Тьма в межах індивідуальних відмінностей у стресі (2015), Джордж Ф. Куб, к.т.н.

Темрява в межах індивідуальних відмінностей у стресі

Середовища, квітень 01, 2015

Автор: Джордж Ф. Кооб, к.т.н.

Примітка редактора: Численні чинники змушують нас реагувати на ситуації по-різному: вік, стать, освіта, відносини, соціально-економічний статус, середовище, культурний фон, життєвий досвід. Але, як описує наш автор, біологічні основи, такі як спосіб впливу генетики та нейрохімікатів на наш мозок, забезпечують розуміння залежності, посттравматичного стресового розладу та інших стресів, які він називає «інтимною частиною сучасного життя».

S tress є скрізь. Це інтимна частина сучасного життя. Але що таке стрес? Як мозок обробляє відчуття як «стрес-систему»? Які хімічні речовини в нашому мозку опосередковують реакцію стресу, і, найголовніше, чи можемо ми контролювати її? Більше того, що передає індивідуальні відмінності в стресовій реакції, які залишають деяких з нас вразливими до стресових розладів, а інші - стійкими? Коли стрес виходить з ладу і виробляє психопатологію? І чому я вважаю це "темною стороною" шляхів винагороди в мозку.

Моя гіпотеза полягає в тому, що індивідуальні відмінності в стресовій уразливості і стійкості є ключовими детермінантами розвитку посттравматичного стресового розладу (ПТСР) і наркоманії, і ці відмінності випливають з нейроциркулярності нашої емоційної темної сторони. Я візьму вас через цю нейроциркулю, щоб пояснити, що я маю на увазі. 

Що таке стрес?

Стрес можна класично визначити як "неспецифічний (загальний) результат будь-якого попиту на тіло"¹ або, з більш психологічної точки зору, "все, що викликає зміну психологічних гомеостатичних процесів".² Історично, фізіологічна реакція, що найбільш пов'язана зі станом стресу, - це підйом хімічних речовин, які називаються глюкокортикоїдами, які допомагають контролювати запалення. Глюкокортикоїди виводяться з кори надниркових залоз, залози, розташованої над нирками, і вважається, що піднесення глюкокортикоїдів контролюється гіпоталамусом мозку, регіоном, який пов'язаний з емоціями. Збереження психологічного гомеостазу, отже, передбачає відповіді серед нервової, ендокринної та імунної систем. Цей зв'язок іменується гіпоталамо-гіпофізарно-наднирковою віссю (ГПА).

Зусилля, спрямовані на ідентифікацію процесів, пов'язаних з порушенням психологічного гомеостазу, почалися в той час, коли я був науковим співробітником Центру Артура Вінінга Девіса для поведінкової нейробіології в Інституті Солка в Каліфорнії. Мої колеги Wylie Vale, Catherine Rivier, Jean Rivier та Joachim Spiess вперше продемонстрували, що пептид, який називається кортикотропін-рилізинг-фактор (CRF), ініціює нейроендокринну відповідь на осі HPA. Дослідження показали, що CRF виходить з частини гіпоталамуса, званого паравентрикулярним ядром, який є первинним контролером гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі. Коли гіпоталамус вивільняє CRF, він проходить через кровоносні судини до гіпофіза, розташованого біля основи мозку. Там CRF зв'язується з рецепторами, розташованими в передній частині цієї залози, для вивільнення адренокортикотропного гормону (АКТГ) в кровотік.³

АКТГ, у свою чергу, переходить до кори надниркових залоз для вивільнення глюкокортикоїдів. Глюкокортикоїди, у свою чергу, синтезують глюкозу для збільшення енергії, що використовується мозком, а глюкокортикоїди також знижують імунну функцію, блокуючи "прозапальні" білки, які зазвичай викликають запалення. Разом ці відповіді полегшують мобілізацію організму у відповідь на гострі стресори. Дійсно, гострі і хронічні глюкокортикоидные відповіді диференційовано впливають на функцію мозку, при цьому гострі високі дози глюкокортоїдів надають захисний ефект. ⁴

Боротьба чи політ?

Коли стикаються зі стресами, що визначає, чи будемо ми боротися чи бігти? «Розширена мигдалина» людського мозку переробляє страх, загрози і тривогу (які викликають у тварин або бойові реакції)^5,6 і кодує негативні емоційні стани. Розташована в нижній частині мозку, що називається базальним переднім мозком, розширена мигдалина складається з декількох частин, включаючи мигдалеподібний і ядровий акумулісти. ⁷ Ця система отримує сигнали від частин мозку, які беруть участь у емоціях, включаючи гіпоталамус і, найважливіше для цього дослідження, префронтальної кори. Розширені нейрони мигдалини посилають аксони або зв'язки, сильно пов'язані з гіпоталамусом та іншими структурами середнього мозку, які беруть участь у вираженні емоційних реакцій.^7,8

У психопатології дизрегуляція розширеної мигдалини вважається важливою в розладах, пов'язаних зі стресом і негативними емоційними станами. Ці розлади включають ПТСР, загальний тривожний розлад, фобії, афективні розлади і наркоманію.^9,10 Наприклад, тварини, які піддаються впливу стресу, покажуть посилену реакцію замерзання на обумовлений стимул страху, посилену реакцію здригування на стимулюючий стимул і уникнення відкритих ділянок, які є типовими реакціями на аверсний стимул і опосередковані частково розширеною мигдалею.

Нейрохімічні медіатори

Чому ж індивідуальні відповіді на стреси відрізняються? Задіяні дві важливі нейрохімічні системи, які допомагають відповісти на це питання. Перша з них - CRF, нейрохімічна система, згадана вище. Виявилося, що ХНН є також основним компонентом розширеної мигдалини і працює для здійснення поведінкових змін.

Хоча глюкокортикоидная реакція мобілізує організм для фізіологічних реакцій на стресори, CRF мобілізує поведінковий відповідь організму на стресори через мозкові ланцюги поза гіпоталамусом. Один з моїх перших моментів Еврика був, коли моя лабораторія допомогла продемонструвати спочатку, що CRF опосередковує не тільки фізіологічні та гормональні реакції на стресові фактори, але і поведінкові реакції.

У нашому першому дослідженні я вводив нещодавно відкритий пептид ХНН у мозок щурам і спостерігав дуже своєрідну поведінкову гіперактивність. Щури лазили по всій клітці для випробування дротяної сітки, включаючи стіни. Я зателефонував Вайлі Вейлу, щоб спостерігати за тваринами, бо вони, здавалося, левітували. Згодом ми показали, що ін'єкція ХНН у мозок щурів викликала виражену гіперароза у звичному середовищі, але виражену реакцію, схожу на заморожування, в новому стресовому середовищі.¹¹ Подальша робота показала, що розширена амігдала опосередковує такі відповіді на ХНН, страх і тривогу в цілому. Коли агенти використовували для блокування CRF-рецепторів від зв'язування CRF, сталися антистресові ефекти, які підтверджують, що вивільнення природного CRF є центральним в поведінкових реакціях на стресори.¹² Настільки ж інтригуючим, при хронічному тривалому стресі, глюкокортикоїди стимулюють продукцію CRF в мигдалині, пригнічуючи її в гіпоталамусі, пропонуючи засіб захисту організму від високого хронічного впливу глюкокортикоїдів шляхом відключення осі НРА, але керуючи системою стресів екстра-фаталамічної CRF.

Іншою ключовою системою нейромедіаторів, що беруть участь у індивідуальних відмінностях у реагуванні на стреси, називається опіоїдна система динорфін-каппа (також розташована в розширеній амігдалі). Ця система залучена до здійснення негативних емоційних станів, викликаючи аверсивні дисфоріческіе ефекти у тварин і людини.¹³ Дисфорія - це негативний стан настрою, протилежний ейфорії. Динорфіни широко поширені в центральній нервовій системі.¹⁴ Вони відіграють певну роль у регулюванні низки функцій, включаючи нейроендокринну та рухову активність, біль, температуру, серцево-судинну функцію, дихання, поведінку у харчуванні та відповідальність за стреси.¹⁵

На додаток до цих двох нейрохімічних систем, ми тепер знаємо, що інші нейрохімічні системи взаємодіють з розширеною мигдалиною для опосередкування поведінкових реакцій на стресори. Вони включають норадреналін, вазопресин, гіпокретин (орексин), речовину P і прозапальні цитокіни. І навпаки, деякі нейрохімічні системи діють в опозиції до систем мозкового стресу. Серед них нейропептид Y, ноцицептин і ендоканнабіноїди. Комбінація цих хімічних систем задає тон модуляції емоційного вираження, особливо негативних емоційних станів, через розширену мигдалину.¹⁶

Психопатологія та стрес-системи

Яким чином у стрес ПТСР беруть участь стресові системи? ПТСР характеризується екстремальною реагуванням на гіперпаразитну та гіперстресову ситуацію. Ці стани значною мірою сприяють класичним синдромам симптомів ПТСР від повторного переживання, уникнення та збудження. Можливо, більш підступний, близько 40 відсотків людей, які відчувають ПТСР в кінцевому підсумку розвиватися наркотиків і алкогольних порушень. Дані показують, що поширеність розладу вживання алкоголю у людей з ПТСР може досягати 30 відсотків.¹⁷ Основна модель нейрохірургічної діагностики ПТСР, що склалася з ранніх робіт тварин на ланцюгах страху,¹⁸ що припускає, що стрес-системи головного мозку глибоко активізуються в розширеній мигдалині.

Пацієнти з ПТСР проявляють аномально високу чутливість до глюкокортикоїдних рецепторів. Ця гіперчутливість призводить до надмірного пригнічення осі ГПА через негативний зворотний зв'язок кортикостероїдів.¹⁹ Дослідження показали, що військові учасники, які після розгортання мали високий рівень симптомів ПТСР, мали тенденцію до тих, хто мав значно вищі рівні експресії глюкокортикоидного рецептора до розгортання.²⁰ Ще одне ключове доклінічне дослідження показало, що сильна активація сигналізації рецепторів ХНН на тваринних моделях може спричинити сильну тривожну та страшну гіперреактивність, що відповідає сильній тривожності та здивованій реактивності, що спостерігаються у пацієнтів з ПТСР.²¹ Дослідження також продемонстрували, що у пацієнтів з тяжким ПТСР спостерігається надто активна нейротрансмісія ХСН головного мозку, що вимірюється збільшенням ХПН у їх спинномозковій рідині.²²

Хоча дані про ПТСР і систему динорфін-каппа є обмеженими, важливі дані свідчать про те, що каппа-опіоїдні рецептори мозку відіграють важливу роль у опосередкуванні стрес-подібних відповідей і кодуванні аверсивних ефектів стресу.¹³ Захоплююче дослідження останніх днів із застосуванням каппа-опіоїдного трассера показало зменшення зв'язування каппа-опіоїдів у мозку у пацієнтів з ПТСР. Цей висновок свідчить про збільшення вивільнення динорфіну у пацієнтів, у яких клінічно діагностується ПТСР.²³

З точки зору нейроциркуляції, функціональні візуалізаційні дослідження пацієнтів з ПТСР показують, що мигдалина є гіперактивною, в той час як вентромедіальна префронтальна кора (ПФК) і нижня лобова звивина показують знижену активність.²⁴ Ці дані свідчать про те, що вентромедіальний ПФК більше не пригнічує мигдалину. Ця втрата гальмування, у свою чергу, призводить до посилення реакції на страх, більшої уваги до загрозливих стимулів, затримки або зменшення вимирання травматичних спогадів і емоційної дисрегуляції.²⁵

Одна приваблива гіпотеза для функціональних змін нейроциклічності, які відбуваються в ПТСР, свідчить про перехід від стану мозку від легкого стресу (при якому PFC пригнічує мигдалину) до екстремального стресу (в якому PFC переходить в автономний режим і амігдала домінує; див. Малюнок 1).²⁶ Згідно з цією парадигмою (рубрика означає «стандарт продуктивності для певної популяції»), відносне домінування кори головного мозку передає стійкість, а відносне домінування мигдалиною передає вразливість.²⁶ Поглибившись далі в наслідки префронтального контролю, дві споріднені дослідження показали, що активація вентромедіальної ПФК корелює з вимиранням страху, тоді як активація мигдалиною дорсальної передньою поясною корою (АКК) корелює з неспроможністю усунути страх.^27,28
Малюнок 1. Загальні нейроциркуляторні пристрасті та посттравматичний стресовий розлад (ПТСР) з фокусом контролю префронтальної кори (PFC) над розширеною мигдалиною. Медіальний ПФК пригнічує активність в розширеній мигдалині, де головні стресові нейротрансмітери опосередковують поведінкові реакції на стресори і негативні емоційні стани. Ключові нейротрансмітери включають кортикотропін-рилізинг-фактор (CRF) і динорфін, а також інші модулятори стресу і антистрес. Зверніть увагу на значне перекривання симптомів ПТСР та виведення / негативний вплив на стадію циклу наркоманії.

Парадоксальна «темрява всередині»

Я часто розповідаю людям, що перші п'ятнадцять років своєї кар'єри я вивчала, чому ми відчуваємо себе добре, а останні п'ятнадцять років вивчаємо, чому ми відчуваємо себе погано. Однак ці два емоційні стани тісно пов'язані між собою, що викликає, здавалося б, суперечливу можливість того, що надмірна активація системи винагороди може призвести до стресоподібних станів, які у своїй найсильнішій формі нагадують ПТСР. Як же я дістався до «темної сторони»? Ну, спочатку вивчаючи «легку сторону», або як наркотики виробляють свої корисні ефекти.

Моя дослідницька група та інші припустили, що наркоманія включає три стадії, які включають окремі, але перекриваються нейроциркуляції та відповідні нейромедіаторні системи: запої / інтоксикація, абстиненція / негативний афект та зайнятість / очікування або «тяга».^29,30 Стадія випивки / інтоксикації передбачає полегшення стимулюючої виразності (зв'язування раніше нейтральних подразників у навколишньому середовищі з винагородами, щоб дати їм стимулюючі властивості стимулів), опосередкованого в основному нейроциркуляцією в базальних гангліях. Основна увага приділяється активації «нагородних» нейротрансмітерів дофаміну і опіоїдних пептидів, які зв'язуються з му-опіоїдними рецепторами мозку. Рання робота в області наркоманії показала, що nucleus accumbens була ключовою частиною цієї нейрохірургії, яка опосередковує корисні властивості зловживаних наркотиків.

Я і Франко Ваккаріно показали, що ми могли б заблокувати самоуправління героїном, коли ми вводили невеликі кількості метилналоксонія, який блокує опіоїдні рецептори, до ядра тварин.³¹ Згодом кілька класичних візуалізацій людини показали, що інтоксикаційні дози алкоголю призводять до вивільнення допаміну і опіоїдних пептидів у nucleus accumbens.^32,33 Тепер відомо, що активація ядра accumbens призводить до набору базальних ланцюгів гангліїв, які залучають формування і зміцнення звичок. Передбачається, що цей процес відображає початок компульсивного реагування на наркотики - іншими словами, наркоманія.

Експеримент, який виявився прямо протилежним тому, що я передбачив, є другою причиною того, що я потрапив на темну сторону наркоманії. Тамара Стіна, Флойд Блум, і я вирішив визначити, які ділянки мозку опосередковують фізичне вилучення з опіатів. Ми почали підготовку щурів, які залежать від опіатів, для роботи на їжу. Потім ми порушили їхню поведінку в пошуках їжі, вводячи їх налоксону. Цей препарат викликав припинення, викликаючи нездужання і дисфоричний стан; в результаті щури перестали натискати на важіль. До цих пір ми успішно повторили оригінальні результати.³⁴ Потім ми вирішили ввести метилналоксоній, препарат, який блокує опіоїдні рецептори в областях мозку, раніше причетні до фізичного виведення з опіатів. Ми ввели цей препарат, оскільки це був аналог налоксону, який менше поширювався б у мозку та спричиняв би „локальну” абстиненцію, виміряну зменшенням важеля натискання на їжу.

Ми припускали, що найбільш чутливими ділянками головного мозку для зменшення натискання на важіль буде періакведуальний сірий та медіальний таламус, оскільки було показано, що вони опосередковують фізичне виведення з опіатів. Проте ін'єкції в періакведуальний сірий та медіальний таламус були неефективні при зниженні важеля при натисканні на їжу. Натомість ін'єкції в ядро ​​accumbens виявилися ефективними - настільки ефективними, що ми повинні були знизити дозу. Навіть при дуже низькій дозі ми спостерігали деякий скромний ефект у зменшенні натискання важеля на їжу.³⁵ Тоді я зрозуміла, що той самий ділянку мозку, який відповідає за те, щоб ви відчували себе добре, також змусив вас почуватися погано, коли ви стали залежними (залежними). Це прозріння змусило мене присвятити всю свою кар'єру спробам зрозуміти, як саме опосередковуються такі протилежні реакції, які відбуваються під час вилучення, які називаються процесами противника.

Це спостереження привело мене до абсолютно нової концептуалізації виведення / негативного впливу на стадію залежності. Я прийшов до висновку, що цей етап характеризується не тільки специфічною «фізичною відмовою» від індукованої лікарським засобом, а й загальним «мотиваційним» відходом від наркотиків, який характеризується дисфорією, нездужанням, дратівливістю, порушеннями сну і гіперчутливістю до болю. (Ці симптоми практично ідентичні симптомам гіпербазиру / стресу, які спостерігаються при ПТСР; див. Малюнок 1).  

Потім були висунуті гіпотези двох процесів для формування нейробіологічної основи для стадії зняття / негативного впливу. Одним з них є втрата функції в системах винагороди в медіальній частині ядра accumbens розширеної мигдалини. Ця втрата системи винагороди опосередковується втратою функції в дофамінових системах. Інший процес полягає в наборі систем мозкового стресу в інших частинах розширеної мигдалини (зокрема, центрального ядра мигдалини), включаючи рекрутування нейрохімічних систем CRF і динорфіну.^36,37 Комбінація зменшення функції нейромедіаторів у винагороді та набору систем мозкового стресу забезпечує потужну мотивацію для повторного прийому наркотиків і пошуку наркотиків.

Ще один прорив прийшов, коли моя лабораторія вперше зрозуміла драматичну роль CRF у примусовому прагненні алкоголю, через поліпшення тривожних відповідей, коли антагоніст рецептора CRF або блокатор рецепторів був використаний для блокування тривожних реакцій алкогольного абстиненції.³⁸ Згодом ми показали, що відмова від гострого алкоголю активізує системи CRF в центральному ядрі мигдалини.³⁹ Більш того, у тварин ми виявили, що сайт-специфічні ін'єкції антагоністів рецептора CRF в центральне ядро ​​мигдалини або системні ін'єкції антагоністів маломолекулярних CRF знижують тривожну поведінку тварин і надмірне самостійне введення звикаючих речовин під час гострого відміни .^12,40 Можливо, однаково переконливим, Leandro Vendruscolo і я нещодавно показали, що антагоніст глюкокортоїдного рецептора може також блокувати надмірне вживання алкоголю під час гострого відміни алкоголю, пов'язуючи сенсибілізацію системи CRF в мигдалині з хронічною активацією глюкокортикоїдного відповіді. ⁴¹

Але яким чином надмірна активація системи винагороди пов'язана з активізацією систем мозкового стресу? Семінарська робота Білла Карлезона та Еріка Нестлера показала, що активація d-опамінових рецепторів, які є рясними в оболонці nucleus accumbens, стимулює каскад подій, які в кінцевому підсумку призводять до зміни швидкості ініціації транскрипції ДНК і змін у експресії генів. Зрештою, найбільш помітною зміною є активація систем динорфіну. Ця активація системи динорфіну подається назад для зменшення вивільнення дофаміну.³⁷ Недавні дані моєї лабораторії та Брендана Уокера свідчать про те, що опіоїдна система динорфін-каппа також опосередковує компульсивні препарати (метамфетамін, героїн, нікотин та алкоголь); ця реакція спостерігається у моделей щурів під час переходу до наркоманії. Тут антагоніст маленької молекули каппа-опіоїдного рецептора вибірково блокував розвиток компульсивного препарату.^42-45 Враховуючи, що активація рецепторів каппа викликає глибокі дисфоричні ефекти, ця пластичність в межах розширеної мигдалини може також сприяти дисфоричному синдрому, пов'язаному з відміною лікарського засобу, який, як вважають, викликає компульсивні реакції, опосередковані негативним підкріпленням.⁴⁶

Ще однією приємною несподіванкою було усвідомлення того, що занепокоєння / передчуття, або «жадання», в стадії алкоголізму, опосередковує порушення регуляторного контролю через префронтальні ланцюги кори. Важливо, що ці схеми можуть стати фокусом для індивідуальних відмінностей у вразливості та стійкості. Багато дослідників концептуалізували дві взагалі протилежні системи, систему “Go” і систему “Stop”, де система Go залучає звичні та емоційні реакції, а система Stop зупиняє звичні та емоційні реакції. Схема системи Go складається з передньої корі головного мозку та дорсолатерального PFC, і вона залучає формування звички через базальні ганглії. Схеми Stop системи складаються з вентромедіального PFC і вентрального переднього поясу остистого кори і пригнічують формування звички базальних гангліїв, а також розширену стрес-амигдальную систему. Люди з наркотичною або алкогольною залежністю відчувають перебої у прийнятті рішень, порушення у підтримці просторової інформації, порушення поведінкового гальмування та підвищену чутливість до стресу, кожна з яких може викликати тягу. Більш важливим є те, що система «Стоп» контролює «темну сторону» залежності і реактивність стресу, що спостерігається в ПТСР.

Ця реалізація була привезена до мене, коли мій колега Олів'є Джордж і я показали, що навіть у щурів, які просто займалися еквівалентом пияцтва, відбулося відключення контролю лобової кори над мигдалею, але не ядро ​​accumbens.⁴⁷ Ці результати показують, що на початку надмірного споживання алкоголю відбувається розрив у шляху між ПФУ і центральним ядром мигдалини, і це розрив може бути ключем до порушення контролю над емоційною поведінкою.

Докази генетичного / епігенетичного механізму

Я підозрюю, що нейроциркулярний фокус на лобовій корі і мигдалині в розвитку ПТСР і наркоманії виявить цілі для індивідуальних відмінностей у вразливості і стійкості. Візуалізація людини показала, що зниження функціонування вентромедіального ПФК і передньої поясної корти і посилення функціонування мигдалини є достовірними результатами ПТСР.²⁶. Аналогічно, наркоманія також була пов'язана з загальною зниженою функцією вентромедіального ПФК.⁴⁸ Отже, який внесок вентральмедіального ПФК і передньої поясної кори в стресових і негативних емоційних станах, пов'язаних з тягою, особливо враховуючи те, що ми вже знаємо в ПТСР? Враховуючи високу частоту зловживання психоактивними речовинами та ПТСР, а також ключову роль ПФК у контролі на стрес-системи, порушення регулювання конкретних субрегіонів ПФУ може бути залучене до обох порушень.  

Збігаються докази на людях свідчать про основні індивідуальні відмінності у відповіді розширеної мигдалини на емоційні подразники, особливо ті, які вважаються стресовими, і в уразливості до ПТСР і наркоманії. Дослідження показали, що центральне ядро ​​мигдалини (дорсальна амигдала у людей) бере участь у свідомому процесі страшних облич у здорових добровольців і, що більш важливо, що індивідуальні відмінності в тривожності ознак передбачають відповідь ключового входу на центральний Ядро мигдалини, базолатеральная мигдалина, до несвідомо обробляє страшні особи.⁴⁹ Більше того, історичне дослідження, яке використовувало позитронно-емісійну томографію, показало, що амігдала активована у кокаїнозалежних осіб під час жадання наркотиків, але не під час впливу не пов'язаних з наркотиками сигналів.⁵⁰

Аналогічно, зміни в функції фронтальної кори можуть передавати індивідуальні відмінності в уразливості і стійкості. В одному проспективному дослідженні, проведеному після землетрусу 9.0 Tohoku в Японії в 2011, учасники, які мали більш високий об'єм сірої речовини в правій передньо-черевній корі головного поясу, мали менше шансів на розвиток симптомів, подібних до ПТСР.⁵¹ Ступінь поліпшення симптомів після когнітивної поведінкової терапії позитивно корелювала з підвищенням активації передньої поясної кору.⁵² На противагу цьому, інші дослідження показали, що люди з ПТСР та їх близнюками з високим ризиком демонструють більшу метаболічну активність у спокої у дорсальній передній корі головного мозку порівняно з пацієнтами, які зазнали травми, без ПТСР. фактор розвитку ПТСР.⁵³

Але які молекулярні нейробіологічні зміни призводять до змін цих ланцюгів? Генетичні дослідження показали, що 30 до 72 відсотків уразливості до ПТСР і 55 відсотків вразливості до алкоголізму можна пояснити спадкоємністю. Більшість стверджуватиме, що генетичні впливи обох розладів виникають у численних генах, і підхід-ген-кандидат ще не виявив основних генетичних варіантів, які передають вразливість до ПТСР. Однак у двох наукових рецензіях принаймні сімнадцять варіантів генів були пов'язані з ПТСР та багатьма іншими з алкоголізмом.²⁶ Перекриваються гени, які були ідентифіковані в обох розладах, включають гамма-аміномасляну кислоту, допамін, норадреналін, серотонін, CRF, нейропептид Y і нейротрофічні фактори, всі з яких мають відношення до даної гіпотези. 

З епігенетичної точки зору, деякі гени можуть бути виражені тільки в умовах травми або стресу, і ці екологічні проблеми можуть змінювати генетичну експресію за допомогою метилювання ДНК або ацетилювання. І ПТСР, і алкоголізм показують епігенетичні зміни, які свідчать про підвищену регуляцію в генах, пов'язаних зі стрес-системою.^54,55 Для ПТСР є один ген, який був залучений до епігенетичної модуляції SLC6A4, який регулює поглинання синаптичного серотоніну і, як видається, відіграє центральну роль у захисті осіб, які відчувають травматичні події від розвитку ПТСР через високу активність метилювання.⁵⁶ Для алкоголізму, гистоновая деацетилаза (HDAC) був залучений до епігенетичної модуляції. Цей ген бере участь в активності-залежної регуляції експресії нейротрофічного фактора (BDNF), отриманого мозку, у нейронах. Пацієнти, які віддають перевагу алкоголю, з вродженими вищими реакціями, подібними до тривоги, виявилися більш високими HDAC активність в центральному ядрі мигдалини. Нокдаун специфічного HDAC, званий HDAC2 в центральному ядрі амігдали, збільшив активність BDNF і зменшив тривожну поведінку і добровільне споживання алкоголю у вибраній лінії щурів, які були виведені з високою перевагою алкоголю.⁵⁷

Таким чином, в цілому, моя гіпотеза полягає в тому, що індивідуальні відмінності в стресовій уразливості і стійкості, які є ключовими детермінантами розвитку ПТСР і наркоманії, випливають з нейроциркулярності нашої емоційної «темної сторони». гіперактивність подовженої мигдалини (динорфін і CRF, обумовлена ​​надмірним вживанням наркотиків) і зниження активності медіального ПФК (обумовлене надмірним вживанням наркотиків і травмою мозку). Нові досягнення в нашому розумінні нейроциркуляції темної сторони і ідентифікації епігенетичних факторів, які обтяжують функцію цих ланцюгів, стануть ключем до прецизійної медицини для діагностики та лікування цих розладів.

посилання

1. Х. Селлі, «Керівництво Сельє з дослідження стресів», Ван Ностранд Рейнгольд, Нью-Йорк, 1990.

2. С.Р.Берчфілд, “Реакція на стрес: нова перспектива”, Психосоматична медицина 41 (1979): 661-672.

3. W. Vale, J. Spiess, C. Rivier і J. Rivier, “Характеристика 41-залишкового пептиду овець гіпоталамусу, який стимулює секрецію кортикотропіну та b -ендорфіну”, Science 213 (1981): 1394-1397 .

4. Р. П. Рао, С. Анілкумар, Б. С. Маквен та С. Чаттарджі. "Глюкокортикоїди захищають від уповільненого поведінкового та клітинного впливу гострого стресу на мигдалину". Біологічна психіатрія 72 (2012) 466-475.

5. Г. Ф. Коб, М. Ле Моал, “Наркоманія та система мозку проти винагороди”, Щорічний огляд психології 59 (2008): 29-53.

6. JE LeDoux, “Емоційні ланцюги в мозку”, Щорічний огляд Neuroscience23 (2000): 155-184.

7. Г. Ф. Алхейд та Л. Хаймер, "Нові перспективи в організації базального переднього мозку, що мають особливе значення для нервово-психічних розладів: стриатопалідальний, амігдалоїдний та кортикопетальний компоненти substantia innominata", Neuroscience 27 (1988): 1-39.

8. С. М. Рейнольдс, С. Гейслер, А. Берод та Д. С. Захм. "Антагоніст нейротензину різко і сильно послаблює рух, що супроводжує стимуляцію нейротензинвмісного шляху від ростробазального переднього мозку до вентральної тегментальної області". European Journal of Neuroscience 24 (2006): 188-196.

9. Л. М. Шін та І. Ліберзон, “Нейроциркуляція страху, стресу та тривожних розладів”, Нейропсихофармакологія 35 (2010): 169-191.

10. Г. Ф. Коб, “Нейроадаптивні механізми звикання: дослідження розширеної мигдалини”, Європейська нейропсихофармакологія 13 (2003): 442-452.

11. Р. Е. Саттон, Г. Ф. Коб, М. Ле Моал, Дж. Рів'є та В. Вейл, “Вивільняючий фактор кортикотропіну викликає поведінкову активацію у щурів”, Nature 297 (1982): 331-333

12. Г. Ф. Коб та Є. П. Зоррілла, “Нейробіологічні механізми звикання: зосередження уваги на факторі, що вивільняє кортикотропін”, Поточна думка в досліджуваних препаратах 11 (2010): 63–71.

13. А. Вант-Вір А та В.А. Карлезон-молодший, “Роль каппа-опіоїдних рецепторів у поведінці, пов’язаній зі стресом та тривогою”, Психофармакологія 229 (2013): 435-452.

14. SJ Watson, H. Khachaturian, H. Akil, DH Coy та A. Goldstein, "Порівняння розподілу динорфінових систем та енкефалінових систем у мозку", Science 218 (1982): 1134-1136.

15. Дж. Х. Фаллон та Ф. М. Леслі, "Розподіл пептидів динорфіну та енкефаліну в мозку щурів", Журнал порівняльної неврології 249 (1986): 293-336.

16. Г. Ф. Коб, “Темна сторона емоцій: перспектива наркоманії”, European Journal of Pharmacology (2014) у пресі.

17. P. Ouimette, J. Read та PJ Brown, "Послідовність ретроспективних звітів про травматичні стресові фактори DSM-IV за критерієм A серед пацієнтів із розладами вживання наркотичних речовин", Journal of Traumatic Stress 18 (2005): 43–51.

18. C. Herry, F. Ferraguti, N. Singewald, JJ Letzkus, I. Ehrlich і A. Luthi, "Нейронні ланцюги страху зникнення", European Journal of Neuroscience 31 (2010): 599-612.

19. Р. Єгуда, “Стан змін глюкокортикоїдів при посттравматичному стресовому розладі”, Аннали Нью-Йоркської академії наук 1179 (2009): 56–69.

20. М. Ван Цуйден, Е. Гіз, Х. Л. Віллермен, Е. Верметтен, М. Маас, К. Дж. Хайнен та А. Кавелаарс, “Раніше існуюче високе число глюкокортикоїдних рецепторів, що прогнозує розвиток симптомів посттравматичного стресу після військової розстановки”, американський Журнал психіатрії 168 (2011): 89e96.

21. В.Б. Рісбро та М.Б. Штейн, “Роль фактору вивільнення кортикотропіну при тривожних розладах: перспектива поступального дослідження”, Гормони та поведінка 50 (2006): 550-561.

22. Д.Г. Бейкер, С.А. Вест, М.Є. Ніколсон, Н.Н. Ехатор, Дж. Кашков, К.К. Хілл, А.Б. Брюс, Д.Н. Орт та Т.Д. Гераціоті, “Серійний рівень ХСН в ХСН та адренокортикальна активність у ветеранів бою з посттравматичним стресовим розладом”, Американський журнал Психіатрія, 156 (1999): 585-588.

23. Р. П. Пітрзак, М. Наганава, Ю. Хуанг, С. Корсі-Травалі, М. К. Чжен, М. Б. Штейн, С. Генрі, К. Лім, Дж. Ропчан, С. Ф. Лін, Р. Е. Карсон та А. Ноймайстер, “Асоціація доступності in-vivo k-опіоїдних рецепторів та трансдіагностичної мірної експресії психопатології, пов’язаної з травмою, ”JAMA Psychiatry 71 (2014): 1262-1270.

24. JP Hayes, SM Hayes та AM Mikedis, “Кількісний мета-аналіз нервової активності при посттравматичному стресовому розладі”, Біологія розладів настрою та тривожних розладів 2 (2012): 9.

25. С. Л. Раух, Л. М. Шін та Е. А. Фелпс, “Моделі нейроциркуляції посттравматичного стресового розладу та вимирання: дослідження нейровізуалізації людини: минуле, сьогодення та майбутнє”, Біологічна психіатрія 60 (2006): 376-382.

26. Р.К. Пітман, А.М. Расмуссон, К.Ц.Конен, Л.М. Шін, С.П. Орр, М.В. Гілбертсон, М.Р. Мілад та І.Ліберзон, “Біологічні дослідження посттравматичного стресового розладу”, Nature Reviews Neuroscience 13 (2012): 769-787 .

27. М. Р. Мілад, Дж. Дж. Квірк, Р. К. Пітман, С. П. Орр, Б. Фішль та С. Л. Раух, “Роль спинної поперечної порожнистої кори людини у вираженні страху”, Біологічна психіатрія 62 (2007a): 1191-1194.

28. М.Р. Мілад, К.І. Райт, С.П. Орр, Р.К. Пітман, Г.Д. Квірк та С.Л. Раух, “Відкликання зникнення страху у людей активізує вентромедіальну префронтальну кору та гіпокампу”, Biological Psychiatry 62 (2007b): 446-454.

29. Г. Ф. Коб, М. Ле Моал, "Зловживання наркотиками: гедонічна гомеостатична дисрегуляція", Science 278 (1997): 52-58.

30. Г. Ф. Коб, Н. Д. Волков, “Нейроциркуляція наркоманії”, Нейропсихофармакологічні огляди 35 (2010): 217-238.

31. FJ Vaccarino, HO Pettit, FE Bloom та GF Koob. "Вплив внутрішньомозково-шлуночкового введення метил-налоксонію хлориду на самовведення героїну щурам". Фармакологія Біохімія та поведінка 23 (1985): 495-498.

32. Н.Д. Волков, Дж. Дж. Ванг, Ф. Теланг, Дж. С. Фаулер, Дж. Логан, М. Джейн, Ю. Ма, К. Прадхан та К. Вонг, “Значне зниження викиду дофаміну в стриатумі у знезаражених алкоголіків: можлива орбітофронтальна участь », Journal of Neuroscience 27 (2007): 12700-12706.

33. JM Mitchell, JP O'Neil, M. Janabi, SM Marks, WJ Jagust, and HL Fields, «Вживання алкоголю спричиняє викид ендогенних опіоїдів в орбітофронтальній корі людини та в ядрі accumbens», Science Translational Medicine 4 (2012): 116ra6 .

34. С. Б. Спарбер та Д. Р. Майер, "Клонідин антагонізує налоксон-індуковане придушення умовної поведінки та втрати маси тіла у морфінозалежних щурів", Фармакологічна біохімія та поведінка 9 (1978): 319-325.

35. Г. Ф. Коб, Т. Л. Стіна та Ф. Е. Блум, “Nucleus accumbens як субстрат для неприємних стимулюючих ефектів відміни опіатів”, Психофармакологія 98 (1989): 530–534.

36. Г. Ф. Коб, М. Ле Моал, "Наркоманія, порушення регулювання винагороди та алостаз", Нейропсихофармакологія, 24 (2001): 97-129.

37. В.А. Карлезон-молодший, Е. Дж. Нестлер та Р. Л. Неве, „Опосередкований вірусом простого герпесу перенос генів як інструмент для нейропсихічних досліджень”, Критичні огляди з нейробіології 14 (2000): 47–67.

38. Х.А. Болдуін, С. Расснік, Дж. Рів'є, Г. Ф. Коб і К. Т. Бріттон, "Антагоніст ХНН змінює" анксіогенну "реакцію на виведення етанолу у щурів", Психофармакологія 103 (1991): 227-232.

39. Е. Мерло-Піч, М. Лоранг, М. Єгане, Ф. Родрігес де Фонсека, Дж. Рабер, Г. Ф. Коб і Ф. Вайс, “Підвищення рівня позаклітинного кортикотропін-релізинг-фактора імунореактивності в мигдалинах неспання щурів під час стримувального стресу та виведення етанолу, виміряного мікродіалізом, ”Journal of Neuroscience 15 (1995): 5439-5447.

40. CK Funk, LE O'Dell, EF Crawford, і GF Koob, “Вивільняючий кортикотропін фактор у центральному ядрі мигдалини опосередковує посилене самовведення етанолу у вилучених щурів, залежних від етанолу”, Journal of Neuroscience 26 (2006 ): 11324-11332.

41. Л. Ф. Вендрусколо, Е. Барб'є, Д. Е. Шлосбург, К. К. Місра, Т. Вітфілд-молодший, М. Л. Логріп, К. Л. Рів'є, В. Репунте-Каноніго, Є. П. Зоррілла, П. П. Санна, М. Хайліг та Г. Ф. Коб. "Залежна від кортикостероїдів пластичність опосередковує примусове вживання алкоголю у щурів" Journal of Neuroscience 32 (2012) 7563-7571.

42. Б. М. Уокер, Е. П. Зоррілла та Г. Ф. Коб, “Системний антагонізм k-опіоїдних рецепторів нор-бінальторфіміном зменшує надмірне самовведення алкоголю, спричинене залежністю, у щурів”, Addiction Biology 16 (2010): 116-119.

43. С. Ві, Л. Оріо, С. Гірмай, Дж. Р. Кашман та Г. Ф. Коб, “Інгібування каппа-опіоїдних рецепторів послаблювало збільшення споживання кокаїну у щурів з розширеним доступом до кокаїну”, Психофармакологія 205 (2009): 565-575.

44. TW Whitfield, Jr., J. Schlosburg, S. Wee, L. Vendruscolo, A. Gould, O. George, Y. Grant, S. Edwards, E. Crawford і G. Koob, “Опіоїдні рецептори каппи в оболонка nucleus accumbens опосередковує ескалацію споживання метамфетаміну, ”Journal of Neuroscience (2014) у пресі.

45. JE Schlosburg, TW Whitfield, Jr., PE Park, EF Crawford, O. George, LF Vendruscolo та GF Koob. "Довготривалий антагонізм κ-опіоїдних рецепторів запобігає ескалації та підвищенню мотивації споживання героїну". Journal of Neuroscience 33 (2013): 19384-19392.

46. ​​Г. Ф. Коб, “Негативне підкріплення в наркоманії: темрява всередині”, Поточна думка в нейробіології 23 (2013): 559-563.

47. О. Джордж, К. Сандерс, Дж. Фрейлінг, Е. Григорян, К. Д. Ву, С. Аллен, Е. Кроуфорд, К. Д. Мандіам та Г. Ф. Коб, “Набір медіальних нейронів префронтальної кори під час відмови від алкоголю передбачає когнітивні порушення та надмірне вживання алкоголю », Праці Національної академії наук Сполучених Штатів Америки 109 (2012): 18156-18161.

48. JL Perry, JE Joseph, Y. Jiang, RS Zimmerman, TH Kelly, M. Darna, P. Huettl, LP Dwoskin і MT Bardo. "Вразливість префронтальної кори та наркоманії: перехід до профілактичних та лікувальних заходів" Відгуки про дослідження мозку 65 (2011): 124-149.

49. А. Еткін, К. К. Клеменхаген, Дж. Т. Дадман, М. Т. Роган, Р. Хен, Е. Р. Кандель та Дж. Гірш, “Індивідуальні відмінності у тривожних ознаках передбачають реакцію базолатеральної мигдалини на несвідомо оброблені страшні обличчя”, Нейрон 44 ( 2004): 1043-1055.

50. А. Р. Чайлдресс, П. Д. Мозлі, В. Мак-Елгін, Дж. Фіцджеральд, М. Рейвіч та К. П. О'Брайен, “Лімбічна активація під час індукованої києм тяги до кокаїну”, Американський журнал психіатрії 156 (1999): 11-18.

51. А. Секігуті, М. Сугіура, Ю. Такі, Ю. Котозакі, Р. Нучі, Х. Такеучі, Т. Аракі, С. Ханава, С. Накагава, К. М. Міяучі, А. Сакума та Р. Кавасіма, "Структурні зміни мозку як фактори вразливості та набуті ознаки стресу після землетрусу", Молекулярна психіатрія 18 (2013): 618-623.

52. К. Фелмінгем, А. Кемп, Л. Вільямс, П. Дас, Г. Хьюз, А. Педуто та Р. Брайант, “Зміни передньої частини ясен та мигдалин після когнітивної поведінкової терапії посттравматичного стресового розладу”, Психологічна наука 18 (2007): 127-129.

53. Л. М. Шін, Н. Б., Ласко, М. Л. Маклін, Р. Д. Карпф, М. Р. Мілад, С. П. Орр, Дж. М. Гьотц, А. Дж. Фішман, С. Л. Раух та Р. К. Пітман, “Відпочиваюча метаболічна активність в мозочкової корі та вразливість до посттравматичного стресового розладу” Архіви загальної психіатрії 66 (2009): 1099-1107.

54. М. Уддін, А. Е. Айелло, Д. Е. Вільдман, К. К. Коен, Г. Павелец, Р. де Лос Сантос, Е. Гольдманн і С. Галеа, “Епігенетичні та імунні функції, пов’язані з посттравматичним стресовим розладом”, Матеріали Національна академія наук Сполучених Штатів Америки 107 (2010): 9470-9475.

55. С. П. Панді, Р. Угале, Х. Чжан, Л. Танг та А. Пракаш, “Модернізація хроматину мозку: новий механізм алкоголізму”, Journal of Neuroscience 28 (2008): 3729-3737.

56. К. К. Кьонен, М. Уддін, С. К. Чанг, А. Е. Айелло, Д. Е. Вільдман, Е. Гольдманн і С. Галеа, “Метилювання SLC6A4 модифікує вплив кількості травматичних подій на ризик розвитку посттравматичного стресового розладу”, “Депресія та тривога 28 (2011): 639-647.

57. С. Moonat, AJ Sakharkar, H. Zhang, L. Tang і SC Pandey, «Аберантні модифікації гістону деацетилазою2-модифіковані гістони та синаптична пластичність в мигдалинах схильні до тривоги та алкоголізму», Біологічна психіатрія 73 (2013): 763 -773.

- Докладніше див. На: http://www.dana.org/Cerebrum/2015/The_Darkness_Within__Individual_Differences_in_Stress/#sthash.YOJ3H1R0.dpuf