Primatlardagi neyroimaging va dori-darmonlarni olish. (2011)

To'liq o'rganish

Psixofarmakologiya (Berl). 2011 Iyul; 216 (2): 153-71. Epub 2011 Mart 1.

Murnan KS, Howell LL.

mavhum

Mantiqiy asos

Neuroimaging texnikasi giyohvand moddalarni iste'mol qilish va odamlarda giyohvandlik kasalligini davolashning neyrobiologiyasini tushunishimizda muhim yutuqlarga erishdi. Neuroimaging yondashuvlari odamlar va laboratoriya hayvonlari bilan bog'liq bo'lgan narsalarni bog'laydigan kuchli tarjima usulini ta'minlaydi.

obyektiv

Ushbu maqolada neyroimaging usuli narkobiznesning neyrobiologik asoslarini tushunish uchun foydalidir va neyroimaging, neyroximyoviy va xatti-harakatlarning yakuniy nuqtalarida erishish mumkin bo'lgan yaqin muvofiqlikni belgiladi.

natijalar

Dopamin va serotonin tashuvchilar bilan dori ta'sirini o'rganish ning Vivo jonli ogohlantiruvchilarni suiiste'mol qilish bilan bog'liq bo'lgan ta'sirning farmakologik mexanizmlarini aniqladi. Neuroimaging keng tarqalgan limbik tizimni, jumladan, prefrontal korteks va oldingi singulatni aniqladi. Miya kimyosi va neyronal funktsiyalarni ichki, uzunlamasına baholashni o'tkazish qobiliyati dopamin D2 retseptorlari, monoamin transporterlari va surunkali dori ta'siriga bog'liq prefrontal metabolizmda uzoq muddatli o'zgarishlarni hujjatlashtirish bo'yicha harakatlarimizni kuchaytirdi. Dopamin funktsiyasini tartibga solish va mukofot tizimlarida ishtirok etadigan joylarda miya almashinuvi o'zgarishi dori-darmonli xatti-harakatlar, kognitiv kamchiliklar va davolanish bilan bog'liq.

Xulosa

Neyrokimyoviy usullarni qo'llash bo'yicha eksperimental dizaynlar dori-darmonlarni qabul qilishning yaxshi aniqlangan determinantlarini, jumladan, farmakokinetik masalalarni, mavzu tarixi va ekologik o'zgaruvchanlikni ko'rib chiqishi kerak. Ko'rib chiqilishi kerak bo'lgan metodologik masalalar orasida cheklangan molekulyar problar, miya faollashuvida neyrokimyoviy spesifiklikning etishmasligi va hayvonlarni tadqiq qilishda anestezikaning potentsial ta'siri ham mavjud. Shunga qaramasdan, bu integratsion yondashuvlar giyohvand moddalarni iste'mol qilish xatti-harakatlarini tushunish va giyohvandlikning oldini olish uchun muhim ahamiyatga ega bo'lishi kerak.

Kalit so'zlar: FET ko'rinishi, fMRI, o'z-o'zini boshqarish, miya qon oqimi, miya metabolizmi, dopamin, serotonin, stimulyatorlar, kokain, noinsiz primatlar

Kirish

50 yil mobaynida laboratoriya hayvonlarida dori-darmonlarni saqlashni davom ettirish mumkinligi ma'lum bo'ldi. Dastlabki tadqiqotlar morfinning opiatga bog'liq primatlardagi ta'sirini o'rgangan (Latays 1986; Spragg 1940; Tompson va Shuster 1964). O'sha paytda laboratoriya hayvonlarini dori-darmonlar bilan ta'minlash uchun jismoniy jihatdan qaramlik zarur edi va bu dori-darmonlarni yuqtirishni bekor qilish alomatlarini kamaytirish bilan davom ettirildi. Ammo, kashshof tadqiqotda, Deneau, Yanagita va Seevers (1969) nonsuqobga bog'liq rhesus maymunlari turli xil birikmalar, jumladan, morfin, kokain, etanol va kodeinning doimiy o'zini-o'zi boshqarishini qayd etdi. Ushbu dastlabki namoyish ko'p holatlarda keng ko'lamdagi dori-darmonlar bilan tasdiqlangan. Bundan tashqari, u laboratoriya hayvonlarida giyohvandlik xatti-harakatlarining kontseptualizatsiyasini inqilob qildi, chunki bu dori-darmonlarni qabul qilishni to'xtatib turishning oldini olish yoki yo'qotishning alomatlarini yo'q qilish kerakligini ko'rsatdi. Xulq-atvorni oziq-ovqat etkazib berish yoki to'xtatib turadigan stimulyatsiyalarni tugatish yo'li bilan tekshirishni o'rganish natijalari bilanKelleher va Morse 1968), dori-darmonlarni o'zlashtirishni kuchaytirish ta'siridan kelib chiqqan holda kontseptuallashtirildi. Preparatning dozasi, farmakokinetikasi va preparatning neyroximyosi, organizm tarixi, ekologik o'zgaruvchanlik va giyohvand moddalar bilan bog'liq subjektiv effektlar, shu jumladan, o'zgaruvchan majmualar tomonidan aniqlanadi.

Xulqli farmakologiya bilan birgalikda invaziv bo'lmagan neyroimaging texnikasi giyohvand moddalarni iste'mol qilish xatti-harakati va odamlarda giyohvandlik kasalligini davolash bo'yicha nevrologikani tushunishimizga sezilarli yutuqlarga erishdi. Neuroimaging yondashuvlari inson va laboratoriya hayvonlari bilan bog'liq bo'lgan narsalarni bog'laydigan kuchli translyatsion yondashuvni ta'minlovchi laboratoriya hayvonlari va inson subyektlarida bir xil texnikani qo'llashi mumkin bo'lgan aniq va noan'anaviy kuchga ega. Laboratoriya hayvonlari modeli surunkali giyohvand moddalarni iste'mol qilish bilan bog'liq bo'lgan neyrobiologik o'zgarishlarni aniqlashga yordam beradigan dastlabki dori-darmonli predmetlar va uzunlamasına dizaynlashuvlarni amalga oshirish orqali inson tadqiqotini to'ldiradi. Bundan tashqari, laboratoriya hayvonlardan foydalanish yuqori darajadagi eksperimental nazoratni va yaxshi hujjatlashtirilgan giyohvandlik tarixlarini nazarda tutadi, ularning ikkalasi ham inson subyektlari faoliyatida keng tarqalgan bo'lishi mumkin emas.

Noma'lum primat neyroanatomiyasi, dori javoblari va xulq-atvori boshqa laboratoriya hayvonlari modellariga nisbatan giyohvand moddalarni iste'mol qilishni o'rganishda neyroimagingdan foydalanish uchun turli afzalliklarga ega ekanligini ko'rsatadi. Striatum va prefrontal korteks kabi giyohvand moddalarni iste'mol qilishda muhim rol o'ynaydigan miya hududlari ichida tashkiliy tuzilma va ulanishlar primatlarga xos xususiyatlarga ega bo'lishi mumkin (XABAR 1986; Yangiliklar va Fudge 1997; Xaber va Knutson 2010; Yangiliklar va McFarland 1999). Ma'lum bo'lishicha, dopamin dorilarni qabul qilishda asosiy nörotransmiter bo'lib, kemiruvchilar va primatlar o'rtasida dopamin proektsiyalari bilan kortikal innervasyonlarda sezilarli farqlar mavjud (Berger va boshq. 1988; Yangiliklar va boshq. 2006). Kemiruvchilar bilan solishtirganda, inson bo'lmagan primatlar odamlarga o'xshash bo'lib, 3,4-metilendioksimetamfetamin (MDMA) (shu jumladan, bir nechta dori sinflarining farmakokinetikasi va metabolizmi)Banks va boshq. 2007; Weerts va boshq. 2007). Bundan tashqari, tasvirlash probalarining miya taqsimoti primatlar ichida ham bir xil heterojenlik namoyon qiladi, chunki taqqoslashlar buyurtmalar bo'yicha tuzilganida katta farqlar paydo bo'lishi mumkinYokoyama va boshq. 2010). Nihoyat, insonparvarlik qilmagan primatlar atrof-muhitning dori-darmon ta'sirining ta'siriga ta'sirini o'rganish uchun noyob imkoniyatlarni ta'minlaydigan murakkab ijtimoiy xatti-Morgan va boshq. 2002; Nader va Czoty 2005; Nader va boshq. 2008).

Bir nechta istisnolarsiz, noinsonik primatlardagi neyroimaging tadqiqotlari pozitron emissiya tomografiyasi (PET), bitta foton emissiya tomografiyasi (SPECT) yoki ishlab magnitli rezonans tomografiya (fMRI) ishlatilgan. Shunga ko'ra, ushbu metodlar joriy sharhning asosiy yo'nalishi bo'ladi. Tadqiqotchilar BUT va SPECT bilan yadro ko'rishni inson va inson bo'lmagan primat miyada yuqori talabga javob beruvchi dorilarning farmakokinetiologik ta'sirini aniqlash uchun foydalanganlar. Yangi radiotransferlarni ishlab chiqishda va tasvirlash tizimlarini kengaytirishda yadroviy dori vositalari texnikasi ning Vivo jonli nörotransmiter retseptorlari va tashuvchilarda ta'sirlarni o'z ichiga olgan neyroximyoviy ta'sirlar. Bundan tashqari, yaxshi ma'lum bo'lgan giyohvandlik tarixining uzoq muddatli neyrobiologik oqibatlarining hujjatlari giyohvandlikning patologiyasi va davolashga oid yangi tushunchalarga olib keldi. Yadroviy tibbiyot va fMRI metodlarini qo'llash orqali giyohvand moddalarni iste'mol qilish xulq-atvorining ekologik determinantlarini o'rganishda sezilarli muvaffaqiyatlarga erishildi. Bundan tashqari, ushbu metodlar giyohvand moddalar bilan bog'liq subjektiv effektlarning neurobiologiyasini tushunishimizga yordam berdi.

Farmakologik Ro'yxatdan

Neyroimaging texnikasi markaziy asab tizimi (CNS) funktsiyasi va dori-darmonlar bilan ishlaydigan neyron mexanizmlardagi dori ta'sirini tushunish uchun minimal invaziv yondashuvni ta'minlaydi. BUTR ko'rinishida qiziqish ligandlari beqaror atomik izotoplar bilan radiolabellanadi (qarang Fowler va boshq. 2007; Felps va Mazziotta 1985; Senda va boshq. 2002). Detektorli chiziqlar va kompyuter algoritmlari radiotracerning manbaini va konsentratsiyasini aks ettiradi. PET neyroimagingda foydalanish uchun ko'plab radiotranslyatorlar ishlab chiqildi ning Vivo jonli samarali dozalar, miya farmakokinetikasi va miya neyrokimyosini o'lchash. BUTRning boshqa yondashuvlarga nisbatan muhim afzalligi shundaki, radioaktiv moddalarning kimyoviy xususiyatlari farmakologik xususiyatlardagi minimal o'zgarishlar bilan funksiyaning o'rganilishiga imkon beradigan, unlabellanmagan liganddan sezilarli darajada farq qilmaydi. SPECT bir fotonni chiqaradigan turli xil radiotranslyatorlarni ishlatadigan tegishli yondashuv. Metodologik farqlar tufayli SPECTni ko'rish BUTRga qaraganda kamroq sezuvchanlik va pikselga ega bo'lib, u kamroq qo'llaniladi.

FMRIda funktsiya odatda kuchli statik magnit maydonlarni, kuchli va tez o'zgaruvchan magnit gradiyentlar va Fourier rekonstruktsiya metodlari yordamida o'rganiladi. qon oksigen darajasiga bog'liq bo'lgan (BOLD) kontrastni qo'llovchi fMRI tadqiqotlari gemodinamik va kislorod metabolizmasidagi fiziologik o'zgarishlar orqali neyronal funktsiyalarda eng ko'p qo'llaniladigan va o'zgaruvchan o'zgarishlardirFox 1988; Kwong 1992; Ogawa 1992). BUTR va SPECT bilan solishtirganda, fMRI miya faoliyatini aks ettirish uchun vaqtinchalik va mekansal piksellar sonini beradi, bu esa dori-darmonlar ta'siridan kelib chiqadigan ba'zi neyrobiologik o'zgarishlarni aniqroq o'lchash imkonini beradi. Dori-darmonlarni tasvirlash jarayoni dori vositasini qo'llashda tasvirlash texnikasidan foydalanish deb ta'riflanadi va shunga muvofiq giyohvand moddalarning noqonuniy ta'sirini o'rganish uchun qo'llaniladi. Primatlardagi neyroimagingdan foydalangan giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish bo'yicha tadqiqotlarning aksariyati kokain va shunga o'xshash ogohlantiruvchilarga qaratilgan. Shunga ko'ra, ushbu tekshiruv shafqatsiz ogohlantiruvchilarga qaratiladi.

Farmakokinetikasi

Preparatning farmakokinetik xususiyatlari giyohvand moddalarni iste'mol qilish xatti-harakatining muhim omilidir. Ushbu yo'lning tezkor farmakokinetikasi sababli, dori-darmonlar xatti-harakatlari odatda laboratoriya hayvonlarida organizmning xatti-harakatiga bog'liq bo'lgan intravenöz preparat infuziyalari orqali o'rganiladi. Preparatning vaqtini tartibga solishning sodda va oddiy usuli preparatning inflyatsiya darajasini o'zgartirishdir. Bunday tadqiqotlar natijasida infuziya miqdoridagi o'zgarishlar dori-darmonlar xatti-harakatlarini sezilarli darajada o'zgartiradi. Juda misolli misolda rhesus maymunlariga turli seanslardagi turli infuziya stavkalarida kokainning o'z-o'zini boshqarishiga ruxsat berildi. Infuziya darajasi susayganligi sababli giyohvandlik bilan bog'liq xatti-harakatlar monotonik tarzda kamaydi. Achinarlisi shundaki, eng kam infuziya darajasi, boshqa infuzion stavkalarda dori-darmonli xatti-harakatni davom ettiradigan kokainning dozasi endi bunday qilmadi. Boshqacha qilib aytganda, ushbu infuziya nisbati bo'yicha, bu kokain dozasi endi takomillashtirilmagan (Panlilio va boshq. 1998). Shu kabi topilmalar ham maymunlarda (Woolverton va Wang 2004) va inson subyektlari (Abreu va boshq. 2001; Marsch va boshq. 2001; Nelson va boshq. 2006).

Infuziya darajasida o'zgarishlarni o'rganib chiqadigan tadqiqotlar bilan bir qatorda, dori-darmonlar ta'sirining determinanti sifatida farmakokinetika ham dori ta'sirini o'z vaqtida turli xil harakatlar kurslari bilan taqqoslash yo'li bilan aniqlangan. Shu maqsadda, nörokimyasal va farmakokinetik ta'sir jihatidan turli xil kokainin bir necha feniltropan analogları ishlab chiqildi. Nörokimyoviy ta'sirlar kokainga moslashganida, ammo farmakokinetik o'zgaruvchilar farq qilganda, maymunlarning o'zini o'zi boshqaradigan dori-darmonlari ancha pastroq bo'lgan va giyohvanddan kamroq miqdorda giyohga nisbatan ancha uzoq muddatli ta'sirlardanHowell va boshq. 2007; Howell va boshq. 2000; Lindsey va boshq. 2004; Wilcox va boshq. 2002). Dori biotizimini va kinetikasini neyroimajirovkalash PET kokain va unga aloqador stimulyatorlarning ta'sir mexanizmini yaxshiroq tushunishga yordam berdi. Dastlabki tadkikotda anesteziklangan chaqaloqlarning miyasida kokain ulashuvining tarqalishiga e'tibor qaratildi [¹¹C] - taqib qo'yilgan kokain (Fowler va boshq. 1989). Kokain ulanishi heterojendi, lekin dopamin taşıyıcı (DAT) boy striatal hududlari uchun ba'zi bir seçicilik ko'rsatdi. Natrepinfrin transporter (NET) yoki serotonin tashuvchilar (SERT) inhibitörleri tomonidan emas, balki, giyoh va DAT inhibitörlerinin farmakolojik dozlarıyla old davolash bilan striatal kokain ulanadi. Inson subyektlari bilan to'g'ridan-to'g'ri taqqoslashlar, striatumdagi eng yuqori kontsentratsiyaga ega bo'lgan ulanishning o'xshash taqsimlanishini ko'rsatdi. Keyinchalik o'tkazilgan tadqiqotlar [¹¹C] - taqib qo'yilgan kokain va metilfenidat (Volkow va boshq. 1995). Eng muhimi, giyohvand moddalar bilan kasallangan VAS va "striatal qabul qilishning vaqt-kursi" ga nisbatan "yuqori"Volkow va boshq. 1997a). Keyinchalik olib borilgan tadqiqotlar DKKning ichish darajasini kokain bilan taqqoslagan orqali turli yo'nalishlarda (Volkow va boshq. 2000). Garchi DATning barcha joylarida ham shunga o'xshash usullar qo'llanilgan bo'lsa-da, eng tezkor ta'sir ko'rsatadigan fokalangan kokainga VASda "yuqori" deb hisoblangan intranazal kokaindan ko'ra ko'proq o'z ta'sirini ko'rsatdi va yana subkutivik jihatdan farmakokinetik omillarning ahamiyatini ta'kidladi giyoh ta'sirlari. Umuman olganda, ushbu tadqiqotlar miyaning tarqalishi va dori kineti- kasi neyrokimyoviy va sub'ektiv ta'sirlar, shu jumladan, giyohvand moddalarni qabul qilish xatti-harakatining asosiy determinantlarini bashorat qilmoqda.

So'nggi paytlarda, metamfetamin miya farmakokinetiği, anestezi qilingan babunlarda kokainle karşılaştırıldı [¹¹C] -bo'llangan d-metamfetamin va (-) kokain (Fowler va boshq. 2007). Natijalar shuni ko'rsatdiki, metamfetaminning kokainga qaraganda asta-sekin kesilishi uning uzoq muddatli ogohlantiruvchi ta'siriga ta'sir ko'rsatdi. Nihoyat, bir nechta kokain analoglarining mustahkamlovchi ta'siri [¹¹C] - uyg'un rhesus maymunchalaridagi dori-darmonlarKimmel va boshq. 2008). Kokain analoglari ishonchli tarzda o'z-o'zidan tatbiq etilgan, ammo javob berish darajasi odatdagidek giyoh moddalaridan kam bo'lgan. Eng muhimi, vaqtning tepalikka tushib qolishi bilan [¹¹C] - plyonkada dori-darmonlar va iv infuziyalarning eng yuqori miqdori olingan, shuning uchun tezroq boshlanadigan dorilar asta-sekin boshlangan dori-darmonlarga nisbatan ko'proq javob berish darajasini oldi. Miya ichidagi giyohvand moddalarni qabul qilishning vaqt-kursi va kaudatdagi hujayra dopaminidagi preparatning oshib borishi bilanCzoty va boshq. 2002; Ginsburg va boshq. 2005; Kimmel va boshq. 2008; Kimmel va boshq. 2007). Ushbu tadqiqotlar biologik taqsimot va kinetikaning PET o'lchovlari giyohvand moddalarni giyohvand moddalarni iste'mol qilish va predmetlar o'rtasida to'g'ridan to'g'ri prognoz qilishini aniq ko'rsatib turibdi. Biroq, bu tadqiqotlar faqat stimulyatorlarning ta'sirini o'rganib chiqqani uchun, ushbu metodlar boshqa dori-darmonlarga qo'llanilganda foydali bo'lishi mumkinligi aniqlanmagan.

Neyroximiya

Dori-darmonli xatti-harakatlarning yana bir muhim belgisi - bu o'rganilayotgan dorilarning asosiy neyrokimyosi. Umuman olganda, turli ogohlantirishlar orqali xatti-harakatlarni kuchaytirish nörotransmiter dopamin bilan bog'liq. Psikomotor stimulyatorlarning ta'sirini o'rganish bo'yicha eng keng tarqalgan ishlarning birida o'z-o'zidan qo'llaniladigan bir qator kokain analoglari va ularning DAT (masalan,Ritz va boshq. 1989). Ushbu tadqiqot selektiv DAT inhibitörlerinin ijobiy nazorat qiluvchi (masalan,Wilcox va boshq. 2002). Eng muhimi, bu ma'lumotlar SERT yoki NETning selektiv inhibitörlerinin ta'siri bilan keskin farq qiladi, chunki bu birikmalar laboratoriya hayvonlari tomonidan o'zini o'zi boshqarishi mumkin emas va ular sezilarli darajada zo'ravonlik bilan bog'liq majburiyatlarniHowell 2008; Howell va Byrd 1995).

Inson subyektlarida inson bo'lmagan primatlardan olingan ma'lumotlarga muvofiq, dopamin ham dori olishga bog'liqdir. Ushbu tadqiqotlar, asosan, neyrokimyoviy usullar yordamida o'tkazildi va natijalarning aksariyati noinsonik primatlarda o'tkazilgan preklinik tadqiqotlar bilan chambarchas bog'liqdir. Misol uchun, sub'ektlar o'rtasida kokainning subyektiv ta'siri (Volkow va boshq. 1997a) yoki metilfenidat (Volkow va boshq. 1999b) DATni to'ldirish bilan bog'liq. Shunga ko'ra, insoniy bo'lmagan va inson primatlarında, dopaminerjik tizim, giyohvandlik xatti-harakatlariga chambarchas bog'liq. Shunga qaramasdan, boshqa tizimlar, xususan, serotonerjik va glutamaterjik tizimlar ham giyohvand moddalar bilan bog'liq xatti-harakatlarda asosiy rollarni o'ynashi mumkinBubar va Cunningham 2006; Howell and Murnane 2008; Kalivas va O'Brien 2008; Kalivas va Volkow 2005).

PET neyroimaging ko'pincha dori ta'sirini xarakterli ta'sirga bog'liq protein maqsadlari bilan xarakterlash uchun ishlatilgan. Misol uchun, Rhesus maymunchalarida PET ko'rsatish [¹⁸F] -FECNT, DAT selektiv radioligand, FECNTning kokainga sezgir ulanish joyini belgilaganligini ko'rsatdi. Bundan tashqari, dori qabul qilishda giyohvand doza muhimligini hisobga olgan holda, yuqori darajada DAT bo'shlig'ini ishlab chiqaradigan giyohvandlik dozalari xatti-harakatlar ta'siri uchunVotaw va boshq. 2002). Shunga o'xshab, DAT'ning katta miqdorini va kuchli ta'sirini kuchaytiruvchi lokal anesteziya dozalari o'rtasidagi munosabatlar rhesus maymunlarida (Wilcox va boshq. 2005). IV dori bilan ta'minlanganlikning ikkinchi darajali rejasi ostida tepalikning javob darajasini saqlaydigan dimetokain dozalari 66-82% oralig'ida DAT bo'shlig'ini hosil qildi. Ushbu qadriyatlar insonning BUTRni tadqiq qilish natijalari bilan juda mos keladi, bu esa DAT bo'shlig'ining 60-77% oralig'ida kokain dozalari orasida ekanligini ko'rsatdi.Volkow va boshq., 1997). Ular shuningdek, Rhesus maymunlarida PET-tasvirlash ma'lumotlariga mos keladi, bu esa 65-76% oralig'ida kokain DAT bo'shlig'ini tepalikdagi javob darajalarigaWilcox va boshq. 2002).

Dimetokaindan farqli o'laroq, marginal mustahkamlovchi ta'sirlarning oldingi hisobotlariga muvofiq (Ford va Balster 1977; Johanson 1980; Wilcox va boshq. 1999; Woolverton 1995), prokain o'z-o'zini boshqarish jarayonida samarasiz bo'lib, 10-41% (Wilcox va boshq. 2005). Biroq, preparatdan qat'i nazar, ning Vivo jonli mikrodializning kuchaytiruvchi ta'sirlari va DAT bo'shlig'ining hujayra dopaminidagi giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan o'sishlari bilan chambarchas bog'liqligini ko'rsatdi. Ushbu tadqiqotlar, ayniqsa, monoamin transporterlari bilan bog'liq bo'lgani uchun, dori-darmonlar bilan bog'liq harakatlarning asosiy mexanizmlarini bartaraf etish uchun BUTR-ning tasvirini kuchaytirishni ko'rsatib berdi va ular insoniy bo'lmagan primatlarda BUTR-ning tasvirlash xususiyatining foydaliligini ta'kidladilar. Giyohvand moddalarni iste'mol qilishning ma'lum bo'lgan determinantlari va neyroimaging ishlarining natijalari o'rtasidagi munosabatni namoyish qilish uchun 1 stol. Ushbu topilmalarga muvofiq, so'nggi paytlarda datning qon sathi mos keladigan metilfenidat bilan rezus maymun va odamlar o'rtasida juda mos kelishini ko'rsatdi (Wilcox va boshq. 2008).

Dori-darmonli xatti-harakatlarning ma'lum determinantlari va insoniy bo'lmagan primatlar va odamlarda neyroimaging tadqiqotlarining natijalari

PET neyroimaging ham boshqa stimulyatorlarning oqsillarni bo'shlig'ini o'rganish uchun ishlatilgan. Misol uchun, yaqin vaqtgacha DAT modifikatsiyasini uyg'otuvchi dori modafinilining qiziqishlariga ta'sirida roli yaxshi hujjatlashmagan. Dori vositasida subyektiv ta'sirlarning ahamiyatiga muvofiq, bir qator klinik tadqiqotlar modafinilning kokainga bog'liqlikni davolashda klinik natijalarini yaxshilashi va iste'mol qilishning o'ziga xosligi va kokainga sabab bo'lgan eforiya (Anderson va boshq. 2009; Dackis va boshq. 2005; Dackis va boshq. 2003; Hart va boshq. 2008) DAT vositasida yuzaga kelishi mumkin bo'lgan mexanizm (Volkow va boshq. 2009; Zolkowska va boshq. 2009). Shu maqsadda, rhesus maymunlaridagi yaqinda o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, ning Vivo jonli modafinilning DATdagi ta'siri boshqa ogohlantiruvchilarga o'xshaydi, masalan, kokain (Andersen va boshq. 2010). Modafinil kecha-kunduzgi lokomotor-stimulyator ta'sirini keltirib chiqardi va ilgari giyoh tomonidan tutilgan söndürülmüş javobni qayta tikladi. Modafinilning samarali dozasi striatumda taxminan 60% DAT bo'shlig'iga olib keldi va o'z-o'zini boshqarishni ishonchli saqlaydigan kokain dozalari kuzatilgan oqibatlar bilan taqqoslanadigan darajada hujayra dopamin darajasini oshirdi (Ito va boshq. 2002; Votaw va boshq. 2002; Wilcox va boshq. 2005; Wilcox va boshq. 2002). Ushbu topilmalarga muvofiq, Madras va hamkasblari (2006) modafinil (8.0 mg / kg) babun striatumida taxminan 54% DAT bo'shlig'iga olib keldi. Xuddi shu tarzda, modafinilning klinik jihatdan tegishli dozalari inson miyasida DATning blokadasi orqali hujayra tashqari dopamin darajasini oshirdi (Volkow va boshq. 2009).

Neyroizatsiya bilan olingan natijalar modafinilning ta'sir mexanizmi haqida muhim ma'lumotlarni taqdim etadi va noinsonik primatlarda DATga ta'sir etadigan kam ta'sirlarni ko'rsatadi. Haqiqatan ham, modafinil dozalari klinik jihatdan tegishli dozalar oralig'idan sezilarli darajada yuqori bo'lib, rezus maymunlarda dori-darmonlarni qabul qilishni ta'minlaydiOltin va olov 1996) va odamlar muayyan laboratoriya sharoitida platseboga qaraganda ko'proq modafinilni o'z-o'zini boshqarishlari mumkin (Stoops va boshq. 2005). Shu bilan birga, DATdagi past darajadagi kuchlilik modafinilning o'zida noaniq bo'lgan primatlarda o'z-o'zini boshqarishini cheklash (Oltin va olov 1996) va odamlarda zo'ravonlik (masalan,Jasinski 2000; Vosburg va boshq. 2010). Ushbu tadqiqotlar birgalikda stimulyatorlarning transporter bilan bog'liq ta'sirini va ularning giyohvandlik bilan munosabatlarga aloqadorligini tavsiflash uchun BUTRni ko'rishning kuchini namoyish etadi.

Kokaindan suiiste'mol qilishni davolash uchun dori-darmonlarni ishlab chiqishga qaratilgan keng ko'lamli sa'y-harakatlarga qaramay, hozirgi kunda samarali farmakoterapiya klinik qo'llanilmayapti. DATni giyohvand moddalarni iste'mol qilishda muhim rolini hisobga olgan holda, DATga yo'naltirilgan birikmalarning ishlab chiqarilishi kokainni suiiste'mol qilishni farmakologik davolash uchun oqilona yondashuvni anglatadi. DAT inhibitörlerinin kokainni o'z-o'zini boshqarishni kamaytirishdagi samaradorligini baholagan g'ayriinsoniy primatlarda bir qator tadqiqotlar o'tkazildi. PET neyroimaging yordamida xulq-atvorga bog'liq dozalarda DAT miqdorini aniqladilar, giyohvand moddalarni miyada qabul qilish vaqtini tavsifladilar va miya faollashuvining namunasi sifatida miya qon oqimidagi giyohvand moddalar bilan bog'liq o'zgarishlarni hujjatlashtirdilar. Selektiv DAT inhibitörleri kokainni iste'mol qilishni kamaytirishda samarali bo'lgan, ammo DATni to'ldirish darajasi yuqori (> 70%). Masalan, DAT-selektiv inhibitori RTI-113 ning samarali dozalari, bu dozaga bog'liq ravishda kokain ta'sirini kamaytiradi va DAT-ni 72-84% oralig'ida hosil qiladi (Wilcox va boshq., 2002). Shunga o'xshash natijalar boshqa DAT-selektiv inhibitorlar bilan, jumladan, feniltropan RTI-177 va fenilpiperazin GBR 12909 (Lindsey va boshq. 2004).

Selektiv serotonin tashuvchilar (SERT) inhibitörleri giyoh qabul qilish va blokirovka qilingan kokainle indüklenen miya aktivasyonu va ekstrasellüler dopaminCzoty va boshq. 2002; Howell va boshq. 2002; Howell va Wilcox 2002). Xuddi shunday, DAT va SERT, RTINNMXX ning aralash aralashmasi inhibitori, rezus maymunlar tomonidan o'zboshimchalik bilan kokainni o'zlashtiradigan dozani DKT darajasini aniqlashdaLindsey va boshq., 2004). Bundan tashqari, selektiv SERT inhibitörlerinin fluoksetin yoki sitalopram va selektif DAT inhibitörü bo'lgan RTI-336 bilan birgalikda amalga oshirilgan koordinatalari, SPID-336 (DNK) bilan solishtiriladigan DAT darajasida,Howell va boshq. 2007). Operativ javob berishda stimulyatorning sababli oshirilishining oldini olish kabi va neyroximiyani dori-darmonlarni aniqlashda ahamiyatini hisobga olgan holda, serotonergik ta'sirlar DAT inhibitörleri tomonidan o'zboshimchalik bilan giyoh o'z-o'zidan tatbiq etishni bartaraf etishni kuchaytiradi.

Radiolabeled ligandlar va endogen nörotransmitterlar o'rtasidagi raqobat dori vositalarining neyroximyoviy determinantlarini baholash uchun muqobil vositalarni taqdim etadi. Ayniqsa, bu texnik drenajli hujayralardagi neyrotransmitter konsentrasiyalarida dori bilan bog'liq bo'lgan o'zgarishlarni baholashning samarali vositasini ta'minlaydi ning Vivo jonli (qarang: Laruelle 2000). Misol uchun, dopamin D2 retseptorlari ligandi bilan SPECT ko'rish [¹²³I-bobida yodobenzamid (IBZM) va rhesus maymunlarida amfetamin bilan bog'liq birikmalarning ko'chirilishi, ekstraselluar dopaminda dori-darmonlar bilan bog'liqligi sababli,Innis va boshq. 1992). Metamfetaminni qo'llashdan keyin D2 retseptorlari bilan bog'lashda va vervet maymunlarida mikrodializ bilan o'lchanadigan tepalik dopamin salınımındaLaruelle va boshq. 1997). Bundan tashqari, dopamin sintezi inhibitori, alfa-metil-paratirosin, ampetamin tomonidan indikatsiyalangan amplitelin dopaminda ortishi va D2 retseptorlari bilan bog'lanishining almashinuvi, bu ta'sirning dopamin salınmasıyla vositachilik qilganligini tasdiqlovchi oldingi davolash.

PET bilan neyroimaging [¹⁸F] plastinka florokleboprit (FCP), reversibl D2 retseptorlari ligandi sifatida rezus maymunlarda stimulyator tomonidan indikatsiyalangan dopamin salınımınıMach va boshq. 1997). Kokain, amfetamin, metilfenidat va metamfetaminni vena ichiga yuborish, har bir preparatning hujayra dopaminini ko'tarish qobiliyatiga mos keladigan bazal gangliondan FCP yuvish tezligini oshiradi. [¹¹C] -bo'llangan rabopridlarni babunlarda (Dewey va boshq. 1992; Villemagne va boshq. 1998; Volkow va boshq. 1999a) va [¹⁸Rhesus maymunlarida F] plitkali fallypride tadqiqotlar (Mukherjee va boshq. 1997), bu ta'sirlarni bir nechta radioligandlar va ko'plab turdagi primatlarda ko'rsatish mumkinligini belgiladi. Shu sababli radioligand ulanishi bilan bog'liq dori vositalarining joylashuvi bu rolni o'rganish uchun muhim vosita hisoblanadi ning Vivo jonli neyroximiyani dori-darmonli xatti-harakatlarda. Shunga qaramasdan, dori-darmon vositasi, radioligandning va endogen neyrokotransmitterning nisbiy yaqinligi, muayyan miya hududlarida oqsillar zichligi va dori va uning metabolitlari o'rtasida to'g'ridan-to'g'ri o'zaro ta'sirlar oqsil maqsadiga ega bo'lishi muhim ahamiyatga ega. natija va sharhga ta'sir qiladi ning Vivo jonli joy o'zgartirish ishlari.

BUTR-ning ko'rinishi insonsiz primatlarda dopamin salınmasına ta'sir qiluvchi reseptor farmakologiyasini o'rganish uchun ishlatilgan. Bir tadqiqotda mGluR1 retseptorlari antagonisti 2-metil-6- (feniletinil) piridin (MPEP) bilan oldindan davolanish metamfetamin bilan dopaminning kamaytirilishi,¹¹C] - taqilgan MNPA (Tokunaga va boshq. 2009). Xuddi shunday, mGluR2 agonisti LY354740 amfetamin-chiqarib yuborilgan dopamin salınımını [¹¹C] -bo'lib tushirilgan rakloprid (Van Berckel va boshq. 2006). Biyo-taqsimot ishlariga o'xshab, neyrotransmiter darajasidagi dori-darmonlar bilan radiotransportchilarning almashinuvi, dori-darmonlar ta'sirining vaqtini o'rganish uchun (masalan,Narendran va boshq. 2007). Bundan tashqari, yaqinda PET radioligandlarining ichki samaradorligi muhimligi tan olingan. Misol uchun, D2 retseptorlari agonistlari radioligand MNPA D2 antagonisti radioligand va rklopriddan amfetamin-dopamin darajasida o'sishiga nisbatan sezgirdir (Seneca va boshq. 2006). Bu avvalgisiga mos keladi in vitro agonistlarning antagonist radioligandalarga qaraganda agonist radioligandalar bilan etiketlenmiş retseptorlari uchun yuqori sezuvchanlik borligini ko'rsatadigan raqobat majburiy ishi (Sleight va boshq. 1996). Bu farmakodinamik va farmakokinetik omillarni yaxshiroq tushunish, giyohvand moddalarni iste'mol qilish vositalariga ta'sir qiluvchi neyron mexanizmlarga yangi tushuncha beradi.

Neyroxirujiya

BUTR neuroimaging bilan miya yarim qon oqimining noninvaziv o'lchami va [¹⁵O] suvida miya faoliyatidagi o'tkir dori bilan bog'liq o'zgarishlarni aniqlash uchun foydali vosita mavjud. Masalan, o't pufagi tomografiya yordamida miya qon oqimidagi funktsional o'zgarishlar ivektsiyali, giyohvand moddalar bilan og'rigan o'pka maymunlarida aktiv iv kokainga administratsiyadan keyin aniqlangan (Howell va boshq. 2001; Howell va boshq. 2002). Ushbu tadqiqotlarda global oqimga moslashgan miya aktivizatsiyalash xaritalari prefrontal korteksning, ayniqsa dorsolaterally mashhur kokain tomonidan indikatsiyalanganligini ko'rsatdi. Eng muhimi, selektiv SERT inhibitori alo-poxlatining bir xil dozasi miya faol ta'sirini, striatal dopamindagi dori-darmonlar o'sishini va kokainning o'z-o'zini boshqarishini kuchaytirdiCzoty va boshq. 2002; Howell va boshq. 2002). Shunday qilib, u bilan yaqin muvofiqlik bor edi ning Vivo jonli giyohvand moddalarni iste'mol qilish choralari, neyroximiya va funktsional ko'rish.

PET-tasvirni birinchi bo'lib [¹⁵O] suvi noinsonik primatlarda kokainning o'z-o'zini boshqarish jarayonida miya faoliyatidagi faol kokainga bog'liq o'zgarishlarni hujjatlashtiradi (Howell va boshq. 2010). Asosiy aktivatsiya maydoni kengaytirilgan limbik tizim bilan bog'liq bo'lgan old singulat korteksini o'z ichiga oladi. Bundan tashqari, odamlarda giyohvandlik bilan bog'liq bo'lgan atrof-muhit ogohlantiruvchilariga javob beradigan tadqiqotlarga o'xshash tadqiqotlar shunga o'xshash, giyohvandlikka bog'liq stimullar dorsomedial prefrontal korteksdagi mintaqaviy miya qon oqimini oshirib, mustahkam kortikal aktivatsiyani ko'rsatdi. Preparatni passiv yoki o'z-o'zini boshqarish vositasi sifatida qo'llanilganligiga qarab, kokainga javoban sifatli va sifat jihatidan farq qilgan yaxshi ma'lumotga asoslangan adabiyotga muvofiqDworkin va boshq. 1995; Hemby va boshq. 1997), ushbu natijalar kontinent bo'lmagan kontrendikent dori-darmonlarni qo'llash paytida kokainga bog'liq bo'lgan miya faolligining modelidagi sifat jihatidan farq qiladi. Shuningdek, ushbu adabiyotga muvofiq, 2DG autoradiografiya bilan aniqlangan rezus maymunlarda o'z-o'zini boshqaradigan kokainning miya metabolik ta'siri (Porrino va boshq. 2002) oldingi eksperimentlarda olingan natijalardan sifat jihatidan farq qilar edi.Lyons va boshq. 1996). Ushbu tadkikotlar ixtiyoriy dori olishni o'z ichiga olgan preklinik modellarning ahamiyatini va giyohvand moddalarni iste'mol qilish xatti-harakatlarining neyrokimyoviy xususiyati haqida muhim tushunchalarni taqdim etadi.

So'nggi paytlarda, farmakologik fMRIni insoniy bo'lmagan primatlarda giyohvand moddalarni qabul qilishning neyrokimyoviy xususiyatlarini tadqiq qilishda muvaffaqiyatga erishdi (Brevard va boshq. 2006; Jenkins va boshq. 2004; Murnane va Howell 2010). Anesteziyalangan kinomolgusli maymunlarda o'tkazilgan tajribalar amfetaminning o'tkir intravenöz qo'llanilishidan so'ng (mRBV) nisbiy miya qon hajmining o'zgarishini o'lchash uchun temir oksidi nanopartikul (temir) usuli bilan ishlatilgan (Jenkins va boshq. 2004). Amfetamin yuqori dopaminli retseptorlari zichligiga ega bo'lgan joylarda, shuningdek, birlashgan elektron qurilmalarda rCBVda sezilarli o'zgarishlar yuzaga keltirdi. RCBV ning eng katta o'sishi parafaskulyar talamusta, yadro akumbbeni, piten, kaudat, asosiy nigra va ventral tegmental sohada kuzatildi.

Anestezikaning shov-shuvli ta'sirini bartaraf etish uchun boshqa hashamatli ishlar ushbu topilmalarni uyg'un bo'lmagan insonsiz primatlarda giyohvandlikning neyroxiruriyasini aniqlash orqali kengaytirishga urindi. Biroq, uyg'un hayvonlardagi fMRIni ko'rish bilan bog'liq muhim muammolar mavjud, chunki u PETni ko'rishdan ko'ra tabiatan ko'proq harakatga nisbatan sezgir va rangli bo'lmagan materiallardan butunlay qurilgan cheklov qurilmalarini talab qiladi. Ushbu qiyinchiliklarga qaramasdan, fMRI tizim darajasida miya faoliyatidagi giyohvand moddalar bilan bog'liq o'zgarishlarni tavsiflashda juda samarali bo'lishi kerak. Haqiqatan ham, uning neyrokimyoviy ta'siriga o'xshash (Baumann va boshq. 2008; Murnane va boshq. 2010), yaqinda o'tkazilgan tadqiqotda MDMA-faollashtirilgan miya hududlari mezolimbik va mesokortikal dopamin yo'llarining innervatsiya modellariga va raki-kelib chiqqan serotonerjik yo'llarga (Brevard va boshq. 2006). Ushbu topilmalarni yanada qo'llab-quvvatlab, bizning laboratoriyamizdan femoriy rezus maymunlarda qo'llanilgan dastlabki ma'lumotlar MDMA tomonidan olib borilgan miya samaradorligi ta'sirini solishtiruvchi murakkab modelni namoyon etdi, bu esa dopaminerjik va serotonerjik aktivizatsiya (Shakl 1). Natijalar, har xil ta'sir mexanizmlari bo'lgan stimulyatorlarning har biri har bir miya faoliyatiga yagona ta'sir effektini keltirib chiqarishi mumkinligini ko'rsatmoqda. Ushbu noyob profillar dori o'z-o'zini boshqarishidagi farqlarga solishtirganda, giyohvandlikka qarshi harakatlarning neyrokimyoviy xususiyatlarini yaxshiroq tushunish mumkin.

Chap panelda dopamin va serotonin (ko'k), serotonin bilan innervatsiya qiluvchi kichik dopamin innervatsiyasi (yashil), shuningdek, dopamin va serotonin hujayra jismlarini o'z ichiga olgan hududlar tomonidan innervatsiyani olgan hududlar ko'rsatilgan. ...

Stimulyatorlarning miya qon oqimiga va metabolizmasiga ta'siri inson subyektlarida, ko'pincha giyohvand moddalarni iste'mol qilishning determinanti sifatida giyohvand moddalar bilan ta'minlangan eforiya uchun neyronal asoslarni aniqlashga intilganlar tomonidan o'rganilgan. Anterior sindromning faollashuvi kokain va unga aloqador stimulyatorlarning o'tkir qo'llanilishiga (Breiter va boshq. 1997; Volkow va boshq. 1999c) va giyohga tegishli ekologik izlar (Childress va boshq. 1999; Kilts va boshq. 2001; Maas va boshq. 1998; Wexler va boshq. 2001). Bundan tashqari, dorsolateral prefrontal korteks aktivasyonu ham, giyoh (masalan,Kufahl va boshq. 2005) va kokain iste'molchilari (Grant va boshq. 1996; Maas va boshq. 1998). Odatdagidek metilfenidatni venaga yuborish miya almashinuvida o'zgaruvchan o'zgarishga olib keldi (Volkow va boshq. 1997b). Yuqori dopaminli D2 retseptorlari mavjudligi sub'ektlari yuqori metabolizmni namoyon etdi, holbuki, past D2 mavjudligi past bo'lgan metabolizmni ko'rsatdi. Xuddi shunday natijalar ham giyohvand moddalar iste'molchilarida kuzatilgan, ular orasida o'ng orbitofrontal korteks va metilfenidat moddalarining almashinuvi kuchayib boradi va to'g'ri striatum giyohvand iste'mol qilish bilan bog'liq (Volkow va boshq. 1999c). Boshqa tergovchilarga ko'ra, aktiv giyoh qo'llanishi, asosan, frontal va parietal hududlarda miya qon oqimini oshiradi (Mathew va boshq. 1996).

Ushbu mintaqaviy effektlar kokain giyohvandligi nuqtai nazaridan integratsiyalangan elektron tizimning muhim rolini ta'kidlaydi. Uzaygan limbik sistemaning oldingi singulatlari anatomik tarzda prefrontal korteks va yadro akumbenlari bilan bog'lanib, ruhiy va idrokning integratsiyalashuvi bilan bir qatorda turli funktsiyalarga xizmat qiladi (Devinsky va boshq. 1995; Vogt va boshq. 1992). Dorsolateral va dorsomedial prefrontal kortekslar turli xil kognitiv vazifalarni bajarishda faol xotira yoki maqsadga yo'naltirilgan xatti-harakatni talab qiladi (Fuster 1997). Shu sababli, kokainning ta'siri murakkab kognitiv jarayonlar ostida joylashgan miya joylarini jalb qilish uchun limbik tizimdan tashqariga chiqadi.

Kokainga bog'liq maslahatlar kabi atrof-muhit o'zgaruvchanlari fiziologik javoblarni va giyohning o'ziga xosligi va yo'qotilishidan o'zlarini xabardor qilishlari mumkinEhrman va boshq. 1992). Ushbu topilma uchun potensial mexanizm dorsal striatumda dopaminning salbiy ta'sirini kuchaytiradi (Volkow va boshq. 2006). Ushbu bahsni qo'llab-quvvatlash uchun, boshqalar amfetamin so'rashiga javoban ventral striatumda shartli dopaminning chiqarilishi haqida xabar berishgan (Boileau va boshq. 2007). Qizig'i shundaki, kokain ichkilikbozlikda og'iz metilfenidatning administratsiyasi C11 raplopridning almashinishi bilan o'lchanadigan striatumda dopaminni sezilarli darajada oshirdi, ammo subkeyslar kokainga uchraydigan narsalarga qo'shilmas ekan,Volkow va boshq. 2008). Xuddi shu tarzda, giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan ogohlantirishlar kokainni buzuvchilarda ogohlantiruvchilarning miya almashinuvi ta'sirini modulyatsiya qilish uchun ko'rsatildi. Bir tekshiruvda metilfenidat metilfenidat bilan bog'liq bo'lgan belgilar mavjudligida metilfenidat qo'llanilganda metilfenidatning miya metabolik ta'sirini giyoh zo'ravonliklarida kuchaytirdi (Volkow va boshq. 2003). Metilfenidat bilan bog'liq bo'lgan belgilar ishtirokida metilfenidat qabul qilinganda va o'z-o'zidan xabar berish choralari miya almashinuvi ta'sirlari bilan sezilarli darajada bog'liq bo'lganida, "yuqori" preparatning o'z-o'zidan hisobotlarida giyohvand moddalar bilan bog'liq sabablar ko'paygan. Shunga o'xshash natijalar ogohlantiruvchi dori vositalari bilan kam tajribaga ega bo'lganVolkow va boshq. 2006). Shunga mos ravishda, neyroimaging ekologik ogohlantirishlar orqali dori-darmonlarni modulyatsiya qilishni mediatsiyaviy mexanizmlarni baholashning muhim vositasi hisoblanadi.

Tadqiqotchilar giyohvand moddalarni iste'mol qilishda atrof muhitning o'zgaruvchan rolini baholashda boshqa tadqiqotlarda, kokain bilan bog'liq va betaraf uyg'otuvchilarning kokainga nisbatan suiqasd tarixi bo'lgan odamlarda taqdim etilgan neyron devorlar bilan solishtirish uchun fMRI ishlatganlar. Kokainga bog'liq simptomlar oldingi singulat va prefrontal korteksni faollashtirdi va ushbu hududlarda faoliyat darajalari o'z-o'zidan xabar berishniMaas va boshq. 1998). Kokain bilan bog'langan ogohlantiruvchilarni, tashqi tabiat manzaralarini va giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchilarni va oddiy nazorat sub'ektlarining jinsiy jihatdan aniq kontentini o'rganish (Garavan va boshq. 2000). Kokainga zo'ravonlik qiluvchilar kokain bilan bog'liq ogohlantirishlarni tabiat sahnalari yoki jinsiy jihatdan aniqroq sahnalarni ko'rib chiqqandan ko'ra ko'proq ko'rganlarida va giyohni zo'ravonlik qilganlarga nisbatan sezilarli ravishda faollashuvidan ko'ra sezilarli ravishda faollashuvini ko'rsatadiganlar sifatida operativ ravishda operatsiya sifatida aniqlanganlar giyohga bog'langan ogohlantiruvchi moddalar odatdagi tekshiruv sub'ektlari kokain bilan bog'liq bo'lgan ogohlantirishlarni ko'rib chiqqandan ko'ra. Barcha miya bo'ylab oldingi singulat, parietal lob va kaudat bu mezonlardan foydalangan holda aniqlangan yagona mintaqalar bo'lib, giyoh bilan bog'langan narsalarni qayta ishlash bilan shug'ullanadigan va, ehtimol, vositachilik bilan bog'liq bo'lgan niyat. Muhimki, oldingi sintaktikani bilishda, jumladan, qaror qabul qilishda (Walton va boshq. 2007). Keyinchalik ish kokainga qaram bo'lgan, ammo to'xtovsiz subklinikalarda kuydirilgan miya faoliyatini faollashtirish va keyinchalik kokainni suiiste'mol qilish (masalan,Kosten va boshq. 2006). Bu ishda sezgir, vosita va kognitiv-emotsional ishlov berish sohalarida miya faollashuvi keyinchalik qaytib ketishning yuqori darajasini prognoz qildi va preparatni neyroimajingni dori vositalarini ishlab chiqishda vosita sifatida qo'llashni qo'llab-quvvatlovchi subjektiv hisobotlardan ko'ra sezilarli darajada ko'proq retsidiv qo'ydi.

Narkotik moddalarni olishning uzoq muddatli oqibatlari

Neyroximiya

Funktsional neyrokimyoviy jarayonlarning asosiy afzalligi uzoq vaqt davomida takroriy chora-tadbirlarni o'z ichiga olgan bo'ylama dizaynlarni qo'llash qobiliyatidir. Ushbu yondashuv giyohvand moddalarni iste'mol qilish bilan bog'liq bo'lgan miya ximyosi vaqtinchalik va uzoq muddatli o'zgarishlarni tavsiflash uchun noinsonik primatlarda samarali qo'llanilgan. Masalan, dominant va sub'ektiv kishilarda surunkali giyoh ta'sirini xarakterlash uchun ijtimoiy jihatdan uyg'unlashgan kinomolgusli maymunlarda PET-tomografiya ishlari olib borildi. Hukmdorli maymunlar dastlab D2 retseptorlari mavjudligini yuqori bo'lishiga qaramasdan (Grant va boshq. 1998; Morgan va boshq. 2002), o'z-o'zini boshqaradigan kokainga surunkali ta'sir qilish D2 darajalariga olib keldi, ular pastki maymunlarda topilganCzoty va boshq. 2004). Yozuvchilar kronik surunkali ta'sirining dopamin retseptorlari mavjudligini kamaytirishi xulosasiga kelishdi. Keyinchalik o'tkazilgan tadqiqotlar D2 retseptorlari mavjudligini kokaindan uzoq davom etadiganNader va boshq. 2006). Faqat bir hafta mobaynida kokainga duchor bo'lgan uchta predmetda D2 retseptorlari mavjudligi uch hafta ichida dastlabki, dori-darmonlardan oldingi darajalariga qaytardi. Qo'qonni yo'qotish davrida o'n ikki oy davomida o'z-o'zini boshqaradigan beshta subklinik modda o'rganildi. Besh faktordan uchtasi D2 retseptorlari mavjudligining uch oylik muddatidan keyin to'liq tiklanishini ko'rsatdi, qolgan ikkita sub'ekt esa bir yillik bekor qilinganidan keyin tiklanmadi. O'n ikki oylik giyohvandlik bilan o'zlashtirilganidan so'ng, sog'ayishning umumiy darajasi dori vositasini iste'mol qilish bilan bog'liq emas edi. Shuni ta'kidlash kerakki, D2 retseptorlari mavjudligini tiklash tezligidagi individual farqlar D2 retseptorlari antagonisti raplopridi (Czoty va boshq. 2005). Har qanday nomuvofiqlikka qaramasdan, ushbu tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, uzoq vaqtdan beri kokainga ega bo'lgan maymunlar ishonchli tarzda past D2 retseptorlari zichliklarini kokain dozasi va ta'sir qilish davomiyligiMur va boshq. 1998; Nader va boshq. 2002).

Preparatning giyohvandlik bilan bog'liq xatti-harakatlari, shuningdek, giyohvand moddalar bilan bog'liq vaziyatni, shuningdek ekologik sharoitdan ham ta'sirlanishi mumkinligi yaxshi qabul qilingan. Neyroimaging yondashuvlari giyohvand moddalarni iste'mol qilish xatti-harakatlarining ekologik determinantlari ta'siri ostida joylashgan neyrobiologik mexanizmlarni aniqlash uchun ishlatilgan. Yuqorida aytib o'tilganidek, giyoh ishonchli tarzda pastki maymunlarda mustahkamlovchi vazifani bajarishi mumkin, ammo dominant maymunlarda o'z-o'zini boshqarishni davom ettira olmaydi. Xuddi shu tarzda, bo'ysunuvchan hayvonlar kokainning ta'sirini kamaytirishga nisbatan sezgir bo'lib, tanlov bilan baholandi, chunki ular dominant hayvonlar bilan taqqoslaganda, oziq-ovqatda past dozda kokaingaCzoty va boshq. 2005). Ijtimoiy joylashtirilgan noinsonik primatlar orasida dominantlik darajasidagi ushbu farqlar dopamin D2 retseptorlari differentsial darajalari bilan bog'liq [¹⁸F] bilan taqsimlangan FCP (qarang Nader va Czoty 2005). Erkaklar cynomolgus maymunlarining ijtimoiy uy-joylari D2 retseptorlarining dominant hayvonlarda mavjudligini oshirib yubordi va bu o'zgarishlar kokainning o'z-o'zini boshqarishiga sezilarli ta'sir ko'rsatdiMorgan va uning hamkorlari, 2002).

Eng muhimi, dominant hayvonlarda yuqori D2 retseptorlari zichligi bilan bog'liq bo'lgan himoya ta'sirlarni uzoq vaqt davomida kokaingaCzoty va boshq. 2004), giyohvand moddalarni iste'mol qilish bilan bog'liq ekologik va giyohvandlik tarixlari o'rtasida aniq shovqin borligini ko'rsatmoqda. Bundan tashqari, ayol jinsiy me'dani maymunlarning menstrüel aylanish davri bilan bog'liq D2 bog'lanish potentsialida sezilarli o'zgarishlarni ko'rsatishi kuzatilganligi, jinsiy xilma-xillikni giyohvandlikka qarshi xatti-harakatlarning qo'shimcha determinanti sifatida o'rganishni talab qiladiCzoty va boshq. 2009). Dori-darmon tarixi natijalariga ko'ra primatlarda o'lchangan o'zgarishlarning anatomik lokalizatsiyasini ko'rib chiqish uchun qarang Shakl 2. Shu bilan birgalikda, ushbu tadqiqotlar giyohvand moddalarni olib tashlash xatti-harakatining determinanti bo'lib, ayrim hollarda monoamin tizimlarining plastika bilan bog'liq bo'lishi mumkin.

Uzoq muddatli o'zgarishlarning anatomik joylashuvi giyohvand moddalarga aloqador giyohvand moddalarga ta'sir qilish oqibatida noinsonik primatlarda o'lchandi. Yuqoridagi rasmda yuqorida ko'rsatilgan tasavvurlar tasviri bilan vakuum rezusi maymun miyasining sagital qismidir ...

Dori-darmon tarixining ta'sirini xarakterlovchi funktsional tasvirlardan foydalangan klinik tadqiqotlar ko'pgina giyohvand moddalarni iste'mol qilishning murakkab tarixi bo'lgan shaxslarning uzoq muddatli o'zgarishiga qaratilgan. Xuddi shunga o'xshash inson bo'lmagan primatlarda, insondagi ogohlantiruvchi dorilarning surunkali ta'siri ham dopaminerjik funktsiyaning neyronal belgilarida sezilarli pasayishlarga olib kelishi mumkin. Dopamin D2 retseptorlarini tavsiflovchi BUTR tadqiqotlari D2 retseptorlari zichligida uzoq muddatli pasayishlarni tasdiqlaydiVolkow va Fowler 2000). D2 retseptorlari funktsiyasining qisqarishi mukofot tizimlarining sezgirligini tabiiy daromadlar bilan rag'batlantirishi va dori-darmon olish xavfini oshirishi (Volkow va boshq. 2004). Qizig'i shundaki, giyohga bog'liq sub'ektlar va mos keladigan elementlar orasida D1 retseptorlari zichligi farqlanmagan [¹¹C] -bo'ladi NNC 112 (Martinez va boshq. 2009).

DATning zichligi, shuningdek, PET-tasvirlash ishlari bilan ham baholandi. Kokainni buzuvchilarda dopamin transporterining zichligi kokain iste'molidan ko'p o'tmay, uzoq muddat detoksifikatsiyagaMalison va boshq. 1998). Xuddi shunday, miyadagi dopamin markerlarining zichligi bo'yicha metamfetamin bilan indikatsiya qilingan pasayishlar inson foydalanuvchilarida (McCann va uning hamkorlari, 1998; Sekine va boshq., 2001; Volkow va boshq., 2001b; Volkow va boshq., 2001d; Johanson va boshq., 2006). Dori mavjudligi kamayishi giyohvand moddalarni iste'mol qilish muddati va doimiy psixiatrik belgilarning zo'ravonligi bilan bog'liq. Nogironligi bo'lgan psixomotor va epizodik xotira funktsiyasi metamfetamin foydalanuvchilari striatum va prefrontal korteksida DAT mavjudligini kamaytirish bilan bog'liq (Volkow va boshq., 2001d). PET-ni ko'rish [¹¹C] datro-metilfenidat deb ataladi, DAT mavjudligini aniqlash uchun uzoq muddat davomida to'xtatib qo'yilganda metamfetamin bilan bog'lanishida DAT ulanishi aniqlangan (Volkow va boshq. 2001). Qarama-qarshiliklar davom etmasdan davom etdi, chunki yaqinda olib borilgan bir tekshiruvda aytilishicha, metamfetaminli abstinamin foydalanuvchilari xotirasida defitsitlar striatal DAT ulanish potensialida pasayish bilan bog'liq (McCann va boshq., 2008).

Old singulatning aktiv tarzda faollashuviga muvofiq kokain (Genri va boshq. 2010; Howell va boshq. 2010; Murnane va Howell 2010), kokainning uzoq muddatli iste'moli bu miya hududida oq modda butunligini buzadi (Lane va boshq. 2010). Bundan tashqari, oq moddaning yaxlitligini tanqisligi giyohga qaram bo'lmagan bemorlarda kokainni suiiste'mol qilishdan uzoq davom etishiXu va boshq. 2010). Umuman olganda, ushbu tadqiqotlar giyohvand moddalarni iste'mol qilish tarixi odamlarda dopaminerjik tizimlarga va ehtimol bog'liq oq modda bog'lanishiga ta'sir ko'rsatishi mumkinligini ko'rsatmoqda. Insonsiz primatlarda va odamlarda giyohvandlikning tarqalishining uzoq muddatli oqibatlarini solishtirish uchun 2 stol.

Mikrodializ, autoradiografiya yoki neyroizimatsiya bilan o'lchanadigan noinsonik primatlarda va odamlarda giyohvandlikka duchor bo'lishning uzoq muddatli oqibatlari

Giyohvand moddalar tarixi ham "nörotoksik" ta'sirga muvofiq tarzda CNS funktsiyasini buzishga qaratilgan. Shu nuqtai nazardan, dori ta'siri, birinchi navbatda, metamfetamin va MDMA kabi amfetamin sanab chiqing bilan bog'liq. Turli xil sharoitlarda, MDMA miya serotonin tizimlarining markerlarida selektiv va doimiy ta'sir ko'rsatadi. Haqiqatan ham, bu nörotoksik ta'sirlardan eng ko'p ko'rilgan tadqiqotlardan biri, sincap maymununda serotoninning MDMA bilan to'lib ketgan to'qimalarining tarkibiRicaurte va boshq. 1988). Shu bilan birga, dastlabki tadqiqotlar biyokimyasal va histologik tahlillar bilan chegaralanib, ob'ektni taqqoslashni talab qildi. Bir babunada erta BUTR ko'rinishini o'rganish MDMA ning ta'sirini aniqladi ning Vivo jonli SERT mavjudligi [¹¹C] - plitkali McN5652 (Scheffel va boshq. 1998). To'rt kun ketma-ket ikki marta MDMA bilan davolanganidan keyin, PET skanerlar 13-40 kundan so'ng, 9 va 13 oylarda sezilarli tiklanishida mintaqaviy farqlar bilan tahlil qilingan barcha miya hududlarida SERT mavjudligining kamayishi ko'rsatdi. Xuddi shunday, metamfetaminning DAT mavjudligini damponlarda kamaytirishga ko'rsatdi (Villemagne va boshq. 1998) va rhesus maymunlari (Hashimoto va boshq. 2007). Biroq, boshqa ishlar ham noaniq natijalar berdi (Melega va boshq. 2008), jumladan, D1 retseptorlari mavjudligidagi kichik va o'tishdagi o'zgarishlar [¹¹C] - taqib qo'yilgan SCH23390 (Hashimoto va boshq. 2007). Bundan tashqari, amfetamin türevlerine ta'siri natijasida paydo bo'lgan nörokimyasal o'zgarishlar natijasida paydo bo'lgan qiziqishlariga kamaytirish,Saadat va boshq. 2006; Winsauer va boshq. 2002).

Laboratoriya hayvonlarida amfetamin türevlerinin nörotoksik ta'sirini hisobot qilgan, giyohvandlik xatti-harakatlarini o'z ichiga olgan va odatda katta va takroriy dozlarni qo'llagan modellardan ko'ra, shartli bo'lmagan dori vositalariga tayanishga urinishgan. Homilador bo'lmagan primatlarda o'z-o'zidan tatbiq etilgan MDMA ning neyrokimyoviy ta'sirini tavsiflovchi dastlabki ishlarning birida, taxminan 18 oy davomida o'z-o'zini boshqaradigan MDMA retsepti maymunlari. PET bilan neyroimaging [¹¹C] -bo'lishli DTBZ kamida ikki oylik narkozdan vozikulyar monoamin transporterini (VMAT) mavjudligini aniqlash uchun ishlatilgan (Fantegrossi va boshq. 2004). MDMA ning kuchaytiruvchi ta'siri, MDMA o'z-o'zini boshqarish bilan, ehtimol MDMA ning neytoksik ta'sirlari orqali tanlangan darajada kamaytirildi. Biroq, VMAT ulanish potentsialida sezilarli o'zgarishlar bo'lmadi va postmortem miyalarda serotonin yoki dopamin darajasida sezilarli o'zgarishlar bo'lmadi.

Keyinchalik, yaqinda o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, rezus maymunlarda MDMA o'z-o'zini boshqarishidan so'ng,¹¹C] - taqilgan DASB (Banks va boshq. 2008). Shunday qilib, nojo'ya dori vositasini boshqarish xatti-harakatlararo munosabatlar bo'lmasa, neyrokimyoviy o'zgarishlarni keltirib chiqardi, ammo dori-o'zi o'z-o'zini boshqarish har qanday sezilarli neyrokimyoviy korrelyatsiya bo'lmasa, xulq-atvor o'zgarishiga olib keladi. Giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan nörotoksisitenin muhim ijtimoiy sog'liqni saqlash natijalarini hisobga olgan holda, qo'shimcha tadqiqotlar aniq kafolat ostiga olingan. Shu munosabat bilan, rezus maymunlarda PET-tomografiya antibakterial minosiklin bilan oldindan yoki keyingi ta'sirni davolash DATning mavjudligida metamfetamin-pasayishining oldini olishini ko'rsatdi (Hashimoto va boshq. 2007). Bu kabi yondashuvlar, amfetamin türevlerinin biron-bir nörotoksik ta'sirini oldini olishda yoki davolashda juda foydali bo'lishi mumkin.

Inson MDMA foydalanuvchilariga qilingan tadqiqotlar, MDMA ishlatish darajasiga bog'liq bo'lgan global miya SERT bog'lovchiligida barqaror kamayib ketganligi haqida xabar berdi (Ricaurte va boshq. 2000). Ushbu insoniy tadqiqotlar xuddi shu tadqiqot guruhi tomonidan e'lon qilingan noinsonik primatlardagi topilmalar bilan mos keladi. Xuddi shunday, taxminan uch yil davom etadigan utilizatsiyadan keyin tasvirlangan metamfetamin foydalanish tarixi bo'lgan odamlar C-11 WIN-35,428 BUTR tadqiqotlari asosida kaudat va putamenlarda DAT mavjudligini kamaytirdilar (McCann va boshq. 1998). MDMA rekreatsion foydalanuvchilar tomonidan amfetamin foydalanishni oldindan o'rganish shuningdek, SPECT ko'rish bilan belgilangan [¹²³I] - taqib olgan B-CIT (Reneman va boshq. 2002). Biroq, laboratoriya hayvonlari bilan shug'ullanadigan tadqiqotlarga o'xshab, insoniy tadqiqotlar ba'zan bir nechta kashfiyotlar keltirib chiqargan. Masalan, uzunlamasına dizaynlashtirilgan so'nggi tadqiqotlar, SERT mavjudligi va MDMA suiiste'molini kamaytirish o'rtasidagi sezilarli bog'liqlikni topa olmadi. Bundan tashqari, giyohvand moddalarni iste'mol qilmaslik davrida SERT uchun markerlarda hech qanday yaxshilanish yo'q edi (Buchert va boshq. 2006; Thomasius va boshq. 2006).

BUTR va SPECT neyroimagingdan tashqari magnit-rezonans spektroskopiyasi (Mrs) amfetamin teriblariga ta'sir qilish tarixi bilan ajralib turadigan ob'ektlarni o'rganishda samarali qo'llanildi. Bu usul neyrokimyoviylarni va ularning metabolitlarini va glioz va hujayra o'limining alohida-alohida miya hududlarida hujayralar uchun o'lchovli biokimyoviy markerlarni aniqlashga imkon beradi. ning Vivo jonli (qarang: Minati va boshq. 2007 asosiy ta'rif uchun). BUTR ko'rinishida bo'lgani kabi, bu yondashuv odamlarning MDMA-lariga qarama-qarshi natijalar berdi. Bir tadqiqotda N-asetil-aspartatning kreatinga qisqarganligi MDMA foydalanuvchilari xotirasidagi kamchiliklar bilan bog'liq edi (Reneman va boshq. 2001). Biroq, boshqa ishlar MDMA foydalanuvchilari va nazorat sub'ektlari o'rtasida biokimyoviy markerlarda farq yo'qligini (Cowan va boshq. 2007; Daumann va boshq. 2004). Shuni ta'kidlash kerakki, past magnit maydon kuchi yoki cheklangan miqdordagi neyroanatomik mintaqalar sezgirlikni kamaytirishi va salbiy salbiy natijalarga olib kelishi mumkin. Bundan qat'iy nazorat qilinadigan mavzudagi populyatsiyalar, yuqori maydon kuchliligi magnitlari va ko'plab miya hududlari bo'ylab replikatsiya qilish uchun sub'ektlarga etarlicha kirish orqali bu masalalarni hal qilishga imkon beradigan insoniy bo'lmagan primat tadqiqot.

Neyroxirujiya

Dori-darmon tarixining protein bilan bog'lanishidagi o'zgarishlarga ta'siri ning Vivo jonli Qo'qonning o'z-o'zini boshqarish tarixining funktsiyasi sifatida miya almashinuvidagi faollikning kokainga bog'liq o'zgarishini hujjatlashtirgan yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar bilan yakunlanadi.Genri va boshq. 2010). Eksperimental darajada sodda rhesus maymunlariga kokainning o'z-o'zini boshqarishini oshirishga ruxsat berildi. PET bilan neyroimaging [¹⁸F] plastinka FDG kokain-naif holatda miya metabolizmida aktiv tarzda kokainga bog'liq bo'lgan o'zgarishlarni o'lchashda va cheklangan va kengaytirilgan foydalanish sharoitlaridan keyin o'lchandi. Qo'qon-naif holatida miya almashinuvida kokainning oshishi ortik singulat va medial prefrontal korteks bilan cheklangan. Kokainning kengaytirilgan foydalanish yo'li bilan cheklangan miqdordagi kokain ta'sirining oshishi, qo'shimcha frontal kortikal joylarda va striatumda kokainning sabab bo'lgan metabolik ta'sirini chaqirdi. Aniq kontrastda esa, ushbu turdagi hayvonlarda erkin foydalanish shartlariga ko'ra striatumda dopaminning kokainga bog'liq balandliklariga nisbatan bardoshlik kuzatildi (Kirkland Henry va boshq. 2009).

Kokainga ta'sir qilish vazifasi sifatida kortikal va striatal domenlarning progressiv ishtiroki ham 2- [¹⁴C] deoksiglikoz (2-DG) usuli (Lyons va boshq. 1996; Porrino va boshq. 2004; Porrino va boshq. 2002). Bir qator tadqiqotlar davomida kokainning o'z-o'zini boshqarishning turli muddatlaridan keyin autoradiografiya bilan baholangan kokainga neyrobiologik javoblarni o'zgartirish uchun turli mavzudagi guruhlar baholandi (Porrino va boshq. 2002; Porrino va boshq. 2004). Kokainga dastlabki ta'sir qilish, asosan, prefrontal korteksning ventral medial mintaqalarida sho'rlangan davolanganlarga nisbatan bo'lgan kokainning metabolik ta'siriga olib keldi. Ventral striatum va dorsal striatumning kichik hududlarida faoliyatning o'zgarishi qayd etildi. Kokainning o'z-o'zini boshqarishiga surunkali ta'sir qilishdan so'ng, dorsal va ventral hududlarni qamrab olish uchun striatum ichida kengaytirilgan faoliyat.

Kokainin metabolik ta'sirini asta-sekin kengaytirib, bildirilgan topilmalarga o'xshaydi Genri va hamkasblari (2010)Shuningdek, kokainni qabul qilish tarixidan kelib chiqqan holda, kokain va striatumda metabolik faollikni tanqid qilgan. Ushbu tadqiqotlar orasidagi asosiy farq shundaki, kokainni qabul qilish tarixi 2-DG usuli yordamida o'lchangan glyukoza ishlatilishining kamayishi bilan birga, giyohvand moddalarni iste'mol qilish modelini kengaytirdi, ammo kokainni qabul qilish tarixi kokain ishlab chiqarilgan modelni kengaytirib, glyukoza foydalanishda FDG usuli. Ushbu nosozlik bir qator protsedurali farqlarga, jumladan, o'z-o'zini boshqarish bilan bog'liq bo'lmagan dori-darmonlarni qo'llash bilan bir qatorda, bir martalik dozaga nisbatan bir martalik dozani, umumiy dozani va autoradiografiya va FDG PET neyroimaging o'rtasidagi farqlardan kelib chiqadi. Bundan tashqari, 2-DG tadqiqotida taqqoslash sharti glyukozani qo'llash edi, shuning uchun alohida sub'ektlar oziq-ovqat etkazib berishga olib keladigan operatsiyalar jadvali ostida javob berishganda, FDG tekshiruvida taqqoslash holati glyukoza ishlatilganda, mavzular sho'rlangan. Oziq-ovqat mahsulotlari bilan mustahkamlangan tarixning aniq va mustaqil ta'sir qilishi mumkin yoki giyoh ta'sirlari oziq-ovqat bilan mustahkamlangan yoki sho'rlangan ovqat bilan solishtirilganda miya faollashuvida farqlar bo'lishi mumkin. Shunga qaramasdan, giyoh ta'siridan kelib chiqqan holda, miya faoliyatiga ta'sir qilishiga qaramasdan, giyohvand moddalari tarixining natijasi sifatida kortikal va subkortikal hududlarni ishga solishning aniq namunasi mavjud. Kokainning o'tkir bolasi bilan bog`langan bu kengaygan miya aktivatsiyasining xulosasini ko`rish uchun qarang Shakl 3. Ushbu topilma giyohvand moddalarni iste'mol qilish tarixi odatda sub'ektlarning suiiste'mollik dori-darmonlarining kuchayishiga ta'sirchanligini oshiradi.

Kokainning o'z-o'zini boshqarish tarixi bilan bog'liq holda, metabolik faollikni kokainning o'tkir bolasi bilan taqsimlanishi. Prefrontal korteks (chapda) va striatum (o'ngda) darajasida yuqori belgilarda miya hududlarini belgilab beruvchi koronal tasvirlar. ...

PET-surunkali kokain foydalanuvchilari prefrontal korteksida qon ketishini kamaytirishni belgiladi (Volkow va boshq. 1988). BUTR va SPECT ko'rish bilan qo'shimcha tadqiqotlar ushbu natijalarni tasdiqladi va miya perfuziyasi kamchiliklarining yuqori tezlik bilanHolman va boshq. 1991; Holman va boshq. 1993; Levin va boshq. 1994; Strickland va boshq. 1993; Volkow va boshq. 1991). Mahalliy perfuziya kamchiliklari miya metabolizmasidagi o'zgarishlar bilan chambarchas bog'liq. Surunkali foydalanuvchilarda FDG bilan miya glyukoza metabolizmasi o'lchovlari kokain chiqarish vaqtida dopamin bilan bog'liq miya mintaqalarida metabolik faollikning vaqtinchalik o'sishini belgiladi (Volkow va boshq. 1991). Ayni detoksifikatsiyadan so'ng frontal miya metabolizmidagi pasayish davom etmoqda. Glyukoza metabolizmini kamaytirishning bir xil shakli (Reivich va boshq. 1985) va perfuziya tanqisligi (Volkow va boshq. 1988) Ko'p marta ko'rilgan kokain foydalanuvchilarining pastki kundaligi prefrontal korteksida kuzatilgan. Yaqin vaqt ichida ruhiy tushkunlik metamfetaminni musodara qilishda mintaqaviy miya metabolik anomaliyalari bilan bog'liq bo'lgan. Bundan tashqari, detoksifikatsiya qilingan kokain iste'molchilari striatal moddalardagi metilfenidat bilan pasayganligi bilan o'lchangan dopamin salınımında sezilarli darajada kamayish ko'rsatdi [¹¹C] ralikopridi ulash (Volkow va boshq., 1997). Metilfenidat tomonidan yuborilgan VASda "yuqori" bo'lgan o'z-o'zini hisobotlari ham giyohni buzuvchilarda kamroq edi. Dopaminning zaiflashtirilgan funksiyasiga muvofiq, amfetamin bilan bog'liq bo'lgan striatal dopaminning tarqalishi kokainlarga bog'liq bo'lgan narsalardagina bloke qilinadi va bu buzilgan ta'sir kokainni o'z-o'zini boshqarish uchun tanlovning predmeti hisoblanadi (Martinez va boshq., 2007). Qo'qonga bog'liq bo'lgan fmri yordamida ishlaydigan xotira vazifasini bajarish paytida fMRI yordamida o'tkazilgan so'nggi tadqiqotlar frontal, striatal va talamik miya mintaqalarida zaiflashtirilgan faollikni ko'rsatdi (Moeller va boshq. 2010). Muhimki, talamik faollashuv davolanish bilan bog'liq bo'lgan darajada sezilarli darajada bog'liq. Nihoyat, FDG qabul qilish bilan o'lchanadigan mintaqaviy miya glyukoza metabolizmi dopamin D2 retseptorlari bilan birgalikda xarakterlanadi (Volkow va boshqalar, 1993, 2001a). Striatal D2 retseptorlarida pasayishlar orbital frontal korteks va detektivlangan shaxslarda oldingi singulat korteksidagi metabolik faollikning pastligi bilan bog'liq. Aksincha, orbital frontal korteks faol kokainni buzuvchilarda gipermetabolik (Volkow va boshq. 1991). Bundan tashqari, surunkali metamfetamin foydalanuvchilari kamayishi striatal D2 retseptorlari ko'rsatdi, ularning yo'qolishi orbitofrontal korteksning funktsiyasi bilan bog'liq (Volkow va boshq., 2001a), ijro etuvchi vazifalar uchun muhim mintaqa. Metamfetamin foydalanuvchilari shuningdek, miya glyukoza metabolizmini o'lchash uchun PET ishlarida aniqlangan miya faoliyatini anormal ko'rsatdi, parietal korteksda yuqori faollik va talamusta va striatumda past samaradorlikVolkow va boshq., 2001c). Ta'sir qiluvchi abuserlarda kuzatilgan bu topilmalar birgalikda, mukofot tizimlarida ishtirok etgan joylarda miya almashinuvidagi o'zgarishlarda aks ettirilgan dopamin tizimlarining sezilarli darajada regulyatsiyasini belgelemektedir.

Xulosa

Noyob invaziv bo'lmagan neyrokimyoviy usullar bizning dori-darmonli xatti-harakatlarning neyrobiologiyasini va odamlarda giyohvandlik kasalligini davolashdagi hozirgi tushunchamizda sezilarli yutuqlarga olib keldi. Maxsus oqsil maqsadlari bilan dori ta'sirini o'rganish qobiliyati ning Vivo jonli giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish bilan bog'liq faoliyatning farmakologik mexanizmlarini aniqladi va giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishning qiziqishlariga asoslangan modellariga qaratilgan dori vositalarini ishlab chiqish bo'yicha harakatlarni qo'llab-quvvatladi. Qo'rg'itilgan stimulyatorlarning mustahkamlovchi ta'siri DATning bo'sh joy bilan chambarchas bog'liq va DAT dori vositalarini ishlab chiqish uchun potentsial maqsad sifatida aniqlangan. BUTR va fMRI bilan o'lchanadigan miya yarim metabolizmiga bog'liq bo'lgan miya yarim qon aylanishining neyroimagingi, dori ta'sirini xulq-atvorga oluvchi neyronal devirni aniqlash uchun juda mos keladi. Ta'qib qilinadigan ogohlantiruvchi stimulyatorlarning mustahkamlovchi ta'siri limbik tizimdan tashqariga chiqadi va prefrontal korteks va integral devorlarni o'z ichiga oladi. Miya kimyosi va neyronal funktsiyani ichki, uzunlamasına baholashni o'tkazish qobiliyati surunkali dori ta'siriga bog'liq uzoq muddatli o'zgarishlarni hujjatlash va uzoq davom etmaslik yoki davolanish jarayonida tiklanishni aniqlash uchun harakatimizni kuchaytirishimiz kerak. Ayniqsa, dopamin funktsiyasini va mukofot tizimlarida ishtirok etgan joylarda miya almashinuvi o'zgarishlarini drenajlash giyohvandlik xatti-harakatlari, kognitiv buzuqlik va davolanish bilan bog'liq. Ushbu tahlil neyroimaging, neyroximiya va xulq-atvorning funktsional choralari orasida erishish mumkin bo'lgan yaqin muvofiqlikni belgiladi. Shunisi muhimki, insonning noaniqlanmagan primatlaridan olingan ma'lumotlarning klinik ahamiyati odamlarda ishlab chiqarishni o'rganish natijalari bilan taqqoslanganda bir nechta holatlarda aniqlangan.

Psikostimulyatorlardan tashqari zararli moddalarni sinchkovlik bilan baholash uchun neyroimaging texnikasini qo'llashga aniq ehtiyoj bor. Dopaminning giyohvand moddalarga qaramlikdagi ahamiyati juda yaxshi tan olingan bo'lsa-da, zararli dori-darmonlarning iqtisodiyot ta'sirida muhim rol o'ynashi ma'lum bo'lgan boshqa neyrotransmiter tizimlari primat neyrokimyasal jarayonida katta ahamiyatga ega emas. PET va SPECT radiokimyosi bilan joriy texnologiya dopamin retseptorlari va tashuvchilardan tashqari qo'shimcha oqsil maqsadlarini aniqlashni o'z ichiga olishi kerak. Bunga serotonin, GABA, glutamat va boshqa neyrotransmitterlar kiradi, ular giyohvandlikda muhim rol o'ynaydi. Serotonerjik va glutamaterjik tizimlarni o'rganish bo'yicha texnikani rivojlantirishda bir qator o'zgarishlar kuzatildi va giyohvandlikning asosi bo'lgan neyrobiologiyaning keng qamrovli tushunilishi, ehtimol, bunday yangi yondashuvlarning rivojlanishiga bog'liq bo'lishi mumkin. In Vivo jonli Neyrotransmiterning nosimmetrik bo'lmagan primatlardagi PET o'lchovlari striatumda D2 retseptorlari ulanishining dopamin o'rnini bosishi bilan cheklangan. Shu bilan birga, dopamindan boshqa nörotransmiterlar, noinsonik primatlarda muqobil maqsadlarda PET ligandini ishonchli tarzda almashtirishni to'xtatib qo'ymasligi kerak va bu joy almashish ishlarini to'g'ridan-to'g'ri neyrokonserrat darajalarining to'g'ridan-to'g'ri o'lchovlari bilan tasdiqlash muhimdir ning Vivo jonli mikrodializ.

BUTR bilan ko'rish orqali miya faolligini o'rganish [¹⁵O] suv va FDG larning ko'pchiligi fMRI tomonidan odamlarga almashtirildi, chunki bu vaqtinchalik va mekansal piksellar sonini va ushbu ko'rish uslubi bilan radiatsiya ta'sirining yo'qligi. So'nggi paytlarda uyg'oq inson bo'lmagan primatlarda farmakologik fMRIni tadbiq etishdaBrevard va boshq. 2006; Jenkins va boshq. 2004; Murnane va Howell 2010). Biroq, uyg'un bo'lmagan noinsonik primatlarda fMRI tomografiyasini o'tkazish bilan bog'liq muhim muammolar mavjud, chunki u PET-tasvirlashdan ko'ra mavzuga nisbatan ko'proq sezgir va rangli materiallardan butunlay qurilgan cheklov qurilmalarini talab qiladi. Ushbu muammolarga qaramasdan, fMRI miya faoliyatidagi giyohvand moddalar bilan bog'liq o'zgarishlarni tizim darajasida xarakterlashda juda samarali bo'lishi kerak, biroq mitaning o'ziga xos oqsil maqsadlarini etarlicha aniqlab beradigan tegishli kontrast vositalarni ishlab chiqish kerak. Nihoyat, neyroizimatsiya usullarini qo'llagan tajriba-konstruktsiyalar, dori-darmonlarni qabul qilishning yaxshi belgelenmiş determinantlarını, shu jumladan farmakokinetik masalalarni, mavzu tarixi va atrof-muhit o'zgaruvchilarini e'tiborga olishlari kerak. Birgalikda bu qo'shimcha va integral yondashuvlar giyohvand moddalarni iste'mol qilish xatti-harakatlarini va giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish va giyohvandlikni davolashni tushunishimiz kerak.

rahmat

Mualliflar laboratoriyasidan ilmiy tadqiqotlar va qo'lyozma tayyorlashni DA10344, DA12514, DA16589, DA00517 va RR00165 (Resurs resurslari bo'limi, Sog'liqni saqlash milliy institutlari) AQSh Sog'liqni saqlash xizmatlari grantlari tomonidan qisman qo'llab-quvvatladi.

Adabiyotlar keltirildi

Abreu ME, Bigelow GE, Fleisher L, Walsh SL. Intravenöz inyeksiyaning tezligi odamlarda kokain va gidromorfonga javob berishga ta'sir qiladi. Psixofarmakologiya (Berl) 2001;154: 76-84. [PubMed]
Andersen ML, Kessler E, Murnane KS, McClung JC, Tufik S, Howell LL. Rhesus maymunlarida modafinilning dopamin transporteriga bog'liq ta'siri. Psixofarmakologiya (Berl) 2010;210: 439-48. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Anderson AL, Reid MS, Li SH, Holmes T, Shemanski L, Slee A, Smit EV, Kahn R, Chiang N, Vocci F, Ciraulo D, Dackis C, Roache JD, Salloum IM, Somoza E, Urschel HC, 3rd, Elkashef AM. Modafinil - giyohga bog'liqlikni davolash uchun. Giyohvand moddalarga qaramlik. 2009;104: 133-9. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Banklar ML, Czoty PW, Gage HD, Bounds MC, Garg PK, Garg S, Nader MA. Kokain va MDMA o'z-o'zini boshqarishning maymunlarda serotonin transporteriga ta'siri. Nöropsikofarmakologiya. 2008;33: 219-25. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Banklar ML, Sprague JE, Kisor DF, Czoty PW, Nichols DE, Nader Ma. 3,4-metilendioksimetamfetamin bilan indikatorli termodisregulatsiyaga va erkak maymunlarda farmakokinetikaga ta'siri. Giyohvand moddalarni iste'mol qilish metab dispos. 2007;35: 1840-5. [PubMed]
Baumann MH, Clark RD, Franken FH, Rutter JJ, Rothman RB. Yagona yuqori dozli shtapelga uchragan kalamushlarda 3,4-metilendioksimetamfetaminga chidamlilik. Neuroscience. 2008;152: 773-84. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Berger B, Trottier S, Verney S, Gaspar P, Alvarez S. Macaque miya yarim korteksida dopamin va serotonin innervatsiyasi mintaqaviy va laminar taqsimoti: radioautografik tadqiqotlar. J Comp Neurol. 1988;273: 99-119. [PubMed]
Boileau I, Dager A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat S. Odamlarda shartlangan dopaminning tarqalishi: ampetamin bilan pozitron emissiya tomografiyasi [11C] raclopride ishlashi. J Neurosci. 2007;27: 3998-4003. [PubMed]
Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman Yil. Qo'qonning inson miyasi faoliyati va hissiyotiga ta'siri. Neyron. 1997;19: 591-611. [PubMed]
Brevard ME, Meyer JS, Harder JA, Ferris CF. Og'zaki MDMA ("ekstazi") dan so'ng ongli maymunlarda miya faoliyatini tasvirlash Magniy rezonansli imaging. 2006;24: 707-14. [PubMed]
Bubar MJ, Cunningham KA. Serotonin 5-HT2A va 5-HT2C retseptorlari psixostimulant foydalanish va unga bog'liqlikni modulyatsiya qilish uchun mumkin bo'lgan maqsadlar sifatida. Curr Top Med Chem. 2006;6: 1971-85. [PubMed]
Buchert R, Thomasius R, Petersen K, Wilke F, Obrokki J, Nebeling B, Wartberg L, Zapletalova P, Klausen M. Ko'p giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchilarda serotonin transporterida ekstaz tomonidan pasayishning qaytalanishi. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2006;33: 188-99. [PubMed]
Childress AR, Mozley PD, McElgin V, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Nekrozga uchragan giyohning o'ziga xosligi paytida limbik faollashuv. Am J Psixiatriya. 1999;156: 11-8. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Cowan RL, Bolo NR, Dietrich M, Haga E, Lukas SE, Renshaw PF. Oksipital kortikal proton MRS 4 Tesla-da, inson mo''tadil MDMA polidrug foydalanuvchilari. Psixiatriya Res. 2007;155: 179-88. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Czoty PW, Gage HD, Nader Ma. Jinsiy bo'lmagan primatlarda striatal dopamin D2 retseptorlarini BUTR ko'rinishi: surunkali rlikoprid bilan davolashda ishlab chiqariladigan mavjudligini oshiradi. Sinaps. 2005;58: 215-9. [PubMed]
Czoty PW, Ginsburg BC, Howell LL. Sincaplı maymunlarda kokainning kuchaytiruvchi va neyrokimyoviy ta'sirlarining serotonerjik susayishi. J Pharmacol Exp Ther. 2002;300: 831-7. [PubMed]
Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader Ma. Dopamin D1 va D2 retseptorlari funktsiyasining xarakteristikasi ijtimoiy ahamiyatga ega kinomolgus maymunlarida o'z-o'zini boshqarish kokain. Psixofarmakologiya (Berl) 2004;174: 381-8. [PubMed]
Czoty PW, Riddick NV, Gage HD, Sandridge M, Nader SH, Garg S, Bounds M, Garg PK, Nader Ma. Ayol tsikli fazasining dopamin D2 retseptorlari mavjudligiga ayolning sinomolgusli maymunlarida ta'siri. Nöropsikofarmakologiya. 2009;34: 548-54. [PubMed]
Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP. Kokainga qaramlik uchun modafinilning ikki marta ko'r-ko'rona, platsebo-tekshiruvi. Nöropsikofarmakologiya. 2005;30: 205-11. [PubMed]
Dackis CA, Lynch KG, Yu E, Samaha FF, Kampman KM, Cornish JW, Rowan A, Poole S, White L, O'Brien CP. Modafinil va kokain: er-xotin ko'r, platsebo nazorati ostida dori ta'sirini o'rganish. Giyohvand moddalarga qaramlik. 2003;70: 29-37. [PubMed]
Daumann J, Fischermann T, Pilatus U, Thron A, Moeller-Hartmann V, Gouzoulis-Mayfrank E. Ecstasy (MDMA) foydalanuvchilarining proton magnit-rezonans spektroskopiyasi. Neurosci Lett. 2004;362: 113-6. [PubMed]
Deneau G, Yanagita T, Seevers MH. Maymunga psixofaol moddalarni o'zlashtirish. Psixofarmakologiya. 1969;16: 30-48. [PubMed]
Devinskiy O, Morrell MJ, Vogt B. Old singulat korteksining xatti-harakatga qo'shilishi. Miya. 1995;118 (Pt 1): 279-306. [PubMed]
Dewey SL, Smit GS, Logan J, Brodie JD, Yu DW, Ferrieri RA, King PT, MacGregor RR, Martin TP, Wolf AP va boshq. 11C-rakloprid va pozitron emissiya tomografiyasi bilan jonli dopamin salınmasının GABAerjik inhibisyonu in Vivo jonli. J Neurosci. 1992;12: 3773-80. [PubMed]
Dworkin SI, Mirkis S, Smit JE. Respondaga qaram va javobdan mustaqil ravishda kokainning taqdimoti: preparatning o'limga olib keladigan ta'siridagi farqlar. Psixofarmakologiya (Berl) 1995;117: 262-6. [PubMed]
Ehrman RN, Robbins SJ, Childress AR, O'Brien CP. Kokainga suiiste'mol qilingan bemorlarda giyoh bilan bog'liq stimullarga shartli javoblar. Psixofarmakologiya (Berl) 1992;107: 523-9. [PubMed]
Fredegrossi WE, Woolverton WL, Kilbourn M, Sherman R, Yuan J, Hatzidimitriou G, Ricaurte GA, Woods JH, Winger G. MDMA va uning enantiyomerlarini uzoq muddatli intravenöz self-administratsiyasini rhesus maymunlari bilan olib boruvchi va neyrokimyoviy oqibatlari. Nöropsikofarmakologiya. 2004;29: 1270-81. [PubMed]
Ford RD, Balsters RL. Rhesus maymunchalarida intravenöz prokenin xususiyatlarini mustahkamlash. Farmakol Biochem Behav. 1977;6: 289-96. [PubMed]
Fowler JS, Kroll C, Ferrieri R, Alexoff D, Logan J, Dewey SL, Schiffer V, Schlyer D, Carter P, King P, Shea C, Xu Y, Muench L, Benveniste H, Vaska P, Volkow ND. Primatlardagi d-metamfetamin farmakokinetikasining PET tadqiqotlari: l-metamfetamin va (-) - kokain bilan taqqoslash. J Nucl Med. 2007;48: 1724-32. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, Macgregor RR, Hitzemann R, Logan J, Bendriem B, Gatley SJ va boshq. In vivo'da inson va babun miyasida kokainlarni bog'lash joylarini xaritalash. Sinaps. 1989;4: 371-7. [PubMed]
Fox PT, Raichle ME, Mintun MA, Suvli C. Fokus fiziologik neyroz faoliyatida nonoksidlovchi glyukoza iste'moli. Ilmiy. 1988;241: 462-464. [PubMed]
Fuster JM. Tarmoq xotirasi. Trends Neurosci. 1997;20: 451-9. [PubMed]
Garvan H, Pankevich J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA. Nukusning giyohvand iste'molchilari uchun neyroanatomik o'ziga xosligi va giyohvand moddalarni stimulyatsiya qilish. Am J Psixiatriya. 2000;157: 1789-98. [PubMed]
Ginsburg BC, Kimmel HL, Carroll FI, Goodman MM, Howell LL. Kokain va dopamin transporter inhibitörlerinin maymunlarda xulq-atvori va nörokimyaya ta'siri. Farmakol Biochem Behav. 2005;80: 481-91. [PubMed]
Gold LH, Balsters RL. Qo'qonga o'xshash kamsituvchi rag'batlantiruvchi ta'sirlarni baholash va modafinilning ta'sirini baholash. Psixofarmakologiya (Berl) 1996;126: 286-92. [PubMed]
Grant KA, Shively CA, Nader Ma, Ehrenkaufer RL, LINE SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH. Ijtimoiy maqomning stinatal dopamin D2 retseptorlari bilan bog'lanish xususiyatlariga ta'siri sindromolgus maymunlarida pozitron emissiya tomografiyasi bilan baholandi. Sinaps. 1998;29: 80-3. [PubMed]
Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 1996;93: 12040-5. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Yangiliklar SN. Inson va inson bo'lmagan primat bazal ganglionlarda neyrotransmitterlar. Hum Neurobiol. 1986;5: 159-68. [PubMed]
Yangiliklar SN, Fuj JL. Primate substantia nigra va VTA: integral sxema va funktsiyasi. Crit Rev Neurobiol. 1997;11: 323-42. [PubMed]
XNN SN, Kim KS, Mailly P, Calzavara R. Reward bilan bog'liq kortikal kirishlar primatlardagi yirik striatal hududni belgilaydi, ular birlashtiruvchi kortikal birikmalar bilan bog'lanadi va rag'batga asoslangan o'rganish uchun substratni ta'minlaydi. J Neurosci. 2006;26: 8368-76. [PubMed]
XNN SN, Knutson B. Taqdim etilgan kontrakt: primat anatomiyasini va insonni ko'rishni bog'lash. Nöropsikofarmakologiya. 2010;35: 4-26. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Yangiliklar SN, McFarland NR. Insonsiz primatlarda ventral striatum tushunchasi. Ann NY Acad Sci. 1999;877: 33-48. [PubMed]
Hart CL, Haney M., Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW. Qo'ziqorin ichkilikka qarshi o'zo'zini modafinil yordamida kamaytirish. Nöropsikofarmakologiya. 2008;33: 761-8. [PubMed]
Xashimoto K, Tsukada X, Nishiyama S, Fukumoto D, Kakiuchi T, Iyo M. Metoxametaminni qo'llashdan so'ng minotoksinin dopamin tashuvchilarini striatumda kamaytirilishiga qarshi himoya ta'siri: ongli maymunlarda pozitron emissiya tomografiyasi. Biol psixiatriyasi. 2007;61: 577-81. [PubMed]
Hemby SE, Co C, Koves UZ, Smit JE, Dworkin SI. Yadrodagi hujayra dopamin konsentrasiyalaridagi farqlar issiqda javob berishga va javob berishdan mustaqil suyuq kokainga buyurish vaqtida kuchayib boradi. Psixofarmakologiya (Berl) 1997;133: 7-16. [PubMed]
Genri P., Murnane KS, Votain JR, Howell LL. Qo'qondan foydalanish tarixi bilan rezus maymunlarda kokainning o'tkir miya metabolik ta'siri. Brain Imaging Behav 2010a
Holman BL, Carvalho PA, Mendelson J, Teoh SK, Nardin R, Hallgring E, Hebben N, Jonson KA. Qo'qonga bog'liq giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchilarda miya perfuziyasi anormaldir: texnetium-99m-HMPAO va ASPECT yordamida o'rganish. J Nucl Med. 1991;32: 1206-10. [PubMed]
Holman BL, Mendelson J, Garada B, Teoh SK, Hallgring E, Jonson KA, Mello NK. Mintaqadagi miya qon oqimi surunkali giyoh moddalarni iste'mol qiluvchilarda davolash bilan yaxshilanadi. J Nucl Med. 1993;34: 723-7. [PubMed]
Howell LL. Inson bo'lmagan primatlarda neyroimaging va giyoh preparatlarini ishlab chiqish. Exp Klinik Psixofarmakol. 2008;16: 446-57. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Howell LL, Byrd LD. Sincap maymununda kokainning qiziqishlariga ta'sirini serotonerjik modulyatsiya. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1551-9. [PubMed]
Howell LL, Carroll FI, Votain JR, Goodman MM, Kimmel HL. Biriktirilgan dopamin va serotonin transporter inhibitörlerinin rezus maymunlarda kokainning o'z-o'zini boshqarishiga ta'siri. J Pharmacol Exp Ther. 2007;320: 757-65. [PubMed]
Howell LL, Czoty PW, Kuhar MJ, Carrol FI. Kokainning solishtirma harakatli farmakologiyasi va sincap maymunchasida selektiv dopamin qabul qilish inhibitori RTI-113. J Pharmacol Exp Ther. 2000;292: 521-9. [PubMed]
Howell LL, Hoffman JM, Votain JR, Landrum AM, Iordaniya JF. Ongli rezusli maymunlarda pozitron emissiya tomografiyasini (PET) neyroimaging qilish uchun apparati va xulq-atvor protokoli. J Neurosci usullari. 2001;106: 161-9. [PubMed]
Howell LL, Hoffman JM, Votain JR, Landrum AM, Wilcox KM, Lindsey KP. Qo'ziqorinning miya faolligi ongli rezusli maymunlarda pozitron emissiya tomografiyasi bilan aniqlanadi. Psixofarmakologiya (Berl) 2002;159: 154-60. [PubMed]
Howell LL, Murnane KS. Jinsiy bo'lmagan primat neyroimaging va psixostimulyar narkologik neurobiologiya. Ann NY Acad Sci. 2008;1141: 176-94. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Howell LL, Votain JR, Gudman MM, Lindsey Kg. Qo'ziqorinlarda kerosin faollashuvi va rezus maymunlarda nobud bo'lish. Psixofarmakologiya (Berl) 2010;208: 191-9. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Howell LL, Wilcox KM. Primatlardagi stimulyator yordamida o'z-o'zini boshqarish funktsional ko'rish va neyrokimyoviy korrelyatlar. Psixofarmakologiya (Berl) 2002;163: 352-61. [PubMed]
Innis RB, Malison RT, al-Tikriti M, Hoffer PB, Sybirska EH, Seibyl JP, Zogbi SS, Baldwin RM, Laruelle M, Smit EO va boshq. Amfetamin bilan ogohlantiruvchi dopamin relefi [123I] ning in vivo jonli noinsonik primatlarda D2 retseptorlariga ulanish uchun IBZM bilan raqobat qiladi. Sinaps. 1992;10: 177-84. [PubMed]
Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Dori vositasida giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan belgini nazorat qilishda giyohvandlik harakati paytida dorsal striatumda dopaminning tarqalishi. J Neurosci. 2002;22: 6247-53. [PubMed]
Jasinski DR. Modafinilning suyuqlik potentsialini metilfenidat bilan mos yozuvlar sifatida baholash. J Psychopharmacol. 2000;14: 53-60. [PubMed]
Jenkins BG, Sanches-Pernaute R, Brownell AL, Chen YC, Isacson O. Farmakologik magnit-rezonans tomografiya yordamida primatlardagi dopamin funksiyasini xaritalash. J Neurosci. 2004;24: 9553-60. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Johanson IE. Rhesus maymunlarida prokain, xloroprokayin va proparakainning mustahkamlovchi xususiyatlari. Psixofarmakologiya (Berl) 1980;67: 189-94. [PubMed]
Kalivas PW, O'Brien C. Preparatning nevroplastikasi patologiyasi sifatida giyohvandlik. Nöropsikofarmakologiya. 2008;33: 166-80. [PubMed]
Kalivas PW, Volkow ND. Narkomaniyaning asabiy asosi: motivatsiya va tanlov patologiyasi. Am J Psixiatriya. 2005;162: 1403-13. [PubMed]
Kelleher RT, Morse WH. Dori-darmonlarning xulq-atvor ta'sirining o'ziga xosligini aniqlaydilar. Ergeb Physiol. 1968;60: 1-56. [PubMed]
Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn Ck, Gross RE, Faber TL, Muhammad F, Ely TD, Hoffman JM, Drexler KP. Kokainga bog'liq giyohvand iste'mol qilish bilan bog'liq neyro faoliyati. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: 334-41. [PubMed]
Kimmel HL, Najuz SS, Wilcox KM, Ewing SB, Stehouwer J, Goodman MM, Votaw JR, Mello NK, Carroll FI, Howell LL. Rhesus maymunchalarida miyada dori sotib olish darajasi va monoamin transporter inhibitörlerinin qiziqishlariga farmakologiyasi o'rtasidagi munosabatlar. Farmakol Biochem Behav. 2008;90: 453-62. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Kimmel HL, O'Konnor JA, Kerrol FI, Xauell LL. Tezroq boshlanishi va dofamin tashuvchisi selektivligi sincap maymunlarida kokain analoglarining stimulyatori va kuchaytiruvchi ta'sirini taxmin qiladi. Farmakol Biochem Behav. 2007;86: 45-54. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Kirkland Genri R, Davis M, Howell LL. Cheklangan va kengaytirilgan foydalanish sharoitida giyohlarning o'z-o'zini boshqarish tarixining in vivo striatal dopamin neyroximiyasida va rezusli maymunlarda akustik xiralikda ta'siri. Psixofarmakologiya (Berl) 2009;205: 237-47. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Kosten TR, Scanley BE, Tucker KA, Oliveto A, Shahzoda S, Sinha R, Potenza MN, Skudlarski R, Wexler BE. Kukaga bog'liq bo'lgan miya ta'sirining o'zgarishi va kokainga bog'liq bemorlarda relaps. Nöropsikofarmakologiya. 2006;31: 644-50. [PubMed]
Kufahl PR, Li Z, Risinger RC, Rainey CJ, Vu G, Bloom AS, Li SJ. FMRI tomonidan aniqlangan inson miyasida o'tkir giyohni boshqarishga nisbatan neyarli javob. Neuroimage. 2005;28: 904-14. [PubMed]
Kwong KK, Belliveau JW, Chesler ULARNING, Goldberg IE, Weisskoff RM, Poncelet BP, Kennedy DN, Hoppel BE, Cohen MS, Turner R, Cheng HM, Brady TJ, Rosen BR. Birlamchi hissiyotlarni stimulyatsiya qilish jarayonida inson miyasining faolligini dinamik magnit aks sado ko'rish. Proc Natl Acad Sci. 1992;89: 5675. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Lane SD, Steinberg JL, Ma L, Hasan KM, Kramer LA, Zuniga EA, Narayana PA, Moeller TG. Kokainga qaramlikda diffuziya tensorini ko'rish va qaror qabul qilish. PLoS One. 2010;5: e11591. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Laruelle M. Tasvirlash sinaptik nörotransmisyonu in Vivo jonli bilan bellashuv texnikasi: muhim tanqid. J. Sereb qon oqimi Metab. 2000;20: 423-51. [PubMed]
Laruelle M, Iyer RN, al-Tikriti MS, Zea-Ponce Y, Malison R, Zogbi SS, Baldwin RM, Kung HF, Charney DS, Hoffer PB, Innis RB, Bradberry CW. Nafas bo'lmagan primatlarda amfetamin bilan indikatsiyalangan dopaminning mikrodializ va SPECT o'lchovlari. Sinaps. 1997;25: 1-14. [PubMed]
Latyalar VG. Behavioral Farmakologiya tarixi darslari. In: Krasnegor NA, Grey DB, Tompson T, tahrirlovchisi. Behavioral farmakologiyada avanslar. Lawrence Erlbaum Associates; Hillsdale, NJ: 1986.
Levin JM, Holman BL, Mendelson JH, Teoh SK, Garada B, Jonson KA, Springer S. Kokain ekspluatatsiyasida miya perfuziyasida gender farqlari: technetium-99m-HMPAO SPECT: giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchi ayollar. J Nucl Med. 1994;35: 1902-9. [PubMed]
Lindsey KP, Wilcox KM, Votaw JR, Goodman MM, Plisson S, Carroll FI, Rays KC, Howell LL. Dopamin transporter inhibitörlerinin rezus maymunlarda o'zboshimchalik bilan giyohvandlikka ta'siri: pozitron emissiya tomografiyasi neyroimaging tomonidan aniqlangan transporterning to'lishida bog'liqlik. J Pharmacol Exp Ther. 2004;309: 959-69. [PubMed]
Lyons D, Fridman DP, Nader MA, Porrino LJ. Kokaina ventral striatum va limbik korteks maymunlaridagi miya metabolizmini o'zgartiradi. J Neurosci. 1996;16: 1230-8. [PubMed]
Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, Vayss RD, Daniels SL, Rogers VW, Kukes TJ, Renshaw PF. Kuyikish bilan bog'liq kokainga chanqoqlik paytida inson miyasining aktivizatsiya qilishning funktsional magnit-rezonans tomografiyasi. Am J Psixiatriya. 1998;155: 124-6. [PubMed]
Mach RH, Nader Ma, Ehrenkaufer RL, Qator SW, Smit CR, Gage HD, Morton TE. Pozitron emissiya tomografiyasidan psixostimulant ta'siridagi dopaminning dinamikasini o'rganish. Farmakol Biochem Behav. 1997;57: 477-86. [PubMed]
Madras BK, Xie Z, Lin Z, Jassen A, Panas X, Lynch L, Jonson R, Livni E, Spenser TJ, Bonab AA, Miller GF, Fisman AJ. Modafinil in vivo dopamin va norepinefrin transporterlarini egallaydi va transporterlarni modulyatsiya qiladi va in vitro-amin faolligini izlaydi. J Pharmacol Exp Ther. 2006;319: 561-9. [PubMed]
Malison RT, Best Yil, van Dyck CH, McCance EF, Wallace EA, Laruelle M, Baldwin RM, Seibyl JP, narx LH, Kosten UZ, Innis RB. [123I] beta-CIT SPECT tomonidan o'lchanadigan aktiv kokainni yo'qotish paytida yuqori striatal dopamin tashuvchilar. Am J Psixiatriya. 1998;155: 832-4. [PubMed]
Marsch LA, Bikel WK, Badger GJ, Rathmell JP, Swedberg MD, Jonzon B, Norsten-Hoog S. Vena ichiga kiritilgan morfinning infuziya tezligini fiziologik, psixomotor va odamlarda o'z-o'zidan bildirilgan tadbirlarga ta'siri. J Pharmacol Exp Ther. 2001;299: 1056-65. [PubMed]
Martinez D, Slifshteyn M, Narendran R, Foltin RW, Broft A, Hwang DR, Perez A, Abi-Darg'am A, Fischman MW, Kleber HD, Laruelle M. Dopamin PET bilan o'lchanadigan giyohga qaramlikdagi D1 retseptorlari va o'z- giyohni boshqarish. Nöropsikofarmakologiya. 2009;34: 1774-82. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Mathew RJ, Wilson WH, Lowe JV, Humphries D. Kokain gidroxlorididan keyin kranial qon oqimida o'tkir o'zgarishlar. Biol psixiatriyasi. 1996;40: 609-16. [PubMed]
Makken UD, Szabo Z, Sheffel U, Dannals RF, Rikaurte GA. MDMA ("Ekstazi") ning odamlarda miya serotonin neyronlariga toksik ta'sirini ko'rsatadigan positron emissiya tomografik dalillari. Lancet. 1998;352: 1433-7. [PubMed]
Melega WP, Jorgensen MJ, Lacan G, Way BM, Pham J, Morton G, Cho AK, Fairbanks LA. Vervet maymun modelida uzoq muddatli metamfetaminni qo'llash inson ta'siriga: miya neyrozligi va xulq-atvor rejimlariga bog'liq. Nöropsikofarmakologiya. 2008;33: 1441-52. [PubMed]
Minati L, Grisoli M, Bruzzone MG. MR spektroskopiyasi, funktsional MRG va diffuzion tensor ko'rinishi. J Geriatr Psixiatriya Neurol. 2007;20: 3-21. [PubMed]
Moeller FG, Steinberg JL, Schmitz JM, Ma L, Liu S, Kjome KL, Rathnayaka N, Kramer LA, Narayana PA. Kokainga bog'liq bo'lgan fMRI faol xotirasini ishlash xotirasi: davolanishga munosabat. Psixiatriya Res. 2010;181: 174-82. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Mur RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Fridman D.P. Qo'ziqorinning o'z-o'zidan tatbiq etishining dapamin D2 retseptorlari ustida rezus maymunlarda ta'siri. Sinaps. 1998;30: 88-96. [PubMed]
Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader Ma. Maymunklardagi ijtimoiy dominantlik: dopamin D2 retseptorlari va kokainning o'zini o'zi boshqarish. Nat Neurosci. 2002;5: 169-74. [PubMed]
Mukherjee J, Yang ZY, Lew R, Brown T, Kronmal S, Cooper MD, Seiden LS. D-amfetamin ta'sirini dopamin D-2 retseptorlari radioligand, 18F-fallypride ning pozitsion emissiya tomografiyasidan foydalanib, insonsiz primatlarda bog'lashiga baholash. Sinaps. 1997;27: 1-13. [PubMed]
Murnane KS, Fantegrossi WE, Godfrey JR, Banklar ML, Howell LL. 3,4-metilendioksimetamfetamin va uning stereoizomerlari endosrin va neyrokimyoviy ta'sirlari rezus maymunlarda. J Pharmacol Exp Ther. 2010;334: 642-50. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Murnan KS, Howell LL. Funktsional magnit-rezonans tomografiyasini (fMRI) o'tkazishda apparati va metafizikasini ishlab chiqish. J Neurosci usullari. 2010;191: 11-20. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Nader Ma, Czoty PW. Kokainni suiiste'mol qilishning maymun modellarida dopamin D2 retseptorlarini BUTR ko'rinishi: atrof-muhit modulatsiyasiga nisbatan genetik predispozitsiya. Am J Psixiatriya. 2005;162: 1473-82. [PubMed]
Nader Ma, Czoty PW, Gould RW, Riddick NV. Ko'rib chiqish. Addicting modellarida dopamin retseptorlari pozitron emissiya tomografiyasini tadqiq qilish. Filos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008;363: 3223-32. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Nader Ma, Daunais JB, Mur T, Nader SH, Mur RJ, Smit Xr, Fridman DP, Porrino LJ. Riyoz maymunlarda striatal dopamin tizimlarida kokainning o'z-o'zini boshqarishining ta'siri: boshlang'ich va surunkali ta'sir qilish. Nöropsikofarmakologiya. 2002;27: 35-46. [PubMed]
Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH. Monkeyslarda surunkali giyohni o'z-o'zini boshqarish vaqtida dopamin D2 retseptorlarining PET ko'rsatish. Nat Neurosci. 2006;9: 1050-6. [PubMed]
D2 / 3 retseptorlari agonistlari (-) - N- [N- [N- [N- [N- [N- [N- [ (11) C] propil-norapomorfin ([11C] NPA). Sinaps. 2007;61: 106-9. [PubMed]
Nelson RA, Boyd SJ, Ziegelstein RC, Herning R, Cadet JL, Henningfield JE, Schuster CR, Contoreggi S, Gorelick DA. Odamlarda intravenöz kokainning subyektiv va fiziologik ta'siriga ta'sirini boshqarish. Giyohvand moddalarga qaramlik. 2006;82: 19-24. [PubMed]
Ogawa S, Tank DW, Menon R, Ellermann JM, Kim SG, Merkle H, Ugurbil K. Ichak Signali O'zgaruvchan hissiyotlarni kuchaytirishi: Magnetik rezonans tomografiya funktsional miya xaritalash. Natl Acad Sci. 1992;89: 5951-5955.
Panlilio LV, Goldberg SR, Gilman JP, Jufer R, ConE EJ, Schindler CW. Rhesus maymunchasida kokainning o'z-o'zini boshqarishiga etkazib berish tezligini va kokaning shartsiz infuziyasini ta'siri. Psixofarmakologiya (Berl) 1998;137: 253-8. [PubMed]
Felps ME, Mazziotta QK. Pozitron emissiya tomografiyasi: insonning miya vazifasi va biokimyosi. Ilmiy. 1985;228: 799-809. [PubMed]
Porrino LJ, Daunais JB, Smit HR, Nader Ma. Kokainning kengaytiruvchi ta'siri: giyohsiz o'z-o'zini boshqarishning noinsoniy primat modelidagi tadqiqotlar. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 813-20. [PubMed]
Porrino LJ, Lyons D, Miller MD, Smit X HR, Fredman DP, Daunais JB, Nader Ma. Insonsiz primatda o'z-o'zini boshqarishning dastlabki bosqichlarida giyoh ta'sirining metabolik xaritalash. J Neurosci. 2002;22: 7687-94. [PubMed]
Reivich M, Alavi A, Wolf A, Fowler J, Rassell J, Arnet C, MacGregor RR, Shiue CY, Atkins H, Anand A va boshq. Insonlarda glyukoza metabolik tezligi kinetik modeli parametrlarini aniqlash: [18F] fluorodeoksiglikoz va [11C] deoksiglikoz uchun yig'iladigan turg'unlar va stabillar. J. Sereb qon oqimi Metab. 1985;5: 179-92. [PubMed]
Reneman L, Booij J, Lavalaye J, de Bruin K, Reitsma JB, Gunning B, den Heeten GJ, van Den Brink W. Amfetaminni ekstazi (MDMA) ning rekreatsion foydalanuvchilari tomonidan ishlatilishi striatal dopamin tashuvchisi zichligining pasayishi bilan bog'liq: a [ 123I] beta-CIT SPECT tadqiqot - dastlabki hisobot. Psixofarmakologiya (Berl) 2002;159: 335-40. [PubMed]
Reneman L, Majoie CB, Shmand B, van den Brink Vt, dan Heeten GJ. Prefrontal N-asetilaspartat ekstazi foydalanuvchilari (xotirjam bo'lmagan) xotira ko'rsatkichlari bilan kuchli bog'liqdir: dastlabki hisobot. Biol psixiatriyasi. 2001;50: 550-4. [PubMed]
Ricaurte GA, Forno LS, Wilson MA, DeLanney LE, Irwin I, Molliver ME, Langston JW. (+/-) 3,4-Metilendioksimetamfetamin nomeratsiz primatlarda markaziy serotonerjik neyronlarni tanlab zararga keltiradi. Jama. 1988;260: 51-5. [PubMed]
Ricaurte GA, McCann UD, Szabo Z, Scheffel U. Toksikodinamikasi va rekreatsion preparatning uzoq muddatli toksikligi, 3, 4-metilenedioksimetamfetamin (MDMA, 'Ecstasy') Toxicol Lett. 2000;112-113: 143-6. [PubMed]
Ritz MC, Boja JW, Jorj FR, Kuhar MJ. Dori-darmonlarni o'zlashtirishga aloqador kokainlarni bog'lash joylari. NIDA qoldiqlari Monogr. 1989;95: 239-46. [PubMed]
Saadat KS, Elliott JM, Green AR, Moran PM. Oliy doz MDMA sichqonchani dazmollashda uzoq muddatli o'zgarishlarga olib kelmaydi. Psixofarmakologiya (Berl) 2006;188: 75-83. [PubMed]
Scheffel U, Szabo Z, Mathews WB, Finley PA, Dannals RF, Ravert HT, Szabo K, Yuan J, Ricaurte GA. In Vivo jonli baboon miyasida qisqa va uzoq muddatli MDMA neyrotoksikligini aniqlash - pozitron emissiya tomografiyasini o'rganish. Sinaps. 1998;29: 183-92. [PubMed]
Senda M, Kimura Y, Herskovich P. BUTR yordamida Brain Imaging. Academic Press; 2002.
Seneca N, Finnema SJ, Farde L, Gulyas B, Wikstrom HV, Halldin S, Innis RB. Amfetaminning insonsiz primate miyada dopamin D2 retseptorlari ulanishi ta'siri: agonist radioligand [11C] MNPA va antagonist [11C] raclopridni solishtirish. Sinaps. 2006;59: 260-9. [PubMed]
Sleight AJ, Stam NJ, Mutel V, Vanderheyden PM. Agonist, qisman agonist va antagonist bilan inson 5-HT2A retseptorlari orqali radiolabellashtirish: aniq agonistlar bilan bog'liq ta'sir. Biochem Pharmacol. 1996;51: 71-6. [PubMed]
Spragg SDS. Shimpanziyadagi morfologik giyohvandlik. Qiyosiy psixologiya monografiyasi. 1940;15: 1-132.
Stoops WW, Lil JA, Fillmore MT, Glaser pe, Rush CR. Modafinilning ta'sirini kuchaytirish: Preparatning dozasi va xatti-harakat talablarining ta'siri. Psixofarmakologiya (Berl) 2005;182: 186-93. [PubMed]
Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM, Satz P, Myers X. Surunkali giyoh foydalanishning miya perfuziyasi va nöropsikologik oqibatlari. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1993;5: 419-27. [PubMed]
Mavjud va sobiq ekstazli (MDMA) foydalanuvchilar: Tomomas R, Zapletalova R, Petersen K, Buchert R, Andresen B, Wartberg L, Nebeling B, Schmoldt A. Mood, bilish va serotonin transporterlarining mavjudligi: uzunlamasına istiqbol. J Psychopharmacol. 2006;20: 211-25. [PubMed]
Tompson T, Schuster CR. Rhesus maymunlarida morfina o'zini o'zi boshqarish, oziq-ovqat bilan mustahkamlangan va qochish harakati. Psixofarmakologiya. 1964;5: 87-94. [PubMed]
Tokunaga M, Seneka N, Shin RM, Maeda J, Obayashi S, Okauchi T, Nagai Y, Zhang MR, Nakao R, Ito H, Innis RB, Halldin C, Suzuki K, Higuchi M, Suxara T. Neuroimaging va fiziologik dalillar striatal dopaminerjik tizimni boshqarishda glutamaterjik uzatishni jalb qilish. J Neurosci. 2009;29: 1887-96. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Van Heertum R, Laruelle M. Guruh II metabotropik glutamat retseptorlari agonisti LY354740 tomonidan amfetaminning dopamin salınmasının modeli, inson bo'lmagan primatlarda modellenmiştir. Pozitron emissiya tomografiyasi bilan. Nöropsikofarmakologiya. 2006;31: 967-77. [PubMed]
Villemag V, Yuan J, Vong DF, Dannals RF, Hatzidimitriou G, Mathews WB, Ravert HT, Musachio J, McCann UD, Ricaurte GA. Membranli dopamin neytoksisitlari inson tomonidan ta'qib qilinadigan odamlarga o'xshash metamfetamin dozalari bilan davolashda qo'llaniladi: 11C] WIN-35,428 pozitron emissiya tomografiyasi va to'g'ridan-to'g'ri in vitro aniqlashlar. J Neurosci. 1998;18: 419-27. [PubMed]
Vogt BA, Finch DM, Olson CR. Singulat korteksidagi funktsional heterojenlik: oldingi ijro va posterior baholash. Sereb Cortex. 1992;2: 435-43. [PubMed]
Volkow ND, Chang L, Vang GJ, Fowler JS, Franceschi D, Sedler M, Gatley SJ, Miller E, Hitzemann R, Ding YS, Logan J. Metamfetamin bilan zo'rovonlikda dopamin tashuvchilarning yo'qotilishi uzoq davom etaveradi. J Neurosci. 2001;21: 9414-8. [PubMed]
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Gatley JS, Dewey S, Ashby S, Liebermann J, Hitzemann R va boshq. Kokain kabi metilfenidat bormi? Farmakokinetikasi va inson miyasida taqsimlanishi bo'yicha tadqiqotlar. Arch Gen Psychiatry. 1995;52: 456-63. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS. Qo'shadi, majburlash va kasallik kasalligi: orbitofrontal korteksning ishtiroki. Sereb Cortex. 2000;10: 318-25. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Gatley SJ, Dewey SL, Vang GJ, Logan J, Ding YS, Franceschi D, Gifford A, Morgan A, Pappas N, King P. Dipaminda metilfenidat va kokain tomonidan uyg'unlashgan miya. Sinaps. 1999a;31: 59-66. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Alexoff D, Chu Vt, Telang F, Vang GJ, Jayne M, Hooker JM, Vong S, Hubbard B, Carter P, Warner D, King P, Shea C, Xu Y, Muench L , Apelskog-Torres K. Modafinilning insonning inson miyasida dopamin va dopamin tashuvchilarga ta'siri: klinik natijalar. Jama. 2009;301: 1148-54. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Vang GJ, Swanson JM. Dori vositalari va giyohvandlikda dopamin: ko'rish ishlari va davolanish natijalari. Mol-psixiatriya. 2004;9: 557-69. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A. Qo'qonlarga qaramlik va olib tashlashda miya glyukoza metabolizmini o'zgartiradi. Am J Psixiatriya. 1991;148: 621-6. [PubMed]
Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. surunkali giyoh foydalanuvchilarida miya qon oqimi: pozitron emissiya tomografiyasi bilan ish. Br J Psychiatry. 1988;152: 641-8. [PubMed]
Volkow ND, Vang GJ, Fischman MW, Foltin R, Fowler JS, Franceschi D, Franceschi M, Logan J, Gatley SJ, Vong S, Ding YS, Hitzemann R, Pappas N. Ma'muriy yo'llarning kokain bilan bog'liq dopamin transporti blokadasiga ta'siri inson miyasida. Hayot sci. 2000;67: 1507-15. [PubMed]
Volkow ND, Vang GJ, Fisman MW, Foltin RW, Fowler JS, Abumrad NN, Vitkun S, Logan J, Gatley SJ, Pappas N, Hitzemann R, Shea IE. Kokain va dopamin tashuvchilarning ish joyidagi subyektiv ta'siri. Tabiat. 1997a;386: 827-30. [PubMed]
Volkow ND, Vang GJ, Fowler JS, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, Dewey SL, Xitsemann R, Gifford AN, Pappas NR. Vena ichiga yuborilgan striatal dofamin tashuvchilarni metilfenidat bilan to'sib qo'yish, o'z-o'zini hisobotni "yuqori" darajaga etkazish uchun etarli emas. J Pharmacol Exp Ther. 1999b;288: 14-20. [PubMed]
Volkow ND, Vang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, Pappas N. giyohvandlikda o'ng striato-orbitofrontal metabolizmdagi o'zgarishlar bilan metilfenidatning paydo bo'lish istagi. Am J Psixiatriya. 1999c;156: 19-26. [PubMed]
Volkow ND, Vang GJ, Fowler JS, Logan J, Angrist B, Hitzemann R, Lieberman J, Pappas N. odamlarda mintaqaviy miya glyukoza metabolizmasiga metilfenidatning ta'siri: dopamin D2 retseptorlari bilan aloqasi. Am J Psixiatriya. 1997b;154: 50-5. [PubMed]
Volkow ND, Vang GJ, Ma Y, Fowler JS, Vong S, Jayne M, Telang F, Swanson JM. Metilfenidatga miya almashinuvidagi javoblarni va giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishda uning plasebasiga ta'siri. Neuroimage. 2006;32: 1782-92. [PubMed]
Volkow ND, Vang GJ, Ma Y, Fowler JS, Zhu V, Maynard L, Telang F, Vaska R, Ding YS, Vong S, Swanson JM. Kutish, mintaqadagi miya almashinuvini kuchaytiradi va kokain ichkilikbozlaridagi ogohlantiruvchilarni kuchaytiradi. J Neurosci. 2003;23: 11461-8. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Vong S. Dipaminning striatumda ortishi kokain iste'molchilari bilan bog'lanmagan bo'lsa, kokain iste'molchilarining istaklarini keltirib chiqarmaydi. Neuroimage. 2008;39: 1266-73. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Vosburg SK, Hart CL, Haney M, Rubin E, Foltin RW. Modafinil kokainni zo'ravonlikda kuchaytiruvchi vosita sifatida xizmat qilmaydi. Giyohvand moddalarga qaramlik. 2010;106: 233-6. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Votov JR, Howell LL, Martarello L, Hoffman JM, Kilts CD, Lindsey KP, Goodman MM. [F-18] FECNT ning bitta in'ektsiyasidan foydalangan holda, ko'p miqdorda kokain in'ektsiyasi uchun dopamin transporterining bo'sh joyini o'lchash. Sinaps. 2002;44: 203-10. [PubMed]
Walton ME, Croxson PL, Behren TE, Kennerley SW, Rushworth MF. Anterior singulat korteksida adaptiv qaror qabul qilish va qiymat. Neuroimage. 2007;36(Qo'shimcha 2): T142-54. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Weerts EM, Fantegrossi WE, Goodwin AK. Giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish tadqiqotida noinsoniy primatlarning qiymati. Exp Klinik Psixofarmakol. 2007;15: 309-27. [PubMed]
Wexler BE, Gottschalk CH, Fulbrayt RK, Proxovnik I, Lacadie CM, Rounsavil BJ, Gore JC. Qo'qon istagi funksional magnit-rezonans tomografiya. Am J Psixiatriya. 2001;158: 86-95. [PubMed]
Wilcox KM, Kimmel HL, Lindsey KP, Votaw JR, Goodman MM, Howell LL. Rhesus maymunchalarida mahalliy anestezikaning kuchaytiruvchi va dopamin transporter ta'sirini in vivo taqqoslash. Sinaps. 2005;58: 220-8. [PubMed]
Wilcox KM, Lindsey KP, Votaw JR, Goodman MM, Martarello L, Carroll FI, Howell LL. Kokain va kokain analogining o'z-o'zini boshqarish RTI-113: relapsli maymunlarda PET neyroimaging bilan belgilanadigan dopamin transporteriga nisbatan aloqasi. Sinaps. 2002;43: 78-85. [PubMed]
Wilcox KM, Pol IA, Woolverton WL. Rhesus maymunchalarida mahalliy anestezikaning dopamin transporteriga yaqinligi va o'z-o'zini boshqarish qobiliyatini taqqoslash. Eur J Pharmacol. 1999;367: 175-81. [PubMed]
Wilcox KM, Zhou Y, Vong DF, Aleksandr M, Rahmim A, Xilton J, Weed MR. Yuqori qon bosimi PET bilan o'lchanadigan balog'at yoshidagi rhesus maymunchalarida og'iz orqali kiritilgan metilfenidatning qon darajalari va ULARNING transport vositasi. Sinaps. 2008;62: 950-2. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Winsauer PJ, McCann UD, Yuan J, Delatte MS, Stevenson MW, Ricaurte GA, Moerschbaecher JM. Fenfluramin, m-CPP va triazolamning sincap maymunlarda nörotoksik MDMA ilovasidan oldin va keyin takroran olinishiga ta'siri. Psixofarmakologiya (Berl) 2002;159: 388-96. [PubMed]
Woolverton WL. Riyoz maymunlarda kokain va prokeynning mustahkamlash samaradorligini taqqoslash progressiv nisbat jadvali ostida. Psixofarmakologiya (Berl) 1995;120: 296-302. [PubMed]
Woolverton WL, Vang Z. Injirlik davomiyligi, tashuvchining egallashi va kokain mustahkamlash kuchi bilan aloqasi. Eur J Pharmacol. 2004;486: 251-7. [PubMed]
Xu J, DeVito EE, Worhunsky PD, Carroll KM, Rounsaville BJ, Potenza MN. Oq materiyaning yaxlitligi giyohga qaramlikda davolanish natijalari bilan bog'liq. Nöropsikofarmakologiya. 2010;35: 1541-9. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Yokoyama C, Yamanaka X, Onoe K, Kawasaki A, Nagata H, Shirakami K, Doi H, Onoe X. Xosusli umumiy marmosetlarda [(11) C] DASB bilan pusitron emissiya tomografiyasida serotonin transporterlarini xaritalashtirish: rhesus maymunlari bilan taqqoslash. Sinaps. 2010;64: 594-601. [PubMed]
Zolkowska D, Jeyn R, Rothman RB, Partilla JS, Roth BL, Setola V, Prisinzano TE, Baumann MH. Modafinilning harakatchan ogohlantiruvchi ta'sirida dopamin transporterlarini jalb qilish uchun dalillar. J Pharmacol Exp Ther. 2009;329: 738-46. [PMC bepul maqola] [PubMed]