Фронт психіатрії. 2013; 4: 68.
Опубліковано онлайн 2013 серпня 1. doi: 10.3389 / fpsyt.2013.00068
PMCID: PMC3730062
Ця стаття була цитується інші статті в PMC.
абстрактний
З'являються нові докази того, що люди мають здатність навчитися бути стійкими, розробляючи захисні механізми, що запобігають їм дезадаптативного впливу стресу, який може сприяти наркоманії. Виникаюче поле нейронауки стійкості починає розкривати ланцюги та молекули, що захищають від стресових нервово-психічних захворювань, таких як залежність. Глюкокортикоїди (ГК) є важливими регуляторами базального та пов’язаного зі стресом гомеостазу у всіх вищих організмах і впливають на широкий спектр генів майже у кожному органі та тканині. ГК, отже, ідеально розташовані для сприяння або запобігання адаптації до стресу. У цьому огляді ми зупинимось на ролі ГК у гіпоталамо-гіпофізарній осі надниркових та позагіпоталамічних областях у регуляції базальної та хронічної реакції на стрес. ГК взаємодіють з великою кількістю нейромедіаторних та нейропептидних систем, які пов'язані з розвитком звикання. Крім того, огляд зосередить увагу на орексинергічних та холінергічних шляхах та висвітлить їх роль у стресі та залежності. ГК відіграють ключову роль у сприянні розвитку стійкості чи сприйнятливості та представляють важливі фармакотерапевтичні цілі, здатні зменшити вплив дезадаптованої стресової системи для лікування викликаної стресом залежності.
Вступ
Сприйнятливість до розвитку звикання регулюється генетикою та модифікується досвідом та навколишнім середовищем. Стрес відіграє важливу роль у підвищенні сприйнятливості до залежності. Маківен красномовно писав, що "життєвий досвід людини має глибокий вплив на мозок, як мішень стресу і алостатичного навантаження / перевантаження, так і як визначальний стан фізіологічної та поведінкової реакції на стресори" (1). Здатність впоратися зі стресом або стійкістю (здатність відскочити після негараздів) значно прогнозує, чи буде людина згодом розвивати пов'язане зі стресом нервово-психічне захворювання, таке як тривожність, депресія та звикання [розглянуто в (2)]. Значна більшість населення зазнала травматичної події протягом свого життя. Однак згодом лише невеликий відсоток зазнає хронічного дистрес, що призводить до посттравматичного стресового розладу (ПТСР) або звикання до алкоголю чи інших наркотиків (3). Однак у більшості випадків люди мають стійкість і не розвивають захворювання або розлад після впливу стресорів. Виникаюче поле нейронауки стійкості - це розкриття нових мікросхем і молекул, які служать захистом від стресових нервово-психічних захворювань.
Часто вважалося, що стійкість - це вроджений або пасивний механізм, який неможливо змінити. Однак дослідження на тваринах та людях свідчать, що розвиток стійкості може бути вивченою поведінкою (2). Люди мають можливість навчитися бути стійкими, розробивши механізми, що захищають від дезадаптивного впливу стресу. Глюкокортикоїди (ГК), кортизол у людини або кортикостерон у гризунів є важливими регуляторами базального та пов’язаного зі стресом гомеостазу та показали, що вони модулюють масив генів у багатьох органах і тканинах (4-,6). Таким чином, ГК ідеально підходять для регулювання безлічі сигнальних шляхів, активованих у відповідь на стрес та залежність. У цьому огляді ми зупинимось на ролі ГК у гіпоталамо-гіпофізарній адренокортикальній (ВПА) у регуляції базальних та хронічних стресових реакцій. Крім того, ми зупинимося на двох системах - орексинергічній та холінергічній системах та їх ролі в опосередкуванні стресу та залежності. Далі ми обговоримо подальшу взаємодію цих систем з ГК та регуляцію стресу. Нарешті, оскільки ГК відіграють ключову роль у підвищенні стійкості чи сприйнятливості до стресу, ми вивчимо фармакотерапевтичні можливості, спрямовані на ГК для лікування викликаної стресом залежності.
Роль вісі HPA та глюкокортикоїдів у нейробіології стійкості до стресу
Механізми, що регулюють здатність організму боротися зі стресом, були добре описані в мікроорганізмах, які мають спеціалізовані вузли, звані стресососомами, які регулюють реагування на масив фізичних та екологічних порушень (7, 8). Стресосома - це унікальна структура всередині мікроорганізму, яка точно оркеструє молекулярну техніку, яка налаштовує величину реакції на стрессор. Зрештою, стрессосома забезпечує виживання клітини у відповідь на велику різноманітність хімічних та фізичних стресорів (7, 8). Корелат "стрессосоми" ссавців є віссю HPA, оскільки він забезпечує узгоджену реакцію на гострий стрес (9). Основні компоненти центральної осі HPA добре відомі і включають в себе виділяючі кортикотропін-вивільняючий гормон (CRH) нейрони паравентрикулярного ядра гіпоталамуса (PVN) (10), що стимулюють секрецію адренокортикотропного гормону гіпофіза (АКТГ) та надниркового кортикостерону (КОРТ) (11).
Глюкокортикоїди - це стероїдні гормони, які виділяються наднирниками і є важливими регуляторами гомеостазу в базальних та стресових умовах. ГК здійснюють свій вплив через два типи внутрішньоклітинних рецепторів мінералокортикоїдного типу I типу та глюкокортикоїд II рецептора. Обидва рецептори експресуються в усьому організмі і чинять загальносистемну дію. У мозку мінералокортикоїдний рецептор I типу (також його називають альдостероновим рецептором у нирках) виражається переважно в гіпокампальному утворенні, а помірна експресія виявляється у префронтальній корі (PFC) та мигдалині (12-,14). ГР низького рівня спорідненості виражаються в усьому мозку з найбільшою експресією в PVN та гіпокампі, і через меншу спорідненість до кортизолу він відіграє ключову роль у стресовому гомеостазі, коли рівень циркулюючого кортизолу високий (14-,17). Рецептори ГР та МР перебувають у цитоплазмі та опосередковують класичні геномні дії ГК, діючи як активатори ядерних транскрипцій та репресори (14, 18) і пов'язані з мембраною ГР опосередковують швидкі дії ГК (19, 20). Таким чином, ГК ідеально розташовані для модуляції реакцій на стрес і активізації в мозку під час здорових умов, після гострого стресу та під час адаптації реакцій на хронічний стрес (4, 5, 21).
Глюкокортикоїди забезпечують гальмівну реакцію зворотного зв’язку за швидкі (від секунд до хвилин) та довші (години до дня) часові шкали (4, 18, 22-,24). Швидкі наслідки передбачають негайне зниження частоти мініатюрних EPSC при застосуванні кортикостерону або дексаметазону (синтетичного ГХ) у PVN (25), а також зниження рівня АКТГ та кортикостерону, ефект не спостерігався при застосуванні мембранонепроникного дексаметазону, що свідчить про швидке гальмування зворотного зв'язку (26). Виявлено подібні швидкі ефекти кортикостерону на mEPSC у гіпокампі (27, 28). Таким чином, як короткий часовий масштаб (можливо, геномний), так і більш тривалий часовий (геномний) дії GC разом опосередковують гальмівний контроль зворотного зв'язку. Молекулярні та нейробіологічні процеси, які лежать в основі пасивної та активної еластичності, досліджуються, і кандидати є регуляторами осі HPA, молекулами, що беруть участь в архітектурі синапсу та сигнальними молекулами, пов'язаними з нейронною пластичністю [рецензував (2)]. ГК представляють кінцевий продукт осі HPA і впливають на багато функцій центральної нервової системи, такі як збудження, пізнання, настрій, сон, обмін речовин і серцево-судинний тонус, імунна та запальна реакція (мал. (Малюнок11).
Повторні травматичні події викликають тривалі зміни поведінки, які впливають на когнітивну, емоційну та соціальну поведінку, які в кінцевому рахунку забезпечують захист або виживання організму. Здатність впоратися зі стресом може залежати від чутливості людини по осі HPA, що, в свою чергу, може передбачити ймовірність розвитку нервово-психічних розладів, таких як залежність. Однак при хронічному стресі цей зворотний зв’язок стає нерегульованим, що призводить до різноманітності дезадаптивних синдромів, таких як тривожність та різні форми депресивних розладів (1, 5, 29-,33) і залежність, включаючи алкогольну залежність (34). Було показано, що порушення регулювання осі HPA хронічним та неконтрольованим стресом призводить до аномальної секреції GC (35, 36). ГР опосередковують адаптацію до стресу та регулюють припинення напруги у відповідь за допомогою негативного зворотного зв’язку на рівні осі HPA (30-,32). ГК можуть динамічно регулювати чутливість тканин стохастичним чином (5) та контролювати реакцію на хронічний стрес. ГК регулює чутливість тканин та органів, модулюючи сигналізацію ГР, доступність ліганду, експресію ізоформ рецепторів, внутрішньоклітинне кровообіг та асоціацію промоторів (30-,32).
Глюкокортикоїдні рецептори в дезадаптивних реакціях на стрес: роль змін пластичності в Амігдалі
Амігдала - ключова область мозку, яка бере участь у обробці стресу, страху та кондиціонування напівловини, і є сайтом, де взаємодіють нейроендокринні сигнали, стимульовані страхом та стресом. Було запропоновано, щоб рівновага між навчанням гіпокампу та мигдалиною є важливим для визначення вибору поведінкового стресу. Хронічний стримуючий стрес збільшує дендритне зростання і щільність хребта в базолатеральній мигдалині (BLA) і на відміну від його ролі в гіпокампі. Зміни в гіпокампі повертаються до початкових показників під час одужання, тоді як зміни в мигдалині тривалий час (37). Нейротрофні фактори, такі як BDNF, опосередковують викликані стресом перетворення в цих областях мозку. Нещодавно проведене дослідження показало, що підвищений рівень BDNF виявляється у відповідь на хронічний стрес в BLA, тоді як зниження рівня гіпокампу спостерігається (38). Тварини, які рятуються від агресивних взаємодій, схоже, мають більш міцний профіль експресії BDNF у гіпокампі та менший у мигдалині, тоді як протилежна поведінка (перебування та обличчя з опонентом) має протилежний ефект (39). Таким чином, стрес активує нейротрофні фактори в різних регіонах мозку і, як вважається, опосередковується системою GR. Миші з цілеспрямованою генетичною делецією ГР, зокрема в центральному ядрі мигдалини (CeA), але не в передньому мозку, зменшили умовні реакції на страх (40). Навпаки, цілеспрямованого порушення переднього мозку GR, за винятком CeA, не було. Відомо, що ГР у БЛА беруть участь у консолідації емоційно збуджуючих та стресових переживань у гризунів та людини, взаємодіючи з норадреналіном. Дослідження на людях продемонстрували, що взаємодія між норадренергічною активністю та глюкокортикоїдними гормонами стресу може призвести до порушення в нервовій основі цілеспрямованої дії до звичного навчання стимулюючої реакції (41). Нещодавно було показано, що після гострого стресу індукція ЛТП полегшується при БЛК як активацією β-адренергічного, так і ГР (42). У сукупності відбуваються специфічні зміни, що лежать в основі навчання під час стресових умов, у тварин, які сприйнятливі до стресу, спостерігається більший приріст синаптичної активності в ланцюгах, пов'язаних зі страхом, таких як мигдалина в порівнянні з тваринами, стійкими до стресу.
Глюкокортикоїди спричиняють зміни пластичності в регіонах гіпокампу та кору в реакції на стрес
Глюкокортикоїдні рецептори в гіпокампі контролюють гомеостаз у здорових умовах, а потім відіграють певну роль у русі зміни пластичності у відповідь на стресові умови (43, 44). Досвід раннього життя, який врешті-решт контролює реакцію HPA людини на стресові подразники, модулюється експресією гена GR в гіпокампі та лобовій корі (45). GR-гіппокампи відіграють певну роль у формуванні довготривалої пам’яті уникнення інгібіторних у щурів шляхом індукції шляхів нейронної пластичності, залежних від CaMKIIα-BDNF-CREB (46). В окремому дослідженні хронічне опромінення кортикостероном призвело до порушення здатності до вивчення результатів реакції47). Вважається, що консолідація пам'яті опосередковується ГР, тоді як оцінка та відповіді на нову інформацію обробляються ЗМ. Дослідження людини та гризунів свідчать, що в стресових умовах відбувається перехід від когнітивної пам’яті, опосередкованої гіпокампом, до звичної пам’яті, опосередкованої ядром хвоста (48, 49). Насправді миші з дефіцитом МР-рецепторів порушили просторову пам’ять, однак їх врятували від подальшого погіршення пам'яттю у відповідь на стимул після стресу (50). Аналогічно, після гострого стресору, ГР активуються та індукують синаптичну пластичність у ПФУ за рахунок збільшення торгівлі та функціонування НМДАР та АМПАР (51). Крім того, коли МР був надмірно виражений у передньому мозку мишей, використовуючи промотор CAMkIIa, керований експресією HA-міченої кДНК людини з міткою, миші демонстрували покращену просторову пам’ять, зменшували тривожність без змін у вихідних HPA стресових реакціях (52). Існують неодноразові докази того, що ГК беруть участь у формуванні спогадів у конкретних схемах, які регулюють стресові реакції та, як наслідок, реакції на зловживання та алкоголь.
Глюкокортикоїди в розвитку наркоманії
Хронічний вплив стресу призводить до змін у гомеостатичному функціонуванні ГК (29). Крім того, існує значна дисрегуляція осі HPA після алкогольної залежності. Було показано, що гостре добровільне самостійне введення етанолу збільшує рівень кортикостерону, навпаки, тривале опромінення етанолом у гризунів призводить до притупленої реакції, що дозволяє припустити, що залежність від алкоголю призводить до порушення регуляції осі HPA (53). Тимчасове перенапруження ГР у молодих тварин є і необхідним, і достатнім для глибоких змін у транскриптомі у конкретних регіонах мозку, що призводить до збільшення уразливості до тривоги та зловживань наркотиками (54). Модифіковані стенограми були включені до сигналу GR та аксональної наведення в сигналах зубчастих звивин та дофаміну в ядрах ярусів (NAc) (54). Крім того, у деяких людей, після впливу стресу та психологічних травм, ГК можуть сприяти ескалації поведінки, яка приймає наркотики, та викликати порушену вісь HPA. ГК можуть перехресно сенсибілізувати із стимулюючим впливом наркотиків на передачу дофаміну в межах мезолімбічної схеми нагородження / підкріплення дофаміну (55) та підвищити сприйнятливість до адиктивної поведінки (56-,58) за рахунок збільшення синаптичної сили дофамінергічних синапсів (59). Важливо, що показано, що відповіді на дофамін в ядрі NAc, але не в оболонці, реагують на коливаються рівні GC (60). Дефіцит гена GR у мишей, зокрема в дофамінергічних нейронах, що експресують дофамінові D1 рецептори, які отримують дофамінергічний вхід, зменшив самоуведення кокаїну та випалення дофамінових клітин (61). Гостре опромінення або заподіяння напою, пов'язане з етанолом, змінюють рівень GC та сприяють експресії регульованої геном PFC GC (62) і нейродегенерацію, яка залежить від ГР II типу (63). ГК індукують пов'язану з етанолом пластичність глутаматергічних синапсів, які були запропоновані в основі розвитку етанолової залежності, розглянуту в (64).
Було показано, що існує кореляція між гострим виведенням алкоголю та пониженням регуляції GR мРНК у ПФК, NAc та ядрі шару термінальної смуги (BNST), тоді як затяжне алкогольне абстиненція корелює з урегульованою мРНК GR в ядрі NAc, вентральній BNST і CeA (65, 66), переглянуто в (67). Перехід від початкового добровільного вживання наркотиків до наступного нав'язливого вживання наркотиків запропоновано відображати перехід від цільового спрямування до звичного контролю поведінки (68). Дослідники пропонують, що гострі стресори відновлять звичне реагування на наркотики та повторний стрес можуть сприяти переходу від добровільного до примусового вживання наркотиків. ГК ідеально розташовані для регулювання різноманітного набору систем, що модулюють розвиток залежності. У наступних розділах ми розглянемо взаємодію між ГК та орексинергічною та холінергічною системами.
Орексинергічна система
Найбільш вивчені біологічні функції орексинів / гіпокретинів знаходяться в центральному контролі годування, сну, гомеостазу енергії та пошуку винагород. Орексин-А та орексин-В (їх також називають гіпокретин-1 та -2) взаємодіють з двома підтипами рецепторів орексин / гіпокретин - орексином1 Рецептор (OX1R) і орексин2 Рецептор (OX2R), який зв'язується з одним або обома орексином-А та орексином-В (69, 70). Початкові відкриття щодо ролі орексинів відбувалися з виявленням дефіциту генів, що кодують орексин, або рецептора OX2R, що призводить до нарколепсії у собак, під впливом ролі системи ORX / Hcrt в регуляції сну і неспання (71, 72). Показано, що Orexin-A і orexin-B збільшують споживання їжі, яка блокується селективними антагоністами (73, 74). Крім того, орексинергічні волокна іннервують різні ділянки мозку, що беруть участь в енергетичному гомеостазі, такі як вентромедіальне ядро гіпоталамусу, дугоподібне ядро та ПВН гіпоталамуса (75). Орексини регулюють вегетативні функції, такі як регуляція артеріального тиску та частоти серцевих скорочень (76). Таким чином, ці нейропептиди знаходяться в унікальній позиції реагувати на стрес.
Роль орексинів у стресі та активізації вісі HPA
Пробудження є важливим елементом реакції на стрес, а система орексину є ключовим компонентом реакції на стрес. Прогнози з перифонічного ядра та дорсомедіального ядра гіпоталамуса також причетні до адиктивної поведінки, однак їх роль у збудженні та супутньому стресі була основна увага (77). Орексини модулюють вісь HPA у відповідь на різні стресові подразники. Експресія мРНК препро-орексину збільшувалася в бічному гіпоталамусі (ЛГ) у молодих щурів після напруги іммобілізації та у дорослих щурів після холодного стресу (78). OX-A активує вісь HPA, індукуючи секрецію АКТГ та кортикостерону (79). OX-A, але не OX-B, збільшує секрецію глюкокортикоїдів з кортиків надниркових залоз щура та людини шляхом прямої стимуляції клітин надниркових залоз за допомогою OX1R, пов'язаного з каскадом, що залежить від аденілатциклази (79) (Малюнок (Figure1) .1). Внутрішньом язово-шлуночкове (ІКС) введення посиленого АКТГ та вивільнення кортикостерону (OX-A) (80-,82). Запропоновано, що нейрони орексину відіграють інтегративну роль, яка пов'язує вегетативні реакції на збудження та / або пильність під час реакції на бій чи політ (83) (Малюнок (Малюнок22).
Роль орексинів в залежності
Поряд з багатьма функціями, які виконують орексини, найбільш інтригуючою є їхня роль у системі винагород. Проект нейронів, що містять орексин, здійснюється від ЛГ до вентральної тегментальної області (ВТА) та NAc, областей головного мозку, які містять мезолімбічний "шлях винагороди" (84-,86). Нещодавно ОКР були причетні до мотиваційного спонукання до залежних речовин, таких як морфін, кокаїн (87-,91) і алкоголь (92-,97). OX1R відіграє специфічну роль у самоуправлінні етанолом, випробуванні та рецидиві, спричинених стресом, проаналізовані в (98), де відображається більш обмежена роль для OX2R (99). Система орексину також була пов'язана з рецидивом вживання наркотиків. OX1R відіграє важливу роль у відновленні стресу, спричиненого стресом при ступні, кокаїном (100, 101) і відновлення кита і йохімбіну відновлено пошук етанолу (94, 96, 102).
Центральні амігдалоїдні проекції регулюють вісь HPA та іннервують нейрони, що містять орексин у бічному гіпоталамусі. Розширена мигдалина, яка включає CeA, BNST і NAc, є критичними ділянками мозку, які обробляють емоційні поведінки, такі як тривога, страх, стрес та наркоманія. Зокрема, було показано, що CeA і BNST відіграють важливу роль у поведінці, пов'язаній з тривогою, та добровільному споживанні етанолу (103). Показано, що розширена мигдалина, включаючи CeA, відіграє вирішальну роль у відновленні поведінки щодо зловживання наркотиками. Інактивація CeA, але не BLA, запобігає відновленню кокаїну, спричиненого ударами ніг (104). Щільна орексинергічна іннервація спостерігається також у всіх цих областях мозку (76, 105, 106). Ці області мозку також експресують пептиди стресу, такі як фактор вивільнення кортикотрофіну (CRF) та антистресові пептиди, такі як нейропептид Y (NPY). Обидва ці нейропептиди мають протилежні дії в CeA і регулюють споживання етанолу. Інфузії OX-A в BNST викликають тривожні реакції, що вимірюються тестом на соціальну взаємодію та підвищеним тестом на лабіринт, а ефект опосередковується рецепторами NMDA (107). Нещодавно проведене дослідження також показало, що йохімбін активує орексинергічні реакції, але не активність адренергічних рецепторів, а також пригнічений збудливу нейротрансмісію в BNST, що сприяло відновленню згаслого кокаїну CPP (108). Таким чином, орексинергічна система бере участь у опосередкуванні поведінки, що викликає стрес, оскільки вона набирає кілька областей мозку, які беруть участь в обробці стресових подразників та адиктивної поведінки. Важливо зрозуміти внесок орексинів у перекриття між системами стресу та винагороди. Визначення ланцюгів, що опосередковують рецидив, викликаний стресом, до зловживання наркотиками, буде необхідним для розробки цільових фармакотерапевтичних підходів щодо рецидиву наркотиків, викликаних стресом. Подвійний антагоніст рецептора орексину, суворексант (109) успішно завершив клінічні випробування фази ІІІ щодо лікування первинного безсоння і зараз знаходиться на огляді FDA. Якщо це буде схвалено, це буде першим антагоністом орексину FDA, доступним для лікування порушень сну, і він може бути перероблений за ефективність у лікуванні стресів та адиктивних розладів.
Взаємодія холінергічної системи та вісі HPA
Алостаз, процес, за допомогою якого гомеостаз відновлюється після стресу, відбувається взаємодією між ПФК, мигдалиною та гіпокампом через вісь HPA (110-,113). У цьому процесі було показано, що ряд нейромедіаторів та нейромодуляторів, таких як ацетилхолін, глутамат та GABA, є диференційовано модульованими. Тут ми розглядаємо участь компонентів холінергічного шляху в реакції на стрес, а також навіть посилюючи стрес.
Складовими холінергічного шляху є - ліганд, ацетилхолін (ACh); фермент, що відповідає за розпад ацетилхоліну, ацетилхолінестерази (AChE); фермент, що бере участь у синтезі ACh, холінової ацетилтрансферази (ChAT); а, рецептори ацетилхоліну, нікотиновий рецептор ацетилхоліну (nAChR) та рецептор ацетилхоліну мускаринового (mAChR). Ми зосереджуємось конкретно на нікотиновому рецепторі - nAChR - стосовно холінергічної реакції на стрес. Зосередившись на nAChR-холінергічний шлях, ми не маємо на меті припускати, що nAChR є єдиним або важливішим гравцем, що опосередковує відповіді на стрес. Швидше за все, передбачається, що цей огляд висвітлює взаємодію глюкокортикоїдного шляху (опосередкованого за допомогою HPA) та nAChR-холінергічного шляху щодо стресу.
Добре відомо, що nAChR беруть участь у навчанні та пам'яті (114, 115). Крім того, добре встановлено негативний вплив хронічного стресу на пам'ять (116, 117). Дійсно, ще в 1968 гіпокамп був визнаний цільовою структурою гормонів стресу (118) зі спостереженнями, що ацетилхолін виділяється в гіпокамп (119, 120) збільшується в різних моделях стресу (121). Трансгенні моделі вибивання миші показали важливість α4 (122), β3 (123) і β4 (124) субодиниці nAChR в опосередкуванні анксіогенних наслідків стресу. Крім того, миші, що вибивають α5 та β4, менш чутливі до нікотину (125, 126), сильний анксіолітичний засіб (127-,129) у менших дозах (130). Дійсно, nXhRs α7 та α4β2, які є первинними мішенями нікотину, виявляють опосередкований нікотином нейропротекторний ефект при порушенні стресом погіршення пам'яті гіпокампу (131). Показано, що гіпокамп чинить гальмівний вплив на вісь HPA (132-,136), тим самим знижуючи стрес. У сукупності nAChR, схоже, по-різному впорядковує реакції на стрес через різні його субодиниці.
Активізація стресової реакції відбувається через каскадний витік CRH, ACTH та кортизолу. Показано, що нікотин, потужний ліганд при nAChR, у відносно високих дозах (2.5 – 5.0 мкг / кг) призводить до залежного від дози збільшення АКТГ (137), а його антагоніст мекаміламін блокував вивільнення АКТГ, стимульоване нікотином (137, 138). У головному мозку область, що відповідає за вивільнення АКТГ, опосередкованого CRH, - це парвоклітинна область PVN (pcPVN) гіпоталамуса (139, 140). Однак було показано, що нікотин опосередковує вивільнення АКТГ опосередковано через нікотинові рецептори на нуклеотидному тракті солітаріуса (NTS) (141, 142). Згодом NTS опосередковує потенціал дії через різні афектори до pcPVN (143, 144). NAChR в NTS виявляється попередньо синаптично на глутаматергічних проекціях до pcPVN (145, 146). Крім того, субодиниці nAChR, пов'язані з нікотиновим опосередкованим ефектом ACTH на цьому шляху, є β4містять nAChRs (швидше за все, α3β4*), але не α4β2 як визначено вимірюванням mEPSC в присутності DHβE, потужного α4β2 інгібітор або цитизин, сильний β4*-агоніст -NAChR (146). Тому поки α4β2 і α7 субодиниці nAChR модулюють нікотинові опосередковані ролі в інших місцях (131), у NTS це інший підтип (146), вказуючи ще раз на диференційовану модуляцію на напругу на основі nAChR (рис (Малюнок11).
Взаємодія глюкокортикоїдів з холінергічною системою
Показано, що глюкокортикоїди безпосередньо пригнічують активність nAChR (147-,149). Це підтверджується тим, що стрес викликає зниження регуляції nAChR в корі головного мозку та середнього мозку щурів (150). Крім того, показано, що стероїдні антагоністи підвищують експресію nAChR (151). Те, що ГК можуть безпосередньо впливати на активність nAChR через зв'язування рецепторів або зміну рівнів експресії, можна пояснити наявністю елементів глюкокортикоїдної відповіді (GRE) у генах, що транскрибують α7 субодиниця nAChR - CHRNA7 (152). Дійсно, GRE були також виявлені на генах ChAT (153) та AChE (154), компоненти холінергічного шляху. Потрібні подальші дослідження для вивчення точних ефектів цих GRE на цьому шляху разом з дослідженням, чи є GRE також присутніми на інших генах nAChR.
Інші компоненти холінергічного шляху також виявилися під впливом стресу. Показано, що AChE, відповідальний за своєчасну деградацію ACh, регулюється за допомогою альтернативного сплайсингу, таким чином змінюючи нейротрансмісію (155). Дійсно, пост-транскрипційна модифікація міРНК AChE від його звичайного AChE-S до форми зчитування AChE-R змінює холінергічну передачу (156). Крім того, пост-транскрипційна модуляція AChE, знову-таки через miRNA, викликає когнітивні дефекти, пов’язані з гіпокампами (157). Як було сказано раніше, експресія AChE контролюється на геномному рівні за допомогою GRE (154) як ChAT (153). Також показано, що рівень білка ChAT знижується через хронічного стресу (158). На епігенетичному рівні існує епігенетична пам'ять транскрипції AChE, спричинена стресом, через HDAC4 (159). Цікаво, що в цьому дослідженні GRE також було визначено на HDAC4 (159), що говорить про прямий епігенетичний вплив стресу на АХЕ. Всі ці результати вказують на багатогранний механізм, за допомогою якого регульована стресом холінергічна реакція регулюється без надмірної артикуляції її реакції, що, безсумнівно, призведе до різних стресових невропатологій, таких як ПТСР (160, 161), алкогольна залежність (162, 163) та звикання до інших наркотичних речовин (164, 165).
Підводячи підсумок, залучення різних підтипів nAChR в різних областях мозку разом з модуляцією холінергічного шляху на різних етапах, таких як транскрипція, посттранскрипція та епігенетичні модифікації, вказують на тонкомодульовану систему як тимчасово, так і просторово який налаштований реагувати на різні стресові ситуації, з якими ми стикаємося у своєму щоденному житті. Нарешті, хоча цей огляд зосереджений на nAChR та холінергічному шляху, залучення мускаринового рецептора та безлічі інших нейронних ланцюгів не може бути занижене. Дійсно, кінцевою метою цієї галузі дослідження є достатньо зрозуміти складну взаємодію між різними шляхами та нейронними ланцюгами, що в кінцевому підсумку дозволить зменшити захворюваність, спричинену стресом, шляхом розробки більш ефективних фармакотерапевтичних стратегій проти стресу.
Фармакотерапевтичні стратегії
Існує достатньо доказів, що свідчать про те, що ГР II типу є важливими терапевтичними цілями для лікування порушень, що виникають внаслідок дезадаптивних реакцій на стрес. Міфепристон, також відомий як RU486, є похідним 19-норпрогестину нореттіндрону і сильно конкурує з GR II типу та рецепторами прогестерону (PR). У двох різних моделях на тваринах показано, що міфепристон знижує відновлення алкоголю, що шукає етанол, та ескалацію пиття (66, 166). Крім того, показано, що міфепристон ефективний для зменшення самовведення амфетаміну (167), кокаїн (168, 169), морфін (170), і етанол (57, 66, 162, 166, 171-,175). Недавнє дослідження також демонструє ефективність міфепристону у зменшенні симптомів відміни алкоголю (176). Антигликокортикоїдна активність міфепристону зробила його потенційним лікуванням синдрому Кушинга (177) і неврологічні та психологічні розлади (178-,183). Mifepristone пропонує багатообіцяючий спосіб тимчасового скидання системи реагування на стрес, яка стала дезадаптованою після хронічного та тривалого вживання алкоголю.
Висновок
Навчання справлятися з життям та / або стресом або вчитися сприйнятливості до стресу включає динамічне регулювання пластичності в мозкових ланцюгах, які керують шляхами реагування на стрес. Оскільки мозок може бути перероблений за допомогою досвіду, а нервові схеми адаптуються та динамічно регулюються, це говорить про те, що можна змінити мозок або навчитися справлятися зі стресом і подолати звикання та навчитися стати більш стійкими. Молекулярні шляхи та схеми, що регулюють стійкість, поступово розкриваються, і це надасть можливості для виявлення нових стратегій, що долають вплив звикання на мозок у поєднанні з можливими новими фармакотерапевтичними стратегіями, орієнтованими на шляхи резистентності. У цьому огляді ми зупинилися на ролі глюкокортикоїдних гормонів, оскільки вони мають здатність забезпечувати загальносистемний зворотний зв’язок під час гострого та хронічного стресу та забезпечують шлях вперед для обстеження та скидання мозкових мереж. Розуміння молекулярних механізмів, що керують механізмами, які мозок використовує для захисту від згубного впливу стресу, забезпечить нові захоплюючі шляхи нейронауки.
Заява про конфлікт інтересів
Автори заявляють, що дослідження проводилося за відсутності будь-яких комерційних або фінансових відносин, які могли б бути витлумачені як потенційний конфлікт інтересів.
Подяки
Ця робота була підтримана за рахунок фінансування майбутньої стипендії ARC (Селена Е. Бартлетт).
посилання