Qo'shadi-da (2009) majburiylikning quyuq tomoni uchun nevrologik substratlar

Jorj F. Koob, Ph.D.

Mualliflik haqida ma'lumot ► Mualliflik huquqi va litsenziya haqida ma'lumot ►

Giyohvandlik giyohvand moddalarni qidirish va olish, majburiy iste'molni kamaytirishda nazoratni yo'qotish va preparatga kirishda to'sqinlik qilishda salbiy his-tuyg'ular paydo bo'lishining majburiyligi bilan aniqlanishi mumkin. Giyohvandlik bir nechta motivatsiya mexanizmlariga ta'sir qiladi va impulsivlikdan (ijobiy mustahkamlashdan) kompulsivlikka (salbiy mustahkamlash) boradigan buzuqlik sifatida kontseptsiyalashtirilishi mumkin. Salbiy mustahkamlashning tarkibi giyohvand moddalarni iste'mol qilish deb aniqlanadi, bu salbiy hissiy holatni yumshatadi. Bunday salbiy kuchlanishni keltirib chiqaradigan salbiy his-tuyg'ular, ventral striatum va uzaygan amigdalni qamrab olgan bazal oldingi tarkibiy tuzilmalar doirasida mukofot va stress bilan bog'liq bo'lgan asosiy neyrokimyoviy elementlarning buzilishidan kelib chiqishi uchun faraz qilinadi. Ushbu tuzilmalardagi o'ziga xos neyrokimyoviy elementlar nafaqat mukofot nörotransmisyonda pasayish, balki ventral striatumda dopamin va opioid peptid funktsiyalarining kamayishi, shuningdek kortikotropinni chiqaruvchi omil (CRF) kabi kengaytirilgan amigdala . Barcha asosiy giyohvand moddalardan chuqur pul olish chegara qiymatini oshirish, tashvishlarga o'xshash javoblarni oshirish va amigdala markaziy yadroidagi CRF hujayralari darajasini oshiradi. CRF retseptorlari antagonistlari, shuningdek, giyohvandlik tufayli ishlab chiqarilgan ortiqcha preparatni to'sib qo'yishadi. Miya stressini bartaraf etish tizimi, o'tkir haddan tashqari giyohvand moddalarni iste'mol qilish orqali faollashtirilishi, takroriy tortishish vaqtida sezgir bo'lish, uzluksiz davom etmaslik va giyohvandlikning kompulsivligiga hissa qo'shish uchun faraz qilinadi. Kengaytirilgan amigdaladagi mushaklarning stress tizimlarining boshqa komponentlari CRF bilan o'zaro ta'sirlashib, negativ motivatsion holatga o'z ichiga oladi. Norepinefrin, dynorphin va nevropeptid Y. Muvaffaqiyatli funktsiyalarni yo'qotish va miya stress tizimlarini yig'ish kuchli neyrokimyoviy salbiy hissiy holatga asoslanib, salbiy kuchlanishni kamida qisman qaramlikning kompulsivligi uchun boshqaradi.

1.1. Motivatsiya, tortishish va raqib jarayon

Motivatsiya - bu "barcha hayvonlarning uyushgan faoliyatni ishlab chiqarishga moyilligi"Hebb, 1972) va bunday motivatsion vaziyatlar doimiy emas, balki vaqt o'tishi bilan farq qiladi. Wiklerning dastlabki ishi, qaramlik bilan bog'liq bo'lgan davlatlardagi o'zgarishlarning ahamiyatini ta'kidladi. Mavzularda "ochlik" yoki asosiy ehtiyoj va "morfin" ning asosiy ehtiyojni qondirish yoki qondirish kabi holatlarga ta'siri,Wikiler, 1952). Wikler o'ta kuchli sub'ektlarda ham (venoz opioid inyeksiyasini tomosha qilishda) ham ijobiy mustahkamlashni ta'kidlagan bo'lsa-da, qaramlik yangi qoniqarli manbai bo'lib, salbiy mustahkamlash (yuqorida qarang).

Motivatsiya g'oyasi Sulaymonning raqib jarayonining motivatsiya nazariyasi tomonidan temporal dinamika nuqtai nazaridan giyohvandlik, his-tuyg'ular yoki hissiy vaziyatlar bilan ajralib turardi. Sulaymon va Corbit (1974) geyonik, ta'sirchan yoki hissiy holatlarni boshlaganidan so'ng, markaziy asab tizimi tomonidan hediyelik tuyg'ularning qizg'inligini kamaytiradigan mexanizmlar bilan avtomatik ravishda modulyatsiya qilinadi. The a-jarayon ta'sirchan yoki hedonik odatiylikni (yoki bag'rikenglikni) o'z ichiga oladi b-jarayoni (afstinentsiya) ifodasi yoki hissiyotni o'z ichiga oladi. The a-jarayon giyohvand moddalarni iste'mol qilish ijobiy ta'sirlardan tashkil topgan, stimulyatsiyaning taqdimotidan ko'p vaqt o'tmay, kuchlanishning intensivligi, sifati va davomiyligi bilan chambarchas bog'liq va bag'rikenglikni ko'rsatadi. Buning aksincha b-jarayoni giyohvand moddalarni iste'mol qilishda keyin paydo bo'ladi a-jarayon negativ hedonik javoblardan iborat va boshlang'ichda asta-sekin, asimptotaga asta-sekin susayib, parchalanishiga olib boradigan sekin va ko'p marotaba ta'sir qilish bilan ortadi. Bu dissertatsiya, dushman jarayonining erta boshlanishi, miya mukofotlari va stress tizimidagi o'zgarishlarni aks ettirishidan boshlanadi va keyinchalik giyohvand moddalarni iste'mol qilishda kompulsivlikning asosiy sabablaridan biriga aylanadi.

Shunday qilib, surunkali dori yuborishdan so'ng siqib chiqarilish sindromining qaramligi yoki namoyon bo'lishi aniqlanadi motivatsion giyohvand moddalarga kirishga yo'l qo'yilganda salbiy hissiy holatning paydo bo'lishi (masalan, dysfiya, tashvish, noqulaylik) kabi qaramlikning o'ziga xos tomonlariKoob va Le Moal, 2001) emas, balki jismoniy qaramlik belgilari. Darhaqiqat, ba'zilari bunday salbiy ta'sir ko'rsatuvchi davlatning rivojlanishi giyohvandlikka bog'liq bo'lganidek, qaramlikni aniqlashi mumkinligini ta'kidlaydi:

"Preparatga, ob'ektga, rolga, faoliyatga yoki boshqa har qanday rag'batlantiruvchi manbaga qaramlik tushunchasi uning yo'qligida yuzaga kelgan salbiy ta'sirning muhim xususiyatini talab qiladi. O'ziga qaramlik darajasi engil noqulaylikdan haddan tashqari qayg'uga qadar bo'lgan bu salbiy ta'sir miqdori bilan tenglashtirilishi mumkin yoki uni dori, ob'ekt va boshqalar holda bajarish uchun zarur bo'lgan qiyinchilik yoki harakat miqdori bilan tenglashishi mumkin "(Russell, 1976).

Kokaning gijiona ta'siriga javoban tez o'tkir bardoshlik va raqibning jarayonga o'xshash ta'siri füme koka pastasini inson ishlaridaVan Dyke va Byck, 1982) (Shakl 1A). Sigareta chekishni boshlashdan so'ng, "yuqori" ning boshlanishi va jadalligi mashinadagi administratsiya yo'li bilan juda tezdir va tezkor bardoshlik namoyon bo'ladi. Kokainning sezilarli qon darajasiga qaramasdan, "yuqori" tezlik bilan pasayadi. Bundan ham qiziqroq narsa shundaki, inson subyektlari, aslida, keyinchalik "dysphoria" haqida xabar berib, yana kokainning yuqori qon darajalariga qaramasdan. Intravenöz kokain inson laboratoriyasida olib borilgan tadqiqotlar davomida tezda "tezda" tez o'sib boruvchi "past"Breiter va boshq., 1997) (Shakl 1B). Hayvon modellarida intravenöz kokainga o'z-o'zini boshqarish bilan, mukofot pasayishida bunday yuksalish tez boshlanadi va o'zini o'zi boshqarishning yagona sessiyasida kuzatilishi mumkin (Kenny va boshq., 2003) (Shakl 2), inson subyektiv ma'ruzalariga o'xshashligi bilan ajralib turadi. Ushbu natijalar kokainga uzoq muddatli kirishdan keyin miya mukofotining chegara darajasining ko'tarilishi kokainning o'z-o'zini boshqarishiga (masalan, qoldiq histeresise) uzoq muddatli maruziyet o'rtasida asosiy darajalariga qaytara olmaganligini ko'rsatib turibdi, shuning uchun "boshlang'ich" ICSS eshiklari. Ushbu ma'lumotlar narkotik giyohvandlikning geyonik allostaz modelini kuchli qo'llab-quvvatlovchi kokainning o'z-o'zini boshqarish tizimida miya vazifasini bartaraf etishga oid dalillarni keltirib chiqaradi.

 

Shakl 1

(A). Plazmadagi kokain kontsentratsiyasi nisbatan yuqori bo'lgan bo'lsa ham, kokain pastasini chekishgan eksperimental mavzulardagi disforik tuyg'ular kuzatildi. Disfori, tashvish, depressiya, ...

 

Shakl 2

Sichqoncha (n = 11) 10, 20, 40 va 80 qarshi kokainlarni (0.25 mg per inject) o'z-o'zini boshqarishiga ruxsat berilgan va intrakranial o'z-o'zidan ogohlantiruvchi mukofot chegara 15 min va 2, 24 va 48 soatlari oxiridan keyin o'lchandi. Har bir intravenöz giyoh o'z-o'zini boshqarish ...

O'tkir opioid va etanolni olib tashlash bilan shug'ullanadigan disfora kabi javoblarni ko'rsatadigan natijalar kuzatildi (Liu va Schulteis, 2004; Schulteis va Liu, 2006). Bu erda morfinni bir martalik in'ektsiyasidan so'ng naloksinni administratsiya qilish ICSS tomonidan o'lchagan yuqori marom limitini oshirdi va takroriy morfin va nalokson bilan bog'liq bo'lgan tortishish tajribasi ortib borayotgan eshiklarni ko'paytirdiLiu va Schulteis, 2004). Shunga o'xshash natijalar etanoldan (Schulteis va Liu, 2006) takrorlangan aktiv olib tashlashda kuzatildi.

Dori vositalarini surunkali iste'mol qilishni to'xtatish bilan bog'liq bo'lgan miya mukofotining vazifasini buzilish barcha giyohvandlik moddalarining keng tarqalgan elementidir. Surunkali giyohdan chiqarib yuborilish (Marku va Koob, 1991), amfetamin (Paterson va boshq., 2000), opioidlar (Schulteis va boshq., 1994), kannabinoidlar (Gardner va Vorel, 1998), nikotin (Epping-Jordan va boshq., 1998) va o'rganish (Schulteis va boshq., 1995), o'tkir abstinentlik davrida mukofot pasayishiga olib keladi va bu balandliklardan ba'zilari bir haftagacha davom etishi mumkin (Shakl 3). Ushbu kuzatishlar, raqib jarayonlari salbiy mustahkamlash mexanizmlari ishtirok etadigan kompulsivlikning bir jihati uchun sahnani o'rnatishi mumkinligi haqidagi gipotezasiga ishonch bag'ishlaydi.

 

Shakl 3

(A) Sichqon amigdalida mikroanaliz bilan aniqlangan CRF-immunoreaktivligi (CRF-L-IR) ustidan o'rganishning chiqarilishi oqibatlari. Dialysate muntazam 2-soatlar bilan muntazam ravishda o'zgarib turadigan to'rt soatlik 2 soatlik davrlarda to'plandi. To'rt misol davrlari javob berdi ...

Yaqinda raqib jarayonining nazariyasi neyrokimyoviy nuqtai nazardan giyohvandlikning neyrobiologiyasi sohalariga kengaytirildi. Miya motivatsion tizimlarining allostatik modeli turg'unlikdagi qaramlik bilan bog'liq bo'lgan turtki o'zgarishlarini tushuntirish uchun taklif qilingan (Koob va Le Moal 2001, 2008). Ushbu formulada, giyohvandlik miya mukofotlari / anti-mukofot mexanizmlarini ortib boruvchi drenajlashni takomillashtirish kabi tushunchalar bo'lib, bu dori vositalarini majburiy ishlatishga yordam beruvchi salbiy hissiy holatga olib keladi. Mukofot funktsiyasining an'anaviy homeostatik chegarasining bir qismi bo'lgan qarama-qarshi jarayonlar an'anaviy gomeostatik diapazonga qaytib kelmaydi. Ushbu qarama-qarshi jarayonlar ikkita mexanizm orqali vositachilik qilishni nazarda tutadi: tizim ichida neuroadaptatsiya va tizimlararo neyrokadastatlar (Koob va Bloom, 1988).

Tizim ichidagi neyroxadaptatsiya jarayonida "preparatga birlamchi uyali javob elementi preparatning ta'sirini bartaraf etish uchun o'zini moslashadi; Preparat yo'q bo'lib ketgach, qarshi ta'sirlarning davom etishi, uni qaytarib olishga javob beradi "(Koob va Bloom, 1988). Shunday qilib, tizim ichidagi neyroxodizatsiya muayyan mukofot tizimida molekulyar yoki hujayra o'zgarishi bo'lib, u nafaqa funktsiyasining pasayishiga olib keladigan giyohvandlik bilan bog'liq bo'lgan hedonik ishlov berishning haddan tashqari samaradorligini ta'minlashga imkon beradi.

Emotsional regulyatsiya tortish / salbiy ta'sir bosqichi, shuningdek, neyrokimyoviy tizimlar orasida giyohvand moddalarni iste'mol qilishning ijobiy samaradorligi bilan shug'ullanadiganlardan tashqari, tizimning surunkali faollashuvi natijasida ishga tushirilishi yoki tartibga solinishiKoob va Bloom, 1988). Shunday qilib, tizimaro neyroavtobatga olish jarayoni - boshqa elektronlar (sovg'aga qarshi devordagi) elektron tizimlar tomonidan ishga tushirilishi va boshqa funktsiyalarni cheklab qo'yishi mumkin. Ushbu tekshirishning maqsadi miya emotsional tizimlarida yuzaga keladigan neyrokodatsiyaviy o'zgarishlarni tahlil qilish va raqib jarayonlarini ishlab chiqaradigan neyrokimyoviy o'zgarishlarni hisobga olish va giyohvandlikning kompulsivligida asosiy rol o'ynash uchun faraz qilinganligini aniqlashdir.

1.2. Salbiy hissiy jihatdan o'xshash holatlarda o'lchanadigan giyohvandlikning kompulsiv turlarining hayvonot namunalari: tashvishga tushish, tashvishlarning hayvon modellari va mukofot chegara

Animal modellari tortish / salbiy ta'sir bosqichda giyohvand moddalarni surunkali iste'mol qilishdan o'zib ketish yoki o'z-o'zidan chiqarib yuborilishi, miya stimullash mukofotini qo'llash bilan mukofot chegara qiymatini ko'paytirishi (Marku va Koob, 1991; Schulteis va boshq., 1994, 1995; Epping-Jordan va boshq., 1998; Gardner va Vorel, 1998; Paterson va boshq., 2000) va anksiyete-ga o'xshash javoblarni oshiradi (ko'rib chiqish uchun qarang Shippenberg va Koob, 2002; Sanchis-Segura va Spanagel, 2006).

1.3. Preparatning giyohvand moddalarni iste'mol qilishning ko'payishi bilan belgilanadigan giyohvandlikning kompulsiv turlarining hayvonot modeli: uzoq muddatli kirish bilan dori o'z-o'zini boshqarishida kuchayish

Giyohvand moddalarni iste'mol qilishning chastotasi va intensivligining progressiv o'sishi giyohvandlikning rivojlanishini tavsiflovchi asosiy xulq-atvorli hodisalardan biri bo'lib, giyohvandlik mezonlari Ruhiy kasalliklar diagnostikasi va statistik qo'llanmasi: "Maqola tez-tez katta miqdordagi va uzoqroq muddat ichida mo'ljallangan bo'lishi kerak" (American Psychological Association, 1994). Giyohvand moddalardan giyohvand moddalarga qaramlikdan o'tishni modellashtirishni rejalashtiradigan ramka yaqinda hayvonlarning ichki tomirlarini o'zlashtiruvchi vositalaridan foydalanishga uzoq vaqt davomida kirishga ruxsat berilgan hayvon modellarida mavjud. Tarixiy jihatdan kokainning o'z-o'zini boshqarishning hayvonot modeli kundan-kunga barqaror xulq-atvorni o'rnatishni o'z ichiga oladi, bu esa o'tkir giyohni kuchaytiruvchi ta'sirlarining neyrofarmakologik va neyrobiologik asoslarini tadqiq etishga qaratilgan ichki inshootlardagi ma'lumotlarni ishonchli talqin qilish imkonini beradi. 1998 ga qadar, o'z-o'zini idora qilishdan so'ng, kalamushlar odatda kuniga 3 soat yoki undan kam kokainga kirishga ruxsat berildi va kunlik sessiyalar o'rtasida javob berishning yuqori darajadagi barqarorligini va nizomlarini o'rnatish uchun ruxsat berildi. Narkotik moddalarni suiiste'mol qilishning kuchli ta'sirini kuchaytirish uchun nevrologik substratlarni o'rganish uchun foydali paradigma bo'lgan.

Biroq, kalamushlarda intravenous kokainning o'z-o'zini boshqarishiga turli xil dori-darmonlarni qabul qilishning turli shakllarini keltirib chiqarishi mumkinligini o'rganish uchun, kalamushlarga kuniga 1 yoki 6 sutka ichish uchun o'z-o'zini boshqarish uchun kokainga ruxsat berildiAhmad va Koob, 1998). Bir soatlik kirish (qisqa muddatli kirish yoki shoshilinch foydalanish) orqali tomir ichidagi kokainga nisbatan past va barqaror qabul qilindi. Aksincha, 6-ga kokainga kirish (uzoq muddatli kirish yoki LgA) dori vositasini ishlab chiqaradi, ular kun sayin ortib boradi.Shakl 4). Sessiyaning dastlabki soatlarida kengaytirilgan kirish guruhida o'sishning kengayishi kuzatildi va barcha seans davomida muntazam ravishda iste'mol qilish va dozani samarali qilish funktsiyasidagi yuqoriga qarab siljish gepardning belgilangan nuqtasini oshirishni ko'rsatdi. Hayvonlarga turli dozadagi kokainga ruxsat berilganda, LgA va SF hayvonlari o'zlarining kokaina iste'molini titradi, ammo LgA kalamushlari sinovdan o'tgan har qanday dozada deyarli ikki barobar ko'proq kokainni o'z-o'zini boshqarishdi va bu shuningdek, belgilangan nuqtada yuqoriga ko'tarilgan hayvonlarda kokain mukofoti (Ahmad va Koob, 1999; Deroche-Gamonet va boshq., 2004; Mantsch va boshq., 2004). Eskalatsiya ham kokainga qarshi kurashishning progressiv nisbat jadvalidagi o'sish nuqtasi bilan bog'liq bo'lib, kokainni izlash uchun kuchli motivatsiya yoki kokain mukofotining samaradorligini oshiradi (Paterson va Marku, 2003; Wee va boshq., 2008). O'ziga qaram bo'lgan hayvonlarning o'z-o'zini boshqarish darajasining oshishi hozirda kokain, metamfetamin, nikotin, geroin va spirtli ichimliklar (Ahmad va boshq., 2000; Ahmad va Koob, 1998; Kitamura va boshq., 2006; O'Dell va boshq., 2004; Jorj va boshq., 2007) (Shakl 4). Ushbu model moyak mukofotining va qaramlikdagi kompulsivlikka olib keladigan stress tizimlarida raqib jarayonining o'zgarishlarining motivatsion ahamiyatini baholash uchun muhim element hisoblanadi. Kokainni dori vositasi sifatida kuchaytirish va rag'batlantirish ta'sirida shu kabi o'zgarishlar kengaytirilgan foydalanishdan keyin kuzatildi va kokainni mukofotlash uchun uchish-qo'zg'aluvchan modelida maqsadga erishish vaqtining kamayib borishi va kokainni keltirib chiqarganidan so'ng ortga qaytganligiDeroche va boshq., 1999). Umuman olganda, ushbu natijalar giyohvand moddalarni uzoq vaqt davomida foydalanishga jalb qilish preparatni izlashga bo'lgan qiziqishni o'zgartiradi. Ushbu takomillashtirilgan giyohvand moddalarni iste'mol qilish mukofoti yoki mukofotlar taqchilligi holatini sezgirlashni aks ettiradimi,Vezina, 2004), ammo miya mukofotlari va neurofarmakologik tadqiqotlar quyida keltirilgan, kengaytirilgan foydalanish vaqtida giyohvandlikning ko'payishiga olib keladigan mukofot defitsiti holatini belgilaydi.

 

Shakl 4

(A) Preparatning giyohvandlikning kokain iste'moliga ta'siri (o'rtacha ± SEM). 6 g uzoqlikda (LgA) kalamushlarda (n = 12), lekin 1-daqiqada qisqa ruxsatda (SSh) kalamushlarda (n = 12), jami kokainning umumiy miqdori sezilarli darajada o'sishiga boshlandi 5 (p <0.05; ...

Majburiy giyoh foydalanishni boshlash gipotezasini miya mukofotidagi homeostazda surunkali shikastlanish bilan birga olib boradi, bu dori vositasida dori-darmonlarni kengaytiruvchi hayvon modelida sinovdan o'tgan va miya stimulyatori uchun mukofot chegara o'lchovlari bilan birgalikda uzaytirildi. Vena ichiga yuborilgan hayvonlarga va kataroq ichakning o'z-o'zini boshqarishiga differensial kirishga ruxsat berish uzoq vaqt davomida erkin foydalanish guruhida (6 h, LgA) kokainning o'z-o'zini idoralarida kundan-kunga oshib boradi, lekin qisqa kirish guruhida (1 soat ; ShA). Kokaindan o'z-o'zini boshqarishning differensial ta'sirini LgA kalamushlarida bosqichma-bosqich oshirilgan, lekin o'z-o'zini boshqarish sessiyalarida SH yoki nazorat sichqonchalarida emas,Ahmad va boshq., 2002). Boshlang'ich saviyasidagi chegara qiymatining balandligi vaqtinchalik va kokain iste'molida ko'tarilish bilan juda bog'liqShakl 5). Mukofot darchalaridan keyingi seanslar sonining ko'tarilishi har bir keyingi o'zini o'zi boshqarish sessiyasining boshlanishiga qadar asosiy darajalariga qaytara olmadi va shu bilan nazorat darajasidan ko'proq bo'linib ketdi. Mukofot marshrutlarida progressiv yuksalish ilgari kuzatilgan giyoh iste'molining keskin oshishi bilan bog'liq edi. Ko'tarilganidan so'ng, aktiv giyohvandlik muammosi avvalgi darajadagi miya mukofotining samaradorligini oshirdi, ammo LgAda mutlaq miya sharafi miqdorini SHa faralar bilan taqqoslaganda (Ahmad va boshq., 2002). Shu kabi natijalarga yo'l to'sarlikdan foydalanishning kengaytirilishiKenny va boshq., 2006). Sichqoncha 23ga yo'l to'sarlik yo'lini to'sib qo'ydi, shuningdek, geroinni iste'mol qilishdagi o'sishga parallel ravishda mukofot ajrlariga vaqtga bog'liq bo'lgan o'sishni ko'rsatdiShakl 5).

 

Shakl 5

(A) Intrakraniyal o'z-o'zidan ogohlantiruvchi mukofot chegara qiymatlari va kokain iste'molining oshishi o'rtasidagi munosabatlar. (Chap) Asosiy ICSS eshiklaridagi foiz o'zgarishi. (O'ngda) Har bir sessiyaning dastlabki soatlarida erishilgan giyohlar soni. ...

2.1. Kompulsivlikning salbiy hissiy holati komponentiga o'z hissasini qo'shadigan tizim ichida neyroxoddastinglar

Elektr beyinini stimulyatsiya qilish yoki intrakranial o'z-o'zidan ogohlantirish miya mukofot tizimi faoliyatining o'lchovi va giyohvand moddalarni iste'mol qilishning keskin mustahkamlovchi ta'siri sifatida uzoq tarixga ega. Barcha giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish, keskin tarzda buyurilganda, miya stimullanishining eng yuqori chegara qiymatini kamaytirish (Kornetskiy va Espozito, 1979) va vaqtni belgilashda sarf-xarajatlarni chegirmalar bilan oshirish (yuqoriga qarang). Miya stimulyatsiyasi mukofoti miyada keng tarqalgan neyrokimyoviy jarayonni o'z ichiga oladi, ammo eng pastki chegaralar orqali aniqlangan eng nozik saytlar ventral tegmental maydonini bazal forebrain bilan bog'laydigan medial forebrain to'plamining traektoriyasini o'z ichiga oladi (Olds va Milner, 1954; Koob va uning hamkorlari, 1977). Dastlab, medial forebrain to'plamidagi ko'tarilgan monoamin tizimlarining roliga katta e'tibor qaratilgan bo'lsa-da, medial forebrain to'plamidagi boshqa nondopaminerjik tizimlar aniq rol o'ynaydi (Hernandez va boshq., 2006).

Surunkali dori ta'siriga chuqur kirib boradigan neyroxodializatsiyalar ichidagi nörotransmiter tizimlarining bir xil neyrokimyoviy ta'sirida, giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishning o'tkir kuchaytiruvchi ta'siriga taalluqli. E'tiborli gipoteza shuni anglatadiki, dopamin tizimlari narkomaniya siklining muhim bosqichlarida, masalan, olib tashlash va giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lmagan stimullar uchun motivatsiya kamayishiga olib keladi va suiiste'mol qilingan dorilarga nisbatan sezuvchanlikni kuchaytiradi (Melis va boshq., 2005). Mezolimbik dopamin tizimining faollashuvi uzoq vaqt davomida psixostimulyator dori-darmonlarning o'tkir mukofotlash xususiyatlari va boshqa dori-darmonlar (masalan,Koob, 1992; Di Chiara va Shimoliy, 1992; Nestler, 2005). Mezolimbik dopamin tizimidagi faoliyatning kamayishi va yadro akumbenslarida serotonerjik nörotransmissionda pasayish hayvonlarni o'rganishda giyohvand moddalarni olib tashlash jarayonida (Rossetti va boshq., 1992; Weiss va boshq., 1992, 1996). Dori-darmonga chalingan odamlarda kuzatuv ishlari izchil ravishda dopamin D sonida uzoq davom etgan pasayishlarni ko'rsatdi₂ giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchilarning retseptorlariVolkow va boshq., 2002). Bundan tashqari, giyoh zo'ravonlik qiluvchilar, ogohlantiruvchi dorilar bilan iqtisodiyot muammosi bilan javob sifatida dopamin salınımını kamaytiradi (Volkow va boshq., 1997; Martinez va boshq., 2007). Dopamin D miqdorida pasayadi₂ retseptorlari, dopaminergik faollik, kokain, nikotin va spirtli ichimliklar iste'molchilarining kamayishi bilan birga, mukofotlash davrlarining sezgirligini tabiiy nazorat qiluvchi organlar tomonidan rag'batlantirishga olib keladiMartin-Solch va boshq., 2001; Volkow va Fowler, 2000). Ushbu topilmalar mukofot tizimlarining dopamin komponentining tabiiy nazorat qiluvchilarga va giyohvand moddalarga qaram shaxslardagi boshqa dorilarga sezgirligini kamaytirishni nazarda tutadi.

Odamlarda psixostimulyatorning yo'qolishi charchoq, ruhiy tushkunlik va psikomotor retardatsiya bilan bog'liq bo'lib, hayvonlarda tabiiy foyda olish uchun ishlashni kamaytirish motivatsiyasi bilan bog'liq (Barr va Phillips, 1999) va lokomotor faollikni pasayishi (Pulvirenti va Koob, 1993), dopaminerjik funktsiyani kamaytirishi mumkin bo'lgan xatti-harakatlar. Amfetaminni tortib olish jarayonida jonivorlar shirin bir probirkaga progressiv nisbatlar jadvali bo'yicha javob berishning kamayib ketganligini ko'rsatdi va bu kam javob qaytarish dopamin qisman agonist tergurid (Orsini va boshqalar, 2001), past dopamin ohanglari psixostimulyatsiyani bartaraf etish bilan bog'liq motivatsion kamchiliklarga hissa qo'shishi mumkinligini ko'rsatmoqda.

Ushbu kontseptual doirada, tizim ichidagi boshqa neyroxoddastinglar yadro gabaritlarida retseptor transdüksiyon mexanizmlarining yuqori sezuvchanligini o'z ichiga oladi. Noqonuniy giyohvand moddalar hujayra ichidagi signalizatsiya yo'llari bilan bog'liq surunkali davolash bilan moslasha oladigan o'tkir retseptorlari harakatlariga ega. Adenilat siklaz, protein kinaz A, uslubiy adenosin monofosfat javob-elementli majburiy protein (CREB) va OPFB opioidlarni olib tashlash paytida kuzatilganSelf va do'stlari, 1995; Shaw-Lutchman va boshq., 2002; Nye va Nestler, 1996; Nestler, 2004). DFOSBning reaktsiyasi uzoq davom etadigan abstinentsiyaga uzaygan neuroadaptiv o'zgarishni ifodalash uchun faraz qilinadi (Nestler va Malenka, 2004).

2.2. Kompulsivlikning salbiy hissiy holati komponentiga hissa qo'shadigan neyroxoddastinglar orasida

Uyg'otuvchi-stress modulyatsiyasi bilan shug'ullanadigan miya neyroximyoviy tizimlari ham narkozning surunkali mavjudligini bartaraf etish va dori mavjud bo'lishiga qaramasdan normal funktsiyani tiklash uchun miya stress tizimlarining neyrokimyosida ishtirok etishi mumkin. Kortikotropinni chiqaruvchi omil (CRF) vositasida qo'llaniladigan gipotalamus-pituiter-adrenal eksa va miya stress tizimi barcha asosiy dori-darmonlarni qaramlik yoki suiiste'mol potentsiali bilan surunkali usulda qo'llash orqali, adrenokortikotropik gormon, kortikosteron va amigdala O'tkir otilish vaqtida CRF (Rivier va boshq., 1984; Merlo-Pich va uning hamkorlari, 1995; Koob va uning hamkorlari, 1994; Rasmussen va boshq., 2000; Zaytun va boshqalar, 2002; Delfs va boshq., 2000). Barcha giyohvand moddalarni iste'mol qilishdan o'ta olib tashlash, shuningdek, CRF antagonistlari tomonidan qaytarilishi mumkin bo'lgan xavfli yoki tashvishli holatni keltirib chiqarmoqda (quyida ko'rib chiqing).

Neyroanatomik shaxs kengaytirilgan amigdala (Heimer va Alheid, 1991), yuqorida ishlab chiqilgan tizim o'rtasidagi raqobat jarayonini ishlab chiqarish uchun hedonik ishlov berish tizimlari bilan miya arosat-stress tizimlarini birlashtirgan umumiy anatomik substratni ifodalash mumkin. Uzatilgan amigdala amigdala markaziy yadrosi, stria terminalisning yotoqli yadrosi va yadro gilamchalarini o'rta (qobiq) pastki qismida o'tish zonasidan iborat. Ushbu hududlarning har biri sitofizika va elektronlar o'xshashligiga ega (Heimer va Alheid, 1991). Kengroq amigdala bazolateral amigdala va hippokampus kabi limbik tuzilmalardan ko'plab afferentslarni oladi va ventral pallidumning medial qismiga va lateral gipotalamusga katta proektsiyani yuboradi va shunday qilib muayyan miya maydonlarini belgilaydi, bu esa klassik limbik (hissiy) ekstrapiramidali vosita tizimi bilanAlheid va boshq., 1995). Uzoq muddatli amigdala uzoq vaqtdan buyon faqat qo'rqinchli muhitdaLe Doux, 2000), shuningdek, og'riqni qayta ishlashning emotsional tarkibida (Neugebauer va boshq., 2004).

2.3. Narkotik moddalarni olib tashlashning yuqumli ogohlantiruvchi ta'sirlarini neyrofarmakologik tadqiqotlar

Chiqib ketishning oldini olish, asosan, opioidlar kontekstida (masalan,Hand va boshqalar, 1988; Stinus va boshq., 1990). Konditsionerlik holatidan farqli o'laroq, opioidlarga chikib ketish jarayonida muayyan muhitga ta'sir qiladigan kalamushlar, bu muhit va bardosh bo'lmagan muhit o'rtasida tanlov bilan ta'minlanganida, vaqtni qisqartirish sharoitida kamroq vaqt sarflaydi. Ushbu ogohlantiruvchi ta'sirlar 24 dan 16 haftagacha (Hand va boshqalar, 1988; Stinus va boshq., 1990, 2000). Bu joydan tashqariga chiqish opioidga bog'liqlikni uning namoyon qilishi uchun talab qilmaydi. Bunday uyushmalar hayvonlarning "detoksifikatsiya qilinganidan" keyin (masalan, morfin peletlari chiqarilgandan so'ng) paydo bo'ladi. Baldwin va Koob, 1993; Stinus va boshq., 2000). Bundan tashqari, opioidlarga bog'liq bo'lgan kalamushlarda nolokson dozalari bilan birga, bu erda somatik ajralib chiqish belgilari kuzatiladigan joydan ko'rish mumkin (Schulteis va boshq., 1994). Naloksonning o'ziga qaram bo'lmagan kalamushlarda o'zidan yuz o'girishga yo'l qo'ymasligiga qaramasdan, o'ziga xos kalamushlarda sezilarli darajada pasayish hosil qilish uchun zarur bo'lgan eshik dozasi (Hand va boshqalar, 1988). Ushbu yondoshuvdagi bir variant, morfinni o'tkir infektsiyadan keyin naloksonli in'ektsiyadan so'ng ishlab chiqarilgan joydan nafratlanishni o'rganishdir.

O'tkir opioidaga qaramlik opioid antagonistlari tomonidan bir dozani yoki opioid agonistni qisqa muddatli tatbiq qilishdan so'ng,Martin va Eades, 1964). Sichqoncha bitta morfin in'ektsiyasidan so'ng past dozda nalokson dozasi bilan chidamli ishonchli joyni ko'rsatishi mumkin.Azar va boshq., 2003). O'tkir opioidlarni olib tashlash, shuningdek, mukofot evaziga (masalan,Liu va Schulteis, 2004), Operativ javob berishdaSchulteis va boshq., 2003) va ko'tarilgan ortiqcha labirintada anksiyete kabi xatti-Zhang va Schulteis, 2008). Konditsioner joyni yo'qotish paradigmidan foydalanib, opioid qisman agonist buprenorfin dozasiga bog'liq holda oshqozondan chiqarib yuborilgan opiyoid chiqarib yuborilgan joyni kamaytiradi. CRFning tizimli usulini qo'llash₁ retseptorlari antagonisti va peptid CRF ning bevosita intraserebral tatbiqi₁/ CRF₂ antagonist ham opioidlarni olib tashlashni keltirib chiqaradigan joy aversiyalari (Stinus va boshq., 2005; Heinrichs va boshq., 1995). Funktsional noradrenergik antagonistlar opioidning olib tashlanishiga sabab bo'lgan joyni tashvishga (Delfs va boshq., 2000).

Giyohvand moddalarni yo'qotishning yana bir sababi dynorphin. Ko'pgina dalillar dinoferinning dopaminergik faollashuviga javoban yadroviy akkumbenlarda ko'payishi va dynorphin tizimlarining haddan tashqari samarasini dopaminergik funktsiyani kamaytirishi mumkinligini ko'rsatadi. k opioid agonistlari aversiv (Land va boshqalar, 2008; Pfeiffer va boshq., 1986) va kokain, opioid va o'rganishning chiqarilishi yadro gulxanlarida va / yoki amigdala (Spangler va boshq., 1993; Lindholm va boshq., 2000; Rattan va boshq., 1992).

2.4. Narkotiklarni olib tashlashning anksiyete kabi ta'sirlarini neyrofarmakologik tadqiqotlar

O'tkazilgan barcha asosiy dori-darmonlarni keskin ravishda olib tashlash va uzilishni to'xtatishning yana bir keng tarqalgan ta'siri xavotirga o'xshash javoblarning namoyon bo'lishidir. Hayvonlarning modellashuvlari, aktiv olib tashlash vaqtida barcha asosiy giyohvandlik moddalariga nisbatan anksiyete kabi javoblarni aniqladi. O'ziga qaram o'zgaruvchi odatda ochiq maydon yoki oshib ketgan ortiqcha labirent kabi yangi va / yoki ogohlantiruvchi stimulga yoki elektrlashtirilgan metall probni mudofaa qilish kabi jahlli ogohlantiruvchi faol javobga passiv javob. Kokainin takroriy qo'llanilishidan chiqarib tashlash, yuqori darajali ortiqcha labirent va mudofaa ko'mish meshida anksiyojenik javob hosil qiladi, ularning ikkalasi ham CRF antagonistlarini qo'llash orqali qaytariladi (Sarnyay va boshq., 1995; Basso va boshq., 1999). Opioidga qaramlikdagi chayqovli chikish ham anksiyete kabi ta'sirlarni keltirib chiqaradi (Schulteis va boshq., 1998; Xarris va Aston-Jones, 1993). Etanolni chiqarib tashlash, qorin bo'shlig'ida boshlang'ich suyuqliklarni CRF₁/ CRF₂ peptiderjik antagonistlar (Baldwin va boshq., 1991), kichik molekula CRF₁ antagonist (Knapp va boshqalar, 2004; Overstreet va boshq., 2004; Funk va boshq., 2007) va peptiderjik CRF ning intraerebral kiritilishi₁/ CRF₂ antigonistni amigdala ichiga (Rassnick va boshq., 1993). CRF antagonistlari intraserebroventrikulyar ravishda yoki sistematik tarzda surunkali o'rganishdan uzoq davom etadigan abstinentsiya vaqtida kuzatilgan stresslarga chidamli anksiyete o'xshash javoblarni bloklaydi (Breese va boshq., 2005; Valdez va boshq., 2003). CRF antagonistlarining ta'siri amigdala markaziy yadrosi uchun lokalizatsiya qilingan (Rassnick va boshq., 1993). Nikotindan olingan chayqovli chikarish xavotirga o'xshash javoblarni ishlab chiqaradi, ular CRF antagonistlari tomonidan ham qaytariladi (Tucci va boshq., 2003; Jorj va boshq., 2007).

3.1. Tizim ichidagi neyroxodizatsiya

Bir qator tadqiqotlar davomida, dopamin qisman agonistlari nafaqat psixostimulyatsiyani yo'qqa chiqarishni aks ettirish bilan birga, kengaytirilgan foydalanish bilan bog'liq psixostimulyar o'z-o'zini boshqarishning o'sishini blokirovka qilish uchun ham ko'rsatilmagan. Dopamin qisman agonistlari psostostimulyator dori-darmonlarni mustaqil ravishda cheklangan erkin foydalanishdagi paradigmalarga ta'sirini pasaytiradi (Izzo va boshq., 2001; Pulvirenti va boshq., 1998). Shu bilan birga, keng foydalanishga ega hayvonlar dopamin qisman agonistiga nisbatan sezgirlikni oshiradi (Wee va boshq., 2007). Uzoqdan kirish mumkin bo'lgan kalamushlar dopamin D ni qo'llashgan₂ qisman agonist dopamin antagonistlari bilan kuzatilgan natijalarga o'xshash dozaga javob berish funktsiyasining chap tomoniga o'tishni ko'rsatdi (Ahmad va Koob, 2004). Ushbu natijalar, dopamin qisman agonistlarining psixostimulyatsiyani yo'qqa chiqarishni ham o'zgartirishi kuzatilgani bilan birgalikda, dopamin ohangini yo'qotishning dori tashlashning motivatsion ta'siriga hissa qo'shishi mumkinligini ko'rsatadi.

Opioidga bog'liq bo'lgan opioid qisman agonist buprenorfin bilan o'xshash natijalar kuzatildi. Buprenorfin dozasi opioidlarga bog'liq bo'lgan kalamushlarda geroinni o'z-o'zini boshqarishini kamaytirdi (Chen va boshq., 2006).

3.2. Tizimli neyroxoddastinglar orasida

CRF antagonistlarining giyohvand moddalarni olib tashlashning anksiko-shunga o'xshash va aversivi motivatsion ta'sirini blokirovka qilish qobiliyati CRF antagonistlarini giyohvand moddalarga keng foydalanishning hayvon modellarida rag'batlantiruvchi ta'sirini taxmin qiladi. CRF antagonistlari giyohvand moddalarni o'z-o'zini boshqarish uchun kengaytirilgan foydalanish bilan bog'liq giyohvand moddalarning o'z-o'zini boshqarishini ko'paytirishni tanlab to'sib qo'ydi (Specio va boshq., 2008), nikotin (Jorj va boshq., 2007) va geroin (Greenwell va boshq., 2008a). CRF antagonistlari, shuningdek, o'ziga xos kalamushlarda etanolning o'z-o'zini boshqarishini kuchaytirdi (Funk va boshq., 2007) (2 stol).

 

2 stol

Kortikotropinni chiqarib yuboradigan omillarning o'ziga bog'liqligi.

CRFni boshqarish₁ antagonistlar kengaytirilgan foydalanish bilan bog'liq bo'lgan kokainning o'z-o'zini boshqarish tizimini muntazam ravishda qayta tikladi va bu teskari antagonist dozalarda bo'lgan, bu esa o'z-o'zidan qisqa muddatli erkin foydalanishni kamaytiradiganSpecio va boshq., 2008). Bu erda, 6 sutkada kokainga ruxsat berilgan kalamushlar vaqt o'tishi bilan kokain iste'mol qilinishining ko'payishini ko'rsatdi, 1 sichqoncha ruxsat berilgan kalamushlar barqaror bo'lib qoldi. Ikki xil CRF₁ antagonistlar uzoq davom etadigan erkin kalamushlarda kokainning o'z-o'zini boshqarishini blokirovkalashganda, qisqa muddatli kalamushlarda kokainning o'z-o'zini boshqarishini bloklaganSpecio va boshq., 2008).

Yuqorida ta'kidlab o'tilganidek, kengaytirilgan amigdalaning ayrim qismlarida CRF opioid ajralib chiqishni oldini olish uchun ta'sir qiladi. Selektiv CRF₁ antagonist antalarmin morfinga bog'liq kalamushlarda nalokson tomonidan ishlab chiqarilgan joyni to'sib qo'ydiStinus va boshq., 2005). CRF₁ knockout sichqonchalari opioidning chiqarib yuborilishiga shartli joyni ko'rsatolmadi va yadroli akumbensdagi dynorphin mRNA'sında opioid bilan indüklenen bir o'sish ko'rsatmadi (Contarino va Papaleo, 2005). CRF₁ antagonistlar shuningdek, geroinlarga bog'liq bo'lgan kalamushlarda kuzatilgan geroinni o'z-o'zini boshqarish tizimini kengaytirishni tanlagan holda blokladi (Greenwell va boshq., 2008a).

Bundan tashqari, yuqorida aytib o'tilganidek, surunkali nikotin moddasi bilan chikib ketishi natijasida, anksiyojenik ta'sirlarni keltirib chiqaradigan, CRF₁ retseptorlari antagonisti (Jorj va boshq., 2007) va CRF antagonisti tomonidan teskari qaytarilgan mukofot pasaytirilgan narxlarda (Bruijnzeel va boshq., 2007). Surunkali nikotinni chiqarib tashlash paytida hujayra ichi CRF ning amigdalida kuchayishi ko'rsatilgan (Jorj va boshq., 2007). Rivojlanish nuqtai nazaridan o'simliklar davrida nikotinga duch kelgan kattalar kalamushlarida CRF-ga o'xshash immunoreaktivlik kuzatildi va anksiyete shunga o'xshash fenotipga (Slawecki va boshq., 2005). CRFning tizimli usulini qo'llash₁ antagonist kengaytirilgan kirish (23 soatlik) hayvonlarni olib tashlash bilan bog'liq nikotinning o'z-o'zini boshqarishini kuchaytirdiJorj va boshq., 2007). Ushbu natijalar, kokain, geroin va nikotin qaramligidan kelib chiqadigan giyohvandlikning ko'payishiga olib keladigan yuqumli motivatsion ta'sirlarni rivojlantirishda bazal oldbardagi CRF ham muhim rol o'ynashi mumkinligini ko'rsatadi.

O'ziga qaramlikdagi XFFning motivatsion ta'sirining o'ziga xos dramatik misoli hayvonlarga qaram hayvonlarda etanol o'z-o'zini boshqarish modellarida kuzatilishi mumkin. Etanolni olish vaqtida ekra-qibtomatik CRF tizimlari hiperazolga aylanib, amigdala markaziy yadrosi ichidagi hujayra tashqari CRF va unga bog'liq kalamushlarning stria terminali yotoqlari yadrosiFunk va boshq., 2006; Merlo-Pich va uning hamkorlari, 1995; Zaytun va boshqalar, 2002). Miya KRF tizimlarining buzilishi nafaqat nafaqat anksiyete kabi xulq-atvorni, balki etanolni olib tashlash bilan bog'liq bo'lgan etanolli o'zlashtirishni ham kuchaytiradi. Ushbu gipotezani qo'llab-quvvatlaydigan - halqal CRF_9-41 va D-Phe CRF_12-41 (intraserbroventrikullar idorasi) qaram hayvonlarda etanolni o'z-o'zini boshqarishini kamaytiradi (Valdez va boshq., 2004). Surunkali etanol bug'ining takroriy sikllariga ta'sir etilishi, kaltsiylarda ham, o'tkir chikish paytida va uzoq davom etadigan utilizatsiya paytida (2 xaftalikdan so'ng o'tkir chikish) sezilarli darajada oshdi (O'Dell va boshq., 2004; Rimondini va boshq., 2002). CRF ning intraserebroventrikulyar boshqaruvi₁/ CRF₂ antagonist nafaqat o'tkir tortishish va uzoq davom etadigan abstinentsiya paytida o'z-o'zini boshqarish uchun o'rganishning kuchayib borishini kuchaytirdi (Valdez va boshq., 2004). To'g'ridan-to'g'ri amigdala markaziy yadrosi, CRF₁/ CRF₂ antagonist etanolga bog'liq sichqonlarda etanolni o'z-o'zini boshqarishini blokladi (Funk va boshq., 2006, 2007). Kichik-molekulyar CRFning tizimli in'ektsiyalari₁ antagonistlar, shuningdek, aktiv olib tashlash bilan bog'liq etanolningKnapp va boshqalar, 2004; Overstreet va boshq., 2004; Funk va boshq., 2007). Ushbu ma'lumotlar, birinchi navbatda, amigdala markaziy yadrosi ichida CRF uchun o'ziga qaramligi bilan bog'liq bo'lgan o'z-o'zini boshqarishning ortib borishi vositasida muhim rol o'ynaydi.

Kamroq rivojlangan bo'lsa-da, norepinefrin tizimlarining uzaygan amigdalaning salbiy motivatsion holatida roli va o'ziga qaramlik bilan bog'liq bo'lgan o'z-o'zini boshqarishning ortishi uchun dalillar mavjud. Norepinefrin funktsional antagonistlari (b₁ antagonist va a₂ agonist) stria terminalining yonalak yotoqli yadrosi ichiga tushiriladi.Delfs va boshq., 2000). Opioidni olib tashlashning motivatsion ta'siriga vositachilik qilishda norepinefrinning ta'siri ventral noradrenerjik tizimni o'z ichiga oladi. Ventral noradrenergik shamlardan zararlangan opioidlarning ajralib chiqishi natijasida paydo bo'lganDelfs va boshq., 2000), ammo norsotin-noderadenik to'plamning neyrotoksin 6-gidroksidopamin bilan lokus koeffitsientidan deyarli to'la-to'kilgan lezyonlari opioidning chiqarilishi natijasida hosil bo'lgan joyni to'sqinlik qila olmadi (Caille va boshq., 1999). Funktsional norepinefrin antagonistlari etanolga qaramlik bilan bog'liq bo'lgan ortiqcha dori vositasini bloklaydi (Walker va boshq., 2008), kokain (Wee va boshq., 2008) va opioidlar (Greenwell va boshq., 2008b). Ushbu ta'sirlarning aksariyati uchun odatiy nuqta - kengaytirilgan amigdala, ammo stria terminalisidagi yotoq nukleuslari darajasida. K opioid retseptorlari bilan bog'langan opioid peptid Dynorphin uzoq vaqt davomida psixostimulyator va opioidlarni surunkali iste'mol qilish bilan faollashuvini namoyon etganNestler, 2004; Koob, 2008) va k opioid agonistlari hayvonlar va odamlarda salbiy ta'sir ko'rsatadilar (Mucha va Herz, 1985; Pfeiffer va boshq., 1986). A k opioid antagonisti o'rganishning chiqarilishi va qo'shilib ketishi bilan bog'liq bo'lgan ortiqcha ichishni to'xtatadi (Walker va Koob, 2008). Dalillarning ko'rsatishicha, retseptorlarning faollashuvi CRF releatiniSong va Takemori, 1992), ammo oxirgi paytlarda ba'zilar, dinorfinning salbiy hissiy vaziyatlarni ishlab chiqarishdagi ta'sirini CRF tizimlarini faollashtirish orqaliLand va boshqalar, 2008).

Miya chidamliligining chaqirilishiga ta'sir qilishning dinamik tabiati markaziy asab tizimi CRF tizimlari va markaziy asab tizimining norepinefrin tizimlarining aniq ta'sirini ko'rsatadi. Ko'p darajadagi bosh va bazal oldinga qaraganda besleme sistemasi sifatida kontseptuallashtirilgan CRF norepinefrinni faollashtiradi va norepinefrin navbat bilan CRFKoob, 1999). Ko'pgina farmakologik, fiziologik va anatomik dalillar stressorlarga javob beradigan hududdagi CRF-norepinefrin ta'sirining muhim rolini qo'llab-quvvatlaydi (Valentino va boshq., 1991, 1993; Van Bockstaele va boshq., 1998). Shu bilan birga, norepinefrin shuningdek, gipotalamusning paraventrikulyar yadrosida CRFning tarqalishiniAlonso va boshq., 1986), stria terminalisidagi yotoq yadrosi va amigdala markaziy yadrosi. Bu kabi oziq-ovqat tizimlarida ekologik muammolarni bartaraf etish uchun organizmning ta'sirini safarbar qilish uchun kuchli funktsional ahamiyatga ega bo'lishi mumkin edi, ammo bunday mexanizm ayniqsa patologiyaga qarshiKoob, 1999).

Neyropeptid Y (NPY) amigdala uchun lokalizatsiya qilingan dramatik anksiolitik xususiyatlarga ega bo'lgan nevropeptiddir va TFHga zo'ravonlik qilishning salbiy motivatsion holatida qarshi ta'sirlarga ega bo'lishi mumkinligi taxmin qilinganHeilig va Koob, 2007). Amigdala markaziy yadroidagi NPYning faollashuvi surunkali o'rganish bilan bog'liq bo'lgan qaramlikning motivatsion tomonlarini bartaraf etishi mumkinligini ko'rsatadi. NPY administratsiyasi intraokentrokrovnik sifatida etanolga bog'liq bo'lgan giyohvand moddalarni iste'mol qilishning ko'payishini oldini oldi (Thorsell va boshq., 2005a, b). NPY ning to'g'ridan-to'g'ri amygdala markaziy yadrosiGilpin va boshq., 2008) va amigdala markaziy yadroidagi NPY ning virusli vektorli ifodalangan ifodasi ham etanolga bog'liq bo'lgan (masalan,Thorsell va boshq., 2007).

Shunday qilib, giyohvand moddalarni tezkor ravishda olib tashlash amygdala markaziy yadroidagi CRFni kuchaytiradi, bu kasallikning o'tkir tashvishga ta'siri va giyohvandlik bilan bog'liq giyohvand iste'molining ortishi (Shakl 6). O'tkir suyuqlik, shuningdek, nucleepinning akushtensidagi stria terminali va dinorfinning yotoq nukleusida norepinefrin chiqarishini kuchaytirishi mumkin, va har ikkisi ham bog'liqlik bilan bog'liq salbiy hissiy holatga olib kelishi mumkin. Amigdala markaziy yadroidagi NPYning ta'sirining kamayishi ham etanolga bog'liq bo'lgan xavotirga o'xshash holatga olib kelishi mumkin. Miya shikastlanishiga qarshi tizimlarni (CRF, norepinefrin, dinorfin) faollashtirish miya anti-stress tizimlarini (NPY) inaktivatsiyalash bilan birgalikda kengaytirilgan amigdalada kuchli hissiy regulyatsiyalarni keltirib chiqaradi. Ehtiyojni bartaraf etish kabi bunday tartibsizliklar o'zaro qarama-qarshiligini saqlab qolishga yordam beruvchi tizimlar o'rtasidagi raqobat jarayonlari uchun muhim hissa bo'lishi mumkin va uzoq davom etadigan davlat o'zgarishlarini uzoq davom etadigan holatga qo'yib qo'yadi.

 

Shakl 6

Neyrokimyoviy dori-darmonlarning suiiste'mollarning o'tkir musbat kuchaytiruvchi ta'siri va qaramlikning salbiy kuchayishi bilan bog'liq bo'lib, qaramlikda giyohvand moddalarni iste'mol qilishga bog'liq bo'lmagan giyohvandlikdan o'tish jarayonida qanday o'zgarganligi. Mukofotning asosiy elementlari ...

Muallif, bu maqolani tayyorlab qo'ygan ajoyib yordami uchun Maykl Arends va Mellani Santosga minnatdorchilik bildiradi. Tadqiqot Narkotiklarni suiiste'mol qilish milliy institutining DA06420, DA08459 va DA10072 spirtli ichimliklarni suiiste'mol qilish va spirtli ichimliklarni davolash milliy institutidan AA04043 va AA04398 milliy institutlari tomonidan, Milliy diabet va oshqozon-ichak kasalliklari instituti DK26741 tomonidan qo'llab-quvvatlandi. Tadqiqotlar, shuningdek, Pirsning Alkogolizm va Narkomaniya tadqiqotlari markazi tomonidan qo'llab-quvvatlandi. Bu Scripps Tadqiqot Institutidagi 19480 nashr.

Nashriyotdan voz kechish: Bu nashrga qabul qilingan qabul qilinmagan qo'lyozma faylining PDF-fayli. Mijozlarimizga xizmat sifatida biz qo'lyozmaning ushbu dastlabki versiyasini taqdim etmoqdamiz. Qo'lyozma nusxa ko'chirish, nusxa olish va uning yakuniy shaklida nashr etilishidan oldin tasdiqlangan hujjatlarni ko'rib chiqadi. Iltimos, ishlab chiqarish jarayonida kontentga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan xatolar aniqlanishi mumkin va jurnalga tegishli bo'lgan barcha qonuniy ogohlantirishlar tegishlidir.

1. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Marko A. Giyohvand allostazlari uchun neyrobiologik dalillar kokainning ko'tarilishiga bog'liq. Tabiiy neuroscience. 2002; 5: 625-626. [PubMed]
2. Ahmad SH, Koob GF. O'rtacha dan ortiqcha giyohvand iste'moliga o'tish: hedonik nuqtada o'zgarish. Ilmiy. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
3. Ahmad SH, Koob GF. Sichqonlarning eskalatsiyadan keyin kokainning o'z-o'zini boshqarish uchun belgilangan nuqtada uzoq vaqt davomida ko'payishi. Psixofarmakologiya. 1999; 146: 303-312. [PubMed]
4. Ahmad SH, Koob GF. Kaltsiylarda dopaminning antagonistiga javoban o'zgarish kokain iste'molini kuchaytiradi. Psixofarmakologiya. 2004; 172: 450-454. [PubMed]
5. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Giyohvand moddalarni narkomaniya bilan og'rigan, kalamushlarda geroinni qabul qilishda turtki bo'lgan. Neyropopsikofarmakologiya. 2000; 22: 413-421. [PubMed]
6. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA. Amigdala va amigdala kengaytirilgan. Paxinos G, muharriri. Rat asab tizimi. Academic Press; San-Diego: 1995. 495-578-sahif.
7. Allen TJ, Moeller TG, Rhoades HM, Cherek DR. Dabsovivlik va giyohvandlikka bog'liqlik tarixi. Dori va spirtli ichimliklarga qaramlik. 1998; 50: 137-145. [PubMed]
8. Alonso G, Szafarczyk A, Balmefrezol M, Assenmacher I. Sichqoncha ichida kortikotropinni chiqaruvchi gormon va vazopressinni chiqaruvchi paraventrikulyar yadrodagi parvosellular neyronlarning ventral noradrenergik to'plami tomonidan rag'batlantiruvchi nazorat qilish uchun immunokytokimyoviy dalillar. Miya tadqiqotlari. 1986; 397: 297-307. [PubMed]
9. Amerika Psixiatriya Assotsiatsiyasi. Ruhiy kasalliklar diagnostikasi va statistik qo'llanmasi. 4. Amerika psixiatriya matbuoti; Vashington shahar: 2000.
10. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Ju Y. Stria terminalisidagi yotoq nukleusi: opiat chiqarishda noradrenergik harakatlar uchun maqsadli sayt. In: McGinty JF, muharriri. Ventral Striatumdan kengaytirilgan Amigdalgacha: Nöropsikiyatrik va giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishning oqibatlari. Nyu-York Fanlar Akademiyasi; Nyu-York: 1999. 486-498-sahif. (seriyali sarlavha: Nyu-York Fanlar Akademiyasining Annals, vol 877) [PubMed]
11. Azar MR, Jones BC, Schulteis G. Shamollatilgan joylarni yo'q qilish - o'tkir opioidga bog'liqlikni va uni olib tashlashning juda sezgir indeksidir. Psixofarmakologiya. 2003; 170: 42-50. [PubMed]
12. Baldwin HA, Koob GF. Sichqoncha sharoitida konditsiyalangan opiatni olishning tezkor indüksiyasi. Neyropopsikofarmakologiya. 1993; 8: 15-21. [PubMed]
13. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF antagonisti issiqda o'rganishning chiqarilishiga "anksikogen" javob qaytaradi. Psixofarmakologiya. 1991; 103: 227-232. [PubMed]
14. Barr AM, Phillips AG. D-amfetaminga qayta-qayta ta'sir qilishdan so'ng qaytarib olish takomillashtirilgan kuchlanish jadvali bilan o'lchanadigan sukroz eritmasi uchun javob beradi. Psixofarmakologiya. 1999; 141: 99-106. [PubMed]
15. Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale Vt, Koob GF. Kortikotropinni chiqaruvchi omil antagonisti kaltsiylarda surunkali kokainga uchragan yuqori plyus-labirintalarda emas, balki mudofaaviy ko'mish paradigmasida "anksikogenik" ta'sirni kamaytiradi. Psixofarmakologiya. 1999; 145: 21-30. [PubMed]
16. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Oldindan ko'plab o'rganishning olib tashlanishi stressni keltirib chiqaradigan anksiyete kabi ishlarni kuchaytiradi: CRF₁- va benzodiazepin-retseptorlari antagonistlari va 5-HT_1a- retseptor agonisti. Neyropopsikofarmakologiya. 2005; 30: 1662-1669. [PMC bepul maqola] [PubMed]
17. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman Yil. Qo'qonning inson miyasi faoliyati va hissiyotiga ta'siri. Neyron. 1997; 19: 591-611. [PubMed]
18. Bruijnzeel AW, Marcinkiewcz C, Isaak S, Booth MM, Dennis DM, Gold MS. Buprenorfinni kalamushlarda fentanil chiqarishga ta'siri. Psixofarmakologiya. 2007; 191: 931-941. [PubMed]
19. Lokus keruleusidagi noradrenerjik neyronlarning umumiy neyrokimyoviy zaharlanishi, nalokson-cho'kindi yoki o'z-o'zidan paydo bo'ladigan opiatni olib tashlashni o'zgartirmaydi va u klonidinin opiylarni qaytarib olish qobiliyatiga ta'sir qilmaydi. . Farmakologiya va eksperimental terapevtikalar jurnali. 1999; 290: 881-892. [PubMed]
20. Chen SA, O'Dell L, Hoefer M, Greenwell TN, Zorrilla E.P., Koob GF. To'sarlik o'z-o'zini boshqarishiga cheklovsiz kirish: opiat qo'shadi mustaqil mustaqil motivatsion belgilar. Neyropopsikofarmakologiya. 2006; 31: 2692-2707. [corrigedum: 31, 2802] [PubMed]
21. Contarino A, Papaleo F. Kortikotropinni chiqaruvchi omil retseptorlari-1 yo'llari opiat etishmasligining salbiy ta'sirchanligini keltirib chiqaradi. Milliy fanlar akademiyasining ilmiy ishlari. 2005; 102: 18649-18654. [PMC bepul maqola] [PubMed]
22. Delfinlar JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalin ventral forebrinda, opiatning yo'qolishi natijasida yuzaga kelgan noxushliklar uchun juda muhimdir. Tabiat. 2000; 403: 430-434. [PubMed]
23. Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. Kokainning o'z-o'zini boshqarishi kalamushlarda preparatning motivatsion xususiyatlarini oshiradi. Evropa nevrologiya jurnali. 1999; 11: 2731-2736. [PubMed]
24. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Sichqonda giyohvandlikka o'xshash xatti-harakatlar uchun dalillar. Ilmiy. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
25. Di Xiara G, Shimoliy Ra. Opiatni suiiste'mol qilishning neyrobiologiyasi. Farmakologik fanlar bo'yicha tendentsiyalar. 1992; 13: 185-193. [PubMed]
26. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Marko A. Nikotin olish vaqtida miya mukofotini dramatik tarzda kamaytiradi. Tabiat. 1998; 393: 76-79. [PubMed]
27. Fillmore MT, Rush CR. Surunkali giyoh foydalanuvchilarida xatti-harakatlarning oldini olish. Dori va spirtli ichimliklarga qaramlik. 2002; 66: 265-273. [PubMed]
28. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Amigdala markaziy yadrosi ichida kortikotropinni chiqaruvchi omil orqaga tortilgan, o'rganishlarga bog'liq bo'lgan kalamushlarda o'z-o'zini boshqarishni kuchaytiradi. Neuroscience jurnali. 2006; 26: 11324-11332. [PubMed]
29. Funk CK, Zorrilla E.P., Lee MJ, Rays KC, Koob GF. Kortikotropinni chiqaruvchi omil 1 antagonistlari etanolga bog'liq sichqonlarda o'rganishning o'z-o'zini boshqarishini qay tarzda kamaytiradi. Biologik psixiatriya. 2007; 61: 78-86. [PMC bepul maqola] [PubMed]
30. Gardner EL, Vorel SR. Kannabinoidlarni etkazish va mukofot bilan bog'liq voqealar. Kasallikning neyrobiologiyasi. 1998; 5: 502-533. [PubMed]
31. Jorj O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla E.P., Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF₁ tizimning faollashuvi nikotinlarga bog'liq bo'lgan kalamushlarda nikotinni o'z-o'zidan qabul qilishning ortishi bilan bog'liq. Milliy fanlar akademiyasining ilmiy ishlari. 2007; 104: 17198-17203. [PMC bepul maqola] [PubMed]
32. Gilpin NW, Richardson HN, Lumeng L, Koob GF. Spirtli ichimliklarni iste'mol qiladigan spirtli ichimliklarni iste'mol qilish (R) va tashqariga chiqadigan Wistar kalamushlari. Alkogolizm: klinik va eksperimental tadqiqotlar; 2008. (matbuotda) [PMC bepul maqola] [PubMed]
33. Green L, Fristoe N, Myerson J. Vaqtincha diskontlash va kechiktirilgan natijalar o'rtasida tanlovning afzalligi. Ponomonik nashr va tahlil. 1994; 1: 383-389. [PubMed]
34. Greenwell TN, Funk CK, Cottone R, Richardson HN, Chen SA, Rays K, Lee MJ, Zorrilla E.P., Koob GF. Kortikotropinni chiqaruvchi omil-1 retseptorlari antagonistlari uzoq muddatli, ammo qisqa muddatga kirish mumkin bo'lmagan kalamushlarda geroinni o'z-o'zini boshqarishini kamaytiradi. Qo'shadi biologiyasi. Matbuotda 2008a. [PMC bepul maqola] [PubMed]
35. Greenwell TN, Walker BM, Cottone P, Zorrilla E.P., Koob GF. A₁ Adrenerjik retseptorlari antagonisti prazosin eritirinni eritmaga keng qo'llashi mumkin bo'lgan kalamushlarda o'z-o'zini boshqarish usulini kamaytiradi. Farmakologiya Biokimyo va o'zini tutish. Matbuotda 2008b. [PMC bepul maqola] [PubMed]
36. Qo'lning TH, Koob GF, Stinus L, Le Moal M. Opiat reseptorli blokadasining avterativ xususiyatlari: naif va morfinlarga bog'liq bo'lgan kalamushlarda faqat markaziy vositachilik uchun dalillar. Miya tadqiqotlari. 1988; 474: 364-368. [PubMed]
37. Harris GC, Aston-Jones G. B-Adrenergik antagonistlar kokain va morfinlarga bog'liq bo'lgan kalamushlarda tashvishlanishni kuchaytiradi. Psixofarmakologiya. 1993; 113: 131-136. [PubMed]
38. Hebb DO. Psixologiya darsligi. 3. WB Saunders; Filadelfiya: 1972.
39. Heilig M, Koob GF. Spirtli ichimliklarga qaramlikda kortikotropini chiqaradigan omil uchun muhim rol. Neyroxnologiyalarning tendentsiyalari. 2007; 30: 399-406. [PMC bepul maqola] [PubMed]
40. Heimer L, Alheid G. Bazal forebrain anatomiyasining jumbog'ini birlashtirmoqda. In: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, tahrirlovchisi. Bazal Forebrain: Anatomiyaning Funktsional Funktsiyasi. Plenum matbuot; Nyu-York: 1991. 1-42-sahif. (seriyali sarlavha: "Eksperimental tibbiyot va biologiyada taraqqiyot", vol 295)
41. Amigdaladagi kortikotropinni chiqaruvchi omillarni bostirish morfinning yo'q bo'lishining salbiy oqibatlarini yumshatadi. Behavioral farmakologiya. 1995; 6: 74-80. [PubMed]
42. Hernandez G, Xamdani S, Rajabiy X, Conover K, Styuart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Sichqoncha medial forebrain to'plamini uzaytiruvchi rag'batlantirish: neyrokimyoviy va xulq-atvor oqibatlari. Behavioral Nevrologiya. 2006; 120: 888-904. [PubMed]
43. Izzo E, Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. A dopamin qisman agonist va antagonist blok amfetaminning progressiv nisbatlar jadvali bo'yicha o'zini-o'zi boshqarish. Farmakologiya Biokimyo va o'zini tutish. 2001; 68: 701-708. [PubMed]
44. Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. Konditsionerlarning olib tashlanishi eroin iste'molini kamaytiradi va mukofotni sezuvchanligini kamaytiradi. Neuroscience jurnali. 2006; 26: 5894-5900. [PubMed]
45. Kenny PJ, Politsiya I, Koob GF, Markou A. Kam dozli kokainning o'z-o'zini boshqarish jarayoni vaqtincha kuchayadi, ammo yuqori dozadagi kokain kalamushlarda miya vazifasini doimiy ravishda kamaytiradi. Evropa nevrologiya jurnali. 2003; 17: 191-195. [PubMed]
46. Kitamura O, Wee S, Specio Yil, Koob GF, Pulvirenti L. Sichqonlarga metamfetaminning o'z-o'zini boshqarishini kuchaytirish: dozani ta'sirlash funktsiyasi. Psixofarmakologiya. 2006; 186: 48-53. [PubMed]
47. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumazenil va CRA1000 bloklari etanolning ajralishi oqibatida tashvishga tushgan. Spirtli ichimliklar. 2004; 32: 101-111. [PMC bepul maqola] [PubMed]
48. Koob GF. Favqulodda giyohvandlik vositalari: anatomiya, farmakologiya va mukofot yo'llarining vazifasi. Farmakologik fanlar bo'yicha tendentsiyalar. 1992; 13: 177-184. [PubMed]
49. Koob GF. Kortikotropinni chiqaruvchi omil, norepinefrin va stress. Biologik psixiatriya. 1999; 46: 1167-1180. [PubMed]
50. Koob GF. Narkobiznesning asabiylashish mexanizmlari: kengaytirilgan amigdala bo'yicha tadqiqotlar. Evropa neyropopsikofarmakologiyasi. 2003; 13: 442-452. [PubMed]
51. Koob GF. Motivatsiyaning allostatik ko'rinishi: psixopatologiyaning ta'siri. In: Bevins RA, Bardo MT, tahrirlovchisi. Giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishning etiologiyasidagi motivatsion omillar. Nebraska universiteti matbuoti; Linkoln shtati: 2004. 1-18-sahif. (ketma-ket sarlavha: Nebraska motivatsiyasi bo'yicha simpozium, vol 50)
52. Koob GF. Narkomaniyadagi miya shikastlanishi tizimining ahamiyati. Neyron. 2008; 59: 11-34. [PMC bepul maqola] [PubMed]
53. Koob GF, Bloom FE. Preparatning giyohvandlik va molekulyar mexanizmlari. Ilmiy. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
54. Koob GF, Heinrichs SC, Menzagi F, Pich EM, Britton KT. Kortikotropinni qoldiruvchi omil, stress va xulq. Neyroxnologiyalar bo'yicha seminar. 1994; 6: 221-229.
55. Koob GF, Le Moal M. Giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish: hedonik homeostatik drenajlash. Ilmiy. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
56. Koob GF, Le Moal M. Giyohvandlik, mukofotni regulyatsiya qilish va allostaz. Neyropopsikofarmakologiya. 2001; 24: 97-129. [PubMed]
57. Koob GF, Le Moal M. Mukofotni neyrokimyoviy va "giyohvandlik" ning "qorong'i tomoni". Tabiiy neuroscience. 2005; 8: 1442-1444. [PubMed]
58. Koob GF, Le Moal M. Addiction va miya antireprint tizimi. Psixologiya bo'yicha yillik tahlil. 2008; 59: 29-53. [PubMed]
59. Koob GF, Winger GD, Meyerhoff JL, Annau Z. D-amfetaminning forebrain va miya sopi lokuslarining bir vaqtda o'z-o'zini stimulyatsiya qilishiga ta'siri. Miya tadqiqotlari. 1977; 137: 109-126. [PubMed]
60. Kornetskiy S, Esposito RU. Euphorigenic dorilar: miyaning mukofot yo'llariga ta'siri. Federatsiya protsesslari. 1979; 38: 2473-2476. [PubMed]
61. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin S. Stressning disfori komponenti dynorphin kappa-opioid tizimining faollashuvi bilan kodlangan. Neuroscience jurnali. 2008; 28: 407-414. [PMC bepul maqola] [PubMed]
62. Le Doux JE. Miyadagi his-tuyg'ular davri. Neurosciencening yillik nashri. 2000; 23: 155-184. [PubMed]
63. Lindholm S, Ploj K, Fran J, Nylander I. Qayta o'rganish bilan olib borilgan tadkikotlar rat miyasida enkefalin va dynorphin to'qimalarining kontsentratsiyalarida qisqa va uzoq muddatli o'zgarishlarni keltirib chiqaradi. Spirtli ichimliklar. 2000; 22: 165-171. [PubMed]
64. Liu J., Schulteis G. Miya mukofotining taqchilligi o'tkir opioidlarga qaramlikdan nalokson bilan cho'kib ketish bilan birga keladi. Farmakologiya Biokimyo va o'zini tutish. 2004; 79: 101-108. [PubMed]
65. Logan GD, Schachar RJ, Tannock R. Dürtüsellik va inhibitör nazorat qilish. Psixologiya fanlari. 1997; 8: 60-64.
66. Mantsch JR, Yuferov V, Matiu-Kia AM, Xo A, Kreek MJ. Sichqonlarga o'z-o'zini boshqarish bo'yicha, kokain bilan bog'liq bo'lgan qayta tiklash va miya mRNA darajalariga yuqori va kam kokain dozalari kengaytirilgan foydalanish samaradorligi. Psixofarmakologiya. 2004; 175: 26-36. [PubMed]
67. Markou A, Koob GF. Kokaindan keyingi anhedoniya: giyoh moddalar olib tashlanishining hayvon modeli. Neyropopsikofarmakologiya. 1991; 4: 17-26. [PubMed]
68. Markou A, Koob GF. Mukofot o'lchovi sifatida intrakranial o'z-o'zidan ogohlantiruvchi chegara. In: Sahgal A, muharriri. Behavioral Nevrologiya: amaliy yondashuv. Vol. 2. IRL Press; Oksford: 1993. 93-115-sahif.
69. Martin WR, Eades CG. Surunkali o'murtqa itga o'tkir va surunkali jismoniy bog'liqlik bilan taqqoslash. Farmakologiya va eksperimental terapevtikalar jurnali. 1964; 146: 385-394. [PubMed]
70. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifshteyn M, Hwang DR, Broft A, Huang Y, Cooper Tb, Fischman MW, Kleber HD, Laruelle M. Amfetaminning dopamin salınması: giyoh bağımlılığında sezilarli darajada blunted o'z-o'zini boshqarish kokain. Amerika Psixiatriya Jurnali. 2007; 164: 622-629. [PubMed]
71. Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz V, Leenders KL. Sigaret chekadigan va sigareta qilmaganlar tomonidan mukofotni qayta ishlash bilan bog'liq miya aktivatsiyasining o'zgarishi: pozitron emissiya tomografiyasi. Tajribali miya tadqiqotlari. 2001; 139: 278-286. [PubMed]
72. McEwen BS. Allostaz va allostatik yuk: neyropopsikofarmakologiyaga ta'sir qiladi. Neyropopsikofarmakologiya. 2000; 22: 108-124. [PubMed]
73. Melis M, Spiga S, Diana M. Giyohvandlikning dopamin gipotezasi: hipodopaminerjik holat. Nörobiyologiyaning xalqaro sharhlari. 2005; 63: 101-154. [PubMed]
74. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Veysel F. Chidamlilik stresi va esansiyani chiqarib tashlash vaqtida uyqusiz kalamushlarning amigdalanida hujayraning kortikotropini chiqaradigan omillarga o'xshash immunoreaktivlik darajasini oshirish mikrodializ orqali. Neuroscience jurnali. 1995; 15: 5439-5447. [PubMed]
75. Moeller FG, Barratt ES, Dougherty DM, Schmitz JM, Swann AC. Dürtüselliğin psixiatrik tomonlari. Amerika Psixiatriya Jurnali. 2001; 158: 1783-1793. [PubMed]
76. Mucha RF, Herz A. Kappa va mu opioid retseptorlari agonistlarining motivatsion xususiyatlari joy va ta'mga ustunlik bilan ishlangan. Psixofarmakologiya. 1985; 86: 274-280. [PubMed]
77. Nestler EJ. Narkomaniyaga asoslangan uzoq muddatli plastisiyaning molekulyar asoslari. Tabiiy fikrlari Neuroscience. 2001; 2: 119-128. [PubMed]
78. Nestler EJ. Tarixiy tadqiqotlar: opiat va kokainning giyohvandlikning molekulyar va uyali mexanizmlari. Farmakologik fanlar bo'yicha tendentsiyalar. 2004; 25: 210-218. [PubMed]
79. Nestler EJ. Narkomaniya uchun umumiy molekulyar yo'l bormi? Tabiiy neuroscience. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
80. Nestler EJ, Malenka RC. Mustaqil miya. Ilmiy Amerika. 2004; 290: 78-85. [PubMed]
81. Neugebauer V, Li V, Bird GC, Xan XS. Amigdala va doimiy og'riq. Neuroscientist. 2004; 10: 221-234. [PubMed]
82. Nye X, Nestler EJ. Surunkali morfin bilan surunkali FOS bilan bog'liq antijenlerning kalamush miyada paydo bo'lishi. Molekulyar farmakologiya. 1996; 49: 636-645. [PubMed]
83. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Uzluksiz spirtli ichimliklarni bug'iga ta'sir qilishdan keyin spirtli ichimliklarni o'zlashtirish. Alkogolizm: klinik va eksperimental tadqiqotlar. 2004; 28: 1676-1682. [PubMed]
84. Olds J, Milner P. Sichqonning miya qismini va boshqa mintaqalarini elektr stimulyatsiyasi orqali ishlab chiqariladigan ijobiy birikma. Qiyosiy va fiziologik psixologiya jurnali. 1954; 47: 419-427. [PubMed]
85. Olivin MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Etanolning chiqarilishi va undan keyingi etanolni iste'mol qilish natijasida kamaytirish jarayonida stria terminalisidagi yotoq nukleusida hujayra tashqari CRF darajasini ko'tarish. Farmakologiya Biokimyo va o'zini tutish. 2002; 72: 213-220. [PubMed]
86. Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. Dopamin qisman agonistlarda kalamushlarda amfetaminni qaytaradi. Neyropopsikofarmakologiya. 2001; 25: 789-792. [PubMed]
87. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. CRF va CRF tomonidan ko'plab o'rganishning olib tashlanishi oqibatida tashvishga o'xshash xatti-harakatlarning modulatsiyasi₁ retseptorlari. Farmakologiya Biokimyo va o'zini tutish. 2004; 77: 405-413. [PMC bepul maqola] [PubMed]
88. Paterson NI, Marko A. Kokain iste'mol qilinishidan so'ng o'z-o'zini boshqarish uchun giyoh uchun motivatsiyani oshirdi. Neuroreport. 2003; 14: 2229-2232. [PubMed]
89. Paterson NI, Myers S, Marko A. Sichqonchalarda miya vazifasini bajarishda uzluksiz amfetaminni olib tashlashning samarasi. Psixofarmakologiya. 2000; 152: 440-446. [PubMed]
90. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. K opiate retseptorlari vositasida psixotomimesis. Ilmiy. 1986; 233: 774-776. [PubMed]
91. Pulvirenti L, Balducci C, Piercy M, Koob GF. Ichakdagi qisman dopamin agonist terguridni o'zboshimchalik bilan kokainga ta'sirini karakterizatsiya qilish. Farmakologiya va eksperimental terapevtikalar jurnali. 1998; 286: 1231-1238. [PubMed]
92. Pulvirenti L, Koob GF. Lisurid kalamushlarda surunkali intravenöz amfetaminning o'z-o'zini boshqarishidan chiqarib yuborishda psikomotor retardatsiyani pasaytiradi. Neyropopsikofarmakologiya. 1993; 8: 213-218. [PubMed]
93. Rachlin H, Yashil L. Kompilyatsiya, tanlov va o'zini o'zi boshqarish. Xatti-harakatni eksperimental tahlil qilish jurnali. 1972; 17: 15-22. [PMC bepul maqola] [PubMed]
94. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Surunkali kundalik o'rganish va olish: 1. Hipotalamo-pituiter-adrenal eksa uzoq muddatli o'zgarishlar. Alkogolizm: klinik va eksperimental tadqiqotlar. 2000; 24: 1836-1849. [PubMed]
95. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Amigdala markaziy yadrosiga kortikotropinni chiqaruvchi omil antagonistini mikroinjektsiya qilish, o'rganishning olib tashlanishiga anksikogen ta'sir ko'rsatadi. Miya tadqiqotlari. 1993; 605: 25-32. [PubMed]
96. Rattan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN. Ayrim miya hududlari, o'murtqa shpal, pituiter bez va immunoreaktiv dynorphin (1-13) darajalariga morfin tolerantlik qaramligidan va abstinens ta'sirining ratning periferik to'qimalari. Miya tadqiqotlari. 1992; 584: 207-212. [PubMed]
97. Rixter RM, Vayss F. Sichqoncha amigdala ichidagi CRV ning in Vivo jonli efirda o'zini o'zi boshqaruvchi farmakoda kokain chiqarish vaqtida ko'payadi. Sinaps. 1999; 32: 254-261. [PubMed]
98. Rimondini R, Arlinde S, Sommer V, Heilig M. Spirtli ichimliklarga ta'sir etuvchi spirtli ichimliklar ta'siridan so'ng, suyuq miyada ko'ngilli o'rganish iste'mol qilish va transkripsiyona regulyatsiyani uzoq vaqt davomida ko'paytirish. FASEB jurnali. 2002; 16: 27-35. [PubMed]
99. Rivier C, Bruhn T, Vale V. Sintezdagi gipotalamik-pituiter-adrenal eksa etanolning ta'siri: kortikotropin-chiqaruvchi omil (CRF) Farmakologiya va eksperimental terapiya jurnali. 1984; 229: 127-131. [PubMed]
100. Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Veyiss F. Kannobinoidlarni olib tashlash vaqtida limbik tizimda kortikotropinni chiqaruvchi omilni faollashtirishi. Ilmiy. 1997; 276: 2050-2054. [PubMed]
101. Rossetti ZL, Hmaydan Y, Gessa GL. Mezolimbik dopaminning ajralib chiqishi bilan belgilash: kalamushlarda o'rganish, morfin, kokain va amfetaminning umumiy xususiyatidir. Evropa farmakologiya jurnali. 1992; 221: 227-234. [PubMed]
102. Russell MAH. Mustaqillik nima? In: Edwards G, muharriri. Giyohvand moddalar va giyohvandlikka qaramlik. Lexington kitoblari; Lexington MA: 1976. 182-187-sahif.
103. Sanchis-Segura C, Spanagel R. Giyohvand moddalarni dori-darmonlarni takomillashtirish va kemiruvchilarda o'ziga xos xususiyatlarni baholash. Qo'shadi biologiyasi. 2006; 11: 2-38. [PubMed]
104. Sarnyay Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Miya kortikotropini chiqaruvchi omil kalamushlarda kokainni olib tashlash natijasida paydo bo'lgan "bezovtalanishli" xatti-harakatni keltirib chiqaradi. Miya tadqiqotlari. 1995; 675: 89-97. [PubMed]
105. Schulteis G, Marko A, Cole M, Koob G. Etonolning chiqarilishi natijasida olingan miya mukofotini kamaytirdi. Milliy fanlar akademiyasining ilmiy ishlari. 1995; 92: 5880-5884. [PMC bepul maqola] [PubMed]
106. Schulteis G, Marko A, Gold LH, Stinus L, Koob GF. Opiatni yo'qotishning bir nechta indekslarini naloksonga nisbatan nisbiy sezgirligi: miqdoriy doz-ta'sirli tahlil. Farmakologiya va eksperimental terapevtikalar jurnali. 1994; 271: 1391-1398. [PubMed]
107. Schulteis G, Morse AC, Liu J. Nalokson bilan qayta tajriba o'tkir morfin chiqarishni osonlashtiradi: o'tkir opioidlarga bog'liqlik sharoitida shamollash jarayonlari uchun potentsial rol. Farmakologiya Biokimyo va o'zini tutish. 2003; 76: 493-503. [PubMed]
108. Schulteis G, Yackey M, Risbrough V, Koob GF. Yuqori plazma-labirintida spontan va nalokson-chikarilgan opiyning ajralib chiqishining anksogen ta'siridagi ta'siri. Farmakologiya Biokimyo va o'zini tutish. 1998; 60: 727-731. [PubMed]
109. Self DW, McClenahan AW, Beitner-Johnson D, Terwilliger RZ, Nestler EJ. Go'daklar o'z-o'zini boshqarishiga javoban mezolimbik dopamin tizimidagi biokimyoviy moslashish. Sinaps. 1995; 21: 312-318. [PubMed]
110. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Bo'ron D, Nestler EJ. Naltreksonli-morfinlarni chiqarib tashlash paytida cAMP javob elementlari vositasida transkripsiyaning mintaqaviy va uyali xaritalash. Neuroscience jurnali. 2002; 22: 3663-3672. [PubMed]
111. Shippenberg TS, Koob GF. Giyohvandlik va alkogolizmning hayvon modellarida so'nggi yutuqlar. Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, tahrirlovchisi. Nöropsikofarmakologiya: taraqqiyotning beshinchi avlodi. Lippincott Williams va Wilkins; Filadelfiya: 2002. 1381-1397-sahif. 2002.
112. Slawecki CJ, Thorsell AK, Khoury AE, Mathe AA, Ehlers CL. O'smirlik davrida nikotinga duchor bo'lgan kattalar kalamushlarida CRF-shunga o'xshash va NPY-ga o'xshash immunoreaktivlikning ortishi: xavotirga o'xshash va depressiv-xarakterli munosabatda bo'lish. Neyropeptidlar. 2005; 39: 369-377. [PubMed]
113. Solomon RL, Corbit JD. Motivatsiya jarayonining raqib-jarayon nazariyasi: 1. Ta'sirning vaqtinchalik dinamikasi. Hissiy chiqishlar. 1974; 81: 119-145. [PubMed]
114. Song ZH, Takemori AE. Kortikotropin ajratib beruvchi omilni immunoreaktiv dynorphin A ning in vitro sichqon o'murtqa sindromidan chiqarishi bilan stimullash. Evropa farmakologiya jurnali. 1992; 222: 27-32. [PubMed]
115. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ. Binge "giyoh ilovasi rat kaudat-pitamenda doimiy prodynorphin mRNA o'sishini keltirib chiqaradi. Molekulyar miya tadqiqotlari. 1993; 19: 323-327. [PubMed]
116. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla E.P., Koob GF. CRF₁ retseptorlari antagonistlari kalamushlarda kuchaygan kokainni o'z-o'zini boshqarishini kuchaytiradi. Psixofarmakologiya. 2008; 196: 473-482. [PMC bepul maqola] [PubMed]
117. Sterling P, Eyer J. Allostasis: uyg'onish patologiyasini tushuntirish uchun yangi paradigma. In: Fisher S, Reason J, tahrirlovchisi. Hayotning al-kitobi stress, bilim va salomatlik. Jon Wiley; Chichester: 1988. 629-649-sahif.
118. Stinus L, Cador M, Zorrilla E.P., Koob GF. Buprenorfin va CRF1 antagonisti kalamushlarda opiat ajratishni keltirib chiqaradigan konditsioner joylarni sotib olishni blokirovka qiladi. Neyropopsikofarmakologiya. 2005; 30: 90-98. [PubMed]
119. Stinus L, Caille S, Koob GF. Olib tashlashni bekor qilish sababli 16 haftagacha davom etadi. Psixofarmakologiya. 2000; 149: 115-120. [PubMed]
120. Stinus L, Le Moal M, Koob GF. Nukleus akumbenslari va amigdala opiat etishmasligidan kelib chiqadigan ogohlantiruvchi ta'sirlar uchun mumkin substratlardir. Neuroscience. 1990; 37: 767-773. [PubMed]
121. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP. Virusli vektor bilan bog'langan amigdala NPY oshqozonida Wistar kalamushlarida takrorlanadigan yo'qotishlardan kelib chiqqan spirtli ichimliklar iste'moli ortadi. Miya. 2007; 130: 1330-1337. [PMC bepul maqola] [PubMed]
122. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Wistar kalamushlarida neuropeptid Y va kortikotropinni chiqaruvchi omilning etanol iste'mol qilishiga ta'siri: surunkali o'rganish bilan ta'sir qilish. Muvaffaqiyatli miya tadqiqotlari. 2005a; 161: 133-140. [PubMed]
123. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Neyopeptid Y ning etanol ta'siriga uchragan vistar kalamushlarida spirtli ichimliklarni iste'mol qilish bilan bog'liq ishtahani va iste'mol qilish xatti-harakatlariga ta'siri. Alkogolizm: klinik va eksperimental tadqiqotlar. 2005b; 29: 584-590. [PubMed]
124. Tucci S, Cheeta S, Seth R, Fayl Yil. Kortikotropinni chiqaruvchi omil antagonisti, a-spiral CRF_9-41, nikotinga bog'liq holda shartli, ammo kayfiyatingizni o'zgartiradi. Psixofarmakologiya. 2003; 167: 251-256. [PubMed]
125. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Kerakli kalamushlarda anksiyetonga o'xshash xatti-harakatlar va etanolning o'z-o'zini boshqarishini oshirish: kortikotropinni chiqaruvchi omil-2 retseptorlari faollashuvi orqali qayta tiklash. Alkogolizm: klinik va eksperimental tadqiqotlar. 2004; 28: 865-872. [PubMed]
126. Valdez GR, Zorrilla E.P., Roberts AJ, Koob GF. Kortikotropinni chiqaruvchi omilning antagonizmi uzoq davom etadigan etanolni saqlab qolish vaqtida kuzatiladigan stressga sezgirlikni kuchaytiradi. Spirtli ichimliklar. 2003; 29: 55-60. [PubMed]
127. Valentino RJ, Foote SL, Sahifa ME. Kortikotropinni chiqaruvchi omilni va stress ta'siridan noradrenergik vositachilikni integratsiyalashgan joy sifatida lokus koeruleus. In: Tache Y, Rivier C, tahrirlovchisi. Corticotropin-Releasing Factor va Cytokines: Stress Responidagi roli. Nyu-York Fanlar Akademiyasi; Nyu-York: 1993. 173-188-sahif. (seriyali sarlavha: Nyu-York Fanlar Akademiyasining Annals, vol 697) [PubMed]
128. Valentino RJ, Sahifa ME, Curtis AL. Gemodinamik stress bilan noradrenergik lokus keruleus neyronlarning faollashuvi kortikotropinni chiqaruvchi omilning mahalliy miqdori bilan bog'liq. Miya tadqiqotlari. 1991; 555: 25-34. [PubMed]
129. Van Bockstaele EJ, Colago EE, Valentino RJ. Amigdaloid kortikotropinni chiqaruvchi omil lokus kokorusli dendritlarni maqsad qiladi: emotsional va kognitiv bo'g'inlarni stress ta'sirini muvofiqlashtirish uchun substrat. Neyroendokrinologiya jurnali. 1998; 10: 743-757. [PubMed]
130. Van Dyke C, Byck R. Kokain. Ilmiy Amerika. 1982; 246: 128-141. [PubMed]
131. Vezina P. Midbrain dopamin neyron reaktivligining sezuvchanligi va psixomotor stimulyator dori-darmonlarni o'zlashtirishi. Neuroscience va Biobevavenvensional tadqiqotlar. 2004; 27: 827-839. [PubMed]
132. Volkow ND, Fowler JS. Qo'shadi, majburlash va kasallik kasalligi: orbitofrontal korteksning ishtiroki. Serebral Korteks. 2000; 10: 318-325. [PubMed]
133. Volkow ND, Fowler JS, Vang GJ. Dopaminning dori-darmonlarni kuchaytirish va odamlarda giyohvandlikdagi roli. Behavioral farmakologiya. 2002; 13: 355-366. [PubMed]
134. Volkow ND, Vang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Dezinfektsiyalangan kokainga bog'liq subklinikalarda striatal dopaminerjik ta'sirni kamaytirish. Tabiat. 1997; 386: 830-833. [PubMed]
135. Walker BM, Koob GF. K-opioid tizimlarining etanolga qaramlikdagi motivatsion rolining farmakologik dalili. Neyropopsikofarmakologiya. 2008; 33: 643-652. [PMC bepul maqola] [PubMed]
136. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind Ma, Koob GF. a₁-Noradrenerjik retseptorlari antagonizmi etanol uchun javob berishda asta-sekinlik bilan oshib boradi. Spirtli ichimliklar. 2008; 42: 91-97. [PMC bepul maqola] [PubMed]
137. Wee S, Mandyam CD, Lekic yassi, Koob GF. a₁- Uzoq muddatli kirish imkoniyatiga ega kalamushlarda kokain iste'mol qilish uchun motivatsiyani oshirishda Noradrenerjik tizimning roli. Evropa neyropopsikofarmakologiyasi. 2008; 18: 303-311. [PMC bepul maqola] [PubMed]
138. Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. Aripiprazolning ta'siri, qisman D₂ retseptorlari agonistiga uzoq muddatli kirish imkoniyatiga ega kalamushlarda metamfetaminning o'z-o'zini boshqarishini oshirishning tezligi haqida. Neyropopsikofarmakologiya. 2007; 32: 2238-2247. [PMC bepul maqola] [PubMed]
139. Vayss F, Marko A, Lorang MT, Koob GF. Nukleus akumbensidagi bazal hujayra dopamin miqdori chekkitilmaydigan erkin foydalanishdan so'ng kokainni olish vaqtida kamayadi. Miya tadqiqotlari. 1992; 593: 314-318. [PubMed]
140. Vayss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla E.P., Valdez GR, Ben-Kent O, Angeletti S, Rixter RR. Kompulsiv dori-darmonlar va relapslar: neyrokodatga olish, stress va konditsioner omillar. In: Quinones-Jenab V, muharriri. Qo'qon qo'shadi biologik asoslari. Nyu-York Fanlar Akademiyasi; Nyu-York: 2001. 1-26-sahif. (seriyali sarlavha: Nyu-York Fanlar Akademiyasining Annals, vol 937) [PubMed]
141. Vayss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. Etanolni o'z-o'zidan boshqarish aqlli dopaminda va qaram kalamushlarda 5-gidroksitriptaminning ajralib chiqishi bilan bog'liq kamchiliklarni tiklaydi. Neuroscience jurnali. 1996; 16: 3474-3485. [PubMed]
142. Vikler A. Empirik o'z-o'zini tartibga soluvchi retsidiviyadan morfinga to'g'ri keladigan bemorni psixodinamik tadqiq qilish. Psixiatrik chorakda. 1952; 26: 270-293. [PubMed]
143. Jang Z, Schulteis G. O'tkir morfinga qaramlikdan chiqarib tashlash yuqori plyus labirintasida anksiyete o'xshash xatti-harakatlari bilan birga keladi. Farmakologiya Biokimyo va o'zini tutish. 2008; 89: 392-403. [PMC bepul maqola] [PubMed]