Нейробіологічні субстрати для темної сторони компульсивності в залежності (2009)

Джордж Ф. Коуб, К.т.н.

Інформація про автора ► Інформація про авторські права та ліцензії ►

Наркоманію можна визначити примусом шукати та приймати наркотики, втратою контролю над обмеженням споживання та виникненням негативного емоційного стану, коли недоступний доступ до наркотиків. Наркоманія впливає на численні мотиваційні механізми і може бути сприйнята як розлад, який прогресує від імпульсивності (позитивне підкріплення) до компульсивності (негативне підкріплення). Конструкція негативного підкріплення визначається як прийом наркотиків, що полегшує негативний емоційний стан. Негативний емоційний стан, який спричиняє таке негативне підкріплення, гіпотезується, що виникає внаслідок порушення регуляції ключових нейрохімічних елементів, що беруть участь у винагороді та стресі в межах базальних структур переднього мозку, що включають вентральний смугастий та розширений міндаль. Конкретні нейрохімічні елементи в цих структурах включають не лише зниження нейромедіації нагород, таких як зниження дофамінової та опіоїдної пептидної функції в вентральному стриатумі, але і набір систем стресу мозку, таких як фактор, що вивільняє кортикотропін (CRF), у розширеній міндалі . Гостре виведення з усіх основних наркотиків зловживань призводить до підвищення порогових значень винагороди, збільшення тривожних реакцій та підвищення рівня позаклітинного ХНН в центральному ядрі мигдалини. Антагоністи рецепторів CRF також блокують надмірний прийом наркотиків, що утворюється залежно. Система реагування на стрес у мозку вважається активованою через гострий надмірний прийом наркотиків, сенсибілізація під час повторного відміни, наполягання на тривалому утриманні та сприяння примусовій залежності. Інші компоненти мозкових стресових систем у розширеній мигдалині, які взаємодіють з ХНН та можуть сприяти негативному мотиваційному стану відміни, включають норадреналін, динорфін та нейропептид Y. Поєднання втрати функції винагороди та набір систем стресового мозку забезпечує потужне нейрохімічне основа для негативного емоційного стану, який відповідає за негативне підкріплення, що приводить, принаймні частково, компульсивність залежності.

1.1. Процес мотивації, відводу та опонента

Мотивація - це стан, який можна визначити як "схильність всієї тварини до організованої діяльності" (Хебб, 1972), і такі мотиваційні стани не є постійними, а змінюються з часом. Рання робота Віклера підкреслювала роль змін у станах приводу, пов'язаних із залежністю. Суб'єкти описали зміни відміни як "голод" або первинну потребу та вплив морфіну на такий стан, як "насичення" або задоволення первинної потреби (Wikler, 1952). Хоча Віклер стверджував, що позитивне підкріплення зберігається навіть у сильно залежних суб'єктів (трепет внутрішньовенного введення опіоїдів), залежність викликає нове джерело задоволення, негативне підкріплення (див. Вище).

Поняття мотивації було нерозривно пов'язане з гедонічними, афективними або емоційними станами наркоманії в контексті часової динаміки теорією мотивації опонента Соломона. Соломон і Корбіт (1974) Постулюється, що гемонічний, афективний або емоційний стан, щойно розпочався, автоматично модулюється центральною нервовою системою з механізмами, що знижують інтенсивність гедонічних почуттів. The a-процес включає в себе афективну або гедоническую звикання (або толерантність), і b-процес включає афективний або гедонічний відхід (абстиненція). The a-процес при вживанні наркотиків складається з позитивних гедонічних реакцій, виникає незабаром після подання подразника, тісно співвідноситься з інтенсивністю, якістю та тривалістю дії підсилювача та проявляє толерантність. На противагу цьому b-процес після вживання наркотиків a-процес закінчився, складається з негативних гедонічних реакцій, і млявий у наступі, повільний до наростання асимптоти, повільний розпад і збільшується при повторному впливі. Теза тут полягає в тому, що супротивні процеси починаються на ранніх стадіях до прийому наркотиків, відображають зміни в системах винагороди та стресу в мозку, а пізніше формують одну з головних мотивацій до примусовості в прийомі ліків.

Таким чином, залежність або прояв синдрому відміни після зняття хронічного прийому ліків визначається в термінах мотиваційний такі аспекти залежності, як виникнення негативного емоційного стану (наприклад, дисфорія, тривожність, дратівливість), коли недоступний доступ до препарату (Koob і Le Moal, 2001), а не на фізичний ознаки залежності. Дійсно, деякі стверджують, що розвиток такого негативного афективного стану може визначати залежність, оскільки вона стосується залежності:

«Поняття залежності від наркотиків, предмета, ролі, активності чи будь-якого іншого джерела стимулу вимагає вирішальної особливості негативного впливу, що спостерігається за його відсутності. Ступінь залежності може бути прирівняна до величини цього негативного впливу, який може варіюватися від легкого дискомфорту до сильного страждання, або може бути прирівняний до кількості труднощів або зусиль, необхідних обійтися без наркотиків, предметів тощо "(Рассел, 1976).

У дослідженнях копченої кока-пасти на людях повідомлялося про швидку гостру толерантність та подібні протилежні процеси у відповідь на гедонічні ефекти кокаїну (Ван Дайк і Байк, 1982) (Малюнок 1A). Після одноразового сеансу куріння початок та інтенсивність «високих» дуже швидко проходять через копчений шлях введення, і проявляється швидка толерантність. "Високий" швидко знижується, незважаючи на значний рівень кокаїну в крові. Ще більш інтригуючим є те, що люди, також, насправді повідомляють про подальшу «дисфорію», знову ж таки незважаючи на високий рівень кокаїну в крові. Внутрішньовенний кокаїн спричинив подібні зразки швидкого "поспіху" з подальшим збільшенням "низького рівня" в лабораторних дослідженнях на людях (Breiter et al., 1997) (Малюнок 1B). При внутрішньовенному введенні кокаїну на тваринних моделях таке підвищення порогового рівня починається швидко і може спостерігатися протягом одного сеансу самостійного введення (Кенні та ін., 2003) (малюнок 2), що має вражаючу схожість з людськими суб'єктивними повідомленнями. Ці результати демонструють, що підвищення порогових значень винагороди мозку після тривалого доступу до кокаїну не вдалося повернутися до базових рівнів між повторним, тривалим впливом кокаїну (тобто залишковим гістерезисом), тим самим створюючи все більший і більший підйом «базового рівня» ICSS пороги. Ці дані дають переконливі докази дисфункції винагороди мозку при ескалації кокаїнового самовведення, що надає сильну підтримку моделі гедонічного алостазу наркоманії.

 

малюнок 1

(A) Дисфорні почуття супроводжувались початковою ейфорією у дослідників, які палили кокаїнову пасту, хоча концентрація кокаїну в плазмі крові залишалася відносно високою. Для дисфорії характерні тривожність, депресія, ...

 

малюнок 2

Щури (n = 11) було дозволено самостійно вводити ін'єкції кокаїну 10, 20, 40 та 80 (0.25 мг на ін'єкцію), а порогові значення винагороди за внутрішньочерепну самостимуляцію вимірювали 15 хв та 2, 24 та 48 год після закінчення кожне внутрішньовенне введення кокаїну ...

Подібні результати спостерігали, показуючи дисфорійні відповіді, що супроводжували гостре виведення опіоїдів та етанолу (Лю і Шултейс, 2004; Schulteis and Liu, 2006). Тут введення налоксону після одноразових ін'єкцій морфіну збільшувало порогові значення винагороди, вимірювані ICSS, та збільшувало пороги при повторному досвіді відміни морфіну та налоксону (Лю і Шултейс, 2004). Аналогічні результати спостерігалися під час повторного гострого виведення з етанолу (Schulteis and Liu, 2006).

Порушення функції відшкодування мозку, пов'язане з відмовою від хронічного вживання наркотиків, є звичним елементом усіх наркотичних засобів. Виведення з хронічного кокаїну (Markou і Koob, 1991), амфетамін (Патерсон та ін., 2000), опіоїди (Schulteis et al., 1994), каннабіноїди (Гарднер і Ворел, 1998), нікотин (Еппінг-Джордан та ін., 1998), і етанол (Schulteis et al., 1995) призводить до підвищення межі винагороди під час гострого утримання, і деякі з цих підвищень можуть перевищувати один тиждень (малюнок 3). Ці спостереження надають довіру гіпотезі про те, що супротивні процеси можуть створити основу для одного аспекту примусовості, коли задіяні негативні механізми посилення.

 

малюнок 3

(A) Вплив виведення етанолу на CRF-подібну імунореактивність (CRF-L-IR) у амігдали щурів, визначену мікродіалізом. Діалізат був зібраний протягом чотирьох періодів 2 год, регулярно чергувався з 2 h періодів, що не збігаються. Чотири періоди вибірки відповідали ...

З недавнього часу теорія опонентів розширилася в області нейробіології наркоманії з точки зору нейроциркуляції. Для пояснення стійких змін в мотивації, пов'язаних із залежністю від залежності, запропонована аллостатична модель мотиваційних систем мозку (Koob і Le Moal 2001, 2008). У цій формулюванні залежність сприймається як цикл посилення дисрегуляції механізмів винагороди / протинагородження мозку, що призводить до негативного емоційного стану, що сприяє нав'язливому вживанню наркотиків. Протидіяльні процеси, що входять до нормального гомеостатичного обмеження функції винагороди, не повертаються в межах нормального гомеостатичного діапазону. Ці протиадаптивні процеси, як вважається, опосередковуються двома механізмами: всередині системних нейроадаптацій та міжсистемних нейроадаптацій (Koob and Bloom, 1988).

У рамках нейроадаптації всередині системи «первинний елемент клітинної відповіді на лікарський засіб сам би адаптувався для нейтралізації ефектів препарату; стійкість протилежних ефектів після зникнення препарату призведе до реакції на відмову »(Koob and Bloom, 1988). Таким чином, нейроадаптація всередині системи - це молекулярна або клітинна зміна в межах даної схеми винагороди для пристосування надвисокої активності гедонічної обробки, пов'язаної із залежністю, що призводить до зниження функції винагороди.

Емоційна дисрегуляція, пов'язана з висновок / негативний вплив стадія також може включати міжсистемні нейроадаптації, в яких нейрохімічні системи, крім тих, що беруть участь у позитивних корисних ефектах від зловживання наркотиками, набираються або порушуються шляхом хронічної активації системи винагород (Koob and Bloom, 1988). Таким чином, нейроадаптація між системою - це зміна схеми, в якій інший ланцюг (схема протинагородження) активується ланцюгом винагороди і має протилежні дії, знову обмежуючи функцію винагороди. Мета цього огляду - дослідити нейроадаптаційні зміни, що відбуваються в емоційній системі мозку, щоб врахувати зміни нейроциркуляції, які викликають супротивні процеси, і, як вважається, вони мають ключову роль у примусовій залежності наркоманії.

1.2. Моделі тварин прихильності до наркоманії вимірюються негативними емоційно-подібними станами: відраза від місця, тваринні моделі тривоги та межі винагороди

Моделі тварин висновок / негативний вплив стадія включає заходи умовної аверсії місця (а не переваги) до випадання випалого або спонтанного відміни від хронічного прийому лікарського засобу, підвищення порогових значень із застосуванням винагороди за стимуляцію мозку (Markou і Koob, 1991; Schulteis et al., 1994, 1995; Еппінг-Джордан та ін., 1998; Гарднер і Ворел, 1998; Патерсон та ін., 2000) та збільшує тривожні відповіді (про огляд див Шиппенберг і Кооб, 2002; Санчіс-Сегура та Спанагель, 2006).

1.3. Моделі тварин на прихильність до наркоманії, визначені збільшенням прийому наркотиків: ескалація при самостійному введенні наркотиків при тривалому доступі

Прогресивне збільшення частоти та інтенсивності вживання наркотиків - одне з основних поведінкових явищ, що характеризують розвиток залежності, та має чинність з критеріями Діагностичне і статистичне керівництво по психічних розладів: "Речовина часто приймається у більшій кількості та протягом більш тривалого періоду, ніж було призначено" (Американська психологічна асоціація, 1994). Основи, з допомогою яких можна моделювати перехід від вживання наркотиків до наркоманії, можна знайти в останніх тваринних моделях тривалого доступу до внутрішньовенного самостійного введення кокаїну. Історично склалося, що тваринні моделі кокаїнового самоуправління передбачали встановлення стійкої поведінки з кожним днем, щоб дозволити надійну інтерпретацію даних, що надаються в рамках тематичних розробок, спрямованих на вивчення нейрофармакологічних та нейробіологічних основ посилюючого впливу гострого кокаїну. До тих пір, поки 1998, після придбання для самостійного введення, щурам, як правило, був дозволений доступ до кокаїну протягом 3 год або менше на день для встановлення високостабільних рівнів споживання та моделей реагування між щоденними сеансами. Це було корисною парадигмою для дослідження нейробіологічних субстратів для гострих підсилюючих ефектів зловживань.

Однак, намагаючись дослідити можливість того, що диференційований доступ до внутрішньовенного самостійного введення кокаїну у щурів може призвести до різних моделей прийому наркотиків, щурам було надано доступ до кокаїну для внутрішньовенного введення протягом 1 або 6 год на день (Ахмед і Кооб, 1998). Один годинний доступ (короткий доступ або ША) до внутрішньовенного введення кокаїну за сеанс призводив до низького та стабільного споживання, як спостерігалося раніше. Навпаки, доступ 6 h (тривалий доступ або LgA) до споживання кокаїну спричиняв споживання наркотиків, який поступово посилювався протягом доби (малюнок 4). Підвищене споживання спостерігалось у групі з розширеним доступом протягом першої години сеансу, при тривалому споживанні протягом усього сеансу та зміні функції дози-ефекту вгору, що свідчить про збільшення гедонічної заданої точки. Коли тваринам був дозволений доступ до різних доз кокаїну, тварини LgA та ShA титрували своє споживання кокаїну, але щури LgA постійно самостійно вводили майже вдвічі більше кокаїну в будь-якій тестованій дозі, що додатково пропонує зміщення вище встановленої точки для нагорода кокаїну у ескалаційних тварин (Ахмед і Кооб, 1999; Deroche-Gamonet et al., 2004; Mantsch et al., 2004). Ескалація також пов'язана зі збільшенням точки перерви для кокаїну в графіку прогресивних коефіцієнтів посилення, що передбачає посилену мотивацію до пошуку кокаїну або підвищення ефективності винагороди за кокаїн (Патерсон і Марку, 2003; Wee et al., 2008). Таке посилене самовведення у залежних тварин зараз спостерігалося з кокаїном, метамфетаміном, нікотином, героїном та алкоголем (Ahmed et al., 2000; Ахмед і Кооб, 1998; Kitamura та ін., 2006; O'Dell et al., 2004; George et al., 2007) (малюнок 4). Ця модель є ключовим елементом для оцінки мотиваційної значущості змін опонента процесу в системах винагородження та стресу мозку в залежності, які призводять до примусової залежності в залежності. Аналогічні зміни підсилювального та стимулюючого ефекту кокаїну, як споживання наркотиків, спостерігаються після розширеного доступу та включають збільшення відновленого кокаїну відновлення після вимирання та зменшення затримки до цільового часу у моделі злітно-посадкової смуги за винагороду за кокаїн (Deroche et al., 1999). Загалом ці результати говорять про те, що прийом наркотиків із розширеним доступом змінює мотивацію шукати наркотик. Чи відображає цей посилений прийом наркотиків сенсибілізацію винагороди або стан дефіциту винагороди, залишається дискусійнимVezina, 2004), але винагорода мозку та нейрофармакологічні дослідження, описані нижче, стверджують про стан дефіциту винагороди, що сприяє збільшенню прийому наркотиків під час розширеного доступу.

 

малюнок 4

(A) Вплив доступності наркотиків на споживання кокаїну (середнє значення ± SEM). У щурів 6 h з довгим доступом (LgA) (n = 12), але не у щурів 1 h з коротким доступом (SHA) (n = 12), середнє загальне споживання кокаїну почало значно збільшуватися з сеансу 5 (p <0.05; ...

Гіпотеза про те, що компульсивне вживання кокаїну супроводжується хронічним збуренням гомеостазу мозку, було перевірено на тваринній моделі ескалації споживання наркотиків із тривалим доступом у поєднанні з заходами порогових значень винагороди за стимуляцію мозку. Тварини, імплантовані внутрішньовенними катетерами та дозволяли диференційований доступ до внутрішньовенного самостійного введення кокаїну, виявляли збільшення кількості кокаїну з кожним днем ​​у групі з довгим доступом (6 h; LgA), але не в групі короткого доступу (1 год ; ША). Різниця впливу кокаїну при самостійному введенні мала драматичний вплив на поріг винагороди, який прогресивно збільшувався у щурів LgA, але не у SHA або контрольних щурів протягом послідовних сеансів самоуправління (Ahmed et al., 2002). Підвищення базових меж винагороди тимчасово передувало і сильно корелювало зі зростанням споживання кокаїну (малюнок 5). Підвищення порогових значень після сесії не вдалося повернутися до базових рівнів до початку кожного наступного сеансу самоуправління, тим самим дедалі більше відхиляючись від рівнів контролю. Прогресивне підвищення порогових значень було пов'язане з різким зростанням споживання кокаїну, яке спостерігалося раніше. Після ескалації гострий виклик кокаїну сприяв реагуванню на нагороду мозку в тій же мірі, що і раніше, але призводив до підвищення абсолютних порогових значень винагороди в LgA порівняно з ShA щурами (Ahmed et al., 2002). Подібні результати спостерігаються при розширеному доступі до героїну (Кенні та ін., 2006). Щури, дозволені 23 h доступу до героїну, також показали залежне від часу збільшення порогових значень винагороди, що паралельно збільшенню споживання героїну (малюнок 5).

 

малюнок 5

(A) Зв'язок між підвищеними порогами винагороди за внутрішньочерепну самостимуляцію та ескалацією споживання кокаїну. (Зліва) Зміна відсотка від базових меж ICSS. (Право) Кількість ін'єкцій кокаїну, зароблених протягом першої години кожного сеансу. ...

2.1. Внутрішньосистемні нейроадаптації, які сприяють негативному емоційному стану, складовій примусовості

Нагорода за електричну стимуляцію мозку або внутрішньочерепне самостимуляція має давню історію як показник діяльності системи винагородження мозку та гострої підсилюючої дії зловживань наркотиками. Усі наркотики, які зловживають, при гострому прийомі знижують порогові рівні винагороди за стимуляцію мозку (Корнецький і Еспосіто, 1979) та при хронічному введенні підвищують порогові рівні винагороди під час відкликання (див. вище). Нагорода за стимуляцію мозку передбачає широку нейроциркуляцію мозку, але найбільш чутливі ділянки, визначені найнижчими порогами, включають траєкторію розшарування медіального переднього мозку, яка з'єднує вентральну тегментальну зону з базальним переднім мозком (Олдс і Мілнер, 1954; Koob et al., 1977). Хоча спочатку великий акцент був зосереджений на ролі висхідних моноамінових систем у медіальному пучку переднього мозку, інші нодопамінергічні системи в медіальному пучку переднього мозку явно відіграють ключову роль (Hernandez et al., 2006).

Внутрішньосистемні нейроадаптації до хронічного впливу наркотиків включають зниження функції одних і тих же нейромедіаторних систем у тих же нейроциркуляціях, що пов'язані з гострим підсилюючим ефектом зловживання наркотиками. Однією з важливих гіпотез є те, що дофамінові системи піддаються компрометації у вирішальних фазах циклу звикання, таких як відміна та призводить до зниження мотивації до немедикаментозних подразників та підвищення чутливості до зловживаного наркотику (Melis et al., 2005). Активізація мезолімбічної дофамінової системи давно, як відомо, є критичною для гострих корисних властивостей психостимулюючих препаратів і пов'язана з гострими підсилюючими ефектами інших зловживань (Koob, 1992; Ді-Кіара та Північ, 1992; Nestler, 2005). Зниження активності мезолімбічної дофамінової системи та зниження серотонінергічної нейротрансмісії в ядрах ядер виникають під час відміни ліків у дослідженнях на тваринах (Rossetti et al., 1992; Weiss et al., 1992, 1996). Візуалізація досліджень на людей, залежних від наркотиків, постійно демонструє тривале зменшення кількості дофаміну D₂ рецептори для наркоманів порівняно з контрольними (Volkow et al., 2002). Крім того, зловмисники кокаїну зменшили вивільнення дофаміну у відповідь на фармакологічну проблему із стимулюючим препаратом (Volkow et al., 1997; Martinez et al., 2007). Зменшується кількість дофаміну D₂ рецептори в поєднанні зі зниженням дофамінергічної активності кокаїну, нікотину та алкоголіків призводять до зниження чутливості нагородних ланцюгів до стимуляції природними підсилювачами (Martin-Solch та ін., 2001; Volkow і Fowler, 2000). Ці висновки дозволяють загально знизити чутливість дофамінового компонента нагородних схем до природних підсилювачів та інших препаратів у осіб, які залежать від наркотиків.

Виведення психостимуляторів у людей пов'язане з втомою, зниженням настрою та психомоторною затримкою, а у тварин пов'язане зі зниженою мотивацією працювати на природні винагороди (Барр і Філліпс, 1999) та зниження опорно-рухової активності (Pulvirenti та Koob, 1993), поведінкові ефекти, які можуть спричинити зниження дофамінергічної функції. Тварини під час відміни амфетаміну виявляли зменшення реакції на графік прогресивного співвідношення солодкого розчину, і це зменшення реакції було відмінено частковим агоністом догаміну тегуридом (Orsini et al., 2001), що дозволяє припустити, що низький дофаміновий тонус сприяє мотиваційному дефіциту, пов'язаному з відміною психостимуляторів.

Згідно з цією концептуальною основою, інші нейроадаптації всередині системи включатимуть підвищену чутливість механізмів трансдукції рецепторів у ядрах ядер. Наркотики, що зловживають, мають гострі рецепторні дії, пов'язані з внутрішньоклітинними сигнальними шляхами, які можуть зазнати адаптації при хронічному лікуванні. Спостерігається активація аденилатциклази, протеїнкінази А, циклічного білка, що зв'язує аденозинмонофосфат-відповідь (CREB), і ΔFosB під час відміни опіоїдів (Self et al., 1995; Shaw-Lutchman et al., 2002; Nye і Nestler, 1996; Nestler, 2004). Гіпотеза відповіді ΔFosB являє собою нейроадаптивну зміну, яка довго поширюється на затяжне утримання (Nestler and Malenka, 2004).

2.2. Міжсистемні нейроадаптації, які сприяють негативному емоційному стану, складовій примусовості

Нейрохімічні системи мозку, що беруть участь у збудниково-стресовій модуляції, також можуть бути залучені в рамках нейроциркуляції систем стресу головного мозку, намагаючись подолати хронічну наявність збуреного препарату та відновити нормальну функцію, незважаючи на присутність наркотиків. Як гіпоталамо-гіпофізарно-надниркова вісь, так і система стресу мозку, опосередкована фактором, що вивільняє кортикотропін (ХНН), регулюються хронічним прийомом усіх основних препаратів із залежністю або зловживанням, із загальною реакцією на підвищений адренокортикотропний гормон, кортикостерон та амігдалу ХНН під час гострого виведення (Рів'є та ін., 1984; Merlo-Pich et al., 1995; Koob et al., 1994; Rasmussen et al., 2000; Olive et al., 2002; Delfs et al., 2000). Гостре відмова від усіх наркотиків, що зловживають, також спричиняє неприязне або тривожне стан, яке може бути перетворене антагоністами CRF (див. Нижче).

Нейроанатомічна сутність називається розширеною амігдалою (Heimer і Alheid, 1991) може представляти собою загальний анатомічний субстрат, що інтегрує системи збудження головного мозку з стресовим стресом із системами гедонічної обробки для отримання міжпроцесорного процесу, розробленого вище. Розширена мигдалина складається з центрального ядра мигдалини, ядра ліжка Stria terminalis та перехідної зони в медіальній (оболонковій) підрегіоні ядра ядра. Кожна з цих областей має цитоархітектурну та ланцюгову схожість (Heimer і Alheid, 1991). Розширена мигдалина отримує численні аференти від лімбічних структур, таких як базолатеральна мигдалина та гіпокамп, і направляє еферентні речовини до медіальної частини вентрального блідості та велику проекцію до бічного гіпоталамусу, тим самим додатково визначаючи конкретні ділянки мозку, що поєднують класичний лімбічний (емоційний) конструкції з екстрапірамідною руховою системою (Alheid та ін., 1995). Розширена мигдалина давно вважає, що вона не має ключової ролі не лише в умові страхування (Ле Дукс, 2000) але також і в емоційній складовій обробки болю (Neugebauer та ін., 2004).

2.3. Нейрофармакологічні дослідження протизапальних стимулюючих ефектів відміни ліків

Відраза від місця використовувалася для вимірювання агідних стимулюючих ефектів відміни, переважно в контексті опіоїдів (Hand et al., 1988; Stinus et al., 1990). На відміну від переваг умовного місця, щури, які піддаються впливу конкретного середовища, під час випадання осаду до опіоїдів проводять менше часу в середовищі, яке спарюється, коли згодом їм пропонується вибір між цим середовищем та середовищем, яке не має пар. Ці протилежні стимули можуть бути виміряні від 24 год до 16 тижнів пізніше (Hand et al., 1988; Stinus et al., 1990, 2000). Відраза місця не потребує підтримки опіоїдної залежності для її прояву. Така асоціація продовжує проявлятися тижнями після "детоксикації" тварин (наприклад, після видалення гранул морфіну) (див. Болдуін і Коб, 1993; Stinus et al., 2000). Крім того, неприємність на місце у щурів, що залежать від опіоїдів, може спостерігатися при дозах налоксону, нижче яких спостерігаються соматичні ознаки відміни (Schulteis et al., 1994). Незважаючи на те, що сам налоксон може викликати відраза місця у незалежних щурів, порогова доза, необхідна для формування відрази на місце, значно зменшується у залежних щурів (Hand et al., 1988). Варіантом такого підходу є вивчення відрази місця, що виникає після введення налоксону після одноразової гострої ін'єкції морфіну.

Гостра опіоїдна залежність була визначена як осадження ознак, схожих на виведення антагоністами опіоїдів після одноразової дози або короткочасного введення огіоїдного агоніста (Мартін та Едес, 1964). Щури демонструють надійну відмову від місця, осаджену низькою дозою налоксону після одноразової ін'єкції морфіну, що відображає мотиваційний компонент гострої відміни (Азар та ін., 2003). Гостре виведення опіоїдів також призводить до підвищення порогових значень (Лю і Шултейс, 2004), придушення операторного реагування (Schulteis et al., 2003) та підвищена тривожна поведінка у підвищеному плюс лабіринті (Чжан і Шултейс, 2008). Використовуючи парадигму відмови від умовного місця, опіоїдний частковий агоніст бупренорфіну залежно від дози зменшував аверсію місця, що виникає в результаті виведення осаду опіоїдів. Системне управління ХНН₁ антагоніст рецептора і пряме интрацеребральное введення пептиду CRF₁/ CRF₂ антагоніст також знижував індуковані місцем відміни опіоїдних \ tStinus et al., 2005; Heinrichs et al., 1995). Функціональні норадренергічні антагоністи блокують опіоїдну аверсію місця, спричинену відміною (Delfs et al., 2000).

Іншим кандидатом на відмову від відміни наркотиків є динорфін. Багато даних свідчать про те, що динорфін збільшується в ядрах у відповідь на дофамінергічну активацію і, у свою чергу, що перенапруженість динорфінових систем може знижувати дофамінергічну функцію. κ агоністи опіоїдів протилежні (Land et al., 2008; Pfeiffer et al., 1986), а виведення кокаїну, опіоїдів та етанолу пов'язане із збільшенням динорфіну в ядрах та / або мигдалині (Spangler et al., 1993; Lindholm et al., 2000; Rattan et al., 1992).

2.4. Нейрофармакологічні дослідження тривожних ефектів відміни наркотиків

Ще одна поширена реакція на гостре відкликання та затяжне утримання від усіх основних зловживань наркотиками - це прояв тривожних реакцій. Моделі тварин виявили тривожну реакцію на всі основні зловживання наркотиками під час гострої відміни. Залежна змінна часто є пасивною відповіддю на новий та / або неприязний подразник, такий як відкрите поле або підвищений плюс лабіринт, або активна реакція на аверсивний стимул, такий як захисне закопування електризованого металевого зонда. Відмова від повторного введення кокаїну викликає анксіогенну відповідь на підвищений плюс лабіринт і захисний тест на закопування, обидва з яких змінюються введенням антагоністів CRF (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999). Випадання при опіоїдної залежності також призводить до тривожних наслідків (Schulteis et al., 1998; Харріс і Астон-Джонс, 1993). Виведення етанолу спричиняє тривожну поведінку, яка змінюється внутрішньомозково-шлуночковим введенням CRF₁/ CRF₂ пептидергические антагоністи (Baldwin et al., 1991), мала молекула CRF₁ антагоніст (Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Funk et al., 2007) та внутрішньомозкового введення пептидергічної ХНН₁/ CRF₂ антагоніст в мигдалину (Rassnick et al., 1993). Антагоністи CRF, які вводяться внутрішньомозково-шлуночково або системно, також блокують посилену тривожну реакцію на стресори, що спостерігається під час тривалого утримання від хронічного етанолу (Breese et al., 2005; Valdez et al., 2003). Дія антагоністів CRF локалізована в центральному ядрі мигдалини (Rassnick et al., 1993). Виділення від нікотину викликає тривожні реакції, які також скасовуються антагоністами CRF (Tucci et al., 2003; George et al., 2007).

3.1. Внутрішньосистемні нейроадаптації

У ряді досліджень показано, що часткові агоністи дофаміну не тільки зворотно відміняють психостимулятори, але й блокують збільшення самозастосування психостимулятора, пов'язаного з розширеним доступом. Часткові агоністи дофаміну зменшують підсилюючу дію психостимулюючих препаратів у незалежних парадигмах обмеженого доступу (Izzo та ін., 2001; Pulvirenti та ін., 1998). Однак тварини з розширеним доступом виявляють підвищену чутливість до часткового агоніста дофаміну (Wee et al., 2007). Щурам з довгим доступом вводили дофамін D₂ частковий агоніст показав зсув ліворуч від функції доза-відповідь, аналогічний результатам, спостеріганим у антагоністів дофаміну (Ахмед і Кооб, 2004). Ці результати в поєднанні зі спостереженням про те, що часткові агоністи дофаміну також можуть відмінити відміну психостимуляторів, свідчать про те, що порушення регуляції тонусу дофаміну може сприяти мотиваційним ефектам відміни наркотиків.

Аналогічні результати спостерігаються при опіоїдній залежності від опіоїдного часткового агоніста бупренорфіну. Бупренорфін, залежно від дози, зменшив самоприйом героїну у опіоїдно залежних щурів (Chen et al., 2006).

3.2. Міжсистемні нейроадаптації

Здатність антагоністів CRF блокувати анксіогенно-подібні та неприязні мотиваційні ефекти відміни наркотиків передбачає мотиваційні ефекти антагоністів CRF у тваринних моделях розширеного доступу до лікарських препаратів. Антагоністи CRF вибірково блокували посилене самовведення наркотиків, пов'язане з розширеним доступом до внутрішньовенного самостійного введення кокаїну (Specio et al., 2008), нікотин (George et al., 2007), і героїн (Greenwell et al., 2008a). Антагоністи CRF також блокували підвищення самостійного введення етанолу в залежних щурах (Funk et al., 2007) (Таблиця 2).

 

Таблиця 2

Роль вивільняючого кортикотропіну фактора в залежності.

Адміністрація CRF₁ антагоністи системно відміняли посилене самовведення кокаїну, пов’язане з розширеним доступом, і це скасування відбувалося в дозах антагоністів, нижчих, ніж у тих, що зменшували самовведення короткого доступу (Specio et al., 2008). Тут щури, дозволені 6 год доступу до кокаїну, показали збільшення споживання кокаїну з часом, тоді як щури доступу 1 h залишалися стабільними. Два різних CRF₁ антагоністи блокували самоприйом кокаїну щурам з довгим доступом у дозах, менших, ніж ті, що блокували самоконтроль кокаїну у щурів з коротким доступом (Specio et al., 2008).

Як зазначалося вище, ХНН в частинах розширеної мигдалини бере участь у противному стимулюючому ефекті виведення опіоїдів. Вибірковий CRF₁ антагоніст анталармін блокував аверсію місця, що утворюється налоксоном, у щурів, залежних від морфіну (Stinus et al., 2005). CRF₁ миші з нокаутом не виявили обумовлену аверсію місця до відміни опіоїдів і не виявили збільшення одержуваної опіоїдами мРНК динорфіну в ядрах ядер (Contarino і Papaleo, 2005). CRF₁ антагоністи також вибірково блокували збільшення самоприйняття героїну, що спостерігається у залежних від героїну щурів із розширеним доступом (Greenwell et al., 2008a).

Також, як зазначалося вище, випадання осаду з хронічного нікотину спричинило анксіогенно-подібні ефекти, які були заблоковані CRF₁ антагоніст рецептора (George et al., 2007) та збільшення порогових значень винагороди, які були відмінені антагоністом CRF (Bruijnzeel et al., 2007). Показано, що позаклітинна CRF збільшується в мигдалині під час виведення з хронічного нікотину (George et al., 2007). З точки зору розвитку підвищена імунореактивність, схожа на CRF, спостерігалася у дорослих щурів, підданих нікотину в підлітковому віці, і була пов'язана з фенотипом, що нагадує тривожність (Slawecki et al., 2005). Системне управління ХНН₁ антагоніст блокував посилене самовведення нікотину, пов'язане з виведенням у тварин з розширеним доступом (23 h) (George et al., 2007). Ці результати говорять про те, що ХНН в базальному передньому мозку також може відігравати важливу роль у розвитку неприємних мотиваційних ефектів, які зумовлюють посилений пошук наркотиків, пов'язаний із залежністю від кокаїну, героїну та нікотину.

Особливо драматичний приклад мотиваційного впливу ХНН на залежність можна спостерігати на тваринних моделях самозабезпечення етанолом у залежних тварин. Під час виведення етанолу екстрагіпоталамічні системи CRF стають гіперактивними, із збільшенням позаклітинної CRF всередині центрального ядра мигдалини та ядра шару строїстих терміналів залежних щурів (Funk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002). Порушення регуляції систем ЦНС головного мозку є гіпотезою, що лежить в основі не тільки посиленої поведінки, що нагадує тривожність, але й посиленого самоуведення етанолу, пов'язаного з відміною етанолу. Підтримуючи цю гіпотезу, -генічний CRF_9-41 і D-Phe CRF_12-41 (внутрішньомозкового введення) зменшують самоприйом етанолу у залежних тварин (Valdez et al., 2004). Вплив повторних циклів парів хронічного етанолу призвів до значного збільшення споживання етанолу у щурів як під час гострого виведення, так і під час тривалого утримання (2 тижнів після гострого виведення) (O'Dell et al., 2004; Rimondini et al., 2002). Інтрацеребровентрикулярне введення ХНН₁/ CRF₂ антагоніст блокував залежність від індукованого збільшення самостійного застосування етанолу під час як гострого зняття, так і тривалої абстиненції (Valdez et al., 2004). При введенні безпосередньо в центральне ядро ​​мигдалини - ХНН₁/ CRF₂ антагоніст блокували етанолом самостійне введення в етанол-залежних щурів (\ tFunk et al., 2006, 2007). Системні ін'єкції маломолекулярних CRF₁ антагоністи також блокували підвищений прийом етанолу, пов'язаний з гострим абстиненцією (Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Funk et al., 2007). Ці дані свідчать про важливу роль CRF, перш за все в центральному ядрі мигдалини, в опосередкуванні підвищеного самоврядування, пов'язаного з залежністю.

Незважаючи на те, що недостатньо розвинені, існують дані про роль норадреналінової системи в розширеній мигдалині в негативному мотиваційному стані та посиленому самовведенні, пов'язаному із залежністю. Функціональні антагоністи норепінефрину (β₁ антагоніст і α₂ агоніст), що вводиться в ядро ​​бічного русла термінальної смуги, блокується осадженим опроміненням, спричиненим відходом місць опіату (Delfs et al., 2000). Ефекти норадреналіну при опосередкуванні мотиваційних ефектів відміни опіоїдів включають вентральну норадренергічну систему. Вентральні норадренергічні ураження пучка послаблюють аверсію місця, викликану відміною опіоїдів (Delfs et al., 2000), але практично повне ураження дорсального норадренергічного пучка від локусного локусу нейротоксином 6-гідроксидопаміну не вдалося блокувати аверсію місця, що виникає при відміні опіоїдів (Caille et al., 1999). Функціональні антагоністи норадреналіну блокують надмірний прийом ліків, пов’язаний із залежністю від етанолу (Walker et al., 2008), кокаїн (Wee et al., 2008), і опіоїди (Greenwell et al., 2008b). Осередком багатьох цих ефектів є розширена мигдалина, але на рівні постільного ядра термінальної смуги. κ Динорфін, опіоїдний пептид, який зв'язується з κ опіоїдними рецепторами, давно відомо, що демонструє активацію при хронічному введенні психостимуляторів та опіоїдів (Nestler, 2004; Koob, 2008), а агоністи опіоїдних агоністів викликають протилежні ефекти у тварин та людини (Муха і Герц, 1985; Pfeiffer et al., 1986). Антагоніст опиоїдних речовин блокує надмірне пиття, пов'язане з виведенням етанолу та залежністю (Walker and Koob, 2008). Докази показують, що активація κ рецепторів може призвести до вивільнення CRF (Пісня і Такамері, 1992), але останнім часом деякі стверджують, що вплив динорфіну на продукування негативних емоційних станів опосередковується за допомогою активації систем CRF (Land et al., 2008).

Динамічний характер реакції системи мозку на стрес на виклик ілюструється вираженою взаємодією систем ЦНС центральної нервової системи та норадреналінової системи центральної нервової системи. Концептуалізована як система подачі вперед на декількох рівнях понса і базального переднього мозку, CRF активує норадреналін, а норадреналін в свою чергу активує CRF (Koob, 1999). Багато фармакологічних, фізіологічних і анатомічних даних підтверджують важливу роль для взаємодії CRF-норепінефрину в області локусу coeruleus у відповідь на стресори (Valentino et al., 1991, 1993; Van Bockstaele et al., 1998). Однак норадреналін також стимулює вивільнення CRF в паравентрикулярном ядрі гіпоталамуса (Alonso et al., 1986), постільне ядро ​​stria terminalis та центральне ядро ​​мигдалини. Крім того, такі системи передачі даних надають потужне функціональне значення для мобілізації реакції організму на навколишнє середовище, але такий механізм може бути особливо вразливим до патології (Koob, 1999).

Нейропептид Y (NPY) - це нейропептид з драматичними анксіолітичними властивостями, локалізованими на мигдалині, і, як вважається, має протилежний вплив на ХНН у негативному мотиваційному стані відмови від зловживання наркотиками (Heilig і Koob, 2007). Вагомі дані свідчать про те, що активація NPY в центральному ядрі амігдали може блокувати мотиваційні аспекти залежності, пов'язані з хронічним введенням етанолу. NPY, що вводиться внутрішньомозково-шлуночково, блокував збільшений прийом ліків, пов'язаний із залежністю від етанолу (Thorsell та ін., 2005a, b). Ін'єкція NPY безпосередньо в центральне ядро ​​мигдалини (Gilpin et al., 2008) і експресія вірусного вектора, посилена NPY в центральному ядрі мигдалини, також блокувала підвищений прийом ліків, пов'язаний із залежністю від етанолу (Thorsell та ін., 2007).

Таким чином, гостра відмова від наркотиків збільшує ХНН в центральному ядрі амігдали, що має мотиваційне значення для тривожних ефектів гострої відміни та збільшення споживання наркотиків, пов'язаних із залежністю (малюнок 6). Гостре виведення також може посилити вивільнення норадреналіну в ядрі постільної смуги терміналу та динорфіну в ядрах, і обидва вони можуть сприяти негативному емоційному стану, пов'язаному із залежністю. Зниження активності NPY в центральному ядрі мигдалини також може сприяти тривожному стану, пов'язаному з етанольною залежністю. Активація систем стресу мозку (CRF, норадреналін, динорфін) у поєднанні з інактивацією антистресових систем мозку (NPY) викликає потужну емоційну дисрегуляцію в розширеній мигдалині. Така порушення регуляції емоцій може бути вагомим внеском у протисистемні процеси між системами, що допомагають підтримувати залежність, а також створить передумови для більш тривалих змін стану емоцій, таких як затяжне утримання.

 

малюнок 6

Нейроциркуляція пов'язана з гострим позитивним підсилюючим ефектом зловживання наркотиками та негативним підсиленням залежності та тим, як вона змінюється при переході від незалежного прийому наркотиків до залежного прийому наркотиків. Основні елементи винагороди ...

Автор хотів би подякувати Майклу Арендесу та Меллані Сантос за видатну допомогу в підготовці цього рукопису. Дослідження було підтримано грантами Національних інститутів охорони здоров'я AA06420 та AA08459 з Національного інституту зловживання алкоголем та алкоголізмом, DA10072, DA04043 та DA04398 з Національного інституту зловживання наркотиками та DK26741 з Національного інституту діабету та захворювань травлення та нирок. Дослідження також підтримали Центр досліджень алкоголізму та наркоманії Пірсона. Це номер видання 19480 Науково-дослідного інституту Скриппса.

Заява видавця: Це PDF-файл неозброєного рукопису, який був прийнятий до публікації. Як послугу нашим клієнтам ми надаємо цю ранню версію рукопису. Рукопис буде підданий копіюванню, набору тексту та перегляду отриманого доказу до його опублікування в остаточній формі. Зверніть увагу, що під час виробничого процесу можуть бути виявлені помилки, які можуть вплинути на вміст, і всі правові застереження, які стосуються журналу, стосуються.

1. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Нейробіологічні докази гедонічного аллостазу, пов'язаного з ескалацією вживання кокаїну. Нейрова наука. 2002; 5: 625 – 626. [PubMed]
2. Ahmed SH, Koob GF. Перехід від помірного до надмірного споживання наркотиків: зміна гедонічної точки. Наука. 1998: 282: 298 – 300. [PubMed]
3. Ахмед Ш., Кооб Г.Ф. Тривале збільшення встановленої точки для самовведення кокаїну після ескалації щурів. Психофармакологія. 1999; 146: 303 – 312. [PubMed]
4. Ахмед Ш., Кооб Г.Ф. Зміни у відповідь на антагоніст дофаміну у щурів із збільшенням споживання кокаїну. Психофармакологія. 2004; 172: 450 – 454. [PubMed]
5. Ахмед Ш., Уокер Ж.Р., Koob GF. Стійке зростання мотивації приймати героїн у щурів з історією ескалації наркотиків. Нейропсихофармакологія. 2000; 22: 413 – 421. [PubMed]
6. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA. Амігдала і розширена мигдалина. В: Paxinos G, редактор. Нервова система щурів. Академічна преса; Сан-Дієго: 1995. стор. 495 – 578.
7. Allen TJ, Moeller FG, Rhoades HM, Cherek DR. Імпульсивність та історія наркоманії. Залежність від наркотиків та алкоголю. 1998; 50: 137 – 145. [PubMed]
8. Алонсо Г, Сафарчик А, Балмефрезол М, Ассенмахер І. ​​Імуноцитохімічні докази стимулюючого контролю вентральним норадренергічним пучком парвоклітинних нейронів паравентрикулярного ядра, що виділяють кортикотропін-вивільняючий гормон і вазопресин у щурів. Дослідження мозку. 1986; 397: 297 – 307. [PubMed]
9. Американська психіатрична асоціація. Діагностичний та статистичний посібник психічних розладів. 4. Американська психіатрична преса; Вашингтон: 2000.
10. Астон-Джонс G, Дельфс Дж. М., Друхан Дж., Чжу Ю. Ложкове ядро ​​стрійного терміналу: цільове місце для норадренергічних дій при виведенні опіату. В: McGinty JF, редактор. Просування від вентральної смуги до розширеної амігдали: наслідки для нейропсихіатрії та зловживання наркотиками. Нью-Йоркська академія наук; Нью-Йорк: 1999. стор. 486 – 498. (назва серії: Аннали Нью-Йоркської академії наук, т. 877) [PubMed]
11. Azar MR, Jones BC, Schulteis G. Умовна аверсія місця є високочутливим показником гострої опіоїдної залежності та відміни. Психофармакологія. 2003; 170: 42 – 50. [PubMed]
12. Болдуін HA, Koob GF. Швидка індукція умовного виведення опіату у щура. Нейропсихофармакологія. 1993; 8: 15 – 21. [PubMed]
13. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. Антагоніст CRF змінює «анксиогенную» реакцію на виведення етанолу у щурів. Психофармакологія. 1991: 103: 227 – 232. [PubMed]
14. Барр А.М., Phillips AG. Виведення після повторного впливу d-амфетаміну зменшується у відповідь на розчин сахарози, що вимірюється графіком прогресивного співвідношення зміцнення. Психофармакологія. 1999; 141: 99 – 106. [PubMed]
15. Бассо AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Антагоніст кортикотропін-рилізинг-фактора послаблює «анксиогенно-подібний» ефект у захисній парадигмі поховання, але не в підвищеному лабіриті після хронічного кокаїну у щурів. Психофармакологія. 1999: 145: 21 – 30. [PubMed]
16. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Наварро М. До багаторазового вилучення етанолу підвищують стрес-індуковану тривожну поведінку: інгібування CRF₁- і антагоністи рецепторів бензодіазепіну та 5-НТ_1aагоніст рецептора. Нейропсихофармакологія. 2005: 30: 1662 – 1669. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
17. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE. Гострий вплив кокаїну на мозкову діяльність та емоції. Нейрон. 1997; 19: 591 – 611. [PubMed]
18. Bruijnzeel AW, Marcinkiewcz C, Isaac S, Booth MM, Dennis DM, Gold MS. Вплив бупренорфіну на виведення фентанілу у щурів. Психофармакологія. 2007; 191: 931 – 941. [PubMed]
19. Caille S, Espejo EF, Reneric JP, Cador M, Koob GF, Stinus L. Загальне нейрохімічне ураження норадренергічних нейронів локусу корулеусу не змінює ні осаджених налоксоном, ні спонтанне виведення опіату, ні впливає на здатність клонідину до зворотного виведення опіату . Журнал фармакології та експериментальних терапевтичних засобів. 1999; 290: 881 – 892. [PubMed]
20. Chen SA, O'Dell L, Hoefer M, Greenwell TN, Zorrilla EP, Koob GF. Необмежений доступ до самоуправління героїном: незалежні мотиваційні маркери залежності від опіату. Нейропсихофармакологія. 2006; 31: 2692 – 2707. [corrigedum: 31, 2802] [PubMed]
21. Contarino A, Papaleo F. Шлях шляху рецептора кортикотропіну-вивільняючого фактора-1 опосередковує негативні афективні стани виведення опіату. Праці Національної академії наук США. 2005; 102: 18649 – 18654. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
22. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Норадреналін у вентральному передньому мозку має критичне значення для відхилення від опіатів. Природа. 2000: 403: 430 – 434. [PubMed]
23. Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. Самоприйом кокаїну збільшує стимулюючі мотиваційні властивості наркотика у щурів. Європейський журнал неврології. 1999; 11: 2731 – 2736. [PubMed]
24. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Докази для поведінки, подібної до залежності, у щурів. Наука. 2004: 305: 1014 – 1017. [PubMed]
25. Di Chiara G, North RA. Нейробіологія зловживання опіатом. Тенденції фармакологічних наук. 1992; 13: 185 – 193. [PubMed]
26. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Драматичне зниження функції винагороди мозку під час виведення нікотину. Природа. 1998: 393: 76 – 79. [PubMed]
27. Fillmore MT, Rush CR. Порушений гальмівний контроль поведінки у хронічних споживачів кокаїну. Залежність від наркотиків та алкоголю. 2002; 66: 265 – 273. [PubMed]
28. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Фактор, що вивільняє кортикотропін у центральному ядрі мигдалини, опосередковує посилене самовведення етанолу у виведених щурів, залежних від етанолу. Журнал нейронауки. 2006; 26: 11324 – 11332. [PubMed]
29. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Антагоністи фактора 1, що вивільняють кортикотропін, вибірково знижують самоуведення етанолу у щурів, залежних від етанолу. Біологічна психіатрія. 2007; 61: 78 – 86. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
30. Гарднер Е.Л., Vorel SR. Події передачі канабіноїдів та нагороди. Нейробіологія хвороби. 1998; 5: 502 – 533. [PubMed]
31. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF₁ системна активація опосередковує збільшення спричиненого виведенням нікотину у нікотинозалежних щурів. Праці Національної академії наук США. 2007; 104: 17198 – 17203. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
32. Gilpin NW, Richardson HN, Lumeng L, Koob GF. Вживання алкоголю, викликане залежністю, щурів, що вважають за краще алкоголь (P), та щурів Wistar. Алкоголізм: клінічні та експериментальні дослідження; 2008. (в пресі) [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
33. Green L, Fristoe N, Майєрсон Дж. Дисконтування у часі та зміни переваг у виборі між затримками результатів. Психономічний вісник та огляд. 1994; 1: 383 – 389. [PubMed]
34. Greenwell TN, Funk CK, Cotton P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, Lee MJ, Zorrilla EP, Koob GF. Антагоністи рецепторів 1-рецептора, що вивільняють кортикотропін, знижують самовведення героїну у щурів довгого, але не короткого доступу. Біологія наркоманії 2008a в пресі. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
35. Greenwell TN, Walker BM, Cotton P, Zorrilla EP, Koob GF. Α₁ антагоніст адренорецептора празозин знижує самоприйом героїну щурам із розширеним доступом до прийому героїну. Фармакологічна біохімія та поведінка. 2008b в пресі. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
36. Рука TH, Koob GF, Stinus L, Le Moal M. Негативні властивості блокади опіатних рецепторів: Докази виключно центрального посередництва у наївних та залежних від морфіну щурів. Дослідження мозку. 1988; 474: 364 – 368. [PubMed]
37. Харріс GC, Астон-Джонс Г. Антагоністи β-адренергічних речовин зменшують абстинентну тривожність у щурів, що залежать від кокаїну та морфіну. Психофармакологія. 1993; 113: 131 – 136. [PubMed]
38. Hebb DO. Підручник психології. 3. WB Saunders; Філадельфія: 1972.
39. Хайліг М, Кооб Г.Ф. Ключова роль для вивільнення кортикотропіну при алкогольній залежності. Тенденції нейронаук. 2007; 30: 399 – 406. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
40. Хеймер Л, Алхейд Г. Склавши разом головоломку анатомії базального переднього мозку. В: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, редактори. Базальний передній мозок: анатомія до функції. Пленум Прес; Нью-Йорк: 1991. стор. 1 – 42. (назва серії: Досягнення експериментальної медицини та біології, т. 295)
41. Генріхс СК, Мензагі Ф, Шултеріс Г, Кооф Г. Ф., Стінус Л. Пригнічення фактора, що вивільняє кортикотропін у мигдалині, зменшує негативні наслідки виведення морфіну. Поведінкова фармакологія. 1995; 6: 74 – 80. [PubMed]
42. Ернандес G, Хамдані S, Раджабі Н, Коновер К, Стюарт Дж, Арванітогіаніаніс А, Шизгал П. Тривале стимулювання стимуляції пучка медіального переднього мозку щурів: нейрохімічні та поведінкові наслідки. Поведінкова неврологія. 2006; 120: 888 – 904. [PubMed]
43. Izzo E, Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. Частковий агоніст дофаміну та антагоніст блокують введення амфетаміну в графіку прогресивного співвідношення. Фармакологічна біохімія та поведінка. 2001; 68: 701 – 708. [PubMed]
44. Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. Умовна відмова призводить до споживання героїну та зменшує чутливість до нагородження. Журнал нейронауки. 2006; 26: 5894 – 5900. [PubMed]
45. Kenny PJ, Polis I, Koob GF, Markou A. Невимірно збільшується самоприйняття кокаїну, але високі дози кокаїну наполегливо знижують функцію винагороди мозку у щурів. Європейський журнал неврології. 2003; 17: 191 – 195. [PubMed]
46. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Ескалація самовведення метамфетаміну щурам: функція дози-ефекту. Психофармакологія. 2006; 186: 48 – 53. [PubMed]
47. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, флумазеніл і CRA1000 блокують тривогу, викликану відходом етанолу, у щурів. Алкоголь. 2004: 32: 101 – 111. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
48. Koob GF. Наркотики, що зловживають: анатомія, фармакологія та функції винагород Тенденції фармакологічних наук. 1992; 13: 177 – 184. [PubMed]
49. Koob GF. Кортикотропін-вивільняючий фактор, норадреналін та стрес. Біологічна психіатрія. 1999; 46: 1167 – 1180. [PubMed]
50. Koob GF. Нейроадаптивні механізми залежності: дослідження на розширену мигдалину. Європейська нейропсихофармакологія. 2003; 13: 442 – 452. [PubMed]
51. Koob GF. Алостатичний погляд на мотивацію: наслідки для психопатології. В: Бевінс Р.А., Бардо М.Т., редактори. Мотиваційні фактори в етіології зловживання наркотиками. Університет преси Небраски; Лінкольн NE: 2004. стор. 1 – 18. (назва серії: Симпозиум з мотивації Небраски, т. 50)
52. Koob GF. Роль мозкових стресових систем в залежності. Нейрон. 2008: 59: 11 – 34. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
53. Koob GF, Bloom FE. Клітинні і молекулярні механізми лікарської залежності. Наука. 1988: 242: 715 – 723. [PubMed]
54. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT. Фактор вивільнення кортикотропіну, стрес та поведінка. Семінари в невронауках. 1994; 6: 221 – 229.
55. Koob GF, Le Moal M. Зловживання наркотиками: гедонічна гомеостатична дисрегуляція. Наука. 1997: 278: 52 – 58. [PubMed]
56. Koob GF, Le Moal M. Наркоманія, дисрегуляція винагороди та аллостаз. Нейропсихофармакологія. 2001: 24: 97 – 129. [PubMed]
57. Koob GF, Le Moal M. Пластичність нагороди нейроциркуляції та "темна сторона" наркоманії. Нейрова наука. 2005; 8: 1442 – 1444. [PubMed]
58. Koob GF, Le Moal M. Наркоманія та антиреверсивна система мозку. Щорічний огляд психології. 2008; 59: 29 – 53. [PubMed]
59. Koob GF, Winger GD, Meyerhoff JL, Annau Z. Вплив d-амфетаміну на одночасне самостимуляцію переднього мозку та локусів стовбура мозку. Дослідження мозку. 1977; 137: 109 – 126. [PubMed]
60. Корнецький C, Esposito RU. Ейфоригенні препарати: вплив на нагородні шляхи мозку. Праці Федерації. 1979; 38: 2473 – 2476. [PubMed]
61. Земля BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Дисфоричний компонент стресу кодується активацією дипальфінової каппа-опіоїдної системи. Журнал нейронауки. 2008; 28: 407 – 414. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
62. Le Doux JE. Емоційні ланцюги в мозку. Щорічний огляд нейронауки. 2000; 23: 155 – 184. [PubMed]
63. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Повторне введення етанолу викликає коротко- та довгострокові зміни концентрацій тканин енкефаліну та динорфіну в головному мозку щурів. Алкоголь. 2000: 22: 165 – 171. [PubMed]
64. Лю J, Schulteis G. Дефіцит винагородження мозку супроводжує відхід від налоксону від гострої опіоїдної залежності. Фармакологічна біохімія та поведінка. 2004; 79: 101 – 108. [PubMed]
65. Логан Г.Д., Шачар Р.Д., Танок Р. Імпульсивність та гальмівний контроль. Психологічна наука. 1997; 8: 60 – 64.
66. Mansch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Вплив розширеного доступу до високих проти низьких доз кокаїну на самовведення, відновлення індукованого кокаїном та рівня мРНК мозку у щурів. Психофармакологія. 2004; 175: 26 – 36. [PubMed]
67. Markou A, Koob GF. Посткокаїнова ангедонія: тваринна модель виведення кокаїну. Нейропсихофармакологія. 1991; 4: 17 – 26. [PubMed]
68. Markou A, Koob GF. Внутрішньочерепні пороги самостимуляції як міра винагороди. В: Сагал А, редактор. Поведінкова неврологія: практичний підхід. Вип. 2. IRL Press; Оксфорд: 1993. стор. 93 – 115.
69. Martin WR, Eades CG. Порівняння гострої та хронічної фізичної залежності у хронічної спинномозкової собаки. Журнал фармакології та експериментальних терапевтичних засобів. 1964; 146: 385 – 394. [PubMed]
70. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A, Huang Y, Cooper TB, Fischman MW, Kleber HD, Laruelle M. Амфетамін-індукований вивільнення дофаміну: помітно притуплене в залежності від кокаїну та прогнозування вибору до самоконтроль кокаїну. Американський журнал психіатрії. 2007; 164: 622 – 629. [PubMed]
71. Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL. Зміни в активації мозку, пов'язані з обробкою винагород у курців і некурців: дослідження позитронно-емісійної томографії. Експериментальне дослідження мозку. 2001; 139: 278 – 286. [PubMed]
72. McEwen BS. Алостаз та алостатичне навантаження: наслідки для нейропсихофармакології. Нейропсихофармакологія. 2000; 22: 108 – 124. [PubMed]
73. Меліс М, Спіга S, Діана М. Гіпотеза дофаміну наркоманії: гіподопамінергічний стан. Міжнародний огляд нейробіології. 2005; 63: 101 – 154. [PubMed]
74. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Збільшення рівнів імунореактивності, що нагадує фактор позаклітинного кортикотропіну, що викликає фактор, в амігдалі пробуджених щурів під час стримуючого стресу та виведення етанолу, як виміряно. методом мікродіалізу. Журнал нейронауки. 1995; 15: 5439 – 5447. [PubMed]
75. Moeller FG, Barratt ES, Dougherty DM, Schmitz JM, Swann AC. Психіатричні аспекти імпульсивності. Американський журнал психіатрії. 2001; 158: 1783 – 1793. [PubMed]
76. Mucha RF, Герц А. Мотиваційні властивості агоністів каппи та му-опіоїдних рецепторів вивчалися з умовою переваги місця та смаку. Психофармакологія. 1985; 86: 274 – 280. [PubMed]
77. Nestler EJ. Молекулярна основа довготривалої пластичності, що лежить в основі залежності. Природа огляди нейронаука. 2001; 2: 119 – 128. [PubMed]
78. Nestler EJ. Історичний огляд: молекулярні та клітинні механізми наркоманії та кокаїну. Тенденції фармакологічних наук. 2004; 25: 210 – 218. [PubMed]
79. Nestler EJ. Чи існує спільний молекулярний шлях до залежності? Нейрова наука. 2005; 8: 1445 – 1449. [PubMed]
80. Nestler EJ, Malenka RC. Мозок залежного. Науковий американський. 2004; 290: 78 – 85. [PubMed]
81. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. Мигдалина і постійний біль. Неврознавець. 2004; 10: 221 – 234. [PubMed]
82. Nye HE, Nestler EJ. Індукція хронічних Фос-пов'язаних антигенів у мозку щурів хронічним введенням морфіну. Молекулярна фармакологія. 1996: 49: 636 – 645. [PubMed]
83. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Посилене введення алкоголю після періодичної та постійної дії випаровування алкоголю. Алкоголізм: клінічні та експериментальні дослідження. 2004; 28: 1676 – 1682. [PubMed]
84. Олдс J, Мілнер П. Позитивне підкріплення виробляється шляхом електричної стимуляції області перегородки та інших областей мозку щурів. Журнал порівняльної та фізіологічної психології. 1954: 47: 419 – 427. [PubMed]
85. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Підвищений рівень позаклітинного CRF в ядрі шару термінальної смуги під час виведення етанолу та зменшення його подальшим прийомом етанолу. Фармакологічна біохімія та поведінка. 2002; 72: 213 – 220. [PubMed]
86. Орсіні С, Кооф Г.Ф., Пульвіренті Л. Частковий агоніст дофаміну повертає виведення амфетаміну у щурів. Нейропсихофармакологія. 2001; 25: 789 – 792. [PubMed]
87. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Модуляція багаторазового індукованого тривожною поведінкою тривоги, пов'язаної з вилученням етанолу, за допомогою CRF і CRF₁ рецептори. Фармакологічна біохімія та поведінка. 2004; 77: 405 – 413. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
88. Патерсон Н.Е., Марку А. Підвищена мотивація до прийому кокаїну після самостійного вживання кокаїну. Нейрорепортаж. 2003; 14: 2229 – 2232. [PubMed]
89. Патерсон Н.Е., Майєрс С, Марку А. Вплив багаторазового відміни від безперервного введення амфетаміну на функцію винагородження мозку щурів. Психофармакологія. 2000; 152: 440 – 446. [PubMed]
90. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Психотомієз, опосередкований κ рецепторами опіату. Наука. 1986; 233: 774 – 776. [PubMed]
91. Pulvirenti L, Balducci C, Piercy M, Koob GF. Характеристика впливу часткового тегариду агоніста допаміну на самоконтроль кокаїну щурам. Журнал фармакології та експериментальних терапевтичних засобів. 1998; 286: 1231 – 1238. [PubMed]
92. Pulvirenti L, Koob GF. Лізурид зменшує психомоторну відсталість під час виведення з хронічного внутрішньовенного введення амфетаміну у щурів. Нейропсихофармакологія. 1993; 8: 213 – 218. [PubMed]
93. Рахлін Н, Зелений Л. Прихильність, вибір і самоконтроль. Журнал експериментального аналізу поведінки. 1972; 17: 15 – 22. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
94. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Хронічний щоденний етанол та виведення: 1. Довготривалі зміни гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі. Алкоголізм: клінічні та експериментальні дослідження. 2000; 24: 1836 – 1849. [PubMed]
95. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Мікроін'єкція антагоніста фактора, що вивільняє кортикотропін, в центральне ядро ​​мигдалини повертає анксіогенно-подібні ефекти виведення етанолу. Дослідження мозку. 1993; 605: 25 – 32. [PubMed]
96. Реттан А.К., Ку КЛ, Теджвані Г.А., Бхаргава ХН. Вплив залежності від толерантності до морфіну та абстиненції на рівень імунореактивного динорфіну (1 – 13) у дискретних областях мозку, спинному мозку, гіпофізі та периферичних тканинах щура. Дослідження мозку. 1992; 584: 207 – 212. [PubMed]
97. Richter RM, Weiss F. Вивільнення CRF in vivo у мигдалині щурів збільшується під час виведення кокаїну у щурів, які самостійно призначаються. Синапс. 1999: 32: 254 – 261. [PubMed]
98. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Тривале збільшення добровільного споживання етанолу та регуляції транскрипції в головному мозку щурів після періодичної дії алкоголю. Журнал FASEB 2002; 16: 27 – 35. [PubMed]
99. Рів'єр С, Брун Т, Вале В. Вплив етанолу на гіпоталамо-гіпофізарно-надниркову вісь у щура: роль фактора, що вивільняє кортикотропін (CRF), Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1984; 229: 127 – 131. [PubMed]
100. Родрігес де Фонсека Ф, Каррера МРА, Наварро М, Кооб Г.Ф., Вайсс Ф. Активація кортикотропін-рилізинг-фактора в лімбічній системі під час виведення канабіноїдів. Наука. 1997: 276: 2050 – 2054. [PubMed]
101. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Помітне пригнічення вивільнення мезолімбічного дофаміну: загальна особливість утримання у етанолу, морфіну, кокаїну та амфетаміну у щурів. Європейський журнал фармакології. 1992; 221: 227 – 234. [PubMed]
102. Рассел МАГ. Що таке залежність? В: Едвардс Г, редактор. Наркотики та наркозалежність. Лексінгтонські книги; Лексінгтон MA: 1976. стор. 182 – 187.
103. Sanchis-Segura C, Spanagel R. Поведінкова оцінка підкріплення наркотиків та особливостей звикання у гризунів: огляд. Біологія наркоманії. 2006: 11: 2 – 38. [PubMed]
104. Sarnya Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Фактор, що виділяє кортикотропін мозку, опосередковує поведінку, що викликає тривожність, викликану виведенням кокаїну у щурів. Дослідження мозку. 1995; 675: 89 – 97. [PubMed]
105. Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob G. Зниження нагороди мозку, отримане виведенням етанолу. Праці Національної академії наук США. 1995; 92: 5880 – 5884. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
106. Schulteis G, Markou A, Gold LH, Stinus L, Koob GF. Відносна чутливість до налоксону декількох показників виведення опіату: кількісний аналіз на відповідь дози. Журнал фармакології та експериментальних терапевтичних засобів. 1994; 271: 1391 – 1398. [PubMed]
107. Schulteis G, Morse AC, Лю Дж. Повторний досвід застосування налоксону полегшує гостре виведення морфіну: потенційна роль для кондиціонування процесів при гострій опіоїдної залежності. Фармакологічна біохімія та поведінка. 2003; 76: 493 – 503. [PubMed]
108. Schulteis G, Yackey M, Risbrough V, Koob GF. Анксіогенно-подібні ефекти спонтанного виведення опіату, осадженого налоксоном у підвищеному плюсі-лабіринті. Фармакологічна біохімія та поведінка. 1998; 60: 727 – 731. [PubMed]
109. Self DW, McClenahan AW, Beitner-Johnson D, Terwilliger RZ, Nestler EJ. Біохімічні адаптації в мезолімбічній дофаміновій системі у відповідь на самовведення героїну. Синапс. 1995; 21: 312 – 318. [PubMed]
110. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zarioriou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. Регіональне та клітинне картографування транскрипції, опосередкованої елементом відповіді на cAMP, під час виведення морфіну, осадженого налтрексоном. Журнал нейронауки. 2002; 22: 3663 – 3672. [PubMed]
111. Шиппенберг Т.С., Кооб Г.Ф. Останні досягнення в тваринних моделях наркоманії та алкоголізму. У: Девіс К.Л., Чарні Д, Койл Дж. Т., Немероф С, редактори. Нейропсихофармакологія: П'яте покоління прогресу. Ліппінкотт Вільямс і Вілкінс; Філадельфія: 2002. стор. 1381 – 1397. 2002.
112. Slawecki CJ, Thorsell AK, Khoury AE, Mathe AA, Ehlers CL. Підвищена CRF-подібна та NPY-подібна імунореактивність у дорослих щурів, підданих нікотину в підлітковому віці: відношення до тривожно-депресивної та поведінки. Нейропептиди. 2005; 39: 369 – 377. [PubMed]
113. Соломон Р.Л., Корбіт Дж. Теорія мотивації опонента-процесу: 1. Часова динаміка афекту. Психологічний огляд. 1974; 81: 119 – 145. [PubMed]
114. Пісня ZH, Takemori AE. Стимуляція кортикотропіном-вивільняючим фактором вивільнення імунореактивного динорфіну А зі спинного мозку миші in vitro. Європейський журнал фармакології. 1992; 222: 27 – 32. [PubMed]
115. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ. Прийом кокаїну «Binge» викликає стійке збільшення мРНК продинорфіну у хвостатих хвостів-щурів. Молекулярні дослідження мозку. 1993; 19: 323 – 327. [PubMed]
116. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ антагоністи рецептора послаблюють ескалацію самоконтролю кокаїну у щурів. Психофармакологія. 2008: 196: 473 – 482. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
117. Стерлінг П, Ейер Дж. Аллостаз: нова парадигма для пояснення патології збудження. У: Fisher S, Reason J, редактори. Довідник з життєвого стресу, пізнання і здоров'я. Джон Вайлі; Чичестер: 1988. С. 629 – 649.
118. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Бупренорфін і антагоніст CRF1 блокують придбання індукованої зняттям опіатів умовної відхилення місця у щурів. Нейропсихофармакологія. 2005: 30: 90 – 98. [PubMed]
119. Stinus L, Caille S, Koob GF. Відхилення від опіату, спричинене відміною місця, триває до 16 тижнів. Психофармакологія. 2000; 149: 115 – 120. [PubMed]
120. Stinus L, Le Moal M, Koob GF. Nucleus accumbens та мигдалина є можливими субстратами для протилежних стимулюючих ефектів виведення опіату. Неврознавство. 1990; 37: 767 – 773. [PubMed]
121. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP. Перенапруження, спричинене вірусною векторною амігдалою NPY, скасовує збільшення споживання алкоголю, викликане повторними позбавленнями щурів Wistar. Мозок. 2007; 130: 1330 – 1337. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
122. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Вплив нейропептиду Y та фактору вивільнення кортикотропіну на споживання етанолу у щурів Wistar: взаємодія з хронічним впливом етанолу. Поведінкові дослідження мозку. 2005a; 161: 133 – 140. [PubMed]
123. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Вплив нейропептиду Y на апетитну та споживчу поведінку, пов’язану з вживанням алкоголю у щурів із вістаром, які мали в минулому вплив етанолу. Алкоголізм: клінічні та експериментальні дослідження. 2005b; 29: 584 – 590. [PubMed]
124. Tucci S, Cheeta S, Сет P, Файл SE. Антагоніст вивільняючого кортикотропіну, α-спіральний CRF_9-41, перевертає нікотин-індуковане умовно, але не безумовне, тривожність. Психофармакологія. 2003: 167: 251 – 256. [PubMed]
125. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Підвищена тривожна поведінка та самостійне введення етанолу у залежних щурів: повернення через активацію кортикотропіну-вивільняючого фактора-рецептора 2. Алкоголізм: клінічні та експериментальні дослідження. 2004; 28: 865 – 872. [PubMed]
126. Вальдес Г.Р., Зоррілла Е.П., Робертс А.Ю., Кооб Г.Ф. Антагонізм кортикотропін-рилізинг-фактора послаблює підвищену чутливість до стресу, що спостерігається під час тривалої абстиненції етанолу. Алкоголь. 2003: 29: 55 – 60. [PubMed]
127. Valentino RJ, Foote SL, Page ME. Локус коерлеусу як місце для інтеграції кортикотропіну-вивільняючого фактора та норадренергічного посередництва реакцій на стрес. В: Tache Y, Rivier C, редактори. Фактор вивільнення кортикотропіну та цитокіни: роль у реакції на стрес. Нью-Йоркська академія наук; Нью-Йорк: 1993. стор. 173 – 188. (назва серії: Аннали Нью-Йоркської академії наук, т. 697) [PubMed]
128. Валентино Р.Й., Сторінка ME, Кертіс А.Л. Активація нейронів норадренергічного локусу коерлеусу гемодинамічним стресом обумовлена ​​місцевим вивільненням вивільняючого кортикотропіну фактора. Дослідження мозку. 1991; 555: 25 – 34. [PubMed]
129. Van Bockstaele EJ, Colago EE, Valentino RJ. Амігдалоїдний кортикотропін-вивільняючий фактор націлює дендрити locus coeruleus: субстрат для координації емоційно-когнітивних кінцівок реакції на стрес. Журнал нейроендокринології. 1998; 10: 743 – 757. [PubMed]
130. Ван Дайк С, Байк Р. Кокаїн. Науковий американський. 1982; 246: 128 – 141. [PubMed]
131. Везіна П. Сенсибілізація реактивності нейронів дофаміну середнього мозку та самостійне застосування психомоторних стимулюючих препаратів. Неврологічні та біологічні огляди. 2004: 27: 827 – 839. [PubMed]
132. Волков Н.Д., Фоулер JS. Наркоманія, хвороба примусу та драйву: ураження орбітофронтальної кори. Кора головного мозку. 2000; 10: 318 – 325. [PubMed]
133. Волков Н.Д., Фоулер JS, Ван Дж. Роль дофаміну у зміцненні наркотиків та наркоманії у людини: результати візуальних досліджень. Поведінкова фармакологія. 2002; 13: 355 – 366. [PubMed]
134. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Зниження смугастої допамінергічної чутливості у детоксикованих кокаїном залежних суб'єктів. Природа. 1997; 386: 830 – 833. [PubMed]
135. Уокер БМ, Кооб Г.Ф. Фармакологічні докази мотиваційної ролі κ-опіоїдних систем у етанольній залежності. Нейропсихофармакологія. 2008; 33: 643 – 652. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
136. Уокер Б.М., Расмуссен Д.Д., Раскінд М.А., Кооб Г.Ф. α₁-Норадренергічний антагонізм рецепторів блокує посилення викликаного залежністю реакції на етанол. Алкоголь. 2008; 42: 91 – 97. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
137. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. α₁Роль норадренергічної системи у підвищеній мотивації прийому кокаїну у щурів із тривалим доступом. Європейська нейропсихофармакологія. 2008; 18: 303 – 311. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
138. Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. Дія арипіпразолу, часткова D₂ рецепторний агоніст, щодо збільшення швидкості самоприйняття метамфетаміну у щурів із тривалим доступом. Нейропсихофармакологія. 2007; 32: 2238 – 2247. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
139. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. Базальний рівень позаклітинного дофаміну в ядрах ядер знижується під час виведення кокаїну після самостійного введення необмеженого доступу. Дослідження мозку. 1992; 593: 314 – 318. [PubMed]
140. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Li X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Нав'язлива поведінка та рецидив наркоманії: нейроадаптація, стрес та зумовлені фактори. В: Кінонес-Єнаб V, редактор. Біологічні основи кокаїнової залежності. Нью-Йоркська академія наук; Нью-Йорк: 2001. стор. 1 – 26. (назва серії: Аннали Нью-Йоркської академії наук, т. 937) [PubMed]
141. Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. Самоприйом етанолу відновлює дефіцит, пов’язаний з виведенням, у вивільненні допаміну та 5-гідрокситриптаміну у залежних щурів. Журнал нейронауки. 1996; 16: 3474 – 3485. [PubMed]
142. Віклер А. Психодинамічне дослідження пацієнта під час експериментальної саморегульованої повторної залежності від морфіну. Психіатрична щокварталу. 1952; 26: 270 – 293. [PubMed]
143. Чжан Z, Шултеріс Г. Вихід з гострої залежності морфіну супроводжується посиленою тривожною поведінкою в підвищеному плюсі ​​лабіринту. Фармакологічна біохімія та поведінка. 2008; 89: 392 – 403. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]