Регулювання чутливості дофамінової системи та її адаптивної та патологічної реакції на стрес (2015)

Поліна Белуджон, Ентоні А. Грейс

DOI: 10.1098 / rspb.2014.2516 Опубліковано 18 березня 2015

абстрактний

Хоча, історично, норадреналінова система привертала більшу увагу при вивченні реакції на стрес, дофамінову систему також послідовно залучали. Вже давно встановлено, що стрес відіграє вирішальну роль у патогенезі психічних розладів. Однак нейробіологічні механізми, що опосередковують реакцію на стрес та її вплив при психіатричних захворюваннях, недостатньо вивчені. Дофамінова система може грати чітку роль при стресах і психічних розладах. Припускається, що, хоча система дофаміну (DA) є основою для ряду психіатричних розладів, патологія, ймовірно, зароджується в аферентних структурах, що індукують дисрегуляцію системи DA. У цьому огляді досліджено сучасні знання про аферентну модуляцію схеми напруги / ДА та представлені останні дані, присвячені впливу стресу на систему ДА та його відповідності психічним розладам.

1. Введення

Стрес, як правило, визначається як будь-який стимул, який може створити виклик гомеостазу організму (огляд див. [1]). Таким чином, стресові подразники викликають багато фізіологічних реакцій мозку, покликаних реагувати на можливу небезпеку. Дійсно, активізація осі гіпоталамо-гіпофіза-надниркових залоз (HPA), яка викликає реакцію "боротьби або втечі", є головним нейроендокринним та фізіологічним стресом у відповідь на загрозу небезпечної ситуації [2]. Вісь HPA - це мережа мозку та периферичних систем; він містить гіпоталамус, який вивільняє кортикотропін-вивільняючий фактор (ХНН) і направляється на передню гіпофіз, який виділяє адренокортикотропний гормон (АКТГ). Кінцевий продукт активації осі HPA (тобто вивільнення глюкокортикоїдів наднирковою залозою) служить сповіщенням організму про екологічні та фізіологічні зміни та підтримання гомеостазу [3]. Тому організм потребує цієї реакції на стрес, щоб вижити в таких ситуаціях; однак стрес та неадекватна адренокортикальна діяльність можуть згубно спричинити, оскільки це може спричинити ряд патологічних станів, таких як зловживання наркотиками [4], і основні депресивні [5] або психотичні [6] розлади. Вісь HPA контролюється різноманітним набором аферентів і, зокрема, лімбічними системами, асоційованими з лімбічною системою, такими як префронтальна кора (ПФК), ядерна акумуляція (NAc), мигдалина та гіпокамп [7]. Інший основний нейроендокринний відповідь на стресові подразники - це активація вегетативної нервової системи, що призводить до швидкого вивільнення норадреналіну в головному мозку шляхом активації нейронів локусу корулеуса (ЛК). Вісь HPA та система LC – норадреналін (NE) - це дві основні мережі мозку, які систематично асоціюються зі стресом. Однак стає все очевиднішим, що система дофаміну (DA) відіграє ключову роль у відповіді на стрес, зокрема, в патологічній відповіді, що спостерігається при багатьох психіатричних розладах. Система DA відіграє головну роль у переробці природних та штучних винагород. Дійсно, було запропоновано, що мезолімбічний ДА опосередковує гедонічні аспекти нагородження стимулів [8], і що він виступає навчальним сигналом для посилення поведінки [9]. Численні дослідження також повідомляють, що вивільнення DA збільшується у відповідь на аверсивні подразники у тварин, що свідчить про те, що DA, ймовірно, бере участь у процесах мотивації та уваги, що лежать в основі поведінкової реакції на відповідні подразники, будь то неприязні чи корисні [10,11]. Порушення системи DA пов'язано з численними психіатричними та неврологічними розладами, включаючи шизофренію, хворобу Паркінсона, зловживання наркотиками та серйозні депресивні розлади (MDD). Хоча багато досліджень визначили основну та патологічну функцію системи DA в мозку, розкриття складної аферентної модуляції активності нейронів DA має вирішальне значення для пошуку адекватних та ефективних терапевтичних підходів для лікування ряду порушень. Дійсно, багато розладів, швидше за все, виникають в аферентних структурах, що беруть участь у контролі системи DA. Цей огляд узагальнює сучасні знання про аферентну модуляцію схеми стресу / ДА та представляє останні дані, що зосереджуються на впливі стресу на систему ДА та її значенні для психічних розладів.

2. Стрес і система норадреналіну

Катехоламінергічна система неодноразово була пов'язана зі реакціями на стрес. Зокрема, система ЖК-НЕ відіграє вирішальну роль у регуляції поведінкових станів, включаючи реакції на стрес, і може слугувати підвищенню стану збудження з метою адаптації до складних ситуацій (огляд див. [3]). Система LC-NE активується великою кількістю навантажень, включаючи стримування [12], стоп [13] та соціальний стрес [14]. Зокрема, після впливу стресу спостерігається підвищення активності нейронів ЖК [15], а також збільшення обороту NE в регіонах, на які проектуються нейрони ЖК [16]. Ураження ЛК не дозволяють запобігти гіперактивність осі HPA у відповідь на хронічний стрес, але послаблюють нейроендокринні гормональні реакції на гострий стримуючий стрес [17], припускаючи, що система LC-NE сприяє фізіологічній реакції на стрес. Більше того, активація ЛК нейронів із ХНН має такий же поведінковий ефект, як гострий стрес [18]. Однак ЖК проектує не безпосередньо на вісь HPA, а й на різні структури, пов'язані зі стресом, такі як мигдалина та гіпокамп, які, в свою чергу, направляють проекції на вісь HPA [19]. Вентральний субкулум гіпокампу (vSub), первинний вихід гіпокампу, отримує щільну іннервацію від системи LC – NE [20] та бере участь у обробці контекстної інформації [21]. Таким чином, vSub є ключовою структурою реакції на стрес, тому що контекст, в якому відбувається стрессор, є важливим для ефективного керування адаптаційною реакцією організму [22]. Це узгоджується зі збільшенням експресії Fos у гіпокампі у щурів, що піддаються впливу різних стресорів, включаючи стриманість, плавання та новизну напруги [23]. Дослідження показали, що система LC-NE є потужним модулятором активності нейрона vSub, індукуючи пригнічення або активацію нейронів vSub, що може сприяти адаптації до стресу [24]. Крім того, ступінчасті дії активують більшість нейронів vSub, що корелює з реакціями на стимуляцію ЖК у нейронах vSub [25]. VSub іннервує декілька лімбічних структур переднього мозку, таких як PFC та мигдалина, які, у свою чергу, мають проекції на гіпоталамічні паравентрикулярні нейрони, що дозволяє припустити, що vSub має вплив вгору на інтеграцію лімбічного стресу [26], що може вплинути на гомеостаз. Мигдалина і, зокрема, базолатеральне ядро ​​(BLA), яке також отримує сильну проекцію LC [19], аналогічно активізується під час стресу [27], і взаємна активація існує між входами vSub та BLA [25]. Рівні підвищення NE в BLA під час впливу стресу [28], а самі нейрони BLA реагують на стресові подразники, які, як було показано, також активують LC нейрони [29]. Підтримувані або повторні стресори створюють морфологічні ефекти на гіпокамп та БЛК, такі як дендритна атрофія в гіпокампі та збільшують дендрити та щільність хребта в BLA [30]. Між синаптичною пластичністю та морфологічними змінами шипи існує сильна кореляція [31]. Наприклад, гострий стрес викликає збільшення аднергічно залежної довгострокової потенції при БЛК [32], що говорить про те, що дисфункціональна інтеграція стресу, як це спостерігається при психіатричних розладах, може спричинити порушення регуляції в цій схемі. Як вже згадувалося, mPFC також є вирішальним компонентом у відповідях на стресові подразники. Він вибірково активується психологічними та соціальними стресорами [33], і, як відомо, модулює нейроендокринну функцію під час стресу за допомогою модуляції з системи LC-NE [34]. Більше того, довготривале потенціювання на шляху BLA – PFC гальмується попереднім впливом неминучого стресу [35], а також порушення синаптичної пластичності на шляху PFC – BLA [36], припускаючи, що ці взаємні взаємодії можуть також відігравати значну роль у реакції на стрес.

Хоча історично НЕ асоціюється із реакціями на стрес, кілька досліджень також стосуються системи ДА у відповідь на стрес.

3. Дофамінової системи

Нейрохімічні дослідження показали, що система DA активізується підтримуваними стресовими подразниками [37]. Повторний стримуючий стрес змінює реакцію мезолімбічної системи ДА на стрес, і повторні стресові фактори, такі як притискання хвоста, полегшують придбання самостійного прийому психостимуляторів, таких як кокаїн та амфетамін (огляд див. [37]). Неонатальні ураження вентральної тегментальної області (ВТА) змінюють нормальну гормональну реакцію на стрес у дорослих, що свідчить про те, що система DA може впливати на вісь HPA [38]. Електрофізіологічний стан системи ДА ВТА детально вивчено (для огляду див. [39,40]). Таким чином, в природних умовах дослідження показують, що половина нейронів DA, ​​розташованих у ВТА, неактивна і не спрацьовує спонтанно [41]. Ці нейрони утримуються при постійному гіперполяризованому, неактивному стані через інгібіторний GABAergic вплив з боку вентрального паліда (ВП). Дійсно, інактивація паліфдальних аферентів звільняє нейрони від гальмування GABAergic, дозволяючи їм вистрілити спонтанно [42]. З тих, що стріляють спонтанно, два типи шаблону спостерігаються та регулюються різними системами. Таким чином, нейрони DA виявляють неправильну схему стрільби з односхилим (або "тонічною" діяльністю), а також схему вибуху (або "фазичну" активність) [43,44]. Фазична картина залежить від глутаматергічного аферентного введення [44], зокрема ті, що виникають із педункулопонтінового тегмента (PPTg) [45]. Вважається, що фазові вибухові вибухи є поведінково вираженим виходом системи DA, який модулює поведінку, спрямовану на ціль (огляд див. [39]), а фазові зміни розриву відбуваються у відповідь на умовний подразник або після первинної винагороди, і, як було показано, опосередковують відповідь на помилку передбачення у свідомих приматів [46] та щури [47]. Хоча спонтанна рухова поведінка відсутня, а сенсорна обробка угамовується у анестезованих тварин, і вибух розриву на реакцію на стимул не існує, як показано під час фази глибокого сну у котів [48], властивості розриву та тонізуючі виділення та їх регулювання порівнянні з тими, що спостерігаються у поведінки тварин [49,50]. Слід зазначити, що у анестезованих щурів спостерігали вибухові виділення у відповідь на зоровий подразник після дезінфекції верхнього колікулу [51]. Більше того, у тварин, які не бувають, спонтанні сплески мають ті ж властивості, що й сплески, що виникають у відповідь на стимул [49]. Крім того, препарати, що блокують вибухові дії, такі як антагоністи NMDA, що вводяться у VTA [52], також перешкоджає вивченню відповідей [53]. Тому спонтанні вибухи, вивчені на анестезованих тваринах, є аналогічними за формою та регуляцією з вибухами, що утворюються у відповідь на стимул у неспаних тварин.

Активна активізація тонічного випалу кардіостимулятора, навпаки, забезпечує вихідний стан активності DA [42], що визначає екстрасинаптичні концентрації DA. Активація vSub викликає збільшення кількості спонтанно активних нейронів DA (тобто популяційної активності), але не впливає на швидкість випалу або розривну активність [54]. Показано, що це відбувається через полісинаптичний шлях через NAc та VP [55]. Фазова активація вибухової стрільби в нейронах DA може відбуватися лише у нейронах, деполяризованих та вистрілюючих спонтанно; навпаки, гіперполяризований нейрон DA виявляє магнієвий блок каналу NMDA і не може спалахнути вогнем при стимуляції NMDA [56]. Отже, vSub контролює кількість нейронів DA, ​​які можна фазово активувати PPTg, встановлюючи тонічний розряд нейронів DA. Отже, PPTg надає "сигнал", а vSub - "посилення" цього сигналу. VSub відіграє певну роль у контекстно-залежній обробці, і його вплив може змінюватись залежно від середовища. Таким чином, у доброякісному контексті відповідні стимули активуватимуть PPTg, дозволяючи помірній частці нейронів DA, ​​які встановлюються активними vSub, вистрілювати у спалах (Малюнок 1a).

Фігура 1. 

Активність популяції нейронів дофаміну (DA) регулюється двома структурами, вентральним субкулюмом гіпокампу (vSub) та базолатеральною мигдалиною (BLA). (a) Баланс між цими схемами, який би був присутній, коли суб'єкт знаходиться у доброякісному контексті, дозволяє лише незначній частці нейронів DA вистрілити спонтанно (зліва); у цій ситуації стимул, що має поведінку, що активує педункулопонтин тегментим (PPTg), призведе до вибухового вистрілу лише невеликої частки нейронів, що призведе до невеликого дофамінового сигналу. (b) У стресовій ситуації vSub буде викликати збільшення кількості нейронів DA, ​​що спрацьовують спонтанно, що дозволить отримати більшу відповідь на дофамін від поведінково важливого подразника. (c) Після зняття стресу гіперактивний БЛК буде інгібувати пригнічення системи ДА, тим самим приводячи до невідповіді на корисні стимули.

4. Стресори та навколишнє середовище

Відповіді на стрес залежать від контексту. Наприклад, якщо щур потрапляє до стресового стану, наприклад, під час контекстного кондиціонування страху, він буде проявляти тривожну поведінку, коли повернеться в той же екологічний контекст [57]. Вплив стресора на систему ДА помітно різниться залежно від того, чи є це фізіологічним, психологічним чи шкідливим стимулом. Наприклад, показано, що поодинокий шкідливий подразник, такий як ступінчастий удар, поставлений у анестезованих тварин, викликає тимчасове зниження швидкості вистрілу нейрона DA [58-60], а в деяких випадках збільшення [59,61]. Пізніше було показано, що тимчасове зниження швидкості випалу нейронів DA є більшістю в медіальній частині VTA, але тимчасове збудження розташоване в бічній частині [62]. На відміну від цього, коли шкідливий подразник вводиться повторно протягом певного періоду часу, стан, який показав підвищення рівня DA на постсинаптичних ділянках у поведінки щурів [63], індукується тимчасове збільшення активності популяції нейронів DA. На відміну від гострих шкідливих подразників, це збільшення можна запобігти попередньою інактивацією vSub [62]. Коли фізичне навантаження прикладається до неспаного щура, наприклад, гострий або стримуючий стрес, спостерігається посилення активності нейрона DA, яке також змінюється інактивацією vSub [62]. Мікродіалізні дослідження також показали, що DA виділяється в смузі у відповідь на шкідливі стресові фактори, такі як ураження електричним струмом та защемлення хвоста [64]. Показано, що стрес перехресно сенсибілізує амфетамін, оскільки гостра реакція опосередкованого амфетаміном опору, яка корелює з підвищеною активністю VTA [65] та підвищений випуск DA в NAc, посилюється [66] в vSub-залежності [62]. Тому гіпердопамінергічний стан, спричинений стресом, керується гіпокампом, який добре відомий своєю роллю в контекстній залежності [21]. Це призводить до того, що система DA переходить у стан високої чутливості, щоб посилити реакцію на стимул, коли вона подається в активуючому контексті. Тому, якщо загроза або конкретна ситуація, що вимагає підвищеної пильності, vSub встановить систему DA на більш високий рівень спонтанної активності, зробивши її більш реактивною, щоб доставити відповідну відповідь на значний стимул (Малюнок 1b).

Коли згодом видаляється стрес, який спричинив активацію системи DA, система виявляє протилежну відповідь, гомеостатична подія, що називається процесом опонента. Відповідно до цієї теорії, вперше описаної Р. Соломоном у 1974 [67], емоції - пари протилежностей. Коли відчувається така емоція, як страх, після періоду звикання вона викличе протилежні емоції, такі як полегшення (або відкликання), щоб уникнути екстремальних емоцій або вийти з загрозливої ​​ситуації. При повторних стимулах емоція противника стає сильнішою, послаблюючи переживання першої емоції. Хоча було висловлено припущення, що гострий стрес викликає стійке збільшення вивільнення DA в NAc, останні дослідження показали, що 24 год після гострого стримуючого стресу активність популяції нейронів DA у ВТА помітно знижується [68]. Отже, первісна активація нейронів DA під час стресу супроводжується пригніченням активності DA, паралельно з ослабленою реакцією опосередкованого амфетаміном опорно-рухового апарату [68]. Така послідовність подій, як очікується, послабить емоційну реакцію. Цей ефект був також описаний після хронічного холодного стресу, який викликає зниження активності популяції ДА у ВТА [69], що вказує на те, що хронічний стрес викликає тривалі зміни в регуляції активності нейронів мезолімбічних нейронів DA. Тому початкове підвищення активності ДА під час стресу схиляє систему до подальшої депресії під час відміни. Наприклад, якщо стрессор викликає страх, збільшення активності ДА полегшить би втечу, а уповільнене ослаблення послабить досвід первинної емоції, якщо стрессор повторно виникне. Хоча теорія процесу опонента вже давно описана, нейрональна схема, що лежить в основі зниження активності DA, лише нещодавно почала з'ясовуватися.

5. Базолатеральна мигдалина

BLA - це лімбічна структура, яка вважає, що вона приділяє емоційне значення стимулам навколишнього середовища, пов'язуючи пов'язані з сенсорною обробкою коркові ділянки з областями, які беруть участь у виробленні емоційних реакцій [70]. Важливість BLA в емоційній складовій реакції на стрес вже зрозуміла (для огляду див. [71]). Стресові подразники, такі як стоп ніг або щіпка хвоста, індукують активацію мигдалини [72,73], а хронічні, а також гострі стресори підвищують активність нейронів BLA [74]. Більше того, синаптична пластичність всередині мигдалини [75] або в шляху мигдалини – ядро ​​[accumens] [76] також впливають різні стресові фактори. Морфологічно хронічний [77] і гострий [78] стрес викликає стійке збільшення щільності хребта та дендритну арборизацію колючих нейронів BLA. Крім того, стрес може зменшити активність GABAergic інтернейронів у БЛК, що говорить про підвищену реакцію на емоційні подразники, спричинені стресом [79]. BLA також отримує щільні норадренергічні афементи від нейронів ЖК, які активуються стресовими подразниками [80,81]. Крім того, при повторних стресових ситуаціях дії НЕ в мигдалині набувають більш збудливого характеру [29].

Тому BLA є сильним кандидатом для посередництва взаємодії між системою DA та реакцією на зняття стресу. Дійсно, інгібування норадренергічної модуляції БЛК з інфузією бета-адренергічного антагоніста пропранололу запобігає зниженню активності нейронів ВТА DA та індукованому стресом ослаблення локомоторної реакції амфетаміну, що спостерігається після стримуючого стресу [68]. Нейрони BLA надсилають проекції на кілька структур, які, як відомо, впливають на активність нейронів VTA DA. Дійсно, було показано, що BLA проектує до ВП [82] та ростромедіальне тегментальне ядро ​​[83]. Тому мигдалина може впливати на активність VTA через складну мережу. VP є основним вихідним ядром, що з'єднує передній мозок із схемою нагородження середнього мозку. Останні дослідження показали, що ефект маніпуляції БЛК на активність ДА після хронічного легкого стресу (СМС) може бути придушений інактивацією ВП [84], що дозволяє припустити, що зниження активності ДА під час зняття стресу опосередковується шляхом мигдалини - паллідал. Отже, під час відходу від стійкого стресу гіперактивність БЛК стримує нейрони DA через ВП, зменшуючи вплив подальших поведінково-стимулюючих стимулів (Малюнок 1c).

Отже, вентральний гіпокамп та БЛК виявляють рівномірну, але протилежну модуляторну дію на випалення нейрону VTA DA та реакцію поведінки на амфетамін. Система DA потужно регулюється інтеграцією різних контекстуальних, емоційних та поведінково виражених подразників, а вихід нейронів DA забезпечує критичний зворотний зв'язок до цих систем (особливо NAc), які регулюють спрямовану поведінку поведінку. Цікаво, що останнім часом було показано, що інфралімбічна префронтальна кора здійснює двонаправлений контроль над активністю популяції нейронів DA у VTA [85] через BLA та вентральний гіпокамп, що пропонує коричне регулювання змін, спричинених стресом в активності DA. Тому рівновага в цьому контурі дає можливість організму пристосовуватися до свого середовища (Малюнок 1) і, навпаки, порушення цього балансу може призвести до дезадаптивних реакцій.

6. Патологічна стресова реакція та психіатричні розлади

Як було розглянуто раніше, стресори можуть викликати гостру активацію системи DA, опосередковану вентральним гіпокампальним ланцюгом, з подальшим відкликом реакції зі зменшенням активності системи DA, керованою мигдалиною. Однак якщо ця нормальна гостра реакція на стрес буде тривалою, це може призвести до патологічних наслідків. Дійсно, шкідливі наслідки хронічного стресу, ймовірно, лежать в основі декількох психіатричних станів.

(а) Стрес і депресія

Анхедонія, або втрата інтересу чи задоволення до нормальних подій, є головним симптомом багатьох нервово-психічних розладів, включаючи МДД. Хоча депресія історично була пов'язана з серотоніном, заснованим на дії антидепресантів, основні наукові дослідження послідовно пов'язували гемодонію з порушеннями в системі ДА [86]. Дійсно, у гризунів ураження системи ДА призводять до порушення поведінкової стимуляції мозку [87], а блокада DA з антагоністами рецепторів дофаміну D2 порушує умовні асоціації нагород [88], обидва ведуть до анхедоноподобних станів. У пацієнтів з хворобою Паркінсона фармакологічні дані свідчать про те, що крім втрати системи нігростріатальної DA, також відбувається дегенерація мезолімбічної DA системи [89], що може призвести до ангедонії [90]. Більше того, лікування хвороби Паркінсона агоністами рецепторів DA, ​​такими як праміпексол або l-DOPA, полегшує симптоми ангедонії [87]. Це узгоджується з моделями на тваринах, які підтверджують, що ангедонія є ускладненням хвороби Паркінсона [87]. Система DA пов'язана з прогнозуванням винагороди [9] та мотивація [91], і висловлюється гіпотеза, що DA необхідний для віднесення мотивації стимулу до мотиваційних стимулів, перетворюючи сприйняття винагороди на бажаний стимул [10]. Це узгоджується з порушеннями мотивації шукати приємного досвіду, описаного у осіб, у яких діагностовано СДУ [92].

Непередбачувана CMS-модель, розроблена Полом Віллером та його співробітниками у 1980 [93], є валідованою твариною моделлю депресії людини [94]. Ця модель складається з неодноразового впливу ряду різних і непередбачуваних м'яких стресорів протягом тривалого періоду часу, що викликає у гризунів тривогу, розпач та ангедонію (огляд див. [95]). Активація нейронів VTA DA у щурів, підданих впливу CMS, може врятувати щурів за допомогою цього фенотипу, спричиненого стресом [96], особливо за оцінкою переваги сахарози, що є визнаним показником ангедонії у гризунів [97]. Більше того, інгібування нейронів VTA DA може гостро викликати множинні депресивні форми поведінки [96]. Використовуючи ту ж модель, наша лабораторія показала, що щури, які зазнали впливу CMS, демонструють збільшення нерухомості в тесті вимушеного плавання в поведінці відчаю та істотне зниження активності популяції нейронів DA [84]. Це зменшення відновлюється за допомогою інактивації або BLA, або VP. Більше того, активація BLA у щурів, що не піддаються стресу, зменшує активність популяції нейронів DA, ​​подібно до описаного у щурів CMS - стан, який також змінюється блокуванням VP [84]. Це говорить про те, що при депресії зниження активності ДА опосередковується шляхом BLA – VP. Слід зазначити, що нейрони ВП отримують моно- та полісинаптичні проекції від БЛК [98], тому вплив на нейрони DA може бути прямим або включати посередні глутаматергічні ділянки. BLA отримує щільні прогнози від інфралімбічного PFC (ilPFC). IlPFC - це гомолог гризуна з району Бродмана (BA) 25, області, яка, як відомо, активується людьми гострим смутком [99] і гіперактивний при депресії [99]. Дійсно, терапевтичні втручання, які є ефективними при лікуванні MDD у людини, відновлюють активність у BA25 [100]. Ми виявили, що у щурів CMS фармакологічна інактивація ilPFC призводить до дезінфекції системи DA, відновлення активності популяції нейронів VTA DA до рівня, порівнянного з не стресовими тваринами [101]. Зараз загальновизнано, що MDD - це розлад на рівні системи, що впливає на інтегровані шляхи, що з'єднують вибрані коркові, підкіркові та лімбічні структури [102,103]. Отже, гіперактивність ilPFC / BA25, показана гіперактивною при MDD у людини [104] та у гризунів CMS викликає інгібування активності нейронів VTA DA через шлях BLA – VP (Малюнок 2).

Фігура 2. 

Різна регуляція дофамінової системи. (a) У звичайній ситуації баланс між ilPFC → BLA → VP та ланцюгом vSub → NAc → VP призводить до того, що приблизно половина нейронів DA вистрілює спонтанно. (b) Гіперактивність ilPFC при великих депресивних розладах (МДД) призводить до активації БЛК, посилюючи інгібіторний вплив ВП на вентральну тегментарну область, викликаючи дисбаланс між двома ланцюгами, в результаті чого виникає велике, необережне зниження рівня Активність населення DA, яка пропонується лежати в основі ангедонії.

Тому існує баланс між двома окремими ланцюгами, які активують або послаблюють чутливість нейронів DA: ilPFC → BLA → VP гальмують систему DA [84,101], тоді як vSub → NAc → VP активує систему DA [54,55]. Було показано, що гострий (стоп) та повторний / тривалий (стриманий) стрес активує vSub [24,25,62], що індукує збільшення активності популяції нейронів DA [62]. Отже, наслідки навантаження на систему DA можуть бути пов'язані з її передбачуваним або непередбачуваним характером [105,106]. CMS - це непередбачувана процедура, яка завжди призводить до депресивної та тривожної поведінки [107], але передбачувана CMS, така як повторний стримуючий стрес протягом тривалого періоду часу, призводить до активації гіпокампа, можливо, через NE [68], що в свою чергу активізує випал нейрона DA. Більше того, тварини демонструють перевагу умовного місця для контексту, який раніше поєднувався з передбачуваними потрясіннями, ніж той, що поєднується з тими ж інтенсивними непередбачуваними [108]. У людей неможливість контролювати стресовий випадок пропонувалося сприяти депресії. У тварин неминучий стрес, як відомо, призводить до засвоєної безпорадності, і є добре усталеною моделлю поведінкової депресії. Приблизно у половини тварин, що піддаються неконтрольованому стресу, розвинулася навчена безпорадність (тобто знижена схильність до втечі від наступних стресорів) [109]. Інша половина, яка не демонструє засвоєної безпорадності, можливо, зазнала поперемінних пристосувань, що захищають їх від згубного впливу неминучого стресу. Нещодавно було показано, що у щурів, які виявляють безпорадність, знижується активність популяції VTA DA, зокрема, в медіальних областях, тоді як не безпомічні тварини мають активність DA, порівнянну з контрольними тваринами, незважаючи на те, що вони отримали однакову кількість поштовхів [110]. Це узгоджується з попереднім дослідженням, яке показує, що хронічний стрес вибірково знижує активність популяції нейронів DA в медіальній та центральній доріжках VTA [111]. Більше того, тварини, що виявляють бездоганну поведінку, демонструють виснаження дофаміну в хвостовому ядрі та нуклеусі ядер, що відповідає зміненому функціонуванню дофаміну мезолімбічного шляху в цій моделі [112]. У вивченій моделі безпорадності, порушення синаптичної пластичності на шляху vSub – NAc, який залежить від DA [113,114], припускає, що при непередбачуваних напругах ланцюг vSub → NAc → VP послаблений, тоді як він активований передбачуваними стресорами. Крім того, кетамін, антагоніст NMDA та новий швидкодіючий антидепресант [115], показано, що зворотно знижує активність системи DA і відновлює LTP на шляху vSub – NAc [110], нібито завдяки швидкій індукції синаптичних білків у гіпокампі [116], і повернення спричиненого стресом зниження щільності хребта [117].

(b) Стрес і залежність

Є вагомі докази того, що існує значна зв'язок між гострим або хронічним стресом та мотивацією до зловживання наркотичними речовинами (для огляду див. [4,118]). Повідомлялося про тривале збільшення функції осі HPA при хронічному застосуванні психостимуляторів, таких як кокаїн [119], які активують мезолімбічну систему DA. Дійсно, гостре введення психостимуляторів, таких як кокаїн або амфетамін, збільшує мезолімбічну ДА [120], але хронічне вживання та гостра відміна знижує рівень мезолімбічного шляху ДА, що призводить до зниження рівня базального ДА [121]. У людей візуальні дослідження показали, що у хронічних споживачів кокаїну під час гострої та тривалої відміни спостерігається зменшення передачі DA у вентральному смузі та лобній корі [122], а також виявлено порушення синаптичної пластичності у ВТА та NAc після гострого та хронічного введення кокаїну [123,124]. Гостре введення психостимуляторів також активізує системи стресового мозку, такі як вісь HPA, що призводить до збільшення АКТГ плазми та кортикостерону [125]. Дратівливість, занепокоєння та емоційний дистрес часто зустрічаються під час раннього утримання від психостимуляторів [126]. Цей негативний афективний стан був описаний після хронічного використання та паралельних порушень у режимі стресової реакції та систем ДА (огляд див. [127]). Відповідно до теорії мотивації опонента процес [128], позитивні емоції, спричинені зміцнюючими властивостями наркотику, супроводжуються вторинними компенсаторними анедонічними процесами, які протилежні за своєю суттю і триваліші за тривалістю порівняно з початковою емоцією. Тому після хронічного вживання негативний афективний стан переважає під час відміни, залишаючи залежну особу в негативному афективному стані (для огляду див. [129]), збільшуючи ризик рецидиву навіть після затяжних періодів часу. Цей негативний стан спостерігається лише після хронічного вживання наркотиків; нечисленні дослідження були зосереджені на відмінній негативній фазі після гострого введення ліків. Однак останнім часом було показано, що гостра ін'єкція амфетаміну викликає наступне зниження активності популяції нейронів DA 18 год після введення, при цьому зменшення триває до 72 год [130]. Більше того, або введення кетаміну, або інактивація BLA відновлює зниження активності нейронів DA [130], припускаючи, що гіперактивність в ланцюзі ilPFC → BLA → VP, як спостерігається в моделях MDD, може бути відповідальною за негативний стан відміни, який збільшує ризик рецидиву навіть після гострої ін'єкції психостимулятора. Тому тривалість негативного афективного стану під час відміни, ймовірно, буде пов'язана з тривалістю активації системи DA. Дійсно, ці результати говорять про те, що хронічне вживання наркотиків повинно викликати тривалий ризик рецидиву, ймовірно, через тривале зниження активності нейрона DA після відміни, тоді як гостре вживання наркотиків, яке також викликає зниження активності нейронів DA, ​​може бути причиною коротша відміна, але, ймовірно, змусить наркотиків приймати додаткові дози препарату.

Щоб краще зрозуміти, як прийом наркотиків може викликати негативний афективний стан та підвищити ризик рецидиву наркотиків та поведінки, що шукає наркотики, тому важливо зрозуміти патофізіологічні збої в різних контурах, що модулюють систему DA, стрес-BLA шляхи та стрес –Всистемна схема системи.

7. Висновок

Система DA може грати чітку роль при стресах і психічних розладах. Дійсно, гіперактивність, спричинена стресом у вентральному гіпокампі, може активувати активність нейронів VTA DA через інгібування ВП vSub → NAc, що призводить до дезінфікування нейронів VTA DA. Однак після зняття стресу спостерігається тривале компенсаторне зниження активності нейрона DA через ilPFC-BLA-збудження ВП, що призводить до ослаблення активності нейрона DA. Тому, хоча система DA може лягти в основу ряду психіатричних розладів, патологія, швидше за все, виникає в аферентних структурах, які порушують нейрони DA. Тому терапевтична спрямованість на відновлення нормальної функції в цих регіонах, ймовірно, буде більш ефективною, ніж безпосередньо маніпулювати системою DA.

Звіт про фінансування

Ця робота була підкріплена премією молодого слідчого від НАРСАД - Фонду досліджень мозку та поведінки (PB) та гранту Служби охорони здоров'я США №. MH057440, MH101180 і DA036328 (AAG)

Конкуруючий інтерес

Д-р Белуджон повідомляє, що не існує конкурентів. Д-р Грейс отримав кошти від Джонсона та Джонсона, Лундбека, Пфайзера, GSK, Puretech Ventures, Merck, Takeda, Dainippon Sumitomo, Otsuka, Lilly, Roche та Asubio.

  • Отримано жовтень 13, 2014.
  • Прийнято лютого 23, 2015.

посилання

  1. ↵
    1. Pacak K,
    2. Палкович М

    . 2001 Стресорна специфіка центральних нейроендокринних реакцій: наслідки для розладів, пов’язаних зі стресом. Endocr. Rev. 22, 502 – 548. (doi: 10.1210 / edrv.22.4.0436)

  2. ↵
    1. Cullinan WE,
    2. Герман JP,
    3. Battaglia DF,
    4. Акіл Н,
    5. Watson SJ

    . 1995 Шаблон і часовий хід негайної ранньої експресії генів у мозку щурів після гострого стресу. Неврологія 64, 477 – 505. (doi:10.1016/0306-4522(94)00355-9)

  3. ↵
    1. Chrousos GP

    . 2009 Стрес і розлади системи стресу. Nat. Ендокринол. 5, 374 – 381. (doi: 10.1038 / nrendo.2009.106)

  4. ↵
    1. Belujon P,
    2. Грейс А.А.

    . 2011 Гіпокамп, мигдалина та стрес: взаємодіючі системи, які впливають на сприйнятливість до залежності. Ann. NY Acad. Sci. 1216, 114 – 121. (до: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05896.x)

  5. ↵
    1. Хаммен С

    . 2005 Стрес і депресія. Анну. Clin. Психол. 1, 293 – 319. (doi: 10.1146 / annurev.clinpsy.1.102803.143938)

  6. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Грейс А.А.

    . 2011 Патологія розвитку, дофамін, стрес і шизофренія. Int. J. Dev. Neurosci. 29, 207 – 213. (doi: 10.1016 / j.ijdevneu.2010.08.002)

  7. ↵
    1. Lowry CA

    . 2002 Функціональні підмножини серотонінергічних нейронів: наслідки для контролю осі гіпоталамус-гіпофіз-наднирники. J. Neuroendocrinol. 14, 911 – 923. (до: 10.1046 / j.1365-2826.2002.00861.x)

  8. ↵
    1. Мудрий РА,
    2. Ромп ПП

    . 1989 Мозговий дофамін та винагорода. Анну. Psychol. 40, 191 – 225. (doi: 10.1146 / annurev.ps.40.020189.001203)

  9. ↵
    1. Schultz W

    . 1997 Дофамінові нейрони та їх роль у механізмах винагороди. Curr. Opin. Neurobiol. 7, 191 – 197. (doi:10.1016/S0959-4388(97)80007-4)

  10. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Робінсон Т.Е.

    . 1998 Яка роль дофаміну у винагороді: гедонічний вплив, навчання винагороді чи стимулювальна виразність? Brain Res. Brain Res. Rev. 28, 309 – 369. (doi:10.1016/S0165-0173(98)00019-8)

  11. ↵
    1. Salamone JD,
    2. Двоюрідні брати,
    3. Снайдер Б.Я.

    . 1997 Поведінкові функції ядра, що охоплює дофамін: емпіричні та концептуальні проблеми з гіпотезою про анхедонію. Неврологія. БіоБехав. Rev. 21, 341 – 359. (doi:10.1016/S0149-7634(96)00017-6)

  12. ↵
    1. Makino S,
    2. Smith MA,
    3. Золото PW

    . 2002 Регулююча роль глюкокортикоїдів та мРНК рівня глюкокортикоїдних рецепторів у експресії гена тирозин гідроксилази в локусі локусу при повторному стресі на іммобілізацію. Мозок Рес. 943, 216 – 223. (doi:10.1016/S0006-8993(02)02647-1)

  13. ↵
    1. Chang MS,
    2. Свідовий АФ,
    3. Zigmond MJ,
    4. Остін МК

    . 2000 Підвищена транскрипція гена тирозин гідроксилази в окремих нейронах локусу коерлеусу після напруги стоп. Неврологія 101, 131 – 139. (doi:10.1016/S0306-4522(00)00352-3)

  14. ↵
    1. Kollack-Walker S,
    2. Watson SJ,
    3. Akil H

    . 1997 Соціальний стрес у хом'яків: поразка активізує специфічні нейроцикли в мозку. J. Neurosci. 17, 8842-8855.

  15. ↵
    1. Abercrombie ED,
    2. Keefe KA,
    3. DiFrischia DS,
    4. Zigmond MJ

    . 1989 Диференціальний вплив стресу на в природних умовах вивільнення дофаміну в стриатумі, ядерних комах та медіальній лобній корі. J. Neurochem. 52, 1655 – 1658. (до: 10.1111 / j.1471-4159.1989.tb09224.x)

  16. ↵
    1. Корф Дж,
    2. Агаджанський GK,
    3. Roth RH

    . 1973 Підвищений оборот норадреналіну в корі головного мозку щурів під час стресу: роль локусу локусу. Нейрофармакологія 12, 933 – 938. (doi:10.1016/0028-3908(73)90024-5)

  17. ↵
    1. Ziegler DR,
    2. Cass WA,
    3. Герман JP

    . 1999 Збудливий вплив локусу локусу в гіпоталамо-гіпофізарно-адренокортикальній осі реакцій на стрес. J. Neuroendocrinol. 11, 361 – 369. (до: 10.1046 / j.1365-2826.1999.00337.x)

  18. ↵
    1. Батлер П.Д.,
    2. Вайс Дж. М.,
    3. Stout JC,
    4. Nemeroff CB

    . 1990 Фактор, що вивільняє кортикотропін, виробляє ефекти, що підсилюють страх і поведінку, після вливання в локус. J. Neurosci. 10, 176-183.

  19. ↵
    1. Герман JP,
    2. Cullinan МИ

    . 1997 Нейроциркуляція стресу: центральний контроль осі гіпоталамо – гіпофіз – адренокортикал. Тенденції неврозу. 20, 78 – 84. (doi:10.1016/S0166-2236(96)10069-2)

  20. ↵
    1. Олескевич С,
    2. Descarries L,
    3. Lacaille JC

    . 1989 Кількісне визначення розподілу іннервації норадреналіну в гіпокампі дорослої щури. J. Neurosci. 9, 3803-3815.

  21. ↵
    1. Джаррард ЛЕ

    . 1995 Що насправді робить гіпокамп? Бехав Мозок Рес. 71, 1 – 10. (doi:10.1016/0166-4328(95)00034-8)

  22. ↵
    1. Bouton ME,
    2. Болси RC

    . 1979 Роль умовних контекстуальних подразників у відновленні згаслого страху. J. Exp. Психол. Тварина. Бехав. Процес. 5, 368 – 378. (doi: 10.1037 / 0097-7403.5.4.368)

  23. ↵
    1. Figueiredo HF,
    2. Боді БЛ,
    3. Таучі М,
    4. Dolgas CM,
    5. Герман JP

    . 2003 Інтеграція стресу після гострого та хронічного стресу хижака: диференціальна активація центральної схеми стресу та сенсибілізація осі гіпоталамо-гіпофіз-адренокортикал. ендокринологія 144, 5249 – 5258. (doi: 10.1210 / uk.2003-0713)

  24. ↵
    1. Ліпський WJ,
    2. Грейс А.А.

    . 2013 Активація та інгібування нейронів у вентральній субікулі гіпокампа шляхом стимуляції норадреналіну та локусу. Нейропсіхофармакологіі 38, 285 – 292. (doi: 10.1038 / npp.2012.157)

  25. ↵
    1. Ліпський WJ,
    2. Грейс А.А.

    . Індуковані реакцією 2013 стоп-удар у нейронах вентрального субкумулятора опосередковуються норадренергічними аферентами локусу coeruleus. Євро. Нейропсихофармакол. 23, 1320 – 1328. (doi: 10.1016 / j.euroneuro.2012.10.007)

  26. ↵
    1. Герман JP,
    2. Мюллер НК

    . 2006 Роль вентрального субікулума в інтеграції стресу. Бехав Мозок Рес. 174, 215 – 224. (doi: 10.1016 / j.bbr.2006.05.035)

  27. ↵
    1. Розен Дж. Б.,
    2. Fanselow MS,
    3. Юний С.Л.,
    4. Сіткоське М,
    5. Maren S

    . 1998 Безпосередня рання експресія гена в мигдалині після стресу під ногами та умовного контексту страху. Мозок Рес. 796, 132 – 142. (doi:10.1016/S0006-8993(98)00294-7)

  28. ↵
    1. Galvez R,
    2. Mesches MH,
    3. McGaugh JL

    . 1996 Вивільнення норепінефрину в мигдалині у відповідь на стимуляцію стоп. Neurobiol. Вчитися. Mem. 66, 253 – 257. (doi: 10.1006 / nlme.1996.0067)

  29. ↵
    1. Буффаларі ДМ,
    2. Грейс А.А.

    . 2007 Норадренергічна модуляція базолатеральної активності нейронів мигдалини: протилежні впливи активації альфа-2 та бета-рецепторів. J. Neurosci. 27, 12 358 – 12 366. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2007-07.2007)

  30. ↵
    1. Лакшмінарасимхан Н,
    2. Chattarji S

    . 2012 Стрес призводить до контрастного впливу на рівні нейротрофного фактора мозку в гіпокампі та мигдалині. PLoS ONE 7, e30481. (doi: 10.1371 / journal.pone.0030481)

  31. ↵
    1. Юсте R,
    2. Bonhoeffer T

    . 2001 Морфологічні зміни дендритних колючок, пов'язані з тривалою синаптичною пластичністю. Анну. Neurosci. 24, 1071 – 1089. (doi: 10.1146 / annurev.neuro.24.1.1071)

  32. ↵
    1. Sarabdjitsingh RA,
    2. Kofink D,
    3. Карст Н,
    4. де Клоет Е.Р.,
    5. Джоелс М

    . 2012 Підвищене стресом підвищення синаптичної пластичності мигдальної мигдалини залежить від глюкокортикоїдної та ss-адренергічної активності. PLoS ONE 7, e42143. (doi: 10.1371 / journal.pone.0042143)

  33. ↵
    1. Тьєррі А.М.,
    2. Тассін JP,
    3. Blanc G,
    4. Glowinski J

    . 1976 Вибіркова активація мезокортикальної системи DA при стресі. природа 263, 242 – 244. (doi: 10.1038 / 263242a0)

  34. ↵
    1. Radley JJ,
    2. Вільямс Б,
    3. Савченко ПП

    . 2008 Норадренергічна іннервація дорсальної медіальної префронтальної кори модулює реакції гіпоталамо-гіпофіза-надниркових залоз на гострий емоційний стрес. J. Neurosci. 28, 5806 – 5816. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0552-08.2008)

  35. ↵
    1. Мароун М,
    2. Ріхтер-Левін Г

    . 2003 Вплив гострого стресу блокує індукцію тривалого потенціювання мигдалево-переднього фронтального шляху кору в природних умовах. J. Neurosci. 23, 4406-4409.

  36. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Ліпський WJ,
    3. Грейс А.А.

    . 2005 Субпопуляція нейронів у медіальній префронтальній корі кодує емоційне навчання з кодами сплеску та частоти за допомогою базофатерального введення дофаміну D4, залежного від рецептора. J. Neurosci. 25, 6066 – 6075. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1168-05.2005)

  37. ↵
    1. Piazza PV,
    2. Le Moal M

    . 1998 Роль стресу в самостійному застосуванні ліків. Тенденції фармакології. Наука 19, 67 – 74. (doi:10.1016/S0165-6147(97)01115-2)

  38. ↵
    1. Feenstra MG,
    2. Kalsbeek A,
    3. ван Гален Н

    . 1992 Неонатальне ураження вентральної тегментальної області впливає на моноамінергічні реакції на стрес у медіальній префронтальній корі та інших ділянках проекції дофаміну у дорослому віці. Мозок Рес. 596, 169 – 182. (doi:10.1016/0006-8993(92)91545-P)

  39. ↵
    1. Грейс А.А.

    . 1991 Phasic проти вивільнення тонічного дофаміну та модуляція чутливості дофамінової системи: гіпотеза етіології шизофренії. Неврологія 41, 1 – 24. (doi:10.1016/0306-4522(91)90196-U)

  40. ↵
    1. Грейс А.А.
    2. Floresco SB,
    3. Goto Y,
    4. Lodge Lodge

    . 2007 Регулювання випалу дофамінергічних нейронів та контроль цілеспрямованої поведінки. Тенденції неврозу. 30, 220 – 227. (doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.003)

  41. ↵
    1. Грейс А.А.
    2. Bunney BS

    . 1984 Контроль схеми випалу в нейронах нігралових дофамінів: одинарне вистрілювання. J. Neurosci. 4, 2866-2876.

  42. ↵
    1. Floresco SB,
    2. Західний АР,
    3. Зола В,
    4. Мур Н,
    5. Грейс А.А.

    . 2003 Афективна модуляція випалення дофамінових нейронів по-різному регулює тонічну та фазову передачу дофаміну. Nat. Neurosci. 6, 968 – 973. (doi: 10.1038 / nn1103)

  43. ↵
    1. Грейс А.А.
    2. Bunney BS

    . 1983 Внутрішньоклітинна і позаклітинна електрофізіологія дограмінергічних нейронів нігралу. 1. Ідентифікація та характеристика. Неврологія 10, 301 – 315. (doi:10.1016/0306-4522(83)90135-5)

  44. ↵
    1. Грейс А.А.
    2. Bunney BS

    . 1984 Контроль схеми випалу в нейронах ніграл-дофаміну: вибухові вибухи. J. Neurosci. 4, 2877-2890.

  45. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Грейс А.А.

    . 2006 Латеродорсальний тегментин необхідний для вибухового випалу дофамінових нейронів вентральної тегментальної області. Proc. Natl Acad. Sci. США 103, 5167 – 5172. (doi: 10.1073 / pnas.0510715103)

  46. ↵
    1. Schultz W

    . 1998 Прогнозний нагородний сигнал дофамінових нейронів. J. Neurophysiol. 80, 1-27.

  47. ↵
    1. Пан WX,
    2. Шмідт Р,
    3. Wickens JR,
    4. Hyland BI

    . Клітини дофаміну 2005 реагують на передбачувані події під час класичного кондиціонування: свідчення про сліди відповідності в мережі, що отримує нагороду. J. Neurosci. 25, 6235 – 6242. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1478-05.2005)

  48. ↵
    1. Штайнфельс GF,
    2. Heym J,
    3. Strecker RE,
    4. Jacobs BL

    . 1983 Відповідь дофамінергічних нейронів у кішки на слухові подразники, представлені протягом циклу сну-неспання. Мозок Рес. 277, 150 – 154. (doi:10.1016/0006-8993(83)90917-4)

  49. ↵
    1. Hyland BI,
    2. Рейнольдс JN,
    3. Hay J,
    4. Perk CG,
    5. Міллер Р

    . 2002 Режими стрільби дофамінових клітин середнього мозку у вільно рухається щура. Неврологія 114, 475 – 492. (doi:10.1016/S0306-4522(02)00267-1)

  50. ↵
    1. Келленд, доктор медицини,
    2. Чіодо Л.А.,
    3. Фріман AS

    . 1990 Анестетик впливає на основну активність та фармакологічну чутливість нейростриатальних нейронів дофаміну. Синапс 6, 207 – 209. (doi: 10.1002 / syn.890060213)

  51. ↵
    1. Доммет Е,
    2. Coizet V,
    3. CD Blaha,
    4. Martindale J,
    5. Лефевр V,
    6. Walton N,
    7. Mayhew JE,
    8. Overton PG,
    9. Redgrave P

    . 2005 Як візуальні стимули активують дофамінергічні нейрони при короткій затримці. наука 307, 1476 – 1479. (doi: 10.1126 / science.1107026)

  52. ↵
    1. Overton P,
    2. Кларк D

    . 1992 Іонтофоретично вводяться препарати, що діють на N-метил-D-аспартатовому рецепторі, модулюють вибух при стрільбі дофамінових нейронів A9 у щура. Синапс 10, 131 – 140. (doi: 10.1002 / syn.890100208)

  53. ↵
    1. Zellner MR,
    2. Kest K,
    3. Раналді Р

    . Антагонізм рецепторів 2009 NMDA у вентральній тегментальній області погіршує здобуття навчального досвіду. Бехав Мозок Рес. 197, 442 – 449. (doi: 10.1016 / j.bbr.2008.10.013)

  54. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Грейс А.А.

    . 2006 Гіпокамп модулює реагування на дофаміновий нейрон, регулюючи інтенсивність фазової активації нейрона. Нейропсіхофармакологіі 31, 1356 – 1361. (doi: 10.1038 / sj.npp.1300963)

  55. ↵
    1. Floresco SB,
    2. Todd CL,
    3. Грейс А.А.

    . 2001 Глютаматергічні аференти від гіпокампа до ядра ядра регулюють активність дофамінових нейронів вентральної тегментальної області. J. Neurosci. 21, 4915-4922.

  56. ↵
    1. Майєр ML,
    2. Westbrook GL,
    3. Гутрі ПБ

    . 1984 Залежний від напруги блок Mg2+ NMDA-відповідей у ​​нейронах спинного мозку. природа 309, 261 – 263. (doi: 10.1038 / 309261a0)

  57. ↵
    1. Fanselow MS

    . 2000 Контекстуальний страх, гештальт-спогади та гіпокамп. Бехав Мозок Рес. 110, 73 – 81. (doi:10.1016/S0166-4328(99)00186-2)

  58. ↵
    1. Грейс А.А.
    2. Bunney BS

    . 1979 Парадоксальне збудження ГАМК нігральних дофамінергічних клітин: непряме посередництво через інгібуючі нейтрони ретикулата. Євро. J. Pharmacol. 59, 211 – 218. (doi:10.1016/0014-2999(79)90283-8)

  59. ↵
    1. Schultz W,
    2. Romo R

    . Реакції 1987 реакцій нігростріатальних дофамінових нейронів на високоінтенсивну соматосенсорну стимуляцію у знеболеної мавпи. J. Neurophysiol. 57, 201-217.

  60. ↵
    1. MA,
    2. Magill PJ,
    3. Bolam JP

    . 2004 Рівномірне гальмування дофамінових нейронів у вентральній тегментальній області аверсивними подразниками. наука 303, 2040 – 2042. (doi: 10.1126 / science.1093360)

  61. ↵
    1. Брішо F,
    2. Чакраборті S,
    3. Brierley DI,
    4. Беззаперечний М.А.

    . 2009 Фазове збудження дофамінових нейронів у вентральній VTA шкідливими подразниками. Proc. Natl Acad. Sci. США 106, 4894 – 4899. (doi: 10.1073 / pnas.0811507106)

  62. ↵
    1. Валенті О,
    2. Lodge DJ,
    3. Грейс А.А.

    . 2011 Аверсивні подразники змінюють активність вентральної тегментальної ділянки дофамінових нейронів за допомогою загальної дії в вентральному гіпокампі. J. Neurosci. 31, 4280 – 4289. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5310-10.2011)

  63. ↵
    1. Саульська Н,
    2. Marsden CA

    . 1995 Умовне вивільнення дофаміну: залежність від рецепторів N-метил-D-аспартату. Неврологія 67, 57 – 63. (doi:10.1016/0306-4522(95)00007-6)

  64. ↵
    1. Rouge-Pont F,
    2. Piazza PV,
    3. Kharouby M,
    4. Le Moal M,
    5. Саймон H

    . 1993 Більш і триваліше спричинене стресом підвищення концентрації дофаміну в ядрах тварин, схильних до самостійного введення амфетаміну: дослідження мікродіалізу. Мозок Рес. 602, 169 – 174. (doi:10.1016/0006-8993(93)90260-T)

  65. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Грейс А.А.

    . 2008 Амфетамінова активація гіпокампального приводу мезолімбічних дофамінових нейронів: механізм сенсибілізації поведінки. J. Neurosci. 28, 7876 – 7882. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1582-08.2008)

  66. ↵
    1. Pacchioni AM,
    2. Cador M,
    3. Bregonzio C,
    4. Кансель Л.М.

    . 2007 Глутамат-дофамінова взаємодія в стійкій посиленій реакції на амфетамін в ядрі, що містить ядро, але не оболонці після єдиного стримуючого напруги. Нейропсіхофармакологіі 32, 682 – 692. (doi: 10.1038 / sj.npp.1301080)

  67. ↵
    1. Соломон Р.Л.,
    2. Corbit JD

    . 1974 Теорія мотивації опонента-процесу. I. Часова динаміка афекту. Психол. Rev. 81, 119 – 145. (doi: 10.1037 / h0036128)

  68. ↵
    1. Чанг СН,
    2. Грейс А.А.

    . 2013 Бета-норадренергічні рецептори амігдали модулюють затримку зниження рівня дофамінової активності після обмеження. J. Neurosci. 33, 1441 – 1450. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2420-12.2013)

  69. ↵
    1. Мур Н,
    2. Роза HJ,
    3. Грейс А.А.

    . 2001 Хронічний холодний стрес знижує спонтанну активність вентральних тегментальних дофамінових нейронів. Нейропсіхофармакологіі 24, 410 – 419. (doi:10.1016/S0893-133X(00)00188-3)

  70. ↵
    1. Aggleton JP

    . 1993 Вклад мигдалини в нормальний і ненормальний емоційний стан. Тенденції неврозу. 16, 328 – 333. (doi:10.1016/0166-2236(93)90110-8)

  71. ↵
    1. Roozendaal B,
    2. McEwen BS,
    3. Chattarji S

    . 2009 Стрес, пам’ять та мигдалина. Нат Rev. Neurosci. 10, 423 – 433. (doi: 10.1038 / nrn2651)

  72. ↵
    1. Bunney BS,
    2. Грейс А.А.

    . 1978 Лікування гострого та хронічного галоперидолу: порівняння ефектів на активність дофамінергічних клітин нігралу. Наук про життя 23, 1715 – 1727. (doi:10.1016/0024-3205(78)90471-X)

  73. ↵
    1. Розенкранц Ж.А.,
    2. Буффаларі ДМ,
    3. Грейс А.А.

    . 2006 Протилежний вплив базолатеральної мигдалини та стимулювання стоп на нейрони центральної мигдалини. Biol. Психіатрія 59, 801 – 811. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.013)

  74. ↵
    1. Буффаларі ДМ,
    2. Грейс А.А.

    . 2009 Анксіогенна модуляція спонтанної та викликаної активності нейронів у базолатеральній мигдалині. Неврологія 163, 1069 – 1077. (doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.07.003)

  75. ↵
    1. Vouimba RM,
    2. Янів Д,
    3. Алмаз D,
    4. Ріхтер-Левін Г

    . 2004 Вплив неминучого стресу на ЛТП в мигдалині порівняно з зубчатою звивиною щурів, що вільно ведуть себе. Євро. J. Neurosci. 19, 1887 – 1894. (до: 10.1111 / j.1460-9568.2004.03294.x)

  76. ↵
    1. Gill KM,
    2. Грейс А.А.

    . 2011 Гетерогенна обробка входів мигдалини та гіпокампа у ростральних та каудальних субрегіонах ядра ядра. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1301 – 1314. (doi: 10.1017 / S1461145710001586)

  77. ↵
    1. Мітра Р,
    2. Ядхав S,
    3. McEwen BS,
    4. Вяс А,
    5. Chattarji S

    . 2005 Тривалість стресу модулює просторово-часові структури формування хребта в базолатеральній мигдалині. Proc. Natl Acad. Sci. США 102, 9371 – 9376. (doi: 10.1073 / pnas.0504011102)

  78. ↵
    1. Мароун М,
    2. Іоанідес PJ,
    3. Бергман К.Л.,
    4. Кавушанський А,
    5. Холмс А,
    6. Велман CL

    . 2013 Дефіцит вимирання страху після гострого стресу пов'язаний зі збільшенням щільності хребта та дендритним втягуванням в базолітеральних нейронах мигдалини. Євро. J. Neurosci. 38, 2611 – 2620. (doi: 10.1111 / ejn.12259)

  79. ↵
    1. Брага М.Ф.,
    2. Ароніаду-Андержаська V,
    3. Повідомлення RM,
    4. Li H

    . 2002 Ламотриджин знижує спонтанну і викликану синаптичну передачу рецепторів GABAA в базолатеральній мигдалині: наслідки для її ефектів при судомах та афективних розладах. Нейрофармакологія 42, 522 – 529. (doi:10.1016/S0028-3908(01)00198-8)

  80. ↵
    1. Aston-Jones G,
    2. Чіанг С,
    3. Алексинський Т

    . 1991 Вивільнення норадренергічних нейронів локусу корулеуса у поведінки щурів та мавп свідчить про роль у пильності. Prog. Brain Res. 88, 501 – 520. (doi:10.1016/S0079-6123(08)63830-3)

  81. ↵
    1. Морилак Д.А.,
    2. Баррера Г,
    3. DJ Echevarria,
    4. Гарсія А.С.,
    5. Ернандес А,
    6. Ма S,
    7. Петре СО

    . 2005 Роль норадреналіну мозку у поведінковій реакції на стрес. Прог. Нейро-психофармакол. Біол. Психіатрія 29, 1214 – 1224. (doi: 10.1016 / j.pnpbp.2005.08.007)

  82. ↵
    1. Їм С.Й.,
    2. Mogenson GJ

    . 1983 Відповідь вентральних нейронів палідалі на стимуляцію амігдали та її модуляцію за допомогою дофамінових проекцій до ядерних ядер. J. Neurophysiol. 50, 148-161.

  83. ↵
    1. Лавецці Х.Н.,
    2. Zahm DS

    . 2011 Мезопонтинне ростромедіальне тегментальне ядро: інтеграційний модулятор системи винагород. Базальні ганглії 1, 191 – 200. (doi: 10.1016 / j.baga.2011.08.003)

  84. ↵
    1. Чанг СН,
    2. Грейс А.А.

    . 2013 Амігдала-вентральний шлях блідості зменшує активність дофаміну після хронічного легкого стресу у щурів. Biol. Психіатрія 76, 223 – 230. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.09.020)

  85. ↵
    1. Паттон М.Х.,
    2. Бізуп БТ,
    3. Грейс А.А.

    . 2013 Інфралімбічна кора двосторонньо модулює активність мезолімбічного дофамінового нейрона за допомогою різних нейронних шляхів. J. Neurosci. 33, 16 865 – 16 873. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2449-13.2013)

  86. ↵
    1. Мудрий РА

    . 2008 Дофамін і винагорода: гіпотеза про ангедонію 30 років о. Нейротокси Рез. 14, 169 – 183. (doi: 10.1007 / BF03033808)

  87. ↵
    1. Кері РЖ

    . 1986 Дослідження внеску паркінсоніану проти ангедонії у порушення самостимуляції, спричинені дисфункцією дофаміну. Бехав Мозок Рес. 22, 117 – 125. (doi:10.1016/0166-4328(86)90033-1)

  88. ↵
    1. Хуан AC,
    2. Hsiao S

    . 2002 Галоперидол знижує корисне та відверте умовне пригнічення споживання розчину сахарину: переоцінка гіпотези про блокування дофаміну щодо агедонії. Behav. Neurosci. 116, 646 – 650. (doi: 10.1037 / 0735-7044.116.4.646)

  89. ↵
    1. Джавой-Агід Ф,
    2. Агід Ю.

    . 1980 Чи бере участь мезокортикальна дофамінергічна система при хворобі Паркінсона? Неврологія 30, 1326 – 1330. (до: 10.1212 / WNL.30.12.1326)

  90. ↵
    1. Fibiger HC

    . 1984 Нейробіологічні субстрати депресії при хворобі Паркінсона: гіпотеза. Можна. Дж. Нейрол. Наук. 11 (допов. 1), 105 – 107.

  91. ↵
    1. Salamone JD,
    2. Корреа М,
    3. Мінготе С,
    4. Вебер С.М.

    . 2003 Nucleus accunens дофамін та регуляція зусиль у поведінці, що шукає їжу: наслідки для вивчення природної мотивації, психіатрії та зловживання наркотиками. J. Pharmacol. Експ. Ther. 305, 1 – 8. (doi: 10.1124 / jpet.102.035063)

  92. ↵
    1. Дер-Авакян А,
    2. Markou A

    . 2012 Нейробіологія ангедонії та інших дефіцитів, пов'язаних із винагородою. Тенденції неврозу. 35, 68 – 77. (doi: 10.1016 / j.tins.2011.11.005)

  93. ↵
    1. Вілнер П,
    2. Тауелл А,
    3. Сампсон Д,
    4. Софоклеоз S,
    5. Мускат R

    . 1987 Зниження переваги сахарози хронічним непередбачуваним легким стресом та відновлення її трициклічним антидепресантом. Психофармакология 93, 358 – 364. (doi: 10.1007 / BF00187257)

  94. ↵
    1. Пагорб MN,
    2. Елліманс К.Г.,
    3. Верма П,
    4. Горзалка ВВ,
    5. Weinberg J

    . 2012 Нейробіологія хронічного легкого стресу: паралелі з великою депресією. Неврологія. БіоБехав. Rev. 36, 2085 – 2117. (doi: 10.1016 / j.neubiorev.2012.07.001)

  95. ↵
    1. Вілнер П

    . 1997 Дійсність, надійність та корисність хронічної моделі легкого стресу депресії: огляд та оцінка 10 року. Психофармакология 134, 319 – 329. (doi: 10.1007 / s002130050456)

  96. ↵
    1. Тай КМ,
    2. та інші

    2013 дофамінові нейрони модулюють нейронну кодування та експресію поведінки, пов'язаної з депресією. природа 493, 537 – 541. (doi: 10.1038 / nature11740)

  97. ↵
    1. Кац RJ

    . 1982 Тваринна модель депресії: фармакологічна чутливість гедонічного дефіциту. Фармакол. Біохімія. Бехав 16, 965 – 968. (doi:10.1016/0091-3057(82)90053-3)

  98. ↵
    1. Масловський-Cobuzzi RJ,
    2. Napier TC

    . 1994 Активація дофамінергічних нейронів модулює вентральну палідальну реакцію, спричинену стимуляцією амігдали. Неврологія 62, 1103 – 1119. (doi:10.1016/0306-4522(94)90347-6)

  99. ↵
    1. Майберг HS,
    2. та інші

    1999 Реципрочна лімбіко-кортикальна функція та негативний настрій: зближення результатів ПЕТ в депресії та нормальному смутку. Ам. J. Психіатрія 156, 675-682.

  100. ↵
    1. Майберг HS,
    2. Лозано А.М.,
    3. Вун V,
    4. МакНілі він,
    5. Семінович D,
    6. Хамані С,
    7. Швальб Дж. М.,
    8. Кеннеді Ш.

    . 2005 Глибока стимуляція мозку для стійкої до лікування депресії. Нейрон 45, 651 – 660. (doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.014)

  101. ↵
    1. Морінес JL,
    2. Овруцький В.Л.,
    3. Грейс А.А.

    . 2014 Інфралімбічна префронтальна корова модуляція функції дофамінергічної системи при хронічній моделі легкого стресу депресії. Вашингтон, округ Колумбія: Товариство з нейронауки.

  102. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. DiLeone RJ,
    4. Eisch AJ,
    5. Золотий SJ,
    6. Монтеджія Л.М.

    . 2002 Нейробіологія депресії. Нейрон 34, 13 – 25. (doi:10.1016/S0896-6273(02)00653-0)

  103. ↵
    1. Vaidya VA,
    2. Думан Р.С.

    . 2001 Депресія: нові розуміння нейробіології. Бр. Мед. Бик. 57, 61 – 79. (doi: 10.1093 / bmb / 57.1.61)

  104. ↵
    1. Майберг HS

    . 2003 Модулює дисфункціональні лімбіко-коркові ланцюги при депресії: до розробки алгоритмів на основі мозку для діагностики та оптимізованого лікування. Бр. Мед. Бик. 65, 193 – 207. (doi: 10.1093 / bmb / 65.1.193)

  105. ↵
    1. Еббот Б.Б.,
    2. Шоен Л.С.,
    3. Бадія П

    . 1984 Прогнозований та непередбачуваний шок: поведінкові заходи відрази та фізіологічні заходи стресу. Психол. Бик. 96, 45 – 71. (doi: 10.1037 / 0033-2909.96.1.45)

  106. ↵
    1. Анісман Н,
    2. Матесон К

    . 2005 Стрес, депресія та ангедонія: застереження щодо моделей тварин. Неврологія. БіоБехав. Rev. 29, 525 – 546. (doi: 10.1016 / j.neubiorev.2005.03.007)

  107. ↵
    1. Вілнер П,
    2. Мітчелл PJ

    . 2002 Дійсність тваринних моделей схильності до депресії. Behav. Pharmacol. 13, 169 – 188. (до: 10.1097 / 00008877-200205000-00001)

  108. ↵
    1. Глінер JA

    . 1972 Прогнозовано проти непередбачуваний шок: перевагу поведінки та виразку шлунка. Physiol. Behav. 9, 693 – 698. (doi:10.1016/0031-9384(72)90036-4)

  109. ↵
    1. Petty F,
    2. Kramer GL,
    3. Ву J

    . 1997 Серотонергічна модуляція вивченої безпорадності. Ann. NY Acad. Sci. 821, 538 – 541. (до: 10.1111 / j.1749-6632.1997.tb48324.x)

  110. ↵
    1. Belujon P,
    2. Грейс А.А.

    . 2014 Відновлення балансу настрою при депресії: кетамін зменшує дефіцит синаптичної пластичності, залежної від дофаміну. Biol. Психіатрія 76, 927 – 936. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.04.014)

  111. ↵
    1. Валенті О,
    2. Gill KM,
    3. Грейс А.А.

    . 2012 Різні стресори викликають збудження або пригнічення активності мезолімбічного дофамінового нейрону: зміна відповіді шляхом попереднього впливу стресу. Євро. J. Neurosci. 35, 1312 – 1321. (до: 10.1111 / j.1460-9568.2012.08038.x)

  112. ↵
    1. Dunlop BW,
    2. Nemeroff CB

    . 2007 Роль дофаміну в патофізіології депресії. Арка. Психіатрія 64, 327 – 337. (doi: 10.1001 / archpsyc.64.3.327)

  113. ↵
    1. Belujon P,
    2. Грейс А.А.

    . 2008 Критична роль префронтальної кори в регуляції інформаційного потоку гіпокампу. J. Neurosci. 28, 9797 – 9805. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2200-08.2008)

  114. ↵
    1. Floresco SB,
    2. CD Blaha,
    3. Ян CR,
    4. Phillips AG

    . 2001 Модуляція гіпокампальної та мигдалеподібної активності ядра, яка охоплює нейрони дофаміном: клітинні механізми відбору входу. J. Neurosci. 21, 2851-2860.

  115. ↵
    1. Зарат CA, молодший,
    2. Сінгх Дж. Б.,
    3. Carlson PJ,
    4. Бруче Н.Є.,
    5. Амелі Р,
    6. Luckenbaugh DA,
    7. Чарні DS,
    8. Manji HK

    . 2006 Рандомізоване дослідження антагоніста N-метил-D-аспартату при стійкій до лікування великій депресії. Арка. Психіатрія 63, 856 – 864. (doi: 10.1001 / archpsyc.63.8.856)

  116. ↵
    1. Гарсія Л.С.,
    2. та інші

    2008 Хронічне введення кетаміну викликає антидепресантну дію у щурів, не впливаючи на рівень протеїну нейротрофного факторного мозку гіпокампа. Basic Clin. Pharmacol. Токсикол. 103, 502 – 506. (до: 10.1111 / j.1742-7843.2008.00210.x)

  117. ↵
    1. Лі Н,
    2. Лю RJ,
    3. Дуайєр Дж. М.,
    4. Банаср М,
    5. Лі Б,
    6. Син Н,
    7. Лі XY,
    8. Агаджаній G,
    9. Думан Р.С.

    . 2011 Антагоністи рецепторів N-метил-d-аспартату глутамату швидко обертають поведінковий та синаптичний дефіцит, спричинений хронічним стресовим впливом. Biol. Психіатрія 69, 754 – 761. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.12.015)

  118. ↵
    1. Sinha R

    . 2001 Як стрес збільшує ризик зловживання наркотиками та рецидивів? Психофармакология 158, 343 – 359. (doi: 10.1007 / s002130100917)

  119. ↵
    1. Боровський Б,
    2. Кун CM

    . 1991 Посередництво моноаміну при активації кокаїном активації гіпоталамо-гіпофіза-наднирників. J. Pharmacol. Експ. Ther. 256, 204-210.

  120. ↵
    1. Di Chiara G,
    2. та інші

    2004 Допамін та наркоманія: ядро ​​сполучає оболонку. Нейрофармакологія 47 (Доп. 1), 227 – 241. (doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.032)

  121. ↵
    1. Парсонс LH,
    2. Smith AD,
    3. Справедливість Дж. Б.

    . 1991 Базальний позаклітинний дофамін знижується в ядрах щурів, що вживаються під час утримання від хронічного кокаїну. Синапс 9, 60 – 65. (doi: 10.1002 / syn.890090109)

  122. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Логан Дж,
    5. Гетлі SJ,
    6. Hitzemann R,
    7. Chen AD,
    8. Дьюї С.Л.,
    9. Паппас N

    . 1997 Зниження смугастої дофамінергічної чутливості у детоксифікованих суб'єктів, що залежать від кокаїну. природа 386, 830 – 833. (doi: 10.1038 / 386830a0)

  123. ↵
    1. Mameli M,
    2. Халбус В,
    3. Creton C,
    4. Engblom D,
    5. Паркітна JR,
    6. Spanagel R,
    7. Люшер С

    . 2009 Синаптична пластичність, викликана кокаїном: стійкість у VTA викликає адаптацію NAc. Nat. Neurosci. 12, 1036 – 1041. (doi: 10.1038 / nn.2367)

  124. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Надія BT,
    3. Widnell KL

    . 1993 Наркоманія: модель молекулярної основи нейронної пластичності. Нейрон 11, 995 – 1006. (doi:10.1016/0896-6273(93)90213-B)

  125. ↵
    1. Baumann MH,
    2. Гендрон ТМ,
    3. Бекет КМ,
    4. Хеннінгфілд JE,
    5. Горелік Д.А.,
    6. Ротман Р.Б.

    . 1995 Вплив внутрішньовенного кокаїну на кортизол у плазмі крові та пролактин у людей, які зловживають кокаїном. Biol. Психіатрія 38, 751 – 755. (doi:10.1016/0006-3223(95)00083-6)

  126. ↵
    1. Мульвані Ф.Д.,
    2. Альтерман А.І.,
    3. Бордман Ч.Р.,
    4. Кампман К

    . 1999 Симптоматика абстиненції кокаїну та його зменшення. J. Subst. Зловживання ставитися. 16, 129 – 135. (doi:10.1016/S0740-5472(98)00017-8)

  127. ↵
    1. Коб Г,
    2. Kreek MJ

    . 2007 Стрес, порушення регуляції шляхів нагородження наркотиками та перехід до залежності від наркотиків. Ам. J. Психіатрія 164, 1149 – 1159. (doi: 10.1176 / appi.ajp.2007.05030503)

  128. ↵
    1. Соломон Р.Л.

    . 1980 Теорія опонента-процесу набутої мотивації: витрати на задоволення та переваги болю. Am. Психол. 35, 691 – 712. (doi: 10.1037 / 0003-066X.35.8.691)

  129. ↵
    1. Koob GF,
    2. Le Moal M

    . Огляд 2008. Нейробіологічні механізми мотиваційних процесів опонента в залежності. Філ. Транс. Р. Соц. Б 363, 3113 – 3123. (doi: 10.1098 / rstb.2008.0094)

  130. ↵
    1. Belujon P,
    2. Грейс А.А.

    . 2014 Зниження активності дофамінових нейронів після гострого виведення амфетаміну опосередковується BLA і відміняється кетаміном. Вашингтон, округ Колумбія: Товариство з нейронауки.