Коментарі: У миші на моделі Паркінсона тренування на біговій доріжці збільшила рецептори дофаміну D2. Залежність викликає зниження рецепторів D2, що частково є причиною десенсибілізації. Ще одна причина фізичних вправ.
Порушення рухів
Том 25, випуск 16, сторінки 2777-2784, 15 грудня 2010
абстрактний
Метою цього дослідження було вивчення змін в експресії рецептора дофаміну D2 (DA-D2R) в базальних гангліях мишей MPTP, які піддавалися інтенсивній вправі на біговій доріжці. Використовують західний імуноблотінговий аналіз синаптоневросомів і в природних умовах візуалізація позитронно-емісійної томографії (PET) з використанням специфічного ліганду DA-D2R [18F] fallypride, ми виявили, що висока інтенсивність тренування бігової доріжки призвела до збільшення експресії стриарної DA-D2R, яка була найбільш вираженою у MPTP порівняно з мишами, які отримували сольовий розчин. Індуковані вправами зміни DA-D2R в базальних гангліях, збіднених дофаміном, узгоджуються з потенційною роллю цього рецептора в модулюванні функцій середніх комірних нейронів (MSN) і відновлення поведінки. Важливо, що результати цього дослідження підтверджують обґрунтування використання ПЕТ-зображення18F] fallypride для вивчення DA-D2R змін у осіб з хворобою Паркінсона (PD), які проходять навчання з високої інтенсивності бігової доріжки.
Вправа покращує рухові показники у пацієнтів з хворобою Паркінсона (PD).1-3 Тваринні моделі, такі як миша 1-метил-4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридин (MPTP), є критичним інструментом для дослідження молекулярних механізмів індукованого фізичними вправами поліпшення моторної поведінки.4-6 Рецептори дофамінових D1 і D2 (DA-D1R і DA-D2R) є головними мішенями дофаміну на стрианистих нейронах (MSNs) стриатиального середовища і модулюють фізіологічні властивості і клітинну сигналізацію. Зокрема, DA-D2R відіграє важливу роль у довгостроковій депресії (LTD), формі синаптичної пластичності, яка включає інтеграцію глутаматергічної і допамінергічної нейротрансмісії, що призводить до кодування моторної функції в дорсолатеральній смугастому тілі. Враховуючи роль DA-D2R в моторному контролі, ми прагнули вивчити, чи підвищується поліпшення рухової функції внаслідок збільшення стриарної експресії DA-D2R.
Позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) - візуалізація з радіотрансляторами DA-D2R дає можливість проводити поздовжні дослідження впливу фізичних вправ на людей. Попередні дослідження з аеробними вправами намагалися виміряти вивільнення дофаміну у нормальних людей7 і ніяких змін у зв'язуванні11C] raclopride спостерігався, що призвело авторів припустити, що мало зміни в рівнях дофаміну. Однак ефекти вправ на експресію DA-D2R і синаптичну активність не вивчені. Ліганд для формування PET18F] fallypride є відмінним інструментом для вивчення цього завдяки високій спорідненості і специфічності для DA-D2R і DA-D3R, і на відміну від [11C] раклоприд, він не легко зміщується за базовим рівнем ендогенного дофаміну.7-10 Це було підтверджено попередньою резерпінною обробкою тварин (для виснаження ендогенного дофаміну), що не впливало на [18F] fallypride зв'язування,9,11 але значно збільшився [11С] зв'язування раклоприду8 що було пов'язано зі зміною афінності видимого зв'язування (Kd), а не номер рецептора (BМакс).
Як потенціал зв'язування (BP)18F] fallypride стійкий до змін, обумовлених виснаженням дофаміну, що свідчить про невеликий вплив на його Kd or BМакс у вихідному або виснаженому стані ми використовували18F] fallypride для перевірки нашої гіпотези, що експресія DA-D2R збільшується в моделі миші MPTP з інтенсивними вправами.9,10,12,13 Крім того, для підтримки наших методів візуалізації ПЕТ ми використовували додаткову методику західного імуноблот-аналізу синаптоневросомальних препаратів для вимірювання зміни експресії білка DA-D2R на рівні синапсу у тих самих тварин. Ми повідомляємо про наслідки вправ на вираження DA-D2R і [18F] fallypride в групах мишей, оброблених або сольовим розчином, або МФТП.
МЕТОДИ
Тварини, групи лікування та адміністрування MPTP
Чоловічі миші C57BL / 6 8 тижнів (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) були розміщені в приміщенні з контрольованою температурою кімнати під темним циклом 12 h light / 12 h. Всі процедури виконували у відповідності з Керівництвом NIH для догляду та використання лабораторних тварин, затвердженим USC IACUC. В цілому, мишей 164 використовували в чотирьох групах обробки: (1) фізіологічний розчин (n = 42), (2) фізіологічний розчин плюс вправа (n = 55), (3) MPTP (n = 57), і (4) MPTP плюс вправа (n = 42). Для ураження миші отримували чотири інтраперитонеальні ін'єкції 20 мг / кг МРТР (вільна основа; Sigma-Aldrich, Сент-Луїс, МО), розчинені в 0.9% фізіологічному розчині, в інтервалах 2-h або чотири інтраперітонеальні ін'єкції 0.1 мл 0.9% NaCl. як контроль. Ураження підтверджували за допомогою ВЕРХ-аналізу на рівні стриатального дофаміну. У 10-день після введення MPTP спостерігалося виснаження дофаміну 82.2% у мишей MPTP (48.0 ± 8.4 нг / мг білка) порівняно з фізіологічними мишами (269.5 ± 24.9 нг / мг білка). Наприкінці дослідження не було істотної різниці в рівнях стриатального дофаміну між MPTP плюс мишами для вправ (69.8 ± 11.7 ng / мг білка) у порівнянні з MPTP (77.9 ± 12.0 ng / мг білка). Проте спостерігалося значне збільшення стриатального дофаміну у фізіологічному розчині плюс миші для вправ (315.2 ± 9.0 ng / мг білка) порівняно з фізіологічним розчином (246.9 ± 19.8 ng / мг білка) (F(3,16) = 7.78; P <0.05).
Бігова доріжка Вправа
Вправа розпочалася 5 днів після ураження. Миші з двох тренувальних груп (фізіологічний плюс фізичні вправи і МФТП плюс тренування) були навчені працювати на моторизованій біговій доріжці 100-см (Exer 6M, Columbus Instruments, OH) з додатковими швидкостями протягом 6 тижнів (5 днів / тиждень) для досягнення тривалості 60 хв / день і швидкість 18 – 20 м / хв.5,6
Магнітно-резонансна томографія
Тривимірне об'ємне зображення T1-зваженого магнітного резонансу (MR) мозку миші було отримано за допомогою мікро-МРТ-системи 7-T (Bruker Biospin, Billerica, MA). Параметри отримання зображення були: TE = 46.1 мс, TR = 6292.5 мс, 0.4-мм товщина зрізу, 0.45-мм товщина міжслівки, 128 × 128 × 128 розмір матриці.
Радіохімія
Синтез [18F] fallypride виконували, як описано раніше шляхом реакції нуклеофільного заміщення тозилового попередника [18F] з використанням виготовленого на замовлення апарату радіохімії.12 Очищення здійснювали за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою на колонці C8 (2) Phenomenex Luna з використанням ацетонітрилу і фосфатного натрію буфера в якості рухомої фази (55: 45). Поглинання УФ вимірювали при 254 нМ і AUFS 0.05. Радіоактивний пік (час утримування 17 хв), що відповідає [18F] fallypride, збирали і розчинник видаляли на роторному випарнику. Кінцевий продукт тестували на пирогенность, стерильність, рН і видалення органічних розчинників за допомогою газової хроматографії. Специфічну активність і радіохімічну чистоту оцінювали за допомогою системи HPLC Waters з використанням аналітичного C8 (2) Phenomenex Luna. Питома активність перебувала в діапазоні 3,000 – 12,000 Ci / ммоль.
Вимірювання ПЕТ та аналіз зображень
Двадцять мишей використовували для візуалізації ПЕТ (n = 6 фізіологічний розчин; n = 3 фізіологічний плюс вправи; n = 5 MPTP; і n = 6 MPTP плюс вправа). Сканування отримано за допомогою сканера Concorde microPET R4 (CTI Concorde Microsystems, Knoxville, TN) з протоколом збору списку 60-min після сканування передачі 20-min для корекції ослаблення 68Джерело Ge. [18F] fallypride (10.92 – 11.28 MBq) вводили через хвостову вену (один болюс) на початку сканування випромінювання. Мишей анестезировали изофлуораном 2% і киснем 98%. Дані режиму динамічного списку сортувалися до синограм з кадрами 26 (6 × 20 sec, 4 × 40 sec, 6 × 1 min і 10 × 5 min) і реконструювалися двома ітераціями OSEM (упорядкованої максимізації очікування), а потім 18 ітерації алгоритму реконструкції MAP (максимум a posteriori).14 Реконструйовані зображення були обрізані, щоб утримувати голову і лінійно інтерполюватися в Z-напрямок для створення зображення 128 × 128 × 63 з ізотропним 0.4 × 0.4 × 0.4 мм3 вокселів. Зображення стріатуму з високою роздільною здатністю зв'язування потенціалу (ВР) обчислювали з реконструйованих динамічних зображень за допомогою багатолінійної моделі тканини.15 і логанські сюжети16 з високою активністю в стриатуме і дуже низькою активністю в мозочку (референс-область). Анатомічні регіони, що представляють інтерес (стриатум і мозочок), були визначені вручну в обох півкулях у ПЕТ-зображеннях, яким було застосовано МРТ з використанням Rview (версія 8.21Beta).17 Кількісна оцінка специфічного зв'язування18F] fallypride в мишачому стриатуме виконували, використовуючи значення BP, що забезпечує міру співвідношення специфічного / неспецифічного зв'язування при рівновазі.18,19 Щоб продемонструвати специфічність зв'язування в смугастому тілі, чотири миші збирали 60 хв після ін'єкції ліганду, мозок швидко заморожували в рідкому азоті, розділяли на товщину 30-мкм, і зрізи додавали до фосфо-томографа (Typhoon 9200, GE Healthcare Inc., Piscataway , NJ) (Рис. 1). Дослідження показали, що [18F] fallypride специфічно зв'язується з DA-D2R, і оскільки дуже мало DA-D3R знаходиться в смугастому просторі, зв'язування вказує на зайнятість DA-D2R.9,10,12,13
Збір тканин для ВЕРХ і білкового аналізу
Наприкінці дослідження мозок швидко видалявся, а дорсальний стриатум розсікали свіжим, відповідним анатомічних областей, від брегма 1.2 до 0.6, з мозолистого тіла як спинний кордон, бічний аспект мозолистого тіла, як бічний кордон, і вище передньої спайки вентральний кордон.20
ВЕРХ аналіз дофаміну та його метаболітів
Рівні дофаміну в стриатних гомогенатах (n = 4 на групу) визначали за допомогою ВЕРХ з електрохімічним детектуванням.6 Система складалася з автосамплера ESA (ESA, Chelmsford, MA), оснащеного зворотною фазою C-150 (діаметр 3.2 × 18) (діаметр 3μm) і CoulArray 5600A (ESA, Chelmsford, MA), обладнаний чотирма -канальна аналітична комірка з потенціалами, встановленими на -75, 50, 220 і 350 mV.
Західний аналіз імуноблотів
Вправний ефект на синаптичну експресію DA-D1R і DA-D2R аналізували в препаратах синаптоневросоми, виготовлених у свіжому вигляді з восьми об'єднаних дорсолатеральних смугастого тіла.21 Цю процедуру проводили на трьох наборах мишей для загальної кількості мишей 24 на експериментальну групу (n = препарати 3 на групу). Відносна експресія білків для DA-D1R (~ 50 kDa), DA-D2R (~ 50 kDa), тирозин гідроксилази (58 kDa), допамінового транспортера (68 kDa) і α-тубуліну (50 kDa) (як контроль навантаження) аналізували за допомогою імуноблоту Заходу22 з використанням комерційно доступних первинних антитіл (кролячих поліклональних і мишачих моноклональних антитіл, Millipore, Temecula, CA). Білкові смуги візуалізували за допомогою афінно очищених козячих анти-кроликових або анти-мишачих вторинних антитіл, кон'югованих з IRDye680 або IRDye800 (Rockland, Gilbertsville, PA). Флуоресцентний сигнал був виявлений скануванням фільтра в LI-COR Odyssey поблизу інфрачервоної візуалізації і кількісно визначено за допомогою програмного забезпечення Odyssey 2.1 (LI-COR Biotechnology, Lincoln, NE). Результати показані як відносні рівні експресії порівняно з сольовою групою (встановлено 100%).
Статистичний аналіз
Відмінності між групами в BP [18Рівні білка F] fallypride, DA-D1R і DA-D2R аналізували за допомогою двостороннього дисперсійного аналізу (ANOVA) з лікуванням між суб'єктивним фактором (фізіологічний розчин і МРТР) і здійснювали як суб'єктний фактор (відсутність вправ проти тренування). Для максимальної швидкості тестування на біговій доріжці використовували час між суб'єктивним фактором (тиждень 1, 2 і т.д.), і лікування використовували як суб'єктний фактор (фізіологічний розчин проти MPTP). Постхоктний тест Бонферроні використовувався для корекції множинних порівнянь при оцінці значущості інтересу. Рівень значущості був встановлений на P <0.05. Для вивчення практичної значущості групових відмінностей була розрахована оцінка величини відмінностей між групами за допомогою розміру ефекту (ES) (ES = СереднєГрупа 1 - ЗначитьГрупа 2/ SDоб'єднані). ES відображає вплив лікування в популяції, що представляє інтерес, і повідомляється відповідно до встановлених критеріїв як малий (<0.41), середній (0.41–0.70) або великий (> 0.70).23 Аналіз проводили з використанням Prism5 для Windows (GraphPad, San Diego, CA).
РЕЗУЛЬТАТИ
Вправа на біговій доріжці підвищеної інтенсивності покращила поведінку двигунів у мишах, що пройшли MPTP
Перед початком МФТП і початку тренування середні швидкості базової лінії всіх мишей у двох групах були подібними (фізіологічний розчин плюс вправа: 11.7 ± 1.1 м / хв і MPTP плюс вправа: 11.2 ± 1.1 м / хв). Щоденні вправи протягом 6 тижнів покращили максимальну швидкість бігової доріжки в обох групах з фізіологічним розчином плюс миші для фізичних вправ, що демонструють значно більшу максимальну швидкість порівняно з мишами для тренувань МПТП протягом тижнів 1 через 4 (Рис. 2). Тим не менш, миші MPTP plus тренування мали аналогічні максимальні швидкості бігової доріжки, як фізіологічний плюс миші для вправ на тиждень 5 (MPTP плюс вправа: 17.2 ± 3.6 м / хв і фізіологічний плюс вправа: 22.0 ± 1.5 м / хв) / хв і 6 ± 19.2 м / хв відповідно). Як повідомлялося раніше, миші з ураженням МФТП, які не пройшли навчання на біговій доріжці, не виявляли спонтанного відновлення рухової поведінки з максимальною швидкістю 1.2 ± 22.2 м / хв в кінці періоду вправи 0.9-тижня.5
Вправа на біговій доріжці з високою інтенсивністю Покращена щійна DA-D2R, але не білка DA-D1R
Високоінтенсивна бігова доріжка з різною частотою впливу DA-D2R і DA-D1R в синаптоневросомальних препаратах з дорсального стриатума, як показано методом Вестерн-блот (Рис. 3). Миші MPTP плюс тренування мали збільшення 48.8% стриарного DA-D2R порівняно з мишами MPTP (3B), а також значну взаємодію між фізичним навантаженням і ураженням MPTP на рівні білка DA-D2R (F(1,8) = 6.0; P <0.05). І навпаки, між групами не було впливу на рівень білка DA-D1R (Рис. 3A; F(1,8) = 0.1, P = 0.78). Поодинокі пошкодження MPTP не змінювали істотно жодного DA-D2R (F(1,8) = 0.0; P = 0.88) або вираження DA-D1R (F(1,8) = 0.0; P = 0.92). Крім того, два різних білкових маркера дофамінергічних волокон середнього мозку володіють гідроксилазою тирозину (TH; Рис. 3C) і транспортер допаміну (DAT; 3D), показали, що МФТТ значно знизив стриатальний білок ТГ (F(1,8) = 757.3; P <0.05) та вираз DAT (F(1,8) = 218.0; P <0.05).
Вправа на біговій доріжці підвищеної інтенсивності18F] Потенціал прив'язки Fallypride (BP)
При проведенні західного імуноблотінгового аналізу експресії рецепторного білка вимірювали загальні епітопи антитіл (як поверхневих, так і внутрішніх клітинних магазинів), \ t в природних умовах PET-візуалізація з високоаффинним DA-D2R-специфічною радіолігандами [18F] fallypride може розмежувати ефекти вправ від наявності DA-D2R для зв'язування ліганду (Рис. 4). Статистичний аналіз показав, що існує значний вплив вправ (F(1,16) = 12.3; P <0.05), а також ураження MPTP (F(1,16) = 160.3; P <0.05) без значної взаємодії між МРТП та фізичними вправами (F(1,16) = 3.5; P = 0.07) на [18F] fallypride BP. Швидкий аналіз Bonferroni показав значну різницю в значеннях BP між мишами MPTP і MPTP плюс (t = 1.1, Df = 1, 16; P <0.01), і відсутність суттєвої різниці між сольовим розчином та сольовим розчином плюс миші для тренувань (t = 4.1, Df = 1, 16; P > 0.05). Зокрема, миші MPTP плюс фізичні вправи мали збільшення на 73.1% [18F] fallypride BP в порівнянні з мишами MPTP (середні значення BP для MPTP плюс вправа: 7.1 ± 0.7; середні значення BP для мишей MPTP: 4.1 ± 0.3) (4B). Крім того, миші з фізіологічним розчином та фізичними вправами мали збільшення 8.2%18F] fallypride BP (13.2 ± 1.0) порівняно з сольовими мишами (12.2 ± 0.3). Відповідно до цих висновків розрахунки «розміру ефекту» виявили більший ефект впливу між групами MPTP (ES = 2.61), ніж спостережувані між групами сольового розчину (ES = 0.94).
ОБГОВОРЕННЯ
Це дослідження демонструє, що тренування бігової доріжки високої інтенсивності призводить до збільшення18F] fallypride BP (доступність DA-D2R) в смугастому тілі мишей, оброблених MPTP. І навпаки, не було суттєвих змін у загальному рівні дофаміну в кровоносних рубцях між МФТП плюс фізичним навантаженням у порівнянні з мишами, що не використовували МФТП. [18F] fallypride є високоселективним антагоністом DA-D2 / D3R, BP якого відображає в природних умовах міра доступних рецепторів (BМакс) / афінність зв'язування (Kd). Оскільки DA-D2Rs є переважним підтипом допамінових рецепторів в дорсальному стриатуме, підвищення в [18F] fallypride BP являє собою збільшення кількості DA-D2R і підтверджується збільшенням експресії білка з використанням західного імуноблотінгу і нашими попередніми дослідженнями, що демонструють збільшення експресії транскрипту транскрипту мРНК DA-D2R з допомогою гібридизації in situ.5 Така інтерпретація підвищення ВР додатково підтверджується тим, що витіснення18F] fallypride з дофаміну не виникає в мишах MPTP, оскільки рівні дофаміну залишаються низькими.24 Отже, зміни у видимій афінності зв'язування (Kd) незначні і навряд чи впливають на БП. Підвищений ефект фізичних вправ у мишей MPTP може відображати спробу пошкодженого мозку оптимізувати допамінергічну нейротрансмісію через збільшення кількості рецепторів, в той час як рівні дофаміну залишаються виснаженими. Підвищена чутливість мишей MPTP до фізичного навантаження виявляє більший потенціал потерпілого проти інтактного головного мозку піддаватися нейропластичності, що може бути несуттєвим, коли стриатальна схема є неушкодженою. Той факт, що рівні дофаміну не змінюються в значній мірі при фізичних навантаженнях на мишей з МФТП, свідчить про те, що компенсаторні зміни в DA-D2R є критичними для поліпшення рухової активності.
Використовуючи ПЕТ-візуалізацію, ми спостерігали зниження DA-D2R BP після ураження MPTP відносно мишей, оброблених фізіологічним розчином. Це було на відміну від західного імуноблотінгу, в якому не спостерігалося зміни експресії білка DA-D2R. DA-D2R існує в динамічному рівновазі між поверхневим і внутрішньоклітинним компартментами, причому останній загалом не доступний для зв'язування з PET-радіолігандами. У виснаженому допаміном стані компенсаторні механізми можуть призвести до змін внутрішньоклітинного пулу для DA-D2R, який може бути недоступним для18F] fallypride зв'язування, але ще доступний для виявлення в західному імуноблотінгу.
На відміну від наших висновків, у осіб з ПД та після введення МФТП у приматів, які не є людьми, або 2-OHDA у щурів, повідомлялося про компенсаторне збільшення DA-D6R.25 В літературі, як повідомляється, втрата DA-D2R обумовлена дегенерацією дофамінергічних нейронів, тоді як збільшення DA-D2Rs є результатом підвищеної експресії на залишилися допамінергічних терміналах та / або підвищеного синтезу в межах стриатопаллидних нейронів або холінергічних інтернейронів. Ця невідповідність між нашим дослідженням ПЕТ та даними літератури може бути обумовлена відмінностями у ступені тяжкості ураження між дослідженнями.11 Зокрема, втрата більшої кількості пресинаптичних DA-D2R через індуковану MPTP втрату клітин може бути достатньою для того, щоб компенсувати будь-які постсинаптичні компенсаторні зміни, викликані тільки поразкою. Альтернативно, наша нездатність спостерігати збільшення DA-D2R BP і рівнів експресії у мишей, що не застосовують МФТП, може бути обумовлена скромним відновленням рівнів дофаміну в кінці дослідження (виснаження дофаміну 82% у порівнянні з 10) % виснаження на 68 днів після закінчення). Однак це малоймовірно, так як миші MPTP плюс тренування, які також проявляли невелике відновлення дофаміну (не суттєво відрізняються від мишей MPTP без вправ), мали збільшення DA-D42R BP.
Більшість DA-D1Rs і D2R експресуються на дендритних шипах MSN з додатковими рецепторами, вираженими на холінергічних інтернейронах і терміналах глутаматергічних і дофамінергічних нейронів, що походять з корексу (або таламуса) і substantia nigra pars compacta, відповідно.26 Основна роль допаміну полягає в модулюванні нейротрансмітації кортикостриату або таламостріатта в MSN. Глутаматергічна нейротрансмісія посилюється за допомогою DA-D1R і зменшується через DA-D2Rs.27-29 В умовах виснаження дофаміну, шипи і синаптичні з'єднання вибірково втрачаються на DA-D2R, що містять MSN непрямого шляху.30 Ця втрата супроводжується підвищеною збудливістю в межах МСН через посилення глутаматергічної кортикостриатной нейротрансмісії.31-33 У тваринних моделях PD ця підвищена глутаматергічна активність корелює з паркінсоніческій моторною поведінкою.34 Атенуація цього гіперэзбуджуваного стану шляхом застосування дофаміну або його агоністів призводить до скасування моторного дефіциту паркінсонізму.35,36 У світлі цих звітів і наших висновків ми припускаємо, що переваги високоінтенсивних вправ сприяють підвищенню дофамінергічної сигналізації за рахунок підвищення експресії DA-D2R в непрямому шляху (але не прямого шляху DA-D1R) і поліпшення моторної функції через придушення глутаматергічної збудливості.
Основним висновком нашого дослідження є те, що вправа у формі інтенсивного бігу на біговій доріжці полегшує нейропластичність за рахунок підвищення експресії стриарних DA-D2Rs, процесу, який найбільш очевидний у пошкодженому мозку. Виходячи з наших висновків, неінвазивний метод ПЕТ-візуалізації з [18F] fallypride може бути використаний для дослідження того, чи інтенсивне тренування бігової доріжки також призводить до змін DA-D2R у осіб з PD. Наше дослідження підкреслює цінність доклінічних досліджень на тваринних моделях виснаження дофаміну та важливість трансляційних досліджень для забезпечення як обґрунтування, так і розуміння розуміння візуалізації та фізичних вправ у осіб з ПД.
Подяки
Ця робота була підтримана грантом від USC CTSI Full Pilot Grant Program і щедрими коштами Фонду хвороби Паркінсона, команди Parkinson (Лос-Анджелес), Parkinson Alliance, Whittier Parkinson's Education Education Group, NINDS RO1 NS44327-1, NIA ( AG 21937) і армії США NETRP W81XWH-04-1-0444. MGV є одержувачем стипендії за заслуги перед вищою програмою USC Neuroscience Graduate Program. Ми хочемо подякувати Райану Парку та д-ру Пітеру Конті від USC Small Imaging Imaging Core за допомогу у формуванні зображень з мікро-ПЕТ та доктором Рексом Моутсом з дослідницького центру дослідження малих тварин у дослідницькому інституті Сабан за допомогою МРТ миші. Ми хотіли б подякувати Йі-Сюань (Ліліан) Лай за допомогу в тренуванні на біговій доріжці, і Евері Абернаті за його досвід у аналізі ВЕРХ. Ми вдячні Друзям Групи досліджень хвороби Паркінсона, включаючи Джорджа та МеріЛуо Бун, Вальтера і Сьюзан Донігер, і Роберто Гонзалеса за їх щедру підтримку.
Виноски
Потенційний конфлікт інтересів: Нічого не повідомляється.
Примітка додана в доказ: Ця стаття була опублікована в Інтернеті на 19 October 2010. Потім була виявлена помилка. Це повідомлення включено в онлайн-версію та версію для друку, щоб вказати, що обидві зміни були внесені.
Фінансові розкриття: USC Neuroscience Вища програма Заслуги стипендії (MV), NINDS RO1 NS44327-1 (М.В., CW, JW, MJ і GP), USC CTSI Повний Пілотні програми грантів (QL, AN, MJ, GP).
Ролі автора: Всі автори відіграли важливу роль у створенні цієї рукопису. Концепція дослідницького проекту: GP, BF, MJ, RL, JW. Виконання проекту: MV, QL, AN, CW, MJ, GP. Збір даних, обробка, статистичний аналіз: МВ, QL, BF, AN, RL, MJ, GP. Підготовка рукопису: MV, QL, BF, RL, JW, MJ, GP.
посилання
36. Calabresi P, Pisani A, Centonze D, Bernardi G. Синаптична пластичність і фізіологічні взаємодії між дофаміном і глютом
;