PMCID: PMC2214707
Ця стаття була цитується інші статті в PMC.
абстрактний
Постійний вплив різних психологічних стресорів може посилити нервово-психічні розлади, включаючи наркоманію. Наркоманія - це хронічне захворювання головного мозку, при якому люди не можуть контролювати свою потребу в наркотиках, незважаючи на негативні наслідки для здоров'я та соціальної сфери. Мозок залежних людей змінюється і реагує на стрес зовсім інакше, ніж у людей, які не залежать. У цьому огляді ми висвітлюємо деякі загальні наслідки стресу та зловживання наркотиками протягом усього циклу залежності. Ми також обговорюємо як дослідження на тваринах, так і на людях, які пропонують лікувати пов'язані зі стресом аспекти наркоманії, ймовірно, важливим фактором, що сприяє довгому одужанню цього розладу.
Вступ
Зловживання наркотиками входить до числа найпопулярніших проблем охорони здоров’я 3 у Сполучених Штатах з точки зору економічних та медичних витрат. Нав'язливе вживання наркотиків, незважаючи на серйозні негативні наслідки, визначає залежність як психічну хворобу (1). На сьогоднішній день, однак, існує дуже мало ефективних препаратів для лікування цього захворювання. Наркоманія не характеризується як поодинокий випадок, а скоріше за низкою подій, ініційованих гострими нагороджувальними ефектами наркотиків з подальшим переходом на хронічне вживання наркотиків (мал. (Figure1) .1). Багато наркоманів переживають періоди утримання, але часто рецидивують до хронічного прийому наркотиків. Циклічний характер хронічного вживання наркотиків, що включає періоди наркоманії та подальший рецидив, підкреслює наявність цього захворювання протягом усього життя людини. Дослідження на тваринах та дослідження зображень на людині виявили схему мозку, що опосередковує початкові корисні властивості наркотиків (1); однак молекулярні та клітинні механізми, відповідальні за розвиток та збереження стану залежного, залишаються невловимими. Хоча багато чинників можуть сприяти початковому та тривалому вживанню наркотиків, однак, вплив будь-якого психологічного чи фізіологічного стресу в будь-який момент циклу залежності викликає погіршення цього захворювання, посилюючи всю поведінку, яка шукає наркотики, включаючи початковий прийом наркотиків, тягу до наркотиків та рецидив (2, 3). У цьому огляді детально описано інтеграцію схем стресу та залежності, а також обговорюються молекулярні та клітинні зміни, загальні для обох після впливу стресу чи зловживання наркотиками. Крім того, обговорюються сучасні методи терапії, які застосовуються для лікування залежності, зокрема, рецидиви, спричинені стресом.
Структура мозку, стрес та залежність
Мезолімбічний дофаміновий шлях.
Усі зловживання наркотиками чинять свій первинний корисний ефект на шляху мезолімбічного дофамінового винагороди, який складається з дофамінових нейронів, що походять із тетраментальної області вентралі (VTA) і поширюються на ядерну зону (NAc) та префронтальну кору (PFC) (мал. (Figure2) 2) (4). Психомоторні стимулятори, такі як кокаїн, амфетамін, опіати, нікотин та алкоголь, крім природних винагород, таких як секс та їжа, викликають вивільнення дофаміну в NAc незалежно від механізму їх дії (5). Кілька доказів свідчать, що шлях нагородження мезолімбічним дофаміном також реагує на стрес. По-перше, на тваринних моделях гострий вплив стресора, наприклад, ступня6) і щипчик хвоста (7), призводить до збільшення вивільнення дофаміну в NAc. По-друге, вплив будь-яких наркотиків зловживань або стресу призводить до подібних змін в електрофізіології нейронів на шляху нагородження мезолімбічним дофаміном у тварин. Посилена синаптична передача збудження, про що свідчить підвищення активації рецепторів глутамату, виникає в дофамінових нейронах VTA після впливу стресу або будь-якого з декількох зловживань, включаючи кокаїн, нікотин та алкоголь (8). Нарешті, і стрес, і зловживання наркотиками викликають зміни в спеціалізованих розширеннях нейронів, званих дендритами (9-11). У щурів, що піддаються хронічному стримувальному стресу, спостерігається зниження дендритного розгалуження в медіальному PFC (11). Зміни дендритного розгалуження також спостерігаються після впливу наркотичних речовин, причому збільшення відбувається внаслідок впливу кокаїну та амфетаміну, тоді як зменшення розгалуження відбувається після впливу морфіну (9, 10). Разом ці дані свідчать, що стрес та зловживання наркотиками діють аналогічно, впливаючи на нейрохімію, електрофізіологію та морфологію нейронів, що беруть участь у шляхах нагород.
Молекулярні зміни, пов'язані з впливом стресу та наркоманії, також схожі. Через тривалий характер звикання зміни в експресії генів можуть бути необхідними для розвитку та стійкості цієї хвороби. Білки, які добре розташовані для здійснення цих тривалих змін, є регуляторами транскрипції генів. Велика кількість даних свідчить про те, що член сімейства лейцинових блискавок факторів транскрипції, FosB (зокрема, усічена форма цього білка, ΔFosB), накопичується в NAc після хронічного введення наркотиків зловживання гризунами (12). Аналогічно, хронічний стрес збільшує рівень ΔFosB в NAc, а також у лобній корі та базолатеральній мигдалині (13). Інший член цього ж класу факторів транскрипції, елемент, який зв'язує цАМФ-білок (CREB), також може функціонувати на перетині нагородження лікарськими засобами та реакції на стрес. CREB регулюється як гострим, так і хронічним лікуванням наркотиками у всіх областях нагородження мозку (14, 15). Різні стресори, включаючи шок, повторну іммобілізацію та вимушене плавання, активізують вісь гіпоталамо-гіпофіза-надниркових залоз (HPA) і пов'язані з підвищеним фосфорилюванням CREB у кількох регіонах мозку (16), включаючи NAc (17). Крім того, пов'язаний з CREB фактор транскрипції, індукований репресор елемента cAMP, демонструє паралельні зміни мРНК в NAc після введення амфетаміну або впливу стресору (18). Таким чином, стрес та наркотичні наркотики можуть діяти через загальні молекулярні механізми в подібних мозкових ланцюгах, щоб увічнити цикл залежності. Однак необхідні додаткові дослідження, щоб визначити, чи регулюють наркотики та стрес подібні гени-мішені нижче від цих регуляторів транскрипції.
Вісь HPA.
Більшість фізіологічних стресорів надають свій вплив на вісь HPA, основний шлях ендокринного стресу. Кортикостерон-вивільняючий фактор (CRF) виділяється з субрегіону гіпоталамуса, відомого як паравентрикулярне ядро гіпоталамуса (PVN) для стимулювання виходу гормону адренокортикотропіну (АКТГ). Після виходу з передньої гіпофіза АКТГ згодом стимулює секрецію надниркових глюкокортикоїдів - кортизолу у людини та кортикостерону у тварин - у кров (рис. (Figure2) .2). Дисфункція цього периферичного стресового кола сприяє різним нервово-психічним захворюванням, пов'язаним зі стресом, включаючи залежність (19).
Подібно до мезолімбічного дофамінового шляху, вісь HPA активується у гризунів та приматів нелюдських після гострого введення багатьох залежних речовин - у тому числі кокаїну, амфетаміну, етанолу, опіатів та нікотину - і викликає підвищення рівня АКТГ та кортикостерону в плазмі (20). Хронічне вживання наркотиків зловживань на одних і тих же тваринних моделях призводить до або стійкого збільшення функції осі HPA, у випадку кокаїну та амфетаміну, або до зниження ефекту від початкових активуючих ефектів препарату, у разі морфіну, нікотину та алкоголь (21-24). Дослідження на людях демонструють подібні збурення після вживання незаконних наркотиків, з незначними відмінностями. Як і в тваринних моделях, гостре введення кокаїну (25), алкоголь (26), і нікотин (27) підвищує рівень кортизолу, тоді як гостре вплив опіатів знижує рівень кортизолу (28, 29). Активація осі HPA підтримується у кокаїнових залежних (30), тоді як після хронічного вживання опіату реакції HPA знижуються з часом (31), більш типова реакція на повторний вплив стресору (32, 33). Однак незрозуміло, чи виявляються порушення, виявлені на осі HPA після введення наркотиків, вразливість до звикання або є наслідком тривалого впливу наркотиків.
Екстрагіпоталамічний CRF.
На додаток до активації осі HPA, CRF може опосередковувати нейротрансмісію всередині ЦНС. Розміщення CRF та його рецепторів, CRF-рецептора 1 (CRFR1) та CRFR2 по всій лімбічній системі та неокортексу свідчить про вирішальну роль цього пептиду в афективних розладах, включаючи депресію, тривожність та, останнім часом, залежність (34). Експресія CRF модулюється як гострим, так і хронічним прийомом ліків (34), а також шляхом відміни від наркотичного засобу. Кокаїн, морфін та алкоголь гостро підвищують експресію CRF; однак напрямок, в якому експресія CRF змінюється хронічно та після відміни від цих різних препаратів, залежить як від області мозку, так і від вивченого препарату (посилання). 34 і табл Таблиця1) .1). Хоча курці часто повідомляють про зняття стресу як мотивуючий фактор для продовження вживання тютюну, є мало інформації, яка деталізує вплив нікотину на ці схеми ХНН, зокрема про наслідки як гострого, так і хронічного введення нікотину. Під час виведення нікотину спостерігається посилена активація клітин, що містять CRF, у PVN (35), а про підвищений рівень ХНН повідомляється після виведення щурів, яким дозволено самостійно вводити нікотин (36). Відмінності в експресії CRF між класами лікарських засобів підкреслюють відмітні фармакологічні та молекулярні механізми в усьому ЦНС, які використовує кожен лікарський засіб, проявляючи свої адиктивні властивості. Крім того, зміни білка CRF та мРНК, які спостерігаються протягом періоду відміни, свідчать про те, що введення препарату викликає транскрипційні та трансляційні модифікації задовго після останнього впливу лікарського засобу.
Додаткові схеми мозку.
Хоча цей огляд зосереджений на ролі стресових ланцюгів у процесі залежності, слід зазначити, що ці шляхи не є ізольованими у своїй діяльності. Центральна система CRF, периферійні ланцюги напруги HPA та мезолімбічний шлях винагородження постійно активуються або пригнічуються складними взаємодіями з іншими шляхами, включаючи ендогенну опіоїдну та норадренергічну системи (37, 38), які мають важливе значення при опосередкуванні стресу та реакцій на наркотики. Крім того, багато ділянок мозку по всій ЦНС змінюються функціонально після впливу наркотиків. Тому взаємозв'язок у всьому мозку потребує більш повного вирішення, оскільки ми продовжуємо визначати молекулярні механізми, що лежать в основі залежності, та роль, яку відіграє стрес у цьому процесі.
Вплив стресу на цикл залежності
Люди з психічними розладами, пов'язаними зі стресом, такими як тривога та депресія, часто беруть участь у якійсь формі вживання наркотиків. Крім того, вплив хронічних стресових життєвих подій, таких як фізичне або сексуальне насильство (39), пов'язане зі збільшенням вживання нікотину, алкоголю та кокаїну (40). Нещодавно дослідження продемонструвало, що чим більше фізичне насильство в дитинстві (тобто чим довше воно тривало), тим більше ймовірність того, що суб'єкт розвинувся до наркоманії в подальшому житті (41). Крім того, вплив стресу може збільшити поточне вживання наркотиків і призвести до рецидиву рецидиву назад до поведінки, яка приймає наркотики (2, 3). Хоча хронічний стрес може спричинити зміни у втраті ваги, а також вегетативних та ендокринних результатів, значущість цих змін для вразливості до поведінки залежності не систематично характеризується. Однак порівняльні спостереження у людей про те, що вплив стресу може впливати на різні стадії циклу звикання, підтверджуються даними досліджень на тваринах. Крім того, ці дослідження на тваринах посилили нашу здатність досліджувати основні механізми та молекулярні мішені, які беруть участь у взаємодії між стресом та залежністю.
Придбання наркотиків.
Придбання визначається як початкове, винагороджувальне потрапляння наркотиків зловживання з розвитком у більш хронічне вживання. Вже давно висунуто гіпотезу, що вплив стресових подій або ситуації збільшить швидкість придбання наркотиків. У тваринних моделях вплив фізичних та фізичних стресових факторів, включаючи соціальну ізоляцію, щіпку хвоста та стоп, може посилити початкове введення амфетаміну та кокаїну (42-44). Крім того, багаторазовий вплив напруженого плавання може посилити корисні властивості кокаїну (45). Ці дослідження породжують стрес у модулюванні початкових корисних ефектів наркотичних речовин.
Вивільнення кортикостерону через вісь HPA є життєво важливим для придбання ліків. Інгібування вивільнення кортикостерону за допомогою адреналектомії або фармакологічного лікування блокує самоприйом кокаїну щурам (46, 47). Крім того, вивільнення кортикостерону після прийому ліків у щурів збільшує активність нейронів вище критичних рівнів, необхідних для самостійного введення (48). Ця додаткова активація нейрона на осі HPA особливо очевидна при менших дозах кокаїну, так що дози, які зазвичай не отримують користі, зараз легко вводяться самостійно. Ці результати узгоджуються з дослідженням, яке досліджувало рівень кортикостерону у щурів, які виявляють різні поведінкові та ендокринні реакції на нове середовище (49). Щури, які виявляли підвищену опорно-рухову активність та високий рівень кортикостерону при впливі на нове середовище, називались високими відгуками, тоді як низькі респонденти виявляли зниження опорно-рухової активності та нижчий рівень кортикостерону. Після цієї початкової класифікації тварин навчали самостійно вводити кокаїн. Низькі респонденти не навчилися самостійно вводити кокаїн, тоді як міцне самовведення спостерігалось у щурів, оцінених як високореактивних. Цікаво, що щоденне введення кортикостерону індуковувало та підтримувало самовведення амфетаміну у щурів з низьким рівнем відгуку, ефективно перемикаючи їх поведінку на поведінку людей з високим рівнем реагування (49).
Здатність кортикостерону модулювати винагороду за кокаїн може бути опосередкована глюкокортикоїдними рецепторами (ГР), розташованими на нейронах по всьому шляху нагородження мезолімбічним дофаміном (50). Адреналектомізовані тварини виявляють притуплену дофамінову відповідь у NAc після впливу будь-якого препарату (51) або стрес (7). Заміна кортикостерону запобігає ослабленню цієї дофамінової реакції. Крім того, антагоністи GR знижують рівень позаклітинного дофаміну в NAc на 50% (52), аналогічне зменшенню, яке спостерігається після адреналектомії (51). Крім того, антагоністи ГР, які місцево вводять, зменшують підвищення рівня опорно-рухової активності морфіном (52), що вказує на те, що активація ГР у VTA може опосередковувати дофамінозалежні поведінкові результати. Цікаво, що у мишей, де ген, що кодує GR, був видалений спеціально в ЦНС, спостерігалось зниження дози мотивації до самостійного введення кокаїну (53). Ці результати говорять про те, що підвищення дофаміну спостерігається у гризунів після прийому будь-якого препарату (51) або стрес (7) залежить, принаймні частково, від вивільнення кортикостерону з осі HPA та подальшої активації GR.
Роль CRF у придбанні винагороди за наркотики не була ретельно досліджена. Рівень CRF білка та мРНК змінюється після гострого введення багатьох наркотичних речовин (34). Дослідження з використанням антагоністів CRFR1 демонструють їх причетність до початкових поведінкових та біохімічних ефектів кокаїну. Наприклад, фармакологічна блокада CRFR1 інгібує вивільнення кокаїну дофаміну (54), а також зменшення корисних властивостей кокаїну (54) і опорно-рухові ефекти (54, 55). Ці дослідження вказують на роль ХНН у модуляції початкових ефектів наркотичних речовин, але необхідно більше досліджень, щоб повністю визначити роль ХНН у розвитку наркоманії.
Виведення.
Аномалії в схемі стресу продовжуються після припинення прийому наркотиків, як негайного, так і тривалого відміни. Активація осі HPA, про що свідчить помітне підвищення рівня кортикостерону, відбувається після гострого відмови від більшості зловживань наркотиками як у людей, так і на тваринних моделях (20). Цікаво, що після цієї початкової активації базовий рівень кортикостерону та кортизолу повертається до норми у людини та гризунів відповідно (20). Однак під час тривалого відходу від психостимуляторів та опіатів вісь HPA виявляє посилену реакцію після впливу стресору. У колишньому кокаїні (56) і наркоманів-опіатів (57), підвищений рівень АКТГ та кортизолу вимірювали після введення хімічного стресору метирапону. Метирапоне блокує синтез кортизолу, порушуючи нормальний негативний зворотний зв'язок кортизолу на гіпоталамус і тим самим викликаючи активацію стресового шляху ВПА (20). Крім того, у стриманих споживачів кокаїну спостерігається гіперреакція на емоційні та фізичні навантаження, а також підвищена тяга до наркотиків (58), що відповідає зміненій осі HPA. У щурів під час гострого виведення реакції на кортикостерон посилюються при впливі стримуючого стресу (59). Ці дані говорять про те, що реакцію на стрес можна сенсибілізувати шляхом впливу на наркотики та подальшого відміни. Навпаки, останні дані свідчать про ослаблену реакцію на стрес під час виведення нікотину у тварин. Рівень кортикостерону був значно нижчим у щурів, що піддавалися стримувальному стресу під час виведення нікотину, хоча рівень їх базового кортикостерону був схожим (60). Хронічні курці демонструють підвищену секрецію кортизолу (61, 62), а зниження кортизолу після відмови від куріння було пов'язане зі збільшенням тяжкості відміни та рецидивом (63, 64). Разом ці дослідження демонструють зміни в чутливості осі HPA до стресора під час тривалого відміни, що може зіграти роль у здатності стресорів відновити пошук наркотиків задовго після відміни препарату.
Зміни рівня пептиду CRF та мРНК по всій ЦНС спостерігаються після гострого відмови від кількох наркотиків, що зловживають, включаючи кокаїн та опіати, і ці зміни залежать від регіону мозку, а також від прийому наркотиків. Цікаво, що збільшується в CRF мРНК у PVN корелює зі збільшенням тривожної поведінки під час виведення етанолу, кокаїну та морфіну (65-67). Крім того, блокада системи CRF з антагоністами або антитілами знижує занепокоєння, яке спостерігається в цій гострій фазі відміни (65-67). Антагоністи CRFR1 зменшили фізичні симптоми виведення морфіну у залежних щурів (67). Ці дані спільно свідчать про те, що система ХНН відіграє певну роль як у психологічних, так і у фізичних симптомах гострої відмови від наркоманії. Однак роль CRF або схеми напруги в довгостроковому виведенні ще не з'ясована.
Відновлення пошуку наркотиків.
Багато теорій залежності припускають, що стрес є однією з основних причин рецидиву у наркоманів (2, 3). Використовуючи моделі тварин, кілька лабораторій продемонстрували, що вплив гострого стресору може ефективно відновити пошук наркотиків різних лікарських засобів, включаючи опіати, психостимулятори, алкоголь та нікотин (68-71). Стрес полегшує рецидив шляхом активації центральних мозкових ланцюгів ХНН. Тварини, які були навчені самостійно вводити наркотики, а потім видаляти препарат, повторно натискають на важіль після внутрішньомозкового внутрішньовентрикулярного введення CRF (72). В опосередкованому рецидиві, спричиненому стресом, було виокремлено чітку схему участі ХРН у розширеній мигдалині, важливій структурі емоційної та ефективної поведінки. Структури, що містять розширену мигдалину, перекриваються структурою шляху нагородження, включаючи центральне ядро мигдалини, ядро ложа Stria terminalis (BNST) та частини NAc (мал. (Figure2) 2) (73). Значення цього шляху в циклі звикання проявляється насамперед у рецидиві чи відновленні. Інактивація проекції CRF від центральної мигдалини до BNST блокує стрес, спричинений стресом (наприклад, за допомогою ступні ноги) кокаїну (74, 75), а місцеві ін'єкції D-Phe, неспецифічного антагоніста рецепторів CRF, в BNST, але не мигдалину, зменшують відновлення, спричинене стопним ударом (75). Зокрема, CRFR1, локалізовані в BNST, але не мигдалина або NAc, опосередковують рецидив, спричинений стресом, при пошуку наркотиків (68). Цікаво, що селективні антагоністи CRFR1 послаблюють відновлення кокаїну чи опіату, спричиненого стоп-ударом (68, 76), але не впливають на відновлення, спричинене наркотиками (72, 77). Ці дані демонструють, що стимуляція стресу за вмістом CRF, що бере початок в мигдалині і поширюється на BNST, та подальша активація CRFR1, локалізованої в BNST, запускає пошук наркотиків у тварин, які раніше були залежними.
Нещодавно CRF було виявлено у VTA, місці походження дофамінових нейронів шляху нагородження (78). Як у наївних кокаїном, так і у кокаїну щурів, CRF вивільняється у ВТА після гострого кроку; однак джерело цієї CRF невідомо (78). У тварин з кокаїном глутамат і дофамін вивільняються в VTA спільно з CRF у відповідь на стрес. Цей вивільнення глутамату та дофаміну залежить від CRF та подальшої активації його рецепторів, оскільки місцеві ін'єкції антагоністів CRF у VTA послаблюють вивільнення цих нейротрансмітерів 2 (78, 79). Крім того, введення антагоністів CRFR2, але не антагоністів CRFR1, локально в VTA блокувало можливість стоп-удару відновити кокаїн, шукаючи парадигму самовведення (79). У сукупності ці дослідження пропонують роль CRF у модулюванні активності клітин дофаміну, зокрема, після досвіду лікарських препаратів.
Хоча дослідження чітко продемонстрували роль ХНН у відновленні стресу, викликаного стресом, мало хто вивчав, чи важливі інші молекулярні механізми для відновлення, спричиненого стресом. Нещодавно було показано, що фактор транскрипції CREB, пов'язаний як зі стресом, так і з залежністю, бере участь у відновленні, спричиненому стресом. Миші з дефіцитом CREB не виявляють стрес, викликаний стресом відновлення переваги місця, обумовленого кокаїном (70). Однак ці миші виявляють відновлення вживання наркотиків до дозованої дози кокаїну (70). Цей дефіцит відновлення стресу, а не викликаного наркотиками, вказує на специфічну вимогу до CREB у поведінкових реакціях, спричинених стресом, на зловживання наркотиками. Цікавим є те, що ймовірний цільовий ген CREB, нейротрофічний фактор, що походить від мозку (BDNF), локалізований у VTA та NAc по шляху нагородження мезолімбічним дофаміном, був збільшений після виведення з хронічного кокаїну80). Збільшення BDNF в цих областях мозку позитивно корелює з відповіддю щурів на відповідні препарати ознаки (80) та новітні дослідження показують, що BDNF може сприяти рецидиву поведінки, що шукає наркотики (81). Для повного розуміння цього складного процесу потрібні додаткові експерименти, що деталізують молекулярні механізми відновлення, спричиненого стресом.
Терапії
Як дослідження на тваринах, так і на людях чітко продемонстрували роль стресу протягом всього процесу залежності. Наркомани описують стрес як одну з ключових причин продовження вживання наркотиків або повторного вживання наркотиків після періоду утримання. Тому мінімізація впливу стресу протягом усього циклу звикання, особливо в період відміни, має важливе значення при лікуванні залежності. Однак сучасні методи лікування наркоманії є неадекватними, оскільки приблизно половина всіх наркоманів рецидивує назад до прийому наркотиків. Незважаючи на високий рівень рецидиву, кілька класів медикаментозної терапії демонструють перспективність у лікуванні деяких аспектів залежності. Хоча деякі з цих методів лікування націлені на ланцюги стресу та залежності, наприклад, схеми екстрагіпоталамічного ХНН, обговорені вище, інші застосовують новий підхід у своїх механізмах лікування, орієнтуючись на вторинні системи, які можуть модулювати шляхи стресу та залежності.
Антагоністи CRFR1.
Як чітко продемонстровано тваринні моделі, антагоністи CRFR1 ефективні в зменшенні рецидиву, спричиненого стресом, до прийому наркотиків (76, 82-84). CP-154,526, непептидний антагоніст CRFR1, зменшує рецидив, спричинений стресом до пошуку наркотиків у щурів (77). Анталармін, MJL-1-109-2 і R121919, усі антагоністи непептидів CRFR1, зменшують самоприйом етанолу у щурів, залежних від етанолу, не впливаючи на споживання етанолу у незалежних щурів (85). Крім того, показано, що анталармін знижує рівень АКТГ та кортикостерону у приматів нелюдних, на додаток до зниження показників тривожної поведінки (86). Ці дані разом вказують на те, що CRFR1 може бути ефективною терапевтичною мішенню для ліків для лікування наркоманії. Однак у людській популяції прогрес у застосуванні сполук, націлених на цей рецептор, для лікування наркоманії був повільним. В даний час анталармін знаходиться в клінічних випробуваннях I та II фази для лікування тривожності та депресії, хоча результати цих досліджень не оприлюднюються (87). Крім того, R121919 було показано у відкритому клінічному випробуванні, щоб бути ефективним у зменшенні депресії та тривожних симптомів у людей (88, 89) та останнім часом антагоніст CRFR1 високої спорідненості NB1-34041 продемонстрував ефективність у зменшенні підвищеної реакції на стрес як у тварин, так і у людей, але жодні дослідження не оцінювали терапевтичну цінність цих сполук при лікуванні популяції наркоманів (90).
Вареніклін.
Вважається, що нікотин є основним фактором, що відповідає за адиктивні властивості вживання тютюну. Нікотин діє на рецептори α4β2, які беруть участь у нагородних аспектах цього препарату, зокрема через вивільнення дофаміну в NAc (91). Тому частковий агоніст цього рецептора, блокуючи зв'язування рецептора, може полегшити симптоми відміни. Вареніклін, частковий агоніст нікотинового рецептора α4β2 ацетилхолінового рецептора, показав перспективність у нікотиновій залежності. Як повідомляється в кількох клінічних випробуваннях, показники постійного утримання від куріння вище у тих пацієнтів, які отримували вареніклін порівняно з плацебо (92, 93). Також спостерігалися зменшення тяги та симптоми відміни (92, 94). У дослідженнях на тваринах вареніклін знижує самоприйом нікотину (95), а останнім часом щури показали зменшення споживання етанолу після гострого та хронічного введення варенікліну (96). Як показують ці дослідження, вареніклін є ефективним варіантом лікування відмови від куріння. Однак жодне дослідження спеціально не вивчало цей препарат під час відновлення на тваринних моделях.
Антидепресанти.
Виходячи з потенційної ролі антагоністів CRFR1 у лікуванні депресії та враховуючи, що стрес може спричинити як депресію, так і залежність, протягом багатьох років інші антидепресанти оцінювали ефективність лікування наркотиків. Бупропіон, нетиповий антидепресант, показав значну перспективу в лікуванні нікотинової залежності (97). Ефективність Бупропіону у відмові від куріння анекдотично спостерігала клініцист, який лікував пацієнтів на депресію (98). З цього прискіпливого спостереження бупропіон показав свою ефективність у численних клінічних випробуваннях як засіб відмови від куріння, зокрема у поєднанні з нікотиновою замісною терапією (98). Бупропіон діє на норадреналін та транспортери дофаміну, інгібуючи зворотне захоплення цих нейромедіаторів. Крім того, він функціонує як антагоніст нікотинових рецепторів α4β2 (99). Нещодавно дослідження, яке використовувало модель гризунів від нікотинової залежності, показало зменшення фізичних ознак, пов’язаних з виведенням нікотину після введення бупропіону (100).
З класичних антидепресантів лише десипрамін (DMI), трициклічний антидепресант, показав перспективність у лікуванні кокаїнової залежності. Минулі дослідження повідомляли про зниження споживання кокаїну у щурів, які самостійно вводять (101) та знижує тягу кокаїну у людини після хронічного лікування ДМІ (102). Однак, недавнє дослідження наркоманів з тріщинами кокаїну продемонструвало малоефективність лікування ДМІ (103). В даний час ДМІ рідко використовується для лікування залежності від кокаїну, оскільки інші лікарські засоби, такі як модафініл, демонструють більшу перспективу в клінічних випробуваннях (98). Точний механізм дії модафінілу не відомий, хоча було показано, що він інгібує зворотне захоплення дофаміну та норадреналіну, а також активує глутамат та інгібує нейромедіацію ГАМК (104). Цікаво, що інші сполуки, націлені на систему GABA, зокрема ті, що підвищують активацію GABA, виявились ефективними у лікуванні тяги та рецидиву кокаїну (98).
Лофексидин.
Норадренергічна система була залучена до відновлення стресу, викликаного стресом. Лофексидин, агоніст адренорецепторів α2, зменшує симптоми відміни опіоїдів за рахунок зменшення норадренергічного відтоку в ЦНС (105). Моделі на тваринах продемонстрували, що лофексидин послаблює відновлення, спричинене стопним ударом наркотиків (106), оскільки введення агоністів адренорецепторів α2 або виборче ураження норадренергічних проекцій на ділянки переднього мозку ефективно блокує відновлення, спричинене стресом у щурів (106, 107). Крім того, місцеві ін'єкції норадренергічних антагоністів у BNST та центральну мигдалину пригнічували здатність стоп-шага відновити пошук наркотиків (108). Крім того, нещодавнє дослідження на людях показало, що комбінація лофексидину та налтрексону, антагоніста мк опіоїдів, значно підвищила рівень абстиненції у нинішніх споживачів опіатів, а також знизила тягу, викликану стресом, порівняно з налтрексоном (109). Хоча лофексидин дозволений для використання у відміні опіоїдів у Сполученому Королівстві, необхідні додаткові дослідження для повного визначення ролі лофексидину в рецидиві опіату, спричиненого стресом.
Додаткові ліки.
Кілька інших медикаментів були затверджені для наркоманії, спеціально для лікування алкоголізму. Налтрексон знижує рівень вживання алкогольних напоїв, а також тягу до алкоголю та загальну кількість епізодів рецидиву назад до споживання алкоголю (110). Однак налтрексон не ефективний для блокування відновлення, спричиненого стресом, на тваринних моделях (111), і він не був ефективним у лікуванні викликаної стресом тяги до наркотиків у людей (112). Акампрозат, модулятор рецептора N-метил-D-аспарагінової кислоти, також затверджений для лікування алкогольної залежності. Використовується для запобігання рецидиву назад до алкоголізму, показано, що він зменшує споживання алкоголю, а також тягу (113). Крім того, акампрозат полегшує занепокоєння, пов’язане з відміною алкоголю, і збільшує алкогольне утримання (98). Однак мало що відомо про здатність акампрозату блокувати викликаний стресом рецидив.
Висновок
Як було висунуто у людей, і зараз це переконливо продемонстровано в дослідженнях на тваринах, стрес є одним з ключових факторів сприяння нагородженню, пов'язаному з початковим впливом наркотиків. Крім того, стрес збільшує тягу до наркотиків і рецидив знову в пошуках наркотиків. Дослідження показали позитивну кореляцію стресу та тяги до наркотиків у людей (114), що вказує на активацію шляхів винагороди після впливу стресору (115). Суттєвий розрив у нашому розумінні залежності - чи зміни хімії мозку, які спостерігаються у хронічних наркоманів, викликані чинниками навколишнього середовища, такими як фізичне або сексуальне насильство, які, як відомо, призводять до незаконного вживання наркотиків, або самим довготривалим вживанням наркотиків. . Нещодавно було продемонстровано, що у людей, які зазнали самовивіщеного підвищення життєвого стресу, зросла винагорода за наркотики до гострої ін'єкції амфетаміну116), надалі підтримуючи гіпотезу, що вплив хронічного стресового середовища збільшує ризик розвитку адиктивної поведінки. Крім того, група з високим стресом виявила зменшення вивільнення дофаміну на початковому рівні, а також у відповідь на амфетамін (116), що вказує на те, що ця знижена відповідь на дофамін може становити вразливість до залежності. У моделі мавп соціальної ієрархії кількість або наявність дофамінових D2-рецепторів збільшувались у домінуючих мавп, тоді як у підлеглих клітках клітини не спостерігалося жодних змін (117). Цікаво, що кокаїн більше підкріплювався у підлеглих, ніж у домінуючих мавп (117), що вказує на те, що екологічні зміни дофамінової системи можуть змінити вразливість до залежності. Однак майбутні дослідження, що вивчають молекулярні цілі та сигнальні шляхи, змінені хронічним екологічним, фізичним та психологічним стресом, та їх вплив на звикання.
Хоча ефективні методи лікування наркотиків включають як поведінкову терапію, так і медикаментозне лікування, перелік препаратів, затверджених FDA для лікування наркоманії, обмежений. Дійсно, наразі не існує затверджених ліків від кокаїнової залежності. Крім того, багато доступних методів лікування проводяться, коли наркоман активно вживає наркотичну залежність. Сучасні методи лікування алкогольної, нікотинової та наркотичної залежності застосовуються для зменшення або припинення прийому наркотиків. Наприклад, налтрексон зменшує споживання алкоголю, що дозволяє вести більш продуктивний спосіб життя. Бупропіон призначають спільно з нікотиновою замісною терапією, коли пацієнти ще курять. В період відміни призначається дуже мало лікування, зокрема для запобігання рецидиву. Протягом останніх років 10 – 15 дослідження впливу стресу на цикл звикання визначило як периферичну, так і центральну системи СРР як ключових гравців у зв’язку стресу та залежності. Хоча терапевтичні препарати, спрямовані на цю систему, вивчаються на предмет ефективності їх лікування, для подальшого визначення можливих терапевтичних цілей необхідні додаткові дослідження, які вивчають відміни та рецидиви, зокрема викликані стресом рецидиви.
Подяки
Автори хочуть подякувати Чарльзу П. О'Браєну за критичне читання цього рукопису. Ця робота була підтримана Національним інститутом з питань зловживання наркотиками DA116-49-01A2 (до JA Blendy).
Виноски
Використані нестандартні абревіатури: АКТГ, гормон адренокортикотропіну; BNST, постільне ядро stria terminalis; CREB - елемент, що зв'язує цАМФ-зв'язуючий білок; CRF, кортикостерон-вивільняючий фактор; CRFR, рецептор CRF; ГР, глюкокортикоїдний рецептор; HPA, гіпоталамо-гіпофізарно-надниркова (вісь); NAc, нуклеуси ядер; ПФК, префронтальна кора; ПВН, паравентрикулярне ядро гіпоталамуса; VTA, вентральна тегментальна область.
Конфлікт інтересів: Автори заявили, що немає конфлікту інтересів.
Цитування цієї статті: J. Clin. Invest. 118:454–461 (2008). doi:10.1172/JCI33946.
посилання
;