Квітень 11, 2017 Девід Оренштайн
Серцеподібне явище залежності - це лише короткий стресовий епізод тригер рецидиву. У детальному новому дослідженні залежності від кокаїну, проведеному на моделях щурів, які тісно паралельно звикають поведінку людини, вчені визначили, що, здається, відбувається в мозку ссавців, щоб це відбулося, і розкрили молекулярну біологію, яка дозволяє їм переключати викликаний стресом рецидив назад.
Висновки, опубліковані в журналі eLife, запропонують новий спосіб розробки ліків для боротьби рецидив, навіть через добу після того, як виник стрес.
"Це настільки критично, тому що ви не хочете постійно приймати ліки в очікуванні стресу", - сказала старший автор Джулі Кауер, професор молекулярної фармакології, фізіології та біотехнології з Університету Брауна.
Як рецидив зберігається
В основі дослідження лежать каппа-опіоїдні рецептори (κOR) на поверхні ключових клітин мозку. ΚOR вже розглядаються як мішені для розробки ліків проти наркоманії, але для ефективного лікування дослідники повинні визначити конкретні взаємодії. У новому дослідженні команда вчених Кауера з Брауна та Університету Вайомінга проводила спостереження як у поведінки щурів, так і в тканинах мозку щурів, щоб зосередитись на тому, як, здається, стрес викликає ці рецептори до рецидиву, як цей рецидив залишається стійким і як цей ефект може бути порушено.
Дослідження зосередилось на вентральній тегментальній зоні (ВТА), де мозок підсилює поведінку, пов'язану із задоволенням основних потреб. Іноді це здорові потреби, як їжа, але вони також можуть бути тягою до наркотиків, алкоголю чи нікотину. У рамках VTA винагороду за задоволення потреб опосередковують нейрони, які викачують нейромедіатор дофамін. Ці нейрони, однак, стримуються інгібуючим нейротрансміттером GABA через з'єднання з іншими нейронами, звані синапсами.
Нейрологи знають, що, як і у людей, стрес викликає рецидив у щурів. Одним з механізмів є вивільнення білка, званого динорфіном, який природно активує κOR. Нове дослідження надає докази того, що після короткого гострого стресу динорфін викликає тривалу зміну конформації рецепторів, зокрема на синапсах, що вивільняють GABA, які інгібують нейрони, що вивільняють дофамін у ВТА.
Результати свідчать, що ця специфічна зміна порушує здатність ГАМК стримувати активність нейронів дофаміну, яка може спричинити кокаїн-розшук. Після того, як зміна конформацій вноситься в κOR, дослідники виявили, що зміна, що сприяє рецидиву, залишається в дію протягом днів без додаткового стресу або будь-якої тривалої потреби в динорфіні.
Те, що κOR продовжують поводитися однаково протягом декількох днів, навіть після одного лише короткого стимулу, є новою знахідкою в нейронауці, автори писали в eLife: "Наша - це перша демонстрація досвідом змін конститутивної активності цих рецепторів".
Зворотний рецидив
У попередній роботі дослідники показали, що хімічний норБНІ може закінчити рецидив. У новій статті вони показали, що вони можуть змінити рецидив з норБНІ у щурів навіть цілий день після стресу.
Тепер вони також знають більше про те, як це працює. У ключовому експерименті в новому дослідженні вони показали, що norBNI активує молекулярний шлях у нейронах, що називається JNK (вимовляється як "сміття"), щоб відновити kORs до їх нормальної конформації, яка не демонструє стійкої сигналізації. Вони також показали, що просто блокування зв'язування динорфіну з κORs не відновлює активність GABAergic нейронів і, отже, не буде продуктивною стратегією розробки ліків.
В іншому експерименті вони показали, що хоча рецидив можна запобігти блокуванням вивільнення динорфіну до виникнення стресу, блокування вивільнення динорфіну після виникнення стресу не приносить користі. Нещасна робота Динорфіна вже виконана.
З огляду на їхні докази, те, що теоретично вважає команда Кауера, полягає в тому, що стрес через динорфін перемикає перемикач на κOR, що вимикає нормальну сигналізацію ГАМК у відповідних синапсах на дні. Використання norBNI схоже на перемикання іншого перемикача через JNK, який рятує нормальну сигналізацію GABA.
У людській фармакології, визнав Кауер, норм BNI не надають перевагу, оскільки його ефекти зберігаються тижнями і можуть спричинити небажані побічні ефекти, але саме тому корисно знати, що він використовує шлях JNK для виконання своєї роботи.
"JNK стане важливим майбутнім шляхом для зниження", - сказав Кауер. "Можливо, для керування JNK ви можете використати щось інше, ніж norBNI".
Це, в свою чергу, могло б коли-небудь надати людям, які оговталися від кокаїнової залежності, ліками, що заважає повернути тягу через: стрес.
Докладніше на: https://medicalxpress.com/news/2017-04-stress-flips-cocaine-relapse.html#jCp
;