PLoS One. 2013; 8 (6): e66469.
2013 X-20 da chop etildi. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0066469
Maurisio Rangel-Gomes,1,* Clayton Hikey,1 Therese van Amelsvoort,2 Per Bet,3 va Martijn Meeter1
Stefano L. Sensi, muharriri
Ushbu maqola tomonidan keltiriladi PMCdagi boshqa maqolalar.
mavhum
Ko'pgina tadqiqotlarga qaramay, dopamin to'g'ridan-to'g'ri yangilikni aniqlashda ishtirok etadimi yoki keyingi kognitiv javobni tartibga solishda rol o'ynashi aniq emas. Bu noaniqlik qisman yangilikning manipulyatsiya qilinadigan va dopaminerjik faoliyatni kuzatadigan eksperimental konstruktsiyalarga bo'lgan ishonchdan kelib chiqadi. Bu erda muqobil yondashuvni qo'llaymiz: apomorfin (D1 / D2 agonisti) yordamida dopamin faoliyatini manipulyatsiya qilamiz va yangilikni nevrologik indekslardagi o'zgarishlarni o'lchaymiz. Alohida dori va plasebo mashg'ulotlarida ishtirokchilar von Restorff vazifasini bajarishdi. Apomorphin, yangilikni aniqlashning dastlabki aspektlarini indekslaydigan va yangi matnli so'zlarni yaxshiroq esga olishni maqsad qilgan, N2-ga tegishli bo'lgan voqea-aloqador potentsial (ERP) komponentining tezligini oshirdi va kuchaytirdi. Apomorfin, shuningdek, P3a-ning genomeni ham kamaydi. Shunday qilib, D1 / D2 retseptorlari faollashuvining oshishi yangi ogohlantirishlarga neyro sezuvchanligini kuchaytiradi va bu tarkibni yanada yaxshi kodlashiga olib keladi.
Kirish
Yangi ogohlantiruvchilarga to'g'ri va tezkor javob berish qobiliyati hislar, e'tibor, o'rganish va xotiraning ostida bo'lgan nevrologik mexanizmlarning kaskadiga asoslanadi. [1]. Rag'batlantiruvchi yangilik juda ko'p o'rganishga ega bo'lishiga qaramasdan, yangilanishlarni aniqlash, qaysi tuzilmalar ishtirok etishi va neyronransmitir tizimlarining aralashuvi qanday ekanligi aniq emas.
Voqealar bilan bog'liq potentsial (ERP) markerlari yangilikni neytrallashtirish mexanizmlarini tushunish uchun juda mos keladi. Yangi rag'batlantirish odatda ketma-ket ikkita ERP komponentini hosil qiladi: oldingi yangilik N2 (Pritcharddagi N2b va uning hamkasblari). [2] N2ning bo'linishi) va P3, yangi ogohlantiruvchi e'tiborga alohida e'tibor qaratilgan. [3], [4]. N2 odatda yangi ogohlantiruvchilarni avtomatik aniqlash va aniqlashda ishtirok etishni aks ettiradi [5], [6]va yangi reaktsiyani bir marta takrorlashdan keyin komponent katta darajada kamayadi [7]. U uchta subkomponentga ajraldi: N2a, N2b va N2c [2]. Ular mos kelmasligi (N2a), oldingi N2 yoki N2 (N2b) va posterior N2 (N2c; [8]). N2a / nomutanosiblikning negativligi fronto-markaziy maksimal taqsimotga ega va avtonom neyronlarning javob berishini aks ettiradi [9], [10], N2b odatda P3a komponentidan oldingi holatda va odatda ingl. oddball vazifasida paydo bo'ladi [11], [12]. Oxirgi komponent, yarimveikomatik deb hisoblanadi, chunki u vazifaning dolzarbligiga qaramasdan oddball stimulyatsiyasi bilan ta'minlanadi. [5], [6]. Odatda P2b komponentidan oldingi N3c, tasniflash vazifalari bilan bog'liq [13].
P3 komponenti ikkita subcomponentga bo'lindi: Fronto-markaziy P3a (yoki yangilik P3) va centro-parietal P3b. P3a keyingi ogohlantirish harakati uchun yangi ogohlantirishlarni baholash bilan bog'liq va u ongli diqqatni almashtiruvchi mexanizmning belgisi sifatida baholanadi [14] va, ehtimol, beqarorlik indeksidir [15]. P3b rag'batlantiruvchi mazmun va ahamiyatni tan olish bilan bog'liq bo'lgan indeksli jarayonlarga qaramasdan [4], [7]. Bunga parallel ravishda, P3b keyingi ogohlantirishlar yoki javoblar bilan bog'liq ogohlantirishlar uchun kuchaytirilgan [16].
N2 va P3 ni turli xil farmokologik tadkikotlar yangidan aniqlashning molekulyar asoslarini, asosan, keng neyrokatalogiyerlarga ta'sir qiluvchi dori-darmonlarni o'rganish uchun foydalangan. Soltan va Knight [17], keng qamrovli adabiyotda, oddbolli P3 ning amplitudasi bir necha monoaminlarning, ayniqsa dopamin va norepinefrinning ishlashiga bog'liq ekanligini ko'rsatadi. Bunga muvofiq Gabbay va hamkasblari [18] D-amfetamin, tanlovsiz dopamin va norepinefrin agonisti, P3a, N100ni o'zgartiradi va yangi ogohlantirishlarga salbiy (RON) reaktiviyani yo'naltiradi. D-amfetamin uchun imtiyozli ishtirokchilar katta P3a amplituda, ammi N100 amplituda va D-Amfetamindan keyin amplitudasi RONni kamaytirishni taklif qildilar.
Hayvonlar bilan olib borilgan tadqiqotlarda yoki dori-darmonlar bilan davolanish sharoitida bemorlar sinovdan o'tkazilgandagi tadqiqotlar uchun yanada aniqroq farmakologik tadbirlar qo'llanilgan. Dopamin tizimidagi buzilishlar bilan bog'liq bo'lgan shizofreniyada shoshilinch xulq-atvorda (MMN) bemorlar dopaminerjik yo'llarni bloklaydigan neyroleptik davolanish vaqtida kamayadi [19]. Parkinson kasalligi (PD) bilan o'tkazilgan tadqiqotda L-Dopa yoki dopaminergik agonistlar administratsiyasi uchta qurolli bandit vazifasi bilan baholanadigan yangilik afzalliklarini o'zgartirmadi. Shu bilan birga, bu topilmada impulsif kompulsif xatti-harakatlari bo'lgan bemorlarni o'z ichiga olgan namunadagi komorbidlik tufayli izohlash qiyin [20].
Boshqa izlanishlarda korrelyatsion yondashuv mavjud bo'lib, unda ma'lum hududlarda va neyrokatalogiyadagi gen polimorfizmlarida faollik yangi ishlov berish indekslari bilan bog'liq. Funktsional Magnit Rezonans Ro'yxatdan (fMRI) ma'lumotlari dopaminga boy meolimbik hududlarda, asosan nigra va ventral tegmental sohada, [21]. DPamin mavjudligi (COMT) va D2 retseptorlari zichligi (ANKK1) bilan bog'liq genlarning polimorfizmlari, yuqoriroq P3a amplitudasi bu ikki o'zgaruvchining muvozanati bilan bog'liq bo'lib, [22]. Dopaminergik tashuvchilarni (DAT1) kodlovchi genlar, vazifa yangilanishini aniqlashda ham nazarda tutilgan [23]. Ushbu tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, yuqori dopaminerjik mavjudlik yangi ogohlantiruvchilarni aniqlash va keyinchalik qayta ishlashni kuchaytiradi. Bundan tashqari, dopamin darajalari past bo'lganida P3a amplitudasi kamayadi, chunki Parkinson kasalligi bilan og'rigan bemorlar [24], [25].
Biroq, Kenemans va Kähkönen yaqinda ko'rib chiqilgan [26] dopamin manipulyatsiyasining MMN va P3 kabi yangi komponentlarga ta'siri zaifdir va dopaminning asosiy ta'siri, mojarolarni monitoring qilish bilan bog'liq bo'lgan subkortikal ishlov berishga bog'liq. Ushbu mualliflar, shuningdek, dopaminning retseptorlarga bog'liqligini va D1 / D2 retseptorlarining agonizmini perceptual jarayonlarning tezlashuviga ta'sir qilishini ta'kidlaydi.
Yuqorida keltirilgan dalillar, yangilikni qayta ishlash jarayonida dopamin uchun funktsiyani taklif qilsa-da, bu rolning aniqligi aniq emas. Ehtimol, dopamin neyron yaratishga harakat qiladi sezuvchanlik yangi ogohlantirgichlarga, shu bilan birga, yangilikni aniqlashda muhim rol o'ynaydi [27]. Shu bilan bir qatorda, dopaminerjik miya joylarida yangi paydo bo'lgan faollik keyinchalik aks etishi mumkin reaktsiya yangi ogohlantiruvchilarga, qiziqish bilan bog'liq bo'lishi mumkin bo'lgan ekologik voqealarga kognitiv javobni indeksatsiyalash [28].
Ushbu ishda D1 / D2 agonisti apomorfinasining administratsiyasi bilan dopamin tizimini boshqardik va innovatsion ERP komponentlarini o'lchayapmiz. Ushbu yondashuv bizga innovatsiyani qayta ishlashda dopaminning rolini ajratishga imkon beradi [29], [30]. Ishtirokchilar ikki tajriba mashg'ulotini yakunladilar: ulardan biri apomorfinni qo'llashdan keyin va bir sho'r platsebo kiritilgandan so'ng amalga oshirildi. Yangilanish jarayonida D1 / D2 retseptorlari ishtirokini aniqlash uchun, ishtirokchilar elektroansefalogram yozilgan paytda har bir sessiyada von Restorff vazifasini bajarishdi. Ushbu topshiriqda qatnashchilar noyob shrift va rang tufayli ba'zi so'zlarni ifodalaydi. Keyinchalik yaxshiroq eslaymiz [31] chunki ularning nisbiy yangiliklari [32].
Yangiliklarni qayta ishlash bo'yicha doimiy ERP tadqiqotlari fon Restorff vazifasidan ko'ra "g'alati" paradigmalardan foydalanishga moyildir. Oddball standart topshirig'ida kamdan-kam uchraydigan nostandart ogohlantirishlarga fiziologik javob baholanadi. Ushbu vazifa ishtirokchilardan kamdan-kam uchraydigan, ahamiyatsiz yangi stimullarni o'z ichiga olgan ogohlantirishlar ketma-ketligida keltirilgan aniq maqsadga javob berishni talab qiladi. Biz kamroq tarqalgan von Restorff vazifasini ikkita sababga ko'ra ishlatdik. Birinchidan, u yangiliklarni qayta ishlashning xulq-atvor indeksini, ya'ni yangi stimullarni eslab qolish stavkalarini taqdim etadi. Ikkinchidan, eslashdagi yangilik tufayli yuzaga keladigan o'zgarishlar yangilikning xotiraga va o'rganishga ta'sirining o'lchovidir. Yuqorida ta'kidlab o'tilganidek, ushbu tadqiqot dopaminning yangilikni aniqlashdagi o'rni orqali o'rganishga ta'sir qilishi mumkin degan g'oyadan kelib chiqqan va bizning asosiy qiziqishimiz yangilikning o'rganish va xotiraga qanday ta'sir qilishi bilan bog'liq. Shunday qilib, biz ushbu yangilikning keyingi kognitiv jarayonlarga qanday ta'sir qilishini ko'rib chiqishga imkon beradigan vazifani tanladik (shuningdek qarang.) [33], [34]) ..
Agar dopamin D1 / D2 retseptorlari faollashuvi miyaning befarqligini yangilikka oshirsa, bizning taxminimiz apomorfin sabab bo'lgan dopamin retseptorlarining stimulyatsiyasi yangi shrift so'zlariga N2ning yana bir yangilikini keltirib chiqarishi edi. Agar dopamin keyingi kognitiv reaksiyaga ko'proq jalb etilsa, bu P3a kabi keyingi komponentlarda aks ettirilishi kerak, ammo N2 ta'sirlanmasligi kerak.
natijalar
Xatti-harakatlar ma'lumotlari
Shakl 1 shrift yangilanishi (roman / standart) va dori holati (apomorfin / platsebo) funksiyasi sifatida esga olishning aniqligini taqdim etadi. Yangi so'zlar uchun dori sharoitida o'rtacha aniqlik 30.2% va standart so'zlar uchun 27.3% edi. Statistik tahlillar o'zgaruvchanlikning (RM ANOVA) yangilanishi va yangilanishi uchun yangilik va giyohvandlikning omillari bilan bog'liq. Bu dorivor vaziyatning asosiy ta'siri aniqlanmagan (F1,25 = 2.27, p = 0.143), yangilikning asosiy ta'siri yo'q (F1,25 = 2.02, P = 0.174), ammo, tanqidiy jihatdan, omillar o'rtasidagi o'zaro ta'sir (F1,25 = 4.32, p = 0.048). Keyingi qarama-qarshiliklar shriftning yangi so'zlari uchun ishlash apomorfin holatidagi standart shrift so'zlariga qaraganda yaxshiroq ekanligini ko'rsatdi (t25 = 2.61, p = 0.015), ammo platsebo sharoitida yangi shrift va standart so'zlar o'rtasida eslash farqi yo'qligi (t25 = 0.12, P = 0.913). Ushbu rejalashtirilgan qarama-qarshiliklar uchun statistik qiymatlar xom, tuzatilmagan qiymatlarni aks ettirishiga e'tibor bering.
ERP ma'lumotlar
Standart shrift so'zlari aniq N2 (b Rasm 2) Biz N2 komponentini yangi shriftlarni ogohlantirishiga javob berishga asoslangan holda aniqladik (Qarang Rasm 2). Mavjud adabiyotga muvofiq [6], N2 10-10 elektrod namunaviy konvensiyasida Fz va FCzga to'g'ri keladigan fronto-markaziy elektrod saytlarida maksimal darajada edi. Taqdim etilgan plots Shakl 2 10-10 elektrod tizimining elektrodlari Fz va Cz ga teng bo'lgan o'rta chiziqli elektrodlarda qayd etilgan potensiallarni aks ettiradi.
Yuqoridagi chap panelda ko'rsatilgandek Shakl 2, Apomorfin holatida kuzatilgan N2 yangi harflarning so'zlari paydo bo'lganda ham oldingi va kattaroq bo'lgan. N2 bir vaqtning o'zida ijobiy tarkibiy qismga ega bo'lib, P2, o'zi 180 milya atrofida cho'ziladi. Biroq, topografik taqsimot va dori va platsebo sharoitlari o'rtasidagi kuzatiladigan kechikish farqlari N2 ning o'ziga xos modulatsiyasiga ishora qiladi.
N2 kechikish shiftining ishonchliligini sinash orqali statistik tahlilni boshladik. Bunga N2 boshlang'ich kechiktirilishi bu komponentning maksimal amplitudasining 50 foiziga etgan moment sifatida aniqlangan jekknifli bootstrap protsedurasidan foydalanish orqali erishildi (qarang [35]). Ushbu tahlil N2 boshlanishining plyusbo holatiga qaraganda apomorfin holatida (166 milodiy) ilgari ekanligini ko'rsatdi (176 milodiy; t25 = 2.19, p = 0.041).
Ushbu naqshni nazarda tutgan holda, N2 amplitudasining tahlilini apomorfin va platsebo sharoitlari uchun turli vaqt oralig'idagi intervallarga asoslanadi. Har bir shart uchun biz N20 ning tepasida joylashgan 2 milodiy oralig'ida kuzatilgan o'rtacha amplitudani hisobladik. [36]. Shunday qilib, apomorfin holati uchun N2 156 va 176 milodiy oralig'ida va 166 va 186 milodiy o'rtasida platsebo holati uchun o'rtacha amplituda sifatida tavsiflanadi. Natijalar platsebo holatiga qaraganda apomorfinda yangi shriftlarni ogohlantirishiga javob sifatida ishonchli ravishda katta N2ni ko'rsatdi (t25 = 2.88, p = 0.008). Qarang 1 stol.
Biz P3a (~ 250-350 milodiy post-stimulus) amplitudasida dori bilan bog'liq bo'lmagan farqlarni ko'rmadik. Buning aksincha, P3b yangi harflarning so'zlari bilan belgilanadi, apomorfin holatida kichikroq ko'rinadi (yuqoridagi chap panel Shakl 2). Posterior elektrod uchastkalarida tepalikning P3b amplitudasi kuzatildi va statistik tahlil 350-450 montajida Cz yorlig'iga mos keladigan holatdagi elektrodda 10-10 milodiy post-stimulyatoridan kuzatilgan o'rtacha potensialga asoslangan edi. Ushbu tahlil platsebo holatiga nisbatan apomorfin holatida yangi shrift so'zlari bilan tasdiqlangan P3b amplitudasining ishonchli pasayishini (t25 = 2.37, p = 0.026).
muhokama
Biz yangi ogohlantiruvchilarni qayta ishlash jarayonida dopamin D1 / D2 retseptorlari faollashuvining rolini tekshirdik. D1 / D2 agonist apomorfinini qo'llashdan so'ng ishtirokchilar yangi harfli so'z stimulyatsiyasi taqdimoti bilan bog'liq bo'lgan xotira vazifasini bajarishdi. EEG qatnashchilari topshiriqni bajarish vaqtida qayd etildi va biz oldingi N2 va P3a ERP tarkibiy qismlarining yangiliklarini izolyatsiya qildik.
Old N2 ning oldindan ogohlantiruvchi yangilikni aniqlash bilan bog'liqligi sababli [5], [6]va asosan frontal korteksda joylashgan yangilikni aniqlash tarmog'ining indeks harakatiga kiradi [37], [38]dopamin tizimiga ta'sir qiluvchi iqtisodiyot aralashuvi doirasida yangilikni aniqlashning indeks sifatida foydalanish mumkin. Mavjud ish dopaminning yangilikni aniqlashda ishtirok etishini ko'rsatadi [23], ayniqsa, perceptual jarayonlarning tezligi bilan bog'liq [26]. Agar D1 / D2 retseptorlari faollashuvi yangilikni aniqlashda muhim rol o'ynasa, bizning taxminimiz apomorfinaning oldingi N2ga sezilarli darajada ta'sir qilishi kerak edi. Bunga parallel ravishda, ushbu komponent ishonchli ravishda katta va apomorfin holatida avvalroq bo'lgan.
Eng muhimi, apomorfinning bizning oldingi N2ga ta'siri, bizning tadqiqotimizda oldingi ishda kuzatilgan apomorfinga ta'siri bilan taqqoslangan. Misol uchun, Ruzicka va boshq. [29] Parkinson kasallariga apomorfin yuborilishi, eshitish maqsadli stimullari natijasida hosil bo'lgan N2 va P3 ning giyohvandlikdan tashqari sharoitlarda kichikroq va kechroq bo'lishiga olib keldi. Ruzicka va boshq. apomorfin kamsitish va turkumlash asosida kognitiv jarayonlarni susaytiradi degan xulosaga keldi (shuningdek qarang [29], [39], [40]), Parkinson kasallariga levodopa yuborilgandan keyin kuzatilgan narsa (masalan, [41)]. Shu nuqtai nazardan, bizning natijalarimizda ko'rinadigan N2 ning tezlashishi va kuchayishi ajoyib: apomorfin, avvalgi tadqiqotlarda N2 va P2 komponentlarida ko'rilgan umumiy sekinlashuvga to'g'ridan-to'g'ri qarama-qarshi bo'lgan N3 ga ta'sir ko'rsatadigan ko'rinadi.
Apomorfinning umuman buzuvchi ta'sirini ko'rsatadigan ushbu oldingi ishlarga muvofiq, biz P3 amplituda, ayniqsa P3b da, ishtirokchilar dori ta'sirida bo'lganida keng pasayishni topdik (qarang. Shakl 2). Ushbu natijalar ilgari surilgan genetik dalillarga ziddir, bu esa dopaminergik faollikni P3a [42]. Uning yuzida, bu preparatning P3 tomonidan indekslangan ehtiyot va mnemonik mexanizmlarga salbiy ta'sirini ko'rsatishi mumkin. Biroq, adabiyotda boshqa topilmalar bilan mos keladi [40]bizning natijalarimiz katekolominlarning P3ning o'zgaruvchanligi va xulq-atvor ko'rsatkichlari o'rtasida hech qanday aloqasi yo'qligini ko'rsatdi. Apomorfin aslida ishonchli edi foydali yangi harfli so'zlarni eslab qolishga ta'sir qiladi.
Ushbu naqsh bizga yangi shrift so'zlarini eslab qolishdagi xilma-xillik - fon Restoff effekti - P2 emas, balki oldingi N3 da aks etganligini va shu bilan keyingi kognitiv jarayonlarga emas, balki yangilikka nisbatan asab sezgirligining o'zgarishini aks ettiradi. Bu bizning laboratoriyamizdagi P3 amplituda va yangi shriftli so'zni eslab qolish ehtimoli o'rtasidagi ajralishni ko'rsatadigan topilmalar to'plamiga mos keladi. [43]. P3a haqida biron-bir dori ta'sirining sezilarli yo'qligi muqobil ravishda ikkita bir vaqtning o'zida dori ta'sirining ta'sirini aks ettirishi mumkin: bir tomondan apomorfin P3a amplitudini yangi (masalan, mavjud N2 natijalari tomonidan tavsiya etilgan) yangilikka sezgirligini oshirish yo'li bilan oshirishi mumkin. Boshqa tomondan, apomorfin ERP tarkibiy qismlarining amplitudasiga salbiy ta'sir ko'rsatish orqali P3a amplitudasini pasaytiradi.
Yuqorida ta'kidlab o'tilganidek, mavjud ish apomorfinning bilimga umuman ta'sir qiluvchi ta'sirini ko'rsatadi, ammo natijalarimiz old N2 tomonidan indekslangan yangilikni aniqlash mexanizmlarini osonlashtiradi. Bu Redgrave va Gurney g'oyalariga mos keladi [27], yangi, kutilmagan stimullar tez va avtomatik ravishda dofamin chiqarilishini keltirib chiqaradi. Ushbu nashrning roli boshqa miya sohalarini yangi atrof-muhit konfiguratsiyasi paydo bo'lishiga sezgir qilish va ushbu ogohlantirishlarni va ularning paydo bo'lishiga olib kelishi mumkin bo'lgan javoblarni o'rganishni osonlashtirishdan iborat bo'ladi. Yangilik shu tariqa xulq-atvor egiluvchanligining kalitiga aylanadi - dopamin orqali o'rganish uchun zamin yaratadi.
Aniq ko'rinadi Shakl 2, ushbu ishda kuzatilgan N2 komponenti ERPning P2 komponenti bilan bir-biriga mos keladi va natijalar shunga muvofiq, bu ikki komponentga ta'sirlarning kombinatsiyasini aks ettirishi mumkin. Ham N2, ham P2 bir xil kechikish intervalida sodir bo'ladi va ular bir xil eksperimental manipulyatsiyalarga katta sezgir va juda ko'p bir xil topografiyaga ega bo'lganligi uchun (polaritlardan tashqari) farqlash qiyin. Ular jismoniy jihatdan yopiq jeneratörlerde, aks holda bir xil miya tuzilmalarida (pollarite farqlari kortikal katlama tufayli yuzaga kelishi mumkin bo'lgan hollarda) aks ettiradi.
Biroq, P2-dagi farqlar natijalarimizni faqat hisobga olishi juda qiyin. Birinchidan, standart shriftlar bilan chiqarilgan P2 amplitudasiga apomorfin ta'sir ko'rsatmadi, natijada P2 yangi xususiyatga emas, balki vazifani bajarishga moyilligini ko'rsatadi [44]. Ikkinchidan, kuzatilgan N2 kechikish shkafi P2 o'zgarishi bilan yaratilishi mumkin emas. N2 bu ma'lumot to'plamida nisbatan yuqori chastotali komponent hisoblanadi, P2 esa past chastotaga ega (va P3a bilan birga yig'iladi). Ushbu past chastotali musbat pozitsionlik kompleksida o'zgarish yuqori chastotali N2 tepaliklarida o'zgarishni keltirib chiqarmaydi.
Biz mavjud natijalar oldingi N2da o'zgarishlarni aks ettirishni taklif qilamiz, ammo muqobil izohlashimiz eksperimental manipulyatsiyaga mos kelmaslikning salbiy ta'siriga [45], [46]. Ammo avvalgi tadqiqotlar, dopaminin MMN'nin ishlab chiqarish yoki modülasyonunda hech qanday ta'siri yo'qligini ilgari suradi [47]. Bundan tashqari, ingl. MMN'nin generatörleri arter korteksinde, maksimal oksipital hududlarda joylashgan bo'lishi mumkin [48] Bizning natijalarimizdan ma'lum bo'lgan oldingi joylarda emas, balki.
Shuning uchun apomorfinning oldingi N2da indekslangan sifatida yangiliklarni qayta ishlashga ta'siri borligini aniqlaymiz. Apomorfin odatda D1 / D2 retseptorlari ustidan agonistik ta'sirga ega, deb hisoblaydi, dopamin tizimidagi faollik yangi ogohlantiruvchilar uchun sezgirlik bilan bog'liq bo'lishi mumkin degan fikrga mos keladi. Biroq, bu fikrga ikkita ogohlantirish qo'shilishi kerak. Birinchidan, past dozada apomorfinning agonist, aksincha, otorizgetrlarga ta'siri orqali samarali antagonist bo'lib xizmat qiladimi, aniq emas [49], [50]. Ushbu potentsial antagonistik ta'sir Parkinsoniyalik bemorlardagi zararli kognitiv ta'sirlar uchun tushuntirish sifatida keltirilgan [51], [52], ammo hali aniq namoyish etilmagan. Bizning tadqiqotimizda apomorfin boshlang'ich xotiraga hech qanday ta'sir ko'rsatmadi, ammo yangi ogohlantirishlar uchun tanlangan darajada xotirani oshirdi. Dopamin antagonisti bu naqshni yaratishi haqidagi fikr har qanday mavjud nazariy hisob bilan murosaga kelishi qiyin. Buning aksincha, agar apomorfin agonist bo'lib ishlasa, bu xatti-harakatni takomillashtirish dopaminning yangilikni aniqlash bilan shug'ullanish fikriga juda mos keladi.
Ikkinchidan, bizning sharhimiz markaziy eksperimental manipulyatsiyaning ogohlantiruvchi yangilik ekanligi haqidagi fikrga asoslanadi. Roman shrift so'zlari shuningdek, bu erda tahlil qilingan javoblarning hosil bo'lishida nazariy jihatdan ham rol o'ynashi mumkin bo'lgan rang, hajm va shriftning jismoniy xususiyatlarida standart shrift so'zlaridan farqlanadi. Biroq, bu jismoniy xususiyatlar N2 va P3a kabi javoblarni keltirib chiqarishi mumkin emas, va bu nazorat qilish tajribasida o'lcham uchun nazorat qilingan. Bundan tashqari, ushbu turdagi stimulyatsiya xususiyatlarining o'zgarishi dopaminga boy o'rta-yadro yadrolari faoliyatining o'zgarishi bilan bog'liq emas [53].
Natijada, natijalar D1 / D2 agonist apomorfinin administratsiyasining yangi rang, shrift va kattalik bilan stimulyatsiyani sezilarli aniqlashga olib keldi va ERP ning oldingi N2 komponentining oldingi boshlanishi va amplitudasini ortdi. Bizning ma'lumotimizga ko'ra, bu D1 / D2 retseptorlarining faollashuvi miyaga bevosita yangilikka nisbatan sezgirligini oshiradi. Ushbu yuqori sezuvchanlikning roli yangi rag'batlantiruvchi konfiguratsiyalarni va ular bilan bog'liq javoblarni o'rganishni osonlashtirishi mumkin. Bunga parallel ravishda, D1 / D2 retseptorlari faollashtirilgandan so'ng, yangi narsalar yaxshi esda tutilganligini aniqladik.
Eksperimental protsedura
ishtirokchilar
Amsterdamdagi VU Universitetining talaba aholisidan an'anaviy yoki tuzatilgan va normal ko'rinishga ega bo'lgan 26 sog'lom ko'ngilli jalb qilindi. Ishtirokchilarning hech birida ma'lum neyrologik yoki psixiatrik patologiya haqida xabar berilgan. Barcha ishtirokchilar yozma ravishda roziligini berganlar va ish uchun ishtirok etish uchun € 150ni olishdi. Ishtirokchilar guruhi 17 dan 9 yilgacha (o'rtacha, 18 yr; SD, 32 yr) bo'lgan 22 urg'ochi va 3.9 erkaklardan tashkil topgan. Ishtirokchilarning yigirma uchi o'ngga topshirildi. Tadqiqotlar Xelsinki Deklaratsiyasiga muvofiq amalga oshirildi va Amsterdamdagi VU Universitetining etika qo'mitasi tomonidan tasdiqlandi.
Farmakologik aralashuv
Ishtirokchilar apomorfinni teri ostiga kiritilgandan va bir marta platsebodan keyin, ikki marta ko'r bo'lganlaridan keyin bir marta testdan o'tkazildi. Ikkala test sinovi bir hafta davomida o'tkazilish natijalarini kamaytirish uchun rejalashtirildi va mashg'ulotlarning tartiblari ishtirokchilar o'rtasida muvozanatlashdi.
Apomorfin majlisida preparat sertifikatlangan tadqiqotchi tomonidan 0.005 mg / kg nisbatida amalga oshirildi. Apomorfin Brittannia Pharmaceuticals Ltd. (savdo nomi Apo-Go) dan olingan. Platsebo seansida sho'rlangan eritma xuddi shu tarzda va hajmda qo'llanilgan. Apomorfin va sho'rlanish dozalari tadqiqotchiga dorixona tomonidan saqlanadigan kodlash bilan ajratib bo'lmaydigan in'ektsiya ignalari etkazib berildi.
Apomorfin yoki platsebo ishtirokchilarining qo'llanilishidan o'ttiz daqiqa oldin 40 mg domperidon dozasini olgan, D2 antagonisti periferik asab tizimiga ta'sir ko'rsatadigan (shuningdek, [52]). Domperidon 10 mg dan og'zaki tabletkalarda Johnson & Johnson (tijorat nomi Motilium) dan olingan va D2 agonistlarining ko'ngil aynish va uyquchanlikni o'z ichiga olgan ma'lum yon ta'siriga qarshi qo'llanilgan. [54]. Shunga qaramay, 11 ishtirokchilari apomorfinni yuborishdan keyin ko'ngil aynish va uyqusizlik haqida xabar berishdi. Bu dori vositasini ishlatadigan mavjud ishlarga muvofiq [52], [55], bu yon ta'sirlar qisqa muddatli bo'lib, odatda 15 daqiqadan oshmasdi va ishtirokchilar bu oraliqdan so'ng ogohlantirish va vazifa tayyor bo'lishganini bildirishdi.
Protsedura va g'ayrioddiy
Shakl 3 sinov sessiyasining sxematik ifodasini ko'rsatadi. Apomorfin 40dan 50 daqiqagacha ko'tarilish vaqtiga ega bo'lgani bois, sinovdan o'tkazilgandan qirq daqiqadan keyin boshlandi [52], [55]. Biz o'zgartirilgan von Restorff og'zaki o'rganish vazifasini qo'lladik, shunda harflar va shriftda taqdim etilgan so'zlar o'rganilib, keyinroq eslab qolindi. Yangi harflarning so'zlari odatda standart shrift so'zlardan ko'ra yaxshiroq eslab turiladi [31]. Vazifaning sxematik ifodasi Shakl 3. U bir tadqiqot bosqichidan iborat bo'lib, eskirish bosqichini va yakuniy tanishish bosqichini o'z ichiga olgan edi, ammo yakuniy tanishish bosqichida ishlash tavanda sodir bo'ldi va faqatgina cued chaqiruv bosqichi natijalari quyida muhokama qilindi.
Tadqiqot bosqichida ishtirokchilarga 80 va 5 belgilar orasida o'zgaruvchan so'z uzunligi bo'lgan 10 so'zining ingliz tilidagi aniq ismlari berilgan. Ikkita alohida ro'yxat ishlatilgan, ulardan biri test sinovlari uchun, ushbu ro'yxatlarning tartibi sub'ektlar bo'yicha muvozanatlashgan. Bu so'zlar Van Overschelde va uning hamkasblari tomonidan ishlatilgan [56], lug'atning yordami bilan to'ldirildi.
Har bir ro'yxatdagi so'zlar standart shriftda (Courier New, 60 misollarda) yoki yangi shriftda (20 nusxasi) taqdim etildi. Roman harflarning so'zlarida o'zgaruvchan ranglar (har bir rang ro'yxatda ikki marta takrorlangan), o'zgaruvchining yozuvi (ro'yxatdagi har bir roman uchun yagona) va kattaroq kattalikdagi (o'nta ranglardan biri) o'zgaruvchan rangga ega edi.
Har bir ro'yxat har bir test seansida ikki marta ko'rsatildi, tartibda, shriftda yoki rangda o'zgarishsiz qoldirildi va ishtirokchilar birinchi taqdimotdan so'ng qisqa tanaffus oldilar. So'zlar mavzuning oldida 21 sm bo'lgan kulrang ekranning (o'lchamdagi 80 ") o'rtalarida taqdim etildi, shuning uchun standart so'zlar (shrift o'lchami 17) 2.5ni so'z uzunligi va so'z uzunligiga qarab 5 darajaga ingl. Burchakka oshirdi so'zlar (shrift o'lchami 30) 5.7 - 9.6 daraja ingl. burchakka.
Har bir sinov 400 ning tasodifiy oralig'i uchun 500 milodiy (bir xil tarqalish) uchun fiksaj chizig'i taqdimoti bilan boshlandi. So'z keyinchalik ekranning o'rtasida ko'rsatildi va 3500 milodiy uchun paydo bo'ldi.
Tadqiqot bosqichida ishtirokchilarga so'zlarni o'rganish topshirildi. Cued eskirish bosqichida ishtirokchilar oldindan o'rganilgan so'zlarning 40 (20 roman so'zlari va standart so'zlarning tasodifiy 20 so'zlari - topshiriqning davomiyligini kamaytirish uchun barcha standart so'zlarni hisobga olmagan holda) uchun takliflar bilan ta'minlandi. Qo'ng'iroqlar har bir so'zning dastlabki ikki harfidan iborat bo'lib, bir vaqtning o'zida tasodifiy tartibda taqdim etildi va ishtirokchilar qolgan harflarni kiritish orqali o'rganilgan so'zni to'ldirdilar. O'rganilgan so'zlarning har biri dastlabki ikki harfning noyob kombinatsiyasiga ega edi.
Vizual so'z stimullariga qo'shimcha ravishda, o'rganish bosqichida intervaldan keyin har bir so'zning ingl. Boshlanishi orqali tinglashni rag'batlantirish taqdim etildi. Vizual va eshitish boshlanishi o'rtasidagi vaqt oralig'i 817dan 1797 milgacha teng taqsimlashdan tasodifiy tanlangan. Ovozlar ikki xil edi; 2.2da 300-da taqdim etilgan standart (58 KHz, 80 milodiy) ovozli signal yoki 300-dan 22-da taqdim etilgan sinxron noyob ovoz klipi (80 milodiy). Eshitish vositasi va ingl. So'zlar o'rtasida hech qanday aloqalar yo'q edi va ishtirokchilarga tovushlarni inkor etish topshirildi. Eshitish nayranglari tajribaviy loyihaga yangicha ishlashning mustaqil o'lchovlarini taqdim etish uchun kiritilgan, ammo laboratoriyamizning keyingi natijalariga muvofiq standart tovushlarni va noyob tovushli kliplarni differentsial qayta ishlash ma'lumotlari bo'yicha dalillar mavjud emas va bu manipulyatsiya batafsil muhokama qilinmagan.
EEG Yozuvlar va Ma'lumotlarni Tahlil qilish
EEG, BioSemi Active128 tizimi (BioSemi, Amsterdam, Niderlandiya) yordamida 2 bosh terisi joylaridan qayd etildi. Elektrotlar radiusli ABC BioSemi montajiga muvofiq joylashtirildi. Vertikal elektrokulyarogramma (EOG) 2 sig'imdagi 1 elektrodidan qo'shimcha ravishda qayd etildi. gorizontal EOG o'ng ko'zning yuqorisida va ostida joylashgan 2 elektrodlaridan qayd etilgan va o'ng va chap mastoidlar ustida joylashgan elektrodlardan mos yozuvlar signallari qayd etilgan. Namuna olish tezligi 512 Hz edi. Biosemi an'anaviy differentsial EEG kuchaytirgichidan ko'ra, o'ng oyoqli kuchaytirgichdir va shuning uchun er usti elektrodlarini ishlatmaydi.
Tahlil EEGlab bilan amalga oshirildi [57] va maxsus yoziladigan Matlab skriptlari. EEG ma'lumoti ikkita mastoid elektroddan olingan o'rtacha signalga qayta ishlangan, 500 Gtsga qayta ishlangan, raqamli tarzda filtri qilingan (0.05-40 tezligi, 6-dan kam sonli kichkina kam sonli yadro, va 0.01 db 6 yuqori o'tish filtri uchun o'tish) va stimul boshlanishidan oldingi 2 milodiy intervalida asoslangan.
Mustaqil tarkibiy qismlar tahlili shartlar bo'yicha qulab tushgan epoksid ma'lumotlardan hisoblangan [58], [59]. Blink-artefaktlar uchun buxgalteriya komponentlari qo'lda aniqlangan va ma'lumotlardan olib tashlangan va mushaklarning katta miqdordagi artefaktlarini ko'rsatadigan sinovlar ham keyingi tahlillardan aniqlangan (rad qilish uchun chegara 100 / -100 mV). Natijada, har bir predmet bo'yicha taxminan 5% ma'lumotni rad etish natijasida, keyingi tahlillar, a) boshlang'ich ko'rsatkichlari bo'yicha baholanadi.) DNK holatida 37 yangi sinovlari, b) platsebo holatida 38 yangi tekshiruvlari, v.) 112 standart sinovlari, d) platsebo holatida 116 standart sinovlari.
Moliyaviy hisobot
MM, NIDning VIDI granti 452-09-007 tomonidan moddiy jihatdan qo'llab-quvvatlanadi. CH NWO dan VENI granti 016-125-283 tomonidan moddiy jihatdan qo'llab-quvvatlanadi. Tadqiqotchilar loyihani tayyorlashda, ma'lumotlar to'plashda va tahlil qilishda, nashr qilish yoki maqolani tayyorlashda moliyachilarning ahamiyati yo'q edi.
Manbalar
;
