоїди взаємодіють із базолатеральною амігдалою β-адренорецептор-cAMP / cAMP / PKA, впливаючи на консолідацію пам'яті. Eur J Neurosci. 2002; 15: 553 – 560. [PubMed]
76. Roozendaal B, Schelling G, McGaugh JL. Фактор, що вивільняє кортикотропін у базолатеральній мигдалині, посилює консолідацію пам’яті за допомогою взаємодії з β-адренорецептором-cAMP шляхом: залежність від активації глюкокортикоїдних рецепторів. J Neurosci. 2008b; 28: 6642 – 6651. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
77. Roy A, Pandey SC. Зниження клітинної експресії протеїну нейропептиду Y в структурах мозку щурів під час виведення етанолу після хронічного впливу етанолу. Клініка алкоголю Exp Res. 2002; 26: 796 – 803. [PubMed]
78. Рассел МАГ. Що таке залежність? В: Едвардс Г, редактор. Наркотики та наркотична залежність. Lexington MA: Lexington Books; 1976. стор. 182 – 187.
79. Schindler CW, Panlilio LV, Goldberg SR. Графіки другого порядку самостійного введення лікарських засобів тваринам. Психофармакологія. 2002; 163: 327 – 344. [PubMed]
80. Schulteis G, Ahmed SH, Morse AC, Koob GF, Everitt BJ. Умова та відмова від опіату: мигдалина пов'язує нейтральні подразники з агонією подолання наркоманії. Природа. 2000; 405: 1013 – 1014. [PubMed]
81. Шустер К.Р., Томпсон Т. Самоуправління та поведінкова залежність від наркотиків. Ann Rev Pharmacol Toxicol. 1969; 9: 483 – 502. [PubMed]
82. Шустер CR, Woods JH. Умовно-підсилююча дія подразників, пов'язаних із посиленням морфіну. Int JAddict. 1968; 3: 223 – 230.
83. Див. RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Наркоманія, рецидив та міндалина. В: Шиннік-Галлахер П, Пітканен А, Шехар А, Кейхіл Л, редактори. Амігдала у функції мозку: основні та клінічні підходи. Вип. 985. Нью-Йорк: Нью-Йоркська академія наук; 2003. стор. 294 – 307. назва серії: Аннали Нью-Йоркської академії наук.
84. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zarioriou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. Регіональне та клітинне картографування транскрипції, опосередкованої елементом відповіді на cAMP, під час виведення морфіну, осадженого налтрексоном. J Neurosci. 2002; 22: 3663 – 3672. [PubMed]
85. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF1 антагоністи рецептора послаблюють ескалацію самоконтролю кокаїну у щурів. Психофармакологія. 2008: 196: 473 – 482. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
86. Стерлінг Р, Ейєр Дж. Алостас: нова парадигма для пояснення патології збудження. В: Фішер S, Причина J, редактори. Довідник життєвого стресу, пізнання та здоров'я. Чичестер: Джон Вілі; 1988. стор. 629 – 649.
87. Стюарт Дж. Умовно-стимулюючий контроль експресії сенсибілізації сенсорної дії, що активізує поведінку, опіатних та стимулюючих препаратів. В: Гормезано I, Вассерман Е.А., редактори. Навчання та пам’ять: поведінкові та біологічні субстрати. Hillsdale NJ: Лоуренс Ерльбаум; 1992. стор. 129 – 151.
88. Стюарт Дж, де Віт Х. Відновлення поведінки наркоманів як методу оцінки стимулюючих мотиваційних властивостей наркотиків. В: Бозарт М.А., редактор. Методи оцінки посилюючих властивостей зловживаних препаратів. Нью-Йорк: Спрингер-Верлаг; 1987. стор. 211 – 227.
89. Стюарт Дж, Ейкелбом Р. Умовні дії ліків. В: Іверсен Л.І., Іверсен С.Д., Снайдер Ш., редактори. Нові напрямки у поведінковій фармакології. Вип. 19. Нью-Йорк: Пленум Прес; 1987. стор. 1 – 57. назва серії: Посібник з психофармакології.
90. Swerdlow NR, Gilbert D, Koob GF. Умовні ефекти ліків на просторову перевагу: критична оцінка. У: Boulton AA, Baker GB, Greenshaw AJ, редактори. Психофармакологія. Вип. 13. Кліфтон Нью-Джерсі: Humana Press; 1989. стор. 399 – 446. назва серії: Нейрометоди.
91. Ungless MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. Одноразова експозиція кокаїну in vivo викликає тривалу потенціювання дофамінових нейронів. Природа. 2001; 411: 583 – 387. [PubMed]
92. Vaccarino FJ, Bloom FE, Koob GF. Блокада ядерних рецепторів опіату послаблює внутрішньовенну винагороду героїну у щура. Психофармакологія. 1985; 86: 37 – 42. [PubMed]
93. Вальдес Г.Р., Кооб Г.Ф. Алостаз та порушення регуляції фактора, що вивільняє кортикотропін та системи нейропептидів Y: наслідки для розвитку алкоголізму. Фармакол Біохім Бехав. 2004; 79: 671 – 689. [PubMed]
94. van der Kooy D. Місце кондиціонування: простий та ефективний метод оцінки мотиваційних властивостей наркотиків. В: Бозарт М.А., редактор. Методи оцінки посилюючих властивостей зловживаних препаратів. Нью-Йорк: Спрингер-Верлаг; 1987. стор. 229 – 240.
95. Волков Н.Д., Фоулер JS, Ван Дж. Мозок залежних людей: розуміння з досліджень зображень. J Clin Invest. 2003; 111: 1444 – 1451. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
96. Vorel SR, Ashby CR, Jr, Paul M, Li X, Hayes R, Hagan JJ, Middlemiss DN, Stemp G, Gardner EL. Антагонізм рецепторів дофаміну D3 пригнічує щурів, що шукають кокаїн та підвищують кокаїн. J Neurosci. 2002; 22: 9595 – 9603. [PubMed]
97. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. Базальний рівень позаклітинного дофаміну в ядрах ядер знижується під час виведення кокаїну після самостійного введення необмеженого доступу. Мозок Рез. 1992; 593: 314 – 318. [PubMed]
98. Циммерман Дж. М., Рабінак Каліфорнія, Маклахлан І. Г., Марен С. Центральне ядро ​​мигдалини важливо для набуття та вираження умовного страху після перетренованості. Дізнайтеся Мем. 2007; 14: 634 – 644. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
99. Zorrilla EP, Koob GF. Терапевтичний потенціал ХНН1 антагоністи для тривоги. Експертна думка з вивчення наркотиків. 2004; 13: 799 – 828. [PubMed]