Dopamin retseptorlari ifodasi va taqsimoti kokainning o'zidan foydalanishdan keyin chiqarilgandan so'ng sichqon yadrosidagi akumbenslarda dinamik ravishda o'zgaradi. (2010)

Izohlar: Og'ir pornografik foydalanuvchilar foydalanishni to'xtatgandan so'ng, pulni olib tashlashning ko'plab belgilari haqida xabar berishadi. Ularning barchasi istaklarni boshdan kechirmoqda. Qayta tiklash chiziqli emas, chunki ba'zilar qayt qilishlari yoki tiklanish uchun bir necha hafta o'tgach istaklari bo'lishi mumkin. Ushbu tadqiqot nima uchun ekanligini aniqlab berishi mumkin. Kokaindan foydalanish to'xtatilgandan so'ng, dopamin (D2) retseptorlari 45 kundan keyin normal holatga kelmagan va D3 retseptorlari ko'paygan - bu kuchli istaklarga olib kelishi mumkin.

Kelly L. Conrad, Tibbiyot fanlari doktori,^a,^c Kerstin Ford, BS,^a,^b Michela Marinelli, Tibbiyot fanlari doktori,^b va Marina E. Wolf, Ph.D.^a

Muallif haqida ma'lumot ► Maqola yozuvlari ► Mualliflik huquqi va litsenziya haqida ma'lumot ►

Nashriyotning ushbu maqolaning so'nggi tahrirlangan versiyasi bilan bu erda tanishishingiz mumkin Neuroscience

PMCdagi boshqa maqolalarga qarang keltirilgan nashr qilingan maqola.

mavhum

Yadro akumbensidagi (NAc) dofamin retseptorlari (DAR) kokain harakatlari uchun juda muhimdir, ammo takroriy kokain ta'siridan keyin DAR funktsiyasidagi moslashuv xarakteri munozarali bo'lib qolmoqda. Bu qisman oldingi tadqiqotlarda qo'llanilgan turli xil usullar turli DAR havzalarini o'lchaganligi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Ushbu tadqiqotda biz kokain bilan tajribali kalamushlarning NAc-da DAR sirt ekspressionining birinchi o'lchovlarini bajarish uchun oqsillarni o'zaro bog'lash tahlilidan foydalandik. Hujayra ichidagi va umumiy retseptorlari miqdori ham aniqlandi. Sichqonlar o'n kun davomida o'z-o'zidan tuzlangan sho'r suv yoki kokain iste'mol qilishadi. Barcha NAc yoki yadro va qobiq osti mintaqalari, bir yoki 45 kundan so'ng, kalamushlar navbati bilan giyohvand moddalarni izlashning past va yuqori darajalarini ko'rsatishi ma'lum bo'lganida to'plangan. Biz kokainning o'z-o'zini boshqarishni to'xtatgandan so'ng birinchi kunida (1-kun yoki WD1 deb belgilangan) NAc qobig'ida D1 DAR hujayralarining ko'payganligini aniqladik, ammo bu WD45 tomonidan normallashdi. Kokain guruhida hujayra ichi va sirt D2 DAR darajasining pasayishi kuzatildi. Qobiqda ikkala o'lchov WD1 va WD45 da kamaydi. Yadroda D2 DAR sirtining pasayishi faqat WD45 da kuzatilgan. Xuddi shunday, WD45, lekin WD1 emas, yadroda D3 DAR sirtining ko'payishi bilan bog'liq edi. Ko'pgina boshqa tadqiqotlarni hisobga olgan holda, biz D2 DAR ning pasayishi va WD3dagi D45 DAR sirt ekspressionining ko'payishi uzoq muddat olib tashlanganidan keyin kokain izlanishini kuchayishiga yordam berishi mumkin, ammo bu ilgari namoyish qilingan vositachilik ta'sirida modulyatsion ta'sirga ega bo'lishi mumkin. AMPA tipidagi glutamat retseptorlari uchun.

Kalit so'zlar: giyoh, dopamin retseptorlari, nukleus akumbenslari, retseptorlari savdosi

Dopamin (DA) retseptorlari (DAR) signalizatsiyasi o'zgarishi, giyohvandlikka (Volkow va boshq., 2009). Shuning uchun ko'plab tadqiqotlar nukleus akumbens (NAc) da DARlarning D1 (D1 va D5) va D2 (D2, D3, D4) (DXNUMX, DXNUMX va DXNUMX) sinflari ekspresyonida kokainning o'z-o'zini boshqarish va olib tashlash ta'sirini o'rganib chiqdi. Odamlar va natsist bo'lmagan primatlardagi tadqiqotlar mavjud bo'lgan DAR hujayra sirtining retseptorlari bilvosita o'lchovini ta'minlash uchun pozitron emissiya topografiyasini (PET) qo'llagan. Sichqoncha tekshiruvlarida, ulanish tajribalari yoki in vitro retseptorlari autoradiografiyasi qo'llanilgan; bu texnika DAR ni o'lchamlarini bir qatorda, shu jumladan hujayra sirt pulining bilan cheklanmasdan o'lchaydi. Ayniqsa kemiruvchilarning ishlarida natijalar giyohvand rejimiga va eksperimentning vaqtiga bog'liq (masalan,Anderson va Pirs, 2005). Shu bilan birga, yana bir muhim o'zgaruvchiga DAR to'plash, odam savdosi va signalizatsiya bilan bog'liq bo'lgan yaqinda ko'rilmagan murakkabliklar bilan bir qatorda turli xil DAR havzalarini o'lchaydigan turli uslublardan foydalanish kiradi. Bu omillarning barchasi funktsional DAR turlarini o'lchashni murakkablashtiradi.

D1 shunga o'xshash DAR va D2 shunga o'xshash DARlarning adenilil siklaza ijobiy va salbiy ravishda bog'langanligi va har bir oilaning boshqa signal transdüksiyon kaskadlariniLaxovic va Sibley, 1997; Neve va boshq., 2004). Yaqin o'tmishda D1, D2 va D3 DARlar dimerlar va yuqori darajadagi buyurtma komplekslariniLee va boshq., 2000a; Jorj va boshq., 2002; Javich, 2004). Endoplazmik retikulum darajasida biosintetik yo'lda erta boshlangan oligomerizatsiya DAR va boshqa G-protein bilan bog'langan retseptorlari (GPCR) ni hujayra yuzasigaLee va boshq., 2000b; Bulenger va boshq., 2005). DAR oligomerlari disulfidlar bilan tuziladi, shuningdek, hidrofobik transmembranli domenlararo o'zaro ta'sirlar orqali qisman chidamli bo'lishiga olib keladi va g'arbiy blokirovkalash ishlarida monomer, dimer va oligomer bantlarining kuzatishiga olib keladi (masalan, Lee va boshq., 2003). DARlar shuningdek, o'zgarmaydigan N-bog'li glikosillanish joylari (Missale va boshq., 1998), D2 DAR uchun, hujayra yuzasidagi kontrabanda uchunFree va boshq., 2007). D2 DAR ning glikozilatsiyasi Western neytrallarda tez-tez kuzatilgan qo'shimcha (~ 70-75kDaDavid va boshq., 1993; Fishburn va boshq., 1995; Lee va boshq., 2000b). Qizig'i shundaki, DARlar turli xil DAR subtipalari va boshqa GPCR va GPCR bo'lmaganlar orasida hetero-oligomerlarni hosil qilgan; Ushbu multimerik komplekslar ichida DARlarni faollashtirish orqali, DA agonistlari alohida DARlar bilan bog'langan signallardan farqli ravishda aniq yoki o'zgargan signalizatsiya yo'llarini faollashtirishi mumkin (masalan, Rocheville va boshq., 2000; Ginés va boshq., 2000; Scarselli va boshq., 2001; Lee va boshq., 2004; Fiorentini va boshq., 2003; 2008; Marcellino va boshq., 2008; So va boshqalar, 2009).

Qadam tashlamaydigan inson kokain foydalanuvchilari o'tkir giyohvand moddalarni olib tashlash bosqichidan so'ng tez-tez yuzaga kelishi mumkin bo'lgan zaiflik tez-tez ortadi (Gawin va Kleber, 1986; Kosten va boshq., 2005). Sichqoncha ichidagi kengaytirilgan kirish kokainni o'z-o'zini boshqarish vositasidan chetlatilganidan so'ng, xuddi shunday hodisa kuzatildiNeisewander va boshq., 2000; Grimm va boshq., 2001; Lu va boshq., 2004a, b; Conrad va boshq., 2008). Ushbu tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, dori vositasi bilan og'rigan bemorlarni kunlik va kunlik 90 dori bilan almashtirish kundan-kunga ortib boradi va keyinchalik 6 oyga asoslangan bo'ladi. O'sish bosqichi "inkubatsiya" deb ataladi. Tadqiqotning maqsadi, kokainga bog'liq kokainning kuluçkalanmasının NAc'teki D1, D2 yoki D3 DAR darajalarida o'zgarishlarni bilan birga ekanligini aniqlash edi. Hujayra sirtida ifodalangan funktsional DAR havuzundaki o'zgarishlarni qay tarzda o'lchash uchun, bizning laboratoriyalarimiz tomonidan in vivo terapiyadan so'ng glutamat retseptorlari hujayra sirtini ifodalash uchun ishlatiladigan oqsillarni o'zaro bog'lash tajribasini moslashtirdikBoudreau va Wolf, 2005; Boudreau va boshq., 2007; 2009; Conrad va boshq., 2008; Nelson va boshq., 2009; Ferrario va boshq., 2010). Ushbu assimilyatsiya yordamida sichqonlardan olinadigan NAc to'qimalariga bo'linib, 1 kun yoki 45 kun davomida kengaytirilgan kirish kokainini yoki sho'r suvni o'zlashtirilishini to'xtatgandan so'ng, sirt, hujayra ichidagi va umumiy DAR darajalari aniqlandi.

Tajriba tartib-qoidalari

Hayvonlar va xatti-harakatlari

Tajribalar laboratoriya hayvonlarini saqlash va ulardan foydalanish bo'yicha Milliy Sog'liqni saqlash qo'llanma instituti (NNHX NNX80, revised 23) asosida amalga oshirildi va Institutsional Hayvonlarni Qo'llab-quvvatlash va Foydalanish Qo'mitasi tomonidan tasdiqlandi. Barcha sa'y-harakatlar hayvonlarning sonini va ularning azoblanishlarini kamaytirishga qaratildi. Ushbu laboratoriyada ilgari ishlatilgan shu kalamushlardan olingan NAc to'qimalarining har qanday taqsimotida DKA taqsimoti tahlil qilindi va bu kokainning o'ziga xosligi va a-amino-1996-hidroksi-3-metilizoksazol-5-propionat (AMPA) retseptorlari bo'linmalarining 4 kundan keyin giyoh o'z-o'zini boshqarish (Conrad va boshq., 2008). Bizning avvalgi ishimizda ishlatiladigan barcha kalamushlar uchun to'qimalar mavjud emas edi, bu N qiymatidagi farqlar hisobga olingan. Ikkita sichqonchani kogortasi ishlatilgan. Barcha NAc (yadro + qobiq) birinchi bo'lib ajratilgan, yadro va qobiq ikkinchisida alohida ajratilgan. Ushbu tadqiqotlar 250-275g o'lchamlari bo'yicha 12h / 12h nurli qorong'i davrda erkaklarning Sprague Dawley eritmalarini (Harlan, Indianapolis, IN) qo'llagan va 0900 soatda yoritilgan. Jarrohlik va o'z-o'zini boshqarish mashg'ulotlarini o'tkazish jarayoni ilgari tasvirlangan (Conrad va boshq., 2008). Qisqacha aytganda, kalamushlarni o'z-o'zini boshqarish xonalarida (MED Associates, Sent-Albans, VT) 10 kun (6h / kun) uchun ovoz chiqaradigan kabinetlarda o'zboshimchalik bilan giyoh yoki sho'r suvni boshqarishga ruxsat berilgan. Faol teshikda burun biriktirishi burun teshigidagi teshik ichida 0.5-ning diskret nur igna bilan bog'langan, sho'r yoki kokain infuzioni (100 dan ortiq 3 mg / kg / 30 mL) bilan ta'minlandi. Faol bo'lmagan teshikka burun biriktirilishi hech qanday oqibatlarga olib kelmadi. 10s ning birinchi soat yoki birinchi 10 infuziyalarida (qaysi biri sodir bo'lgan bo'lsa) va 30s-ga kokain dozasini oshirib yuborishning oldini olish uchun qolgan vaqt uchun ishlatilgan. O'z-o'zini boshqaradigan kokainning har kuni 120 infuziyalari o'rtacha (~ xNUMXmg / kg / kun), ammo o'z-o'zidan tatbiq etilgan so'rg'ichlar kuniga o'rtacha 60 infuziya (ma'lumotlar ko'rsatilmagan). Har doim oziq-ovqat va suv bor edi. Tuzli yoki kokainning o'z-o'zini boshqarishini to'xtatgandan so'ng, kalamushlar 20 yoki 1 kun davomida hujayralararo o'zaro bog'lanish ishlari uchun NAc to'qimasini olishdan oldin uy qafaslariga qaytarib berildi (keyingi qismga qarang). Shunday qilib, WD45 (WD1-Coc), WD1 (WD1-Sal) bo'yicha o'ldirilgan sho'rlangan kalamushlar va WD1 (WD45 (WD45) da o'ldirilgan kokain sichqonlari) tomonidan o'ldirilgan 45 (WD45-SAL) -Coc). «WD» atamasi dori mavjud bo'lmagan kunlar sonini anglatadi va surunkali dori olishni to'xtatish natijasida kelib chiqadigan fiziologik alomatlar majmuini nazarda tutmaydi.

Protein o'zaro bog'liqligi

Ushbu usul ilgari batafsil tavsiflangan (Boudreau va Wolf, 2005; Ferrario va boshq., 2010). Sichqoncha dekapitatsiya qilindi, ularning miyalari tezda chiqarildi va butun NAc (yoki yadro va qobiq osti hududlari) miya matriksi yordamida olingan xNUMXmm koronal kesimidan muz ustida buzildi. Barcha NAc to'qimalari bir nechta yadro va qobiq osti hududlari qo'lda moy surtish uchun tayyorlangan holda, bir McIllwain to'qimasini chopuvchi (Vibratome, Sent-Luis, miloddan avvalgi) yordamida xNUMXsim tilimga kesilgan. Keyinchalik, to'qimalar 2 mM bis (sulfosukkinimidil) suberat (BS) bilan ifloslangan sun'iy CSF o'z ichiga olgan Eppendorf naychalariga qo'shildi³; Pirs biotexnologiyasi, Rockford, IL). Cho'kma birikma reaktsiyasini 30-daqiqada 4-daqiqada yumshoq ajitatsiya bilan davom etishga ruxsat berilgan va keyinchalik 100mM glitsin qo'shilishi (10-daqiqada 4 min) bilan yakunlangan. To'qimachilik qisqa santrifügasyon bilan pelet qilingan, proteaz va fosfataz inhibitörleri o'z ichiga olgan muz lug'atida buharlaştırılmış tamponda qayta süspansiyona olingan va 5 soniya uchun sonciated va yana santrifüjlenmiştir. Süpernatantning alikuotlari G'arbiy lektsiyalar tomonidan analiz qilinmaguncha -80 ° C da saqlangan.

DAR ning o'zaro bog'langan to'qimalarda G'arbiy blotlarni tahlil qilish

20-30% Tris-HCl jelida (Biorad, Hercules, CA) namunalar (4-15ug umumiy protein / lizat) elektroforez qilingan. Proteinlar 1.15 soat uchun doimiy oqim (1.5mA) yordamida immunoblotlanish uchun poliviniliden ftorid membranalariga o'tkazildi. Haddan tashqari isitishning oldini olish uchun sovutish radiusi ishlatilgan. Yuqori molekulyar og'irlik agregatlarini to'liq uzatishni Coomassie ko'k bilan almashtirilgandan keyin jellarning bo'yalishi bilan tasdiqlangan. Bundan tashqari, biz o'zaro bog'langan DAR oqsillarini istifleme jelinde (ma'lumotlar gösterilmedi) aniqlash edilemediğini tasdiqladik. O'tkazilgandan so'ng membranalar ddHda yuviladi₂O, xona haroratida (RT) 1 soat uchun havo bilan quritilgan, 100% MeOH bilan qayta isitiladi, 1x Tris tamponli sho'r (TBS) bilan yuviladi va 0.1M NaOHda, pH 10da esa 15 minutda RTda yuviladi. Keyin ular TBS-3 (TBS-T), pH 20-da, 7.4 soat uchun RTda 1% Bovine Serum Albumin (Sigma-Aldrich, Sent-Luis, miloddan avvalgi) bilan bloklandi va kecha davomida inkubatsiyalangan (4: 1; Millipore; Cat # AB1P), D1000 DAR (1765: 2; Millipore, Billercia, CA; Cat # AB1P) va D1000 DAR (5084: 3; Millipore; Cat # AB1P). D1000 va D1786 DARlar o'zaro bog'langan va hujayra ichidagi retseptorlarni taniydigan antikorlarning etishmasligi tufayli tahlil qilinmagan. Shuni ta'kidlash kerakki, ushbu tajribalarda ishlatiladigan DAR antikorlari 4-5da sotib olingan; Ushbu antikorlarning (2005-06) hozirgi ko'pchiligi DAR knockout sichqonlaridan (nashr qilingan kuzatishlardan) to'qimalarda o'zgarib bo'lmaydigan turli xil bantlash naqshlarini ko'rsatmoqda. Birlamchi antikor inkubatsiyasidan so'ng membranalar TBS-T eritmasi bilan yuvilgan, HRP-konjugatsiyalangan quyonlarga qarshi IgG yoki anti-sichqonchani IgG (2009: 10; Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY) bilan 60 minut uchun inkübe qilingan, TBS- T, ddH bilan yuviladi₂O, va chemiluminescence substrate (Amersham GE, Piscataway, NJ) sublimatsiya batamom. Blotlar ishlab chiqilgandan so'ng, tasvirlar Versa Doc Imaging Software (Bio-Rad) bilan qo'lga kiritildi. Sirt va hujayra ichidagi bantlarning diffuz zichliklari miqdori One (Bio-Rad) dasturidan foydalanib aniqlandi. Sirt, hujayra ichidagi va total (sirt + hujayra ichidagi) oqsil darajalari uchun qiymatlar Ponceau S (Sigma-Aldrich) yordamida aniqlangan torli oqsilga normallashtirildi va TotalLab (Nonlinear Dynamics, Nyukasl, Buyuk Britaniya) bilan tahlil qilindi. Sirt / hujayra ichidagi nisbatlar normallashishni talab qilmadi, chunki har ikkala qiymat ham bir xil chiziqda aniqlangan. Antikor o'ziga xosligini o'rganish uchun har bir antikorni ishlab chiqarish uchun ishlatiladigan peptid bilan DAR antikorlari uchun preabsorbtsiya ishlari olib borildi. D1, D2 yoki D3 DAR antikoru 10 santimetrida 500 soatlarda aralashtirilgan, 4ml ning oxirgi hajmiga suyultirilgan, 4ll TBSda 20-ko'p miqdorda peptid kontsentratsiyasi bilan birlashtirildi va membranaga qo'shildi va kecha davomida inkübe qilindi 4 ° C.

Ma'lumotlarni tahlil qilish

Ma'lumotlar ANOVA bilan SPSS yordamida giyohvand moddalarga ta'sir qilish (Tuzli va kokainga qarshi) va Chiqib ketish kuni (WD1 va WD45) mavzular o'rtasidagi omillar sifatida tahlil qilindi, so'ngra post-hook Tukey testi. Ahamiyat p <0.05 darajasida o'rnatildi.

Natijalar

BS bilan DAR tahlil qilish³ o'zaro bog'liqlik tahlili

Ushbu tadqiqotning maqsadi, kokainning o'z-o'zini boshqarishini to'xtatgandan so'ng olingan 1, D2 va D3 DAR ning hujayra yuzasini va jami ekspressionini tahlil qilish edi (6 kun / kun uchun 10 kun). Metodlarda bayon etilganidek, guruhlar DAR tahlilidan oldin kokainga kirish imkoniga ega bo'lmagan uydagi qafaslarda o'tkaziladigan kunlar sonini ko'rsatish uchun WD1 yoki WD45 mo'ljallangan. Xuddi shu kalamushlardan olingan NAc to'qimasi ilgari GluR2-yo'q AMPA retseptorlari shakllanishining WD45 (kokain-ta'siridagi kalamushlarda kokain ta'siridagi kalamushlarda kokainga bog'liq kokainga xoslikning ekspreditsiyasi ifodasi ostida ekanligini ko'rsatish uchun ishlatilgan ediConrad va boshq., 2008). DAR taqsimotini baholash uchun biz bir xil BSni qo'lladik³ ilgari AMPA retseptorlari taqsimotini o'rganish uchun ishlatilgan o'zaro faoliyat bog'lashni tahlil qilish. BS³ membrana o'tkazmaydigan oqsil o'zaro bog'liqlik agenti bo'lib, shuning uchun yuqori molekulyar og'irlik agregatlarini shakllantiradigan hujayra sirt oqsillarini selektor bilan o'zaro bog'laydi. Hujayra ichidagi oqsillar o'zgarmaydi. Shunday qilib, ma'lum bir oqsilning sirt va hujayra ichidagi havuzlari SDS-poliakrilamid jel elektroforez va Western blottingBoudreau va Wolf, 2005; Boudreau va boshq., 2007; 2009; Conrad va boshq., 2008; Nelson va boshq., 2009; Ferrario va boshq., 2010). Sirt va hujayra ichidagi protein miqdori miqdorini aniqlashga qo'shimcha ravishda biz retseptorlari tarqalishining o'lchovi sifatida butunlay retseptorlari oqimi va sirt / hujayra ichidagi nisbati sifatida sirt + hujayra ichidagi darajalar yig'indisini ishlatdik.

Anjir. 1 har bir DAR uchun o'zaro bog'langan (X) va o'zaro bog'liq bo'lmagan (non) to'qimalar probesini taqqoslash usuli tasvirlangan. Yuzaki chiziqlar faqat o'zaro bog'lanishdan so'ng mavjud. Hujayra ichidagi bantlar o'zaro bog'langan to'qimalarda teng miqdordagi o'zaro bog'liq bo'lmagan to'qima bilan solishtirganda kamayadi, chunki avvalgi kunda umumiy retseptorlari havuzining sirt-ifodalangan qismi sirt fransiyasida mavjud. Shunga mos ravishda, o'zaro bog'liq bo'lmagan chiziqlardagi umumiy DAR protein miqdori o'zaro bog'langan chiziqlardagi S va I qiymatlarining summasiga tengdir (qarang: Anjir. 1; barcha boshqa tajribalarda bir xil ekvivalentlik kuzatildi). Shuni ta'kidlash kerakki, BS³ eksperimental guruhlar o'rtasida S / I nisbatlaridagi nisbiy farqlarni aniq o'lchashni ta'minlaydi, o'lchangan S / I mutlaq darajasi eksperimental sharoitlarga va antitelga bog'liq. Masalan, S va I qismlari orasida bir xil tarzda taqsimlangan A va B oqsillarini ko'rib chiqing. Agar A ga nisbatan antikor o'zgarmagan shaklini o'zgartirilmagan (hujayralar ichidagi) shakldan ko'ra kamroq tan olsa, B ga nisbatan antikor ikkala shaklni teng darajada yaxshi tanlasa, o'lchangan S / I nisbati B dan A uchun past bo'ladi, hatto har bir oqsilning nisbati sirt aslida bir xil.

Har bir antikorni ko'tarish uchun ishlatiladigan peptidlar bilan DAR antikorlarini oldindan sarflash yo'li bilan proteinlar o'zaro bog'lanish tajribasini qo'llash orqali DAR sirtini ifodalash va immunospesifikatsiyani namoyish qilish

D1 va D3 DAR uchun, biz bir hujayra ichidagi va bitta sirt frans.Shakl 1a, v). D2 DAR uchun uchta hujayra ichidagi chiziqlar aniqlandi. Boshqa tadqiqotlar (masalan, Fishburn va boshq., 1995; Kim va uning hamkorlari, 2008), biz ushbu bantlarni monomer (~ 55kDa), glikosillangan (~ 75kDa) va dimer (~ 100kDa) D2 DAR (Shakl 1b). Bundan tashqari, sirt frans. Aniqlandi. Hujayra ichidagi hayvonlarning uchtasi sirt-ifodalangan D2 DAR havuziga o'zaro bog'langan elementlarga nisbatan o'zaro bog'langan to'qimalarda uchta hujayra ichidagi bantlarning zaifligini kamaytirishga yordam berdi. D2 DAR hujayra ichidagi bantlarning uchtasi jami D2 DAR darajasini (sirt + hujayra ichidagi) va D2 DAR sirtini / hujayra ichidagi nisbatlarini aniqlash uchun ishlatiladigan hujayra ichidagi qiymatni hosil qilish uchun to'plandi. ~ 200kDa da zaif tarmoqli ham aniqlangan, ammo uning immunoreaktivligi miqdoriShakl 1b). Har bir antikorni ishlab chiqarishda ishlatiladigan peptidlar bilan olib borilgan emissiya ishlari, tajribalarimizda, jumladan, sirt chiziqlarida (miqdori) aniqlangan barcha bantlarning immunospesifikligini ko'rsatdiShakl 1d, e, f). Bundan tashqari, biz kuzatgan bantlama naqshde, xuddi shu antikorları foydalanib, oldingi immünoblotting faoliyatlarida bo'lganlarga o'xshardi (masalan, Huang va boshq., 1992 - D1 DAR; Boundy va boshq., 1993a - D2 DAR; Boundy va boshq., 1993b - D3 DAR) va bu antikorlar bilan immunohistokimyasal tadqiqotlar D1 DAR uchun kutilgan anatomik taqsimlash (Huang va boshq., 1992) va D2 DAR (Boundy va boshq., 1993a; Vang va Pickel, 2002; Paspalas va Goldman-Rakic, 2004; Pinto va Sesack, 2008).

D1 DAR

WD45da kokain va sho'rlangan guruhlar o'rtasida sezilarli farqlar topilmadi. Biroq, giyohlarning o'z-o'zini boshqarishining ta'sirlari WD1da sezilarli edi. Barcha NAc tahlillari WD1-Coc guruhida D1 DAR sirtini / hujayra ichidagi nisbati sezilarli darajada yuqori ko'rsatdi.Shakl 2a). Bu hujayra ichidagi D1 DAR ning past darajada kamayishi bilan birga D1 DAR sirtining oddiy o'sishiga (bu so'nggi ikki ta'sirning hech biri statistik jihatdan ahamiyatli emas), jami D1 DAR sathida (sirt + hujayra ichidagi) har qanday o'zgarish bo'lmasaShakl 2a). NAc yadrosi ichida hech qanday D1 DAR o'lchovi uchun sezilarli ta'sir ko'rsatilmagan (Shakl 2b). Biroq, NAc qobig'i butun NAc'de kuzatilgan o'xshash o'zgarishlar ko'rsatdi, lekin bir oz ko'proq mustahkam (Shakl 2c). Sirt D1-DK ekspresyonida sezilarli o'sish tufayli, WD1-Coc guruhida sirt / hujayra ichidagi D1 DAR darajasi ortdi. Hujayra ichidagi darajalar o'zgarmadi, ammo umumiy D1 DAR darajasini oshirish tendentsiyasi kuzatildi. Xulosa sifatida, D1 DAR proteininin katta qismi WD1-Coc kalamushlarining NAc qobig'ida sirt-ifodalangan bo'lib, WD1-Sichqoncha bilan taqqoslangan. D1 DAR taqsimoti 45 kundan so'ng o'zboshimchalik bilan giyohvand moddalardan olib tashlanganidan keyin nazorat holatiga qaytdi.

D1 DAR sirtining ifodasi NAc qobig'ida 1 kunidan keyin giyoh o'z-o'zini boshqarishdan olib tashlanganidan keyin kuchaytirilgan

D2 DAR

Barcha NKlarda kuzatilgan eng katta ta'sir kalamushlarda D2 DAR ekspresyoni kamaydi, bu o'z-o'zidan qo'llaniladigan kokainni sho'rlangan eritmalar bilan solishtirganda (Shakl 3a). Bu WD45da eng past darajada bo'lgan, bunda sirt guruxida, barcha uchta hujayra ichidagi chiziqlar (~ 55, 75 va 100kDa) va sho'rlangan eritmalar bilan solishtirganda jami D2 DAR darajalarida kuzatilgan. Yuzaki / hujayra ichidagi D2 DAR nisbati WD45-Coc guruhida biroz, lekin sezilarli tarzda ko'paygan, chunki hujayralar D2 DAR ning sirtidan sezilarli darajada pasayganligi tufayli, hujayralar kam bo'lgan D2 DAR ifodasi uchun kompensatsiyani ta'minlayapti D2 DAR sirtiga. Yuqori sirt / hujayra ichidagi nisbati bu holda maxsus D2 DAR uzatishni taklif qilmasligini yodda tutish kerak, chunki sirt-ifodalangan D2 DARning mutlaq darajasi pasaygan. WD1-Coc guruhida D2-DAR monomerining hujayra ichidagi sathidan (~ 55kDa) WD45-Sal va WD1-Sal guruhlari bilan solishtiradigan bo'lsak, faqatgina sezilarli darajada ta'sir ko'rsatdi, biroq boshqa chora-tadbirlar ham kamaydiShakl 3a).

NAc ichidagi hujayra ichi va er usti D2 DAR darajalari 45 kundan keyin o'zboshimchalik bilan giyohvand moddalarni olib tashlashdan so'ng kamaydi

D2 DAR ifodasi umumiy qisqarishi NAc ning yadro va qobiq osti hududlarida ham aniqlandiShakl 3b va 3c, shunga qaramay, ta'sirlar qobiqda yanada aniqroq bo'lishi kerak edi. Shunday qilib, sirt D2 Dar miqdori kokainin kalamushlarida faqat WD45 yadrosida kamaydi, lekin WD1 va WD45 da qobig'ida. Jami D2 DARlar faqat qobiqda sezilarli darajada kamaydi. Hujayra ichidagi D2 DAR bantlaridagi pasayish har ikkala yadro va qobiqdagi qaytarib olish kunlarida yuzaga keldi, garchi hujayra ichidagi guruhning statistik jihatdan ahamiyatli ta'sirini ko'rsatadigan bo'lsalar-da, mintaqaviy o'ziga xos farqlar mavjud edi. Xulosa sifatida, D2 DAR yuzasi va hujayra ichidagi protein miqdori kokainning o'z-o'zini boshqarishidan keyin NAc ichida kamaydi. Ba'zi pasayishlar WD1 tomonidan aniq ko'rinib turardi.

D3 DAR

D3 DAR taqsimotidagi sezilarli o'zgarishlar WD1da kokainning o'z-o'zini boshqarishidan keyin kuzatilmagan, ammo WD45 tomonidan ishlab chiqilgan. Barcha NAc ichida WD45-Coc guruhi, boshqa barcha guruhlarga nisbatan yuqori D3 DAR sirt / hujayra ichidagi nisbatga ega bo'lib, ular sirt darajasida kam miqdorda o'sish va hujayra ichidagi darajadagi past darajada kamayganligi bilan izohlanadi (ta'sirning ahamiyati yo'q edi); Jami D3 DAR darajalari o'zgarishsiz qoldi (Shakl 4a).

D3 DAR sirtining ifodasi, 45 kundan keyin giysa o'z-o'zidan qabul qilinganidan so'ng NAc ichida artdi

NAc yadrosi shunga o'xshash, ammo sezilarli o'zgarishlarni ko'rsatdi. Shunday qilib, WD45-Coc guruhi boshqa barcha guruhlarga qaraganda yuqori sirt D3 DAR darajasiga ega bo'lib, yuqori sirt / hujayra ichi nisbati (Shakl 4b). NAc qobig'ida sho'rlik nazorati bilan bog'liq bo'lgan yagona o'zgarish D3 DAR sirtini / hujayra ichi nisbati (Shakl 4c). Har ikkala yadro va qobiqda WD3-Coc ning D45 DAR jami protein miqdori WD1-Coc kalamushlari bilan taqqoslaganda (Shakl 4b, v). Funktsional jihatdan, eng muhim o'zgarish ehtimol yadro pastki hududida eng aniq bo'lgan ta'sirni WD3 da NAc da D45 DAR sirt ifodasini oshirishi mumkin.

Munozara

D1, D2 va D3 DAR sirtlari va hujayra ichidagi darajalarini WC1 yoki WD45-da kengaytirilgan kirish kokainga o'z-o'zidan ketishni to'xtatgandan keyin tahlil qildik. Xulq-atvor natijalari bu erda taqdim etilmagan bo'lsa-da, ilgari ko'rsatdikki, ushbu kokain tuzumiga ta'sir qiladigan kalamushlar WD45-ga (masalan,Conrad va boshq., 2008). Bundan tashqari, bu erda tahlil qilingan NAc to'qimasini olish uchun ishlatiladigan bir xil kokainga ta'sir qiladigan kalamushlar GluR1 darajasida yuqorida ko'rsatilgan GluR45 darajasida GluR2 yo'q AMPA retseptorlari shakllanishiga ishora qiluvchi ko'rsatmalar bilan namoyish qilindi, bu esa kuyikish bilan bog'liq kokainning istagi (Conrad va boshq., 2008). DAR ning inkubatsiyadagi roli ilgari o'rganilmagan. Bundan tashqari, bizning tadqiqotlarimiz har qanday hayvonlarning o'ziga xos giyohvandlik modelida sirt-ifodalangan DARni o'lchash uchun birinchi. Quyida aytib o'tilganidek, o'rganilayotgan barcha uchta DARlar kokainning o'z-o'zini boshqarishini to'xtatgandan so'ng vaqtga bog'liq o'zgarishlarni ko'rsatgan bo'lsa-da, biz D2 DAR sirtini ifodalashda vaqtga bog'liq bo'lgan pasayishlarni va NAc yadrosidagi D3 DAR sirtining oshishining ko'payishiga yordam beramiz. Qo'qonga bog'liq kokain izlamasini inkubatsiya qilish.

Vaqtga bog'liq o'zgarishlarni kuzatishdan tashqari biz yadro va qobiq osti hududlarida turli xil DAR o'zgarishlarini kuzatdik. Yadro konditsionerlarga javob beradigan motorga javob beradi, qobiq esa psixostimulyatorlarni kuchaytiruvchi ta'sirlari bilan bog'liq ma'lumotlarni qayta ishlashda ko'proq ishtirok etadi (Ito va boshqalar, 2000; 2004; Rodd-Henrikks va boshq., 2002; Ikemoto, 2003; Fuchs va boshq., 2004; Ikemoto va boshq., 2005). Bunga parallel ravishda yadro nuke tizimining muhim qismi bo'lib, uning natijasida kuyikish bilan bog'liq kokainga intilish (Conrad va boshq., 2008). Bu o'z navbatida yadrodagi DAR moslashuvchanligi inkubatsiyaga bog'liq bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Shu bilan birga, yadro va qobiqning izolyatsiyalashda hisobga olinmasligi kerak, chunki ular kortikal, limbik va bazal ganglion hududlarni bir-biriga bog'laydigan spiraluvchi anatomik ildizlarning bir qismi sifatidaYangiliklar, 2003). Bundan tashqari, bu ko'chadan glutamat kabi DAga qo'shimcha ravishda ko'plab transmitterga tayanadi. Yadro-qobiqning o'zaro ta'siri va bir nechta uzatuvchi tizimlarning rolini inobatga olsak, yadro shell adabiyotida yuzaga keladigan ba'zi farqlar tushuntirilishi mumkin. Masalan, funktsional inaktivatsiya ishlari kokain bilan qoplangan va replikatsiya sababli qayta tiklanadigan yadroga ta'sir ko'rsatadi (McFarland va Kalivas, 2001; Fuchs va boshq., 2004). Shunga qaramay, quyida batafsilroq muhokama qilinadiganidek, ikkala qobiq va medial yadro (ammo lateral yadro) giyoh moddalar bilan qoplangan qayta tiklashni DARning tartibga solinishiga (Anderson va boshq., 2003; 2008; Bachtell va boshq., 2005; Shmidt va Pirs, 2006; Schmidt va boshq., 2006).

Biz giyohvand bo'lmagan holda giyohvand moddalarni iste'mol qilishdan ko'ra, DAR moslashuvchanligini e'tiborga olib, adabiyotlarimizni tekshirib ko'ramiz (keyingi mavzuni ko'rib chiqish uchun qarang). Pirs va Kalivas, 1997; Anderson va Pirs, 2005). Xuddi shunday, tizimli dori vositasini qo'llashdan ko'ra, DAR subtitobektiv dori-darmonlarni ichki ichakni in'ektsiyasidan foydalangan holda (masalan, Self va do'stlari, 1996; De Vries va boshq., 1999). Shunga qaramasdan, sistemali OA agonistlariga javob berishda vaqtga bog'liq bo'lgan o'zgarishlar kokainning o'z-o'zini boshqarishini to'xtatganidan keyin (De Vries va boshq., 2002; Edwards va boshq., 2007). Ushbu o'zgarishlar bu erda keltirilgan DAR ifodasi o'zgarishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin yoki ular boshqa miya hududlarida DAR funktsiyasidagi o'zgarishlarni aks ettirishi mumkin.

D1 DAR sirtining ifodasi, kokainning o'z-o'zini boshqarishini to'xtatgandan so'ng NAc qobig'ida vaqtincha ko'tariladi

Kokaindan o'z-o'zini boshqarishdan so'ng, D1 DAR sirtining ifodasi WD1da NAc qobig'ida artib, lekin WD45 tomonidan normallashtirildi, yadroda o'zgarish kuzatilmadi, bu esa qobiq bilan chegaralangan vaqtinchalik o'sishni ko'rsatdi. O'tkazilgan tadqiqotlarda, xuddi shunday natijalar retseptor autoradiografiyasidan foydalanilgan. Ben-shahar va boshq. (2007) (1 soat / kun) kokainning o'z-o'zini boshqarishini to'xtatgandan so'ng, 20 daqiqada (lekin 14 yoki 60 kun) kalamushlarning NAc qobig'ida D6 DAR zichligi oshganligi sababli, yadroda yoki qisqa kirish kokainning o'zida - ma'muriyat (2 soat / kun). Nader va boshq. (2002) 1 kokainning o'z-o'zini boshqarish sessiyalaridan keyin o'ldirilgan rhesus maymunlarining yadrosi emas, balki qobiqdagi D100 DAR zichligi kichikligining kuzatilganligi kuzatildi. Xuddi shu rejimni to'xtatganidan keyin 30 kun davomida baholangan maymunlar rostral NAc ning orttirilgan D1 DAR zichligi va har ikkala yadro va qobiqda ham kaudal darajalarda namoyon bo'lgan, ammo D1 DAR zichligi 90 kun bilan normallashganBeveridge va uning hamkorlari, 2009). Bu natijalar, biznikidek, D1 Dar darajasida, ayniqsa, qobiqda vaqtinchalik o'sishni ko'rsatib, kokainning o'z-o'zini boshqarishini to'xtatib qo'ygandir. Shu bilan birga, ushbu guruh tomonidan ilgari qilingan bir tadqiqotga ko'ra, uzoq vaqt davomida o'z-o'zini boshqaradigan kokainga ega bo'lgan rezus maymunlarning NAc (eng kuchli qatlami) D1 DAR zichligi (18 oy; Mur va uning hamkorlari, 1998a). NAc ichidagi D1 DAR boglanishining kamayishi, shuningdek, kalamushlarda kengaytirilgan kirish rejimini to'xtatib bo'lgach, 18 soat topildi, ammo bu ishda umumiy kokaina iste'moli yuqorida muhokama qilingan sichqon ishlariga nisbatan yuqoriroqDe Montis va boshq., 1998). Ushbu natijalar D1 DAR moslashuvchanligi giyoh ta'sirining ko'p jihatlariga bog'liqligini ko'rsatadi. Yana bir e'tiborga loyiqki, retseptor autoradiografiyasi butun hujayra retseptorlarini o'lchaydi, oqsillar o'zaro bog'liqlik tajribalari esa sirt va hujayra ichidagi retseptorlarni ajratib turadi. Qizig'i shundaki, immünoblotting tadqiqot inson kokain foydalanuvchilari NAc'sindeki D1 DAR darajasini oshirish uchun bir trend qildi (Worsley va boshq., 2000).

NAc qobig'ida kuzatib borgan D1 DAR sirtining ekspluatatsiyasiga o'tishning kuyikish sababli kokainga chanqoqligini inkubatsiyalash uchun muhim ahamiyatga ega emasmi? Buni baholash qiyin, chunki hech qanday tekshiruv D1-DAR agonistlari yoki antagonistlarini ichki hujayradan chiqarilgandan so'ng (yoki nobud bo'lishdan so'ng kokainga qaratilgan chaqiriqni qayta tiklashni talab qiladigan) kokainga olib keladigan kokainga qarshi ichki NAC in'ektsiyasining samarasini sinab ko'rmadi. Biroq, meditsina NAc (qobiq va medial yadro) da D1 retseptorlari yo'qolib ketganidan keyin kokainni tergov qilishda kokaindan asta-sekin qayta tiklangan holda, D1 va D2 DAR-larni (masalan,Anderson va boshq., 2003; 2008; Bachtell va boshq., 2005; Shmidt va Pirs, 2006; Schmidt va boshq., 2006). Natijalarimiz bilan birgalikda NAc qobig'idagi neyronlar D1 DAR-vositachilik qilgan kokainga vaqtinchalik D1R upregulyatsiyasi sababli erta ajralib chiqishni talab qiladigan darajada javob berishini ko'rsatishi mumkin. Shunga qaramasdan tiklashdan inkubatsiya ishlariga ekstrapolyatsiya qilishda ehtiyotkorlik bilan foydalanilishi lozim, chunki yo'qolish bo'yicha treninglar va uy-qafasni olib tashlash NAcdagi turli xil neyronlar bilan bog'liqdirSutton va boshq., 2003; Ghasemzadeh va boshq., 2009; Wolf va Ferrario, 2010). Shunisi e'tiborga loyiqki, bazolateral amigdala va prefrontal korteksdagi D1 DARlar kokain izlashni (masalan, Ciccocioppo va uning hamkorlari, 2001; Alleweireldt va boshq., 2006; Berglind va boshq., 2006).

Hujayra darajasida ham presinaptik, ham postsinaptik DARlar o'rta tirnalgan neyronlarning qo'zg'aluvchanligini, NAc ning asosiy hujayra turi va chiqadigan neyroniniNikola va boshq., 2000; O'Donnell, 2003). Takroriy bo'lmagan nojo'ya giyoh qo'llanishi D1 DAR aktivatsiyasining NAc da ba'zi ta'sirlarini kuchaytiradi. Shunday qilib, kokainni davolashni to'xtatganidan keyin bir oydan bir oygacha D1 DAR agonistlarining o'rta zararli neyronlarning (iontoforetik glutamat tomonidan boshqariladigan) faoliyatini inhibe qilish qobiliyatini NAcGenri va Oq, 1991; 1995). Biroq, bu erda hisobot qilingan orttirilgan D1 DAR sirt iborasi, bu avvalgi natijalarni tushuntirib berish mumkin emas, chunki u qobiq bilan cheklangan va faqat WD1 da ko'rsatildi. Kokain chaqiruvidan bir kun keyin takrorlangan giyohni in'ektsiyalarni to'xtatgandan so'ng 10-14 kun o'tdi, Beurrier va Maleka (2002) glutamat nerv terminallari ustida presinaptik D1-o'xshash DARlar tomonidan vositachilik qilgan NAc o'rta zarrachali neyronlarda DA-mediatsiyada ogohlantiruvchi sinaptik javoblarni taqiqlashni kuzatishdi. Shu bilan birga, qarshi in'ektsiya (masalan, qarang Boudreau va boshq., 2007 va Kourrich va uning hamkorlari, 2007), turlarning xilma-xilligi va yadrodagi yozuvlar etishmovchiligi bilan birlashganda, ularning natijalarini o'zimizga solishtirishni qiyinlashtiradi. Shuni ta'kidlash kerakki, DAR agonistlari va antagonistlari tomonidan ishlatilgan Genri va Oq (1991; 1995) va Beurrier va Malenka (2002) D1 va D5 DAR o'rtasidagi farqni ko'rsatmadi.

Qo'qonni o'z-o'zini idora qilishni to'xtatgandan so'ng, NAXda D2 Dar miqdori kamayadi

Tadqiqotimizda kuzatilgan asosiy ta'sir, sho'rlik nazoratiga qaraganda, kokaindan o'z-o'zidan tatbiq etishni to'xtatgandan so'ng, ham NAc yadrosida, ham qobig'ida D2 DAR proteininin pasayishi edi. Bu hujayralararo, sirt va umumiy bantlar WD1 va WD45 da kamaygan qobiqda yanada aniqlandi. Asosiy bo'lib, D2 DAR sirt iborasi faqat WD45da kamaydi va jami D2 DAR darajalari sezilarli darajada kamaymadi. Ba'zi bir tadqiqotlarda xuddi shunga o'xshash tarzda kokainning o'z-o'zini boshqarishini to'xtatgandan so'ng, D2 DARning kamayishi aniqlandi. Qo'qonlarni o'z-o'zini boshqarish tajribasi yuqori bo'lgan rezusli maymunlarda retseptor autoradiografiya bilan o'lchanadigan DNNUMX DAR zichligi so'nggi bosishdan so'ng to'qimalarni darhol olishda NAc yadrosini va qobiqni o'z ichiga olgan ko'pgina striatal hududlardaMur va uning hamkorlari, 1998b; Nader va boshq., 2002). PETni qo'llash orqali, bu ta'sir bazal ganglionda 1 haftasida o'zboshimchalik bilan giyohvandni o'zlashtirish (Nader va boshq., 2006). D2 DAR darajasining qaytarib olish vaqtida tiklanadigan nisbati umumiy kokain iste'moliga bog'liq bo'lishi mumkin. Autoradiografiya tadqiqotida NAXdagi D2 DAR darajalari 30 yoki 90 kundan keyin 100 sessiyalarida o'zboshimchalik bilan giyohvand moddalarni nazorat qilishdan (masalan,Beveridge va uning hamkorlari, 2009). Ammo 1 maymunchalarining 3 uzunligi (5 yil) va shunga o'xshash umumiy kokaina iste'moli bilan mayda mayda bo'g'imlarning PET operatsiyalarida 2 kundan so'ng D90 DAR darajasini tiklash xamda 2 maymunlari 12 oydan keyin ham shifo bermaganligini ko'rsatdiNader va boshq., 2006). Umuman olganda, bu natijalar D2 DAR darajasining pasayishi natijasida erishilgan natijalarimizga mos keladi.

Inson kokainga qaram bo'lgan bachadonlarning PET tadqiqotlari, ko'plab striatal hududlarda, shu jumladan, ventral striatumda, DNNXXNXX-NNXX-da detoksifikatsiya qilinganidan keyin erta tashqarida aniqlanganVolkow va boshq., 1990, 1993, 1997). Biroq, xatti-harakatlarning ahamiyati noaniq, chunki D2 DAR mavjudligi giyohning ijobiy sub'ektiv ta'siri yoki priming dozadan keyin ko'proq kokainga ega bo'lish qarori bilan bog'liq emas (Martinez va boshq., 2004). Shuni ta'kidlash kerakki, kokainga bog'liq kokain iste'mol qilish vaqtida ("inkubatsiya") vaqtga bog'liq bo'lgan oshishni ko'rsatadi, bu esa kokain bilan qoplangan kokain izlovchiga (Lu va boshq., 2004a). Shuning uchun, natijalar Martinez va boshq. (2004) D2 DAR mavjudligi bu erda o'rganilgan inkubatsiya modelining markaziga qarab, kuyikish bilan bog'liq kokain izlanishlari bilan bog'liq bo'lishi mumkinligini ochiq qoldiring. Inson kokain foydalanuvchilari orasida past D2 DAR mavjudligi frontal kortikal metabolizmning kamayishi bilan bog'liq (Volkow va boshq., 1993). Boshqa o'zgarishlar bilan bir qatorda, giyohvand moddalar yoki giyohvand moddalarni iste'mol qilish bilan bog'liq giyohvand moddalarga duchor bo'lganlar va giyohvand moddalarga qaram bo'lmaganlarga nisbatan giyohvand moddalar bilan og'rigan bemorlarga nisbatan nazoratning yo'qolishiga olib kelishi mumkin (Volkow va boshq., 2007; Volkow va boshq., 2009). Shuni ta'kidlash kerakki, PET tadqiqotida D2 DAR darajasining pasayishi D2 DAR darajasining pasayishi o'rniga yuqori VOZni kamaytirishi mumkin, ammo oxirgi natijalar giyohga qaram bo'lmagan bemorlarda ushbu tushuntirishga qarshi chiqadi (Martinez va boshq., 2009). Bundan tashqari, inson kokain foydalanuvchilari postmortem tadqiqot, immünoblotting (NAX) yordamida D2 DAR darajasining pasayishigaWorsley va boshq., 2000).

Inson kokainli giyohvand moddalarga bo'lgan ishlarni kamaytirish D2 DAR mavjudligini kamaytirish yoki giyoh ta'sir qilishining natijasi ekanligini aniqlashga qodir emas, ammo boshqa natijalar ham haqiqat ekanligini ko'rsatmoqda. Bir tomondan giyohvand moddalarni iste'mol qilmaydigan odamlarda tajribalar D2 DAR mavjudligi va "giyohvandlik" haqidagi metilfenidat ("Volkow va boshq., 1999; 2002). Ushbu topilmalar past D2 DAR mavjudligi giyohvandlikka qarshi zaiflikni oshirishi mumkinligini ko'rsatadi. Shu kabi xulosani rhesus maymunlarida olib borilgan tadqiqotlar qo'llab-quvvatlanadi. Ijtimoiy jihatdan uyg'un maymunlarda ijtimoiy egallashga erishish striatumda D2 DAR mavjudligini oshiradi va bu pastki maymunlarga nisbatan kokainning kuchaytiruvchi ta'siriga nisbatan past sezuvchanlik bilan bog'liq (Morgan va uning hamkorlari, 2002). Ijtimoiy ahvol, shuningdek, giyohvand bo'lmagan inson ko'ngillilarida striatal D2 DAR mavjudligi bilan ham bog'liq (Martinez va boshq., 2010). Boshqa tomondan, PET va retseptorlari autoradiografiya tadqiqotlari shuni ko'rsatadiki, uzoq muddatli giyohning o'z-o'zini boshqarishi yuqorida qayd etilganidek, alohida xonada joylashgan maymunlarda striatal D2 DAR retseptorlari mavjudligini kamaytiradi (Mur va uning hamkorlari, 1998b; Nader va boshq., 2002; Nader va boshq., 2006). Surunkali giyoh o'z-o'zini boshqarish ham ijtimoiy ahamiyatga ega maymunlarda D2 DAR mavjudligini kamaytiradi (Czoty va boshq., 2004). Shunday qilib, uzoq muddatli giyoh o'z-o'zini boshqarishdan so'ng, D2 retseptorlari mavjudligida yoki dominant va pastki maymunlar o'rtasida kokainning kuchaytiruvchi ta'siri sezilarli darajada farq qilmagan (Czoty va boshq., 2004). Shu bilan birga, yuqori D2 DAR darajalari abstinatsiya paytida dominant maymunlarda qayta tiklandi va bu kokainning kuchaytiruvchi ta'siriga sezgirlikning pasayishini bashorat qiluvchi xususiyatga (uzoqroq kechikish bilan) bog'liq edi.Czoty va boshq., 2010).

Odamlar va maymunlarda bo'lgani kabi, rat tekshiruvlari kam D2 DAR mavjudligi kokainning zaifligi uchun xavf omilidir. Shunday qilib, yuqori impulsivlikka ega bo'lgan kalamushlarda (Kokainning o'zlashtirilishi bilan bog'liq xususiyatlar) PET, ventral striatumda D2 / D3 DAR mavjudligini kamaytiradi (Dalley va boshq., 2007). NAc'teki D2 Dar miqdori, shuningdek, sıçanlarda yenilikte yuqori lokomotor javob bergan, giyohvandlik zaafiyetiyle bilan bog'liq bo'lgan boshqa xususiyatlar (Hooks va boshq., 1994). Sichqoncha natijalarimiz NAc'dagi D2 DAR darajasining pasayishi ham maymun va odamlarda (yuqorida) o'tkazilgan tadqiqotlar bilan mos keladigan takrorlangan kokain ta'sirining natijasi bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Biroq, kalamushlarda ikkita retseptorator autoradiografiya tadqiqotlari bizdan farqli natijalarni topdi. Ben-shahar va boshq. (2007) (2 kun, 20 kunlik 14 kun), o'zimizdan (60 soat / kun) o'xshash kengaytirilgan kirish kokainli o'z-o'zini boshqarish rejasidan NAX ning D6 DAR darajasini kamaytirmadi, ammo NAc qobig'ida pasayish kuzatildi cheklangan kirish rejimidan (2 soat / kun) va 14 kundan so'ng (Ben-shahar va boshq., 2007). Stefanxi va boshq. (2007) D2 Dar miqdori cheklangan kokain nazorati ostida kamaygan bo'lsa-da, D24 DAR darajasida yadro yoki qobiq 2da cheklangan erkin foydalanishni cheklashdan keyin (2 soat / kun) hech qanday o'zgarish topilmadi. Yuqorida ta'kidlab o'tilganidek, retseptor autoradiografiya hujayra retseptorlarini o'lchaydi, pET va oqsil o'zaro bog'lash ishlari hujayra sirtining retseptorlarini o'lchaydi.

Umuman olganda, D2 DAR darajalari bilan giyoh o'z-o'zini boshqarish bilan bog'liq munosabatlarni o'rganish D2 DARlar odatda o'zboshimchalik bilan giyohvandlikni cheklashi mumkin bo'lgan modeli qo'llab-quvvatlaydi. Shuning uchun eksperimentlarimizda kuzatilgan D2 DAR darajasining kamayishi kokainga qaramlikdan keyin kokain ishlab chiqarishga yordam beradi. Xususan, NAc yadrosidagi D2 DAR sirtining ifodasi WD45da, ammo WD1 emas, balki nukleotidning nukleotid bilan bog'liq kokain izlashida asosiy rol bilan birlashtirilganda, NAc yadrosida vaqtga bog'liq D2 DAR pastga regülasyonu mumkinligini ko'rsatadi kokainga sabab bo'lgan kokainga vaqtinchalik intensivlashtirishga yordam beradi. Bu D2 agonisti ichidan chiqarib yuborilish vaqtida ichakda NAc infuzionini indikatorga sabab bo'lgan kokain izidan kamaytirishi mumkinligini taxmin qiladi. Afsuski, hech qanday izlanishlar inkubatsiya modelida intra-NAc D2 DAR dorilarining ta'sirini o'rganmagan. Boshqa tomondan, kokainni qayta tiklash bo'yicha tadqiqotlar, qobiq va medial yadro ishlarida D1 va D2 DAR ning birgalikda birgalikda kokain izlanishiniAnderson va boshq., 2003; Bachtell va boshq., 2005; Shmidt va Pirs, 2006; Schmidt va boshq., 2006). Ushbu topilmalar asosida eksperimentlarda kuzatilgan D2 DAR ifodasi kokain izlanishini kamaytirishni nazarda tutadi, ya'ni aslida kuzatilgan qarama-qarshi intensifikatsiyaga qarshi ta'sir qiladi. Noqonuniylik, kokainle asta-sekin qayta tiklanishdan so'ng, giyohvand moddalarni iste'mol qilishni to'xtatib qo'yishga qaratilgan da'volarga sabab bo'ladigan kokainga yondoshuvni umumlashtiradigan muammolarni aks ettirishi mumkin.

D3 DAR sirtini ifodalashda vaqtga bog'liq bo'lgan o'sish, NAc yadrosida o'zboshimchalik bilan giyohvand moddalarni to'xtatishdan so'ng paydo bo'ladi

D3 DAR-ni afzal ko'rgan dori-darmonlarni o'z-o'zini boshqarish va qayta tiklash paradigmalarida o'rganish D3 DAR antagonistlarining giyoh giyohvandligini davolashda hamda, xususan, kokain bilan bog'langan narsalarga reaktsiya berishda foydali bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi (Heidbreder va boshq., 2005; 2008; Le Foll va boshq., 2005; Xi va Gardner, 2007). Ushbu natijalar D3 DARning endogen DA tomonidan faollashtirilishi, kuyikish bilan bog'liq kokain izlanishiga vositachilik qilish mumkinligini bildiradi. Bizning natijalarimiz shuni ko'rsatadiki, NAc yadrosidagi D3 DAR sirt iborasi WD1-da kengaytirilgan kirish kokainning o'z-o'zini boshqarishidan o'zgarmaydi, lekin kokaina istagi inkübasyonuyla bilan bog'liq ravishda WD45 ustida ortadi. D3 DAR sirtini ifodalash qobiqda sezilarli darajada oshmadi, garchi sirtda / hujayra ichidagi nisbatlarda kichik, ammo sezilarli o'sish kuzatilsa edi. D3 DAR transkripsiyasini kokain bilan bog'laydigan ko'rsatmalarga javob berishda va yadroga ta'sir qiluvchi kokain izlash uchun ahamiyatini hisobga olsak, NAc yadrosidagi D3 DAR sirtini ifodalashni artishga sabab bo'lgan kokainni inkubatsiyasiga yordam berdi WD45da kuzatiladigan istagi. Biroq, D3 DAR antagonistlari giyoh izlanishini kamaytirish uchun harakat qilayotgan neyron hududi aniqlanmagan. Ayniqsa, D3 DAR ichidagi NKN ning inyeksiyasiga ta'sir etuvchi dori-darmonlarni nekrozga uchragan kokain izlovchiga ta'siri o'rganilmadi. Turli xil modelda, Schmidt va boshq. (2006) D3-ustunli agonist PD 128,907 ning yadro yoki qobiqga in'ektsiyasi yo'qolib ketishdan so'ng kokainni qidirishga tayyor emasligini aniqladi.

Bizning natijalar odatda giyoh ta'siridan so'ng NAcdagi umumiy D3 DAR darajalarini o'lchagan retseptorlari autoradiografiya ishlariga mos keladi. Stalin va Mash (1996) D3 DAR bog`lanishining kokain dozasini kamaytirish qurbonlari NAc-da yoshga mos keladigan elementlarga nisbatan ancha yuqoriroq ekanligi haqida xabar berilgan edi. Kokainning konditsioner paradigma va uch kunlik chekinishdagi ta'siridan so'ng, sichqonlar NAc yadrosida va qobig'ida (D3 DAR)Le Foll va boshq., 2002). Neisewander va boshq. (2004) kokainni dastlabki qayta tiklash uchun sinovdan o'tgan keng kokainli o'z-o'zini boshqarish tajribasi bo'lgan kalamushlarda D3 DARni bog'lashni va so'ngra keyinchalik 24 soatni o'ldirishni o'lchadi. NAX ning D3 DAR ulanishi WD1da o'zgarmasdi, biroq vaqtga bog'liq bo'lgan o'sishning kuzatuviga mos keladigan uzoq vaqtdan keyin (WD31-32) ortdi. Bundan tashqari, giyoh aramasının kamaytirilishiga sabab bo'lgan D3 DAR upregulasyonunun, giyoh aramasına fonksiyonel sifatida bog'liq bo'lgan D3 DAR ulanish artışını zayıflattığı, bir miqdor dori davolash. Shuni ta'kidlash kerakki, D3 DAR o'sadi Neisewander va boshq. (2004) yadroda muhim ahamiyatga ega bo'lgan, ammo qobiqda faqat tendentsiyalar kuzatilgan bo'lsa-da, quyi qismlar NAc ning rostral qismida tahlil qilingan, bu erda yadro va qobiq kamroq aniqlangan. Bizning tahlilimiz NAc ning rostral va kaudal qismlaridan yadro va qobiq ustida bajarilgan.

D1, D2 va D3 DARdagi kokainning o'z-o'zini boshqarishidan so'ng farqlar o'zgarishi

Odam savdosida va turli xil DAR subtipalarini hujayralararo saralashda muhim farqlar D2 DAR saviyasini WD45da kokainning o'zidan administratsiyadan keyin kamaytirilishiga olib keladi, ammo D1 DAR darajalari o'zgarmaydi. Bir DA agonistiga o'tqazilganidan so'ng barcha DARlar o'zlashtiriladi, ammo D1 DARlar tezda yuzaga qayta ishlanadi, D2 DAR esa degradatsiyagaBartlett va boshq., 2005). Agar xuddi shunday bo'lsa, kokainni o'z-o'zini boshqarish paytida yuqori darajadagi ALARA darajalariga ta'sir qilishdan keyin sodir bo'lsa, bu D1 DAR ifodasida vaqtinchalik o'sishning natijalarini tushuntirishga yordam beradi, ammo D2 DAR ifodasida yanada qat'iy pasayish bo'ladi. D3 DAR ning birikishi D2 DAR (DXNUMX DAR) bilan solishtirganda kamroq agonist bilan indikatsiyalash bilan bog'liq bo'lishi mumkin (Kim va uning hamkorlari, 2001). Qisqa muddatli agonist davolashdan so'ng ekspiratatsiya qilish tizimlarida DAR odam savdosi bilan bog'liq javoblardan ekstrapolyatsiya qilishda, albatta, uzoq muddatli giyoh davolash va orqaga qaytarishdan so'ng kattalardagi neyronlarning javoblariga e'tibor berish kerak.

Xulosa

Biz giyoh eksklyuzivligidan chiqarilganidan so'ng, DAR sirtining ifodasini birinchi marta olib borganmiz, bu kokainning o'z-o'zini boshqarish paradigmasi yordamida, kokainning istagi bilan inkubatsiyaga olib keladi. D1 DAR sirt iborasi WD1 da NAc qobig'ida oshdi, lekin WD45 tomonidan normallashtirildi. Hujayra ichidagi D2 Dar miqdori kamayganligi sababli NAc yadrosida va qobiqda har ikkala tortish vaqtida ham kamaydi. Shu bilan birga, D2 DAR sirt iborasi qobiqda har ikkala tortish vaqtida ham kamaytirilganda, yadro WD2da WD45da emas, balki WD1da D3 DAR sirtini ifodalaydi. D45 DAR sirtidagi kokainga bog'liq o'zgarishlar va yadrodagi jami ifodalash ham vaqtga bog'liq edi; WD1 da WD2 emas, balki ikkala choralar ham oshirildi. Ushbu o'zgarishlarning funktsional oqibatlarini bashorat qilish murakkab. Shunga qaramay, yuqorida muhokama qilingan adabiyotga asoslanib, nukleya yadro uchun yadro uchun muhimroq rolni ko'rsatadigan noxush omillarga asoslanib, biz hujayra yuzasida D3 DAR va hujayra yuzasida D2 DAR ning NAc yadro o'zboshimchalik bilan ishlab chiqarilgan kokain izotopini inkubatsiyasiga yordam berishi mumkin. Biroq, bu ta'sirlar NAc GluRXNUMX-ning AMPA retseptorlari mavjud bo'lmagan "vositachilashtiruvchi" roli asosida inkübe qilingan replikatsiya bilan bog'liq kokainga xoslik (Conrad va boshq., 2008).

Rahmatlar

Ushbu ish DA009621, DA00453 va NARSAD imtiyozli tadqiqotchilar mukofoti, DA020654dan MM ga qadar, DA021488-dagi prekursorlik ilmiy tadqiqot mukofoti esa KLC

KIRISLAR

AMPA: a-amino-3-gidroksi-5-metilizoksazol-4-propionat
BS³: bis (sulfosukkinimidil) suberat
DAR: Dopamin retseptorlari
Coc: Qo'qon
GPCR: G-protein bilan bog'langan retseptor
NAc: Nucleus accumbens
UY HAYVONI: pozitron emissiya topografiyasi
RT: Xona harorati
Sal: Tuzli
SDS: Natriy dodesil sulfat
TBS: Tris buffered salin (TBS)
TBS-T: TBS-Tween-20
WD1: Chiqarish kuni - 1
WD45: Chiqarish kuni - 45

Izohlar

Nashriyotdan voz kechish: Bu nashrga qabul qilingan qabul qilinmagan qo'lyozma faylining PDF-fayli. Mijozlarimizga xizmat sifatida biz qo'lyozmaning ushbu dastlabki versiyasini taqdim etmoqdamiz. Qo'lyozma nusxa ko'chirish, nusxa olish va uning yakuniy shaklida nashr etilishidan oldin tasdiqlangan hujjatlarni ko'rib chiqadi. Iltimos, ishlab chiqarish jarayonida kontentga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan xatolar aniqlanishi mumkin va jurnalga tegishli bo'lgan barcha qonuniy ogohlantirishlar tegishlidir.

Adabiyotlar

Alleweireldt AT, Hobbs RJ, Teylor AR, Neisewander JL. SCH-23390 ning amigdala yoki qo'shni korteks va bazal ganglionlarga kalamushlarda suyuqlik qidirish va o'z-o'zini boshqarish bo'yicha ta'siri. Nöropsikofarmakologiya. 2006;31: 363-374. [PubMed]
Anderson SM, Bari AA, Pirs RC. D1 shunga o'xshash dopamin retseptorlari antagonisti SCH-23390 ning mediyal yadroga moslashuvchan qobig'iga kiritilishi sichqonlarda giyohvand moddalarni qidirish harakatlarini qayta tiklashni kuchaytiradi. Psixofarmakologiya (Berl) 2003;168: 132-138. [PubMed]
Anderson SM, mashhur KR, Sadri-Vakili G, Kumzaren V, Shmidt HD, Bass IE, Terwilliger EF, Cha JH, Pirs RC. CaMKII: giyohvand moddalarni qidirishda accumbens dopamin va glutamat tizimlarini bog'lovchi biokimyoviy ko'prik. Nat Neurosci. 2008;11: 344-353. [PubMed]
Anderson SM, Pirs RC. Dopamin retseptorlari signalizatsiya jarayonida kokain tomonidan kiritilgan o'zgarishlar: mustahkamlash va tiklash uchun natijalar. Farmakol va Ther. 2005;106: 389-403. [PubMed]
Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW. Dopamin agonistlari va antagonistlarining ichak ichidagi akkumpenli qobiqni kokainga olib kelishi va kokainga mo'ljallangan xatti-harakatlariga ta'siri. Psixofarmakologiya (Berl) 2005;183: 41-53. [PubMed]
Bartlett SE, Enquist J, Hopf FW, Lee JH, Gladher F, Xaraziya V, Waldhoer M, Mailliard WS, Armstrong R, Bonji A, Whistler JL. Dopaminning reaktsiyasi D2 retseptorlarini maqsadli ajratish bilan tartibga solinadi. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102: 11521-11526. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Ben-Kent O, Keeley R, Kuk K, Trenaj V, Joyce M, Nyffeler M, Xeston R, Ettenberg A. D1, D2 yoki NMDA retseptorlari darajasida o'zgaradi. Brain Res. 2007;1131: 220-228. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Berglind WJ, Case JM, Parker MP, Fuchs RA, qarang. Dopamin D1 yoki D2 retseptorlari antagonizatsiyasi bazolateral amigdala ichida farqli ravishda kokainni qidirishni tiklash uchun zarur bo'lgan kokain-birikma assotsiatsiyalarini sotib olishni o'zgartiradi. Neuroscience. 2006;137: 699-706. [PubMed]
Beurrier C, Malenka RC. Kokainga nisbatan xulq-atvori sezgirligi davrida yadrodagi akumbensdagi dopamin bilan sinaptik o'tkazishni inhibe qilish. J Neurosci. 2002;22: 5817-5822. [PubMed]
Beveridge TJ, Smit HR, Nader MA, Porrino LJ. Surunkali giyoh o'z-o'zidan qabul qilinmasligi rhesus maymunchalarida striatal dopamin tizimlarini o'zgartiradi. Nöropsikofarmakologiya. 2009;34: 1162-1171. [PubMed]
Boudreau AC, Ferrario CR, Glucksman MJ, Wolf ME. Signalning yo'llari moslashuvchanligi va yangi protein kinaz A kokainga nisbatan xulq-atvori bilan bog'liq substratlar. J Neurochem. 2009;110: 363-377. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovich M, Wolf ME. Sichqoncha hujayra sirtida AMPA retseptorlari kokain chiqarish vaqtida kuchayib boradi, ammo kokainning chaqiruvidan so'ng mitojen bilan faollashtirilgan protein kinazlarining faollashtirilishi bilan ichki holatga tushadi. J Neurosci. 2007;27: 10621-10635. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Boudreau AC, Wolf ME. Kokainga nisbatan xulq-atvorli munosabat, yadrodagi akumbenslarda AMPA retseptorlari sirtini ifoda etish bilan bog'liq. J Neurosci. 2005;25: 9144-9151. [PubMed]
Boundy VA, Luedtke RR, Artymyshyn RP, Filtz TM, Molinoff PB. O'z navbatida o'ziga xos peptidlar yordamida poliklonal anti-D2 dopamin retseptorlari antikorlarini ishlab chiqish. Mol Pharmacol. 1993a;43: 666-676. [PubMed]
Boundy VA, Luedtke RR, Gallitano AL, Smit JE, Filtr TM, Kallen RG, Molinoff PB. Sichqoncha D3 dopamin retseptorlari ifodasi va xarakteristikasi: farmakologik xususiyatlari va antikorlarning rivojlanishi. J Pharmacol Exp Ther. 1993b;264: 1002-1011. [PubMed]
Bulenger S, Marullo S, Bouvier M. G-protein bilan bog'langan retseptorlarning biosintezi va kamolotida homo- va heterodimerizatsiyaning paydo bo'lishi. Trends Pharmacol Sci. 2005;26: 131-137. [PubMed]
Ciccocioppo R, Sanna PP, Vayss F. Kokainning prognozlashtiruvchi ogohlantiruvchisi bir necha oy davom etmasdan so'ng, dori vositalarini qidirish va neyronlarning faollashuvini keltirib chiqarmoqda: D (1) antagonistlari tomonidan almashinuv. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98: 1976-1981. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng LJ, Shaham Y, Marinelli M, Wolf ME. GluR2-AMPA retseptorlari etishmovchiligini shakllantiruvchi vositalar kokainning istaklarini inkubatsiya qilishga yordam beradi. Tabiat. 2008;454: 118-121. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Czoty PW, Gage HD, Nader Ma. D2 dopamin retseptorlari mavjudligi va giyohvandlikdan qutulish vaqtida ijtimoiy yashovchi erkak maymunlarda yangiliklarga reaktsiya. Psychopharmacol Epub. 2010 Jan 13;
Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader Ma. Dopamin D1 va D2 retseptorlari funktsiyasining xarakteristikasi ijtimoiy ahamiyatga ega kinomolgus maymunlarida o'z-o'zini boshqarish kokain. Psixofarmakologiya (Berl) 2004;174: 381-388. [PubMed]
Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinson ES, Theobald DE, Laane K, Pena Y, Murphy ER, Shoh Y, Probst K, Abakumova I, Aigbirhio FI, Richards HK, Gongkong Y, Baron JC, Everitt BJ, Robbins TW . Nucleus accumbens D2 / 3 retseptorlari spektr impulsivligini va kokainni kuchaytirishni taxmin qiladi. Ilmiy. 2007;315: 1267-1270. [PMC bepul maqola] [PubMed]
David S, Fishburn CS, Monsma FJ, Jr., Sibley DR, Fuchs S. D2 dopamin retseptorlarini sintez qilish va qayta ishlash. Biochem. 1993;32: 8179-8183. [PubMed]
De Montis G, Co C, Dworkin Si, Smit JE. Sichqonlardagi dopamin D1 retseptorlari majmuasini modifikatsiyalari o'z-o'zini boshqarish kokain. Eur J Pharmacol. 1998;362: 9-15. [PubMed]
De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Raaso H, Vanderschuren LJ. Dopamin D2 retseptorlari tomonidan vositachilik qilgan kokainga va geroinni qidirish harakatlariga vaqtinchalik munosabat va xatti-harakatlarning sezuvchanligi bilan bog'liq. Nöropsikofarmakologiya. 2002;26: 18-26. [PubMed]
De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Vanderschuren LJ. IV dori o'z-o'zini boshqarishning uzoq muddatli olib tashlanishidan keyin kokain va geroinni izlash uchun rag'batlantirish vositasi bo'lgan dopaminergik mexanizmlar. Psixofarmakologiya (Berl) 1999;143: 254-260. [PubMed]
Edwards S, Whisler KN, Fuller shahar, Orsulak PJ, Self DW. D1 va D2 dopamin retseptorlari bilan bog'liq giyohvandlik bilan bog'liq o'zgarishlar surunkali giyoh o'z-o'zini boshqarishidan keyingi qiziqishlariga javob. Nöropsikofarmakologiya. 2007;32: 354-366. [PubMed]
Ferrario CR, Li X, Vang X, Reimers JM, Uejima JL, Wolf ME. Lokomotor sezuvchanlikda kokainga glutamat retseptorlari qayta taqsimlanishining roli. Nöropsikofarmakologiya. 2010;35: 818-833. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Fiorentini C, Busi C, Gorruso E, Gotti C, Spano R, Missale S. Dopamin D1 va D3 retseptorlari funksiyasini o'zaro kelishuvi va heterodimerizatsiya orqali odam savdosi. Mol Pharmacol. 2008;74: 59-69. [PubMed]
Fiorentini C, Gardoni F, Spano R, Di Luka M, Missale S dopamin D1 retseptorlari savdosi va glutamat N-metil-D-aspartat retseptorlari bilan oligomerizatsiya orqali desensitizatsiyani tartibga solish. J Biol Chem. 2003;278: 20196-20202. [PubMed]
Fishburn CS, Elazar Z, Fuchs S. D2 dopamin retseptorlarining uzoq va qisqa izoformlari uchun differentsial glikozilatsiya va hujayra ichidagi odam savdosi. J Biol Chem. 1995;270: 29819-29824. [PubMed]
Bepul RB, Hazelwood LA, Cabrera yassi, Spalding HN, Namkung Y, Rankin ML, Sibley DR. D1 va D2 dopamin retseptorlari ifodasi chaperone protein calnexin bilan to'g'ridan-to'g'ri ta'sir o'tkazish orqali boshqariladi. J Biol Chem. 2007;282: 21285-21300. [PubMed]
Fuchs RA, Evans KA, Parker MC, RE ga qarang. Sichqoncha ichidagi kokainga mo'ljallangan holatni keltirib chiqaradigan shartli nukleus akumbenslarining yadro va qobiq osti hududlarini differentsial jalb qilish. Psixofarmakologiya (Berl) 2004;176: 459-465. [PubMed]
Gawin FH, Kleber HD. Kokainda zo'ravonliklarni oldini olish va psixiatrik tashxis qo'yish. Klinik kuzatishlar. Arch Gen Psychiatry. 1986;43: 107-113. [PubMed]
Jorj SR, O'Dovd BF, Li SP. G-oqsil bilan bog'langan retseptorlari oligomerizatsiyasi va uning dori-darmonlarni topish imkoniyatlari. Nat Rev Dori Discov. 2002;1: 808-820. [PubMed]
Ghasemzadeh MB, Vasudevan P, Mueller C, Seubert C, Mantsch JR. Glyutamat retseptorlari ifodasi va hujayradagi tarqalishdagi mintaqada o'ziga xos o'zgarishlar. Brain Res. 2009;1267: 89-102.
Ginés S, Hillion J, Torvinen M, Le Crom S, Casado V, Canela EI, Rondin S, Lew JY, Watson S, Zoli M, Agnati LF, Verniera P, Lluis C, Ferre S, Fuk K, Franco R. Dopamin D1 va adenosin A1 retseptorlari funksional ravishda o'zaro ta'sir qiluvchi heteromerik komplekslarni hosil qiladi. Proc Natl Acad Sci USA. 2000;97: 8606-8611. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Grimm JW, Umid BT, Wise RA, Shaham Y. Neuroadaptation. Chiqib ketganidan keyin kokainning o'ziga xosligi. Tabiat. 2001;412: 141-142. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Yangiliklar SN. Primat bazal ganglionlar: parallel va integral tarmoqlar. J Chem Neyroanat. 2003;26: 317-330. [PubMed]
Heidbreder C. Dopamin D3 retseptorlarida narkomaniya farmakoterapiyasi uchun maqsad sifatida tanlangan ziddiyat: preklinik dalillarni qayta ko'rib chiqish. CNS Nörolox Dori Dori Maqsadlari. 2008;7: 410-421. [PubMed]
Heidbreder CA, Gardner EL, Xi ZX, Thanos PK, Mugnaini M, Xagan JJ, Ashby CR., Jr. Doksik giyohvandlikda markaziy dopamin D3 retseptorlarining roli. Brain Res Brain Res Rev. 2005;49: 77-105. [PubMed]
Genri DJ, Oq FJ. Yinelenmiş giyoh ilovasi, sıçan yadrosidagi accumbens ichida D1 dopamin reseptörü duyarlılığının doimiy ravishda kuchayishiga olib keladi. J Pharmacol Exp Ther. 1991;258: 882-890. [PubMed]
Genri DJ, Oq FJ. Kokainga nisbatan xatti-harakatlarni sezgirlashning qat'iyligi parallel nükleus akumbens neuronlarının inhibisyonunu ziyoda. J Neurosci. 1995;15: 6287-6299. [PubMed]
Hooks MS, Juncos JL, Adliya JB, Jr., Meiergerd SM, Povlock SL, Schenk JO, Kalivas PW. Yangiliklarga individual lokomotor javob D1 va D2 retseptorlari va mRNAlarda selektiv o'zgarishlarni taxmin qiladi. J Neurosci. 1994;14: 6144-6152. [PubMed]
Sichqoncha miyasida D1 dopaminli retseptorlarining immunohistokimyoviy joylashuvi aksonal transport, pre va postsinaptik lokalizatsiya va bazal ganglionlarda, limbik tizimda tarqalishini ko'rsatadi. thalamik retikulyar yadrosi. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 1992;89: 11988-11992. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Ikemoto S. Kofe tuxum hujayrasini kokain mukofotiga jalb qilish: intrakranial o'z-o'zini boshqarish bo'yicha tadqiqotlar. J Neurosci. 2003;23: 9305-9311. [PubMed]
Ikemoto S, Qin M, Liu ZH. D-amfetaminni dastlabki mustahkamlash uchun funktsional bo'linish medial va lateral ventral striatum o'rtasida yotadi: akumbens yadrosi, qobiq va yong'oq tuberklesining taqsimoti haqiqiymi? J Neurosci. 2005;25: 5061-5065. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Ito R, Dalli JW, Howes SR, Robbins TW, Everitt BJ. Kokainga oid ko'rsatmalarga va kalamushlarda kokainga mo'ljallangan xatti-harakatlarga javoban yadrodagi accumbenslar yadrosi va qobig'ida shartli dopaminning ajralib chiqishi. J Neurosci. 2000;20: 7489-7495. [PubMed]
Ito R, Robbins TW, Everitt BJ. Nucleus accumbens yadrosi va qobig'i tomonidan kokainga mo'ljallangan xatti-harakatni differentsial nazorat qilish. Nat Neurosci. 2004;7: 389-397. [PubMed]
Javich JA. Chumolilar ikkita-ikkita: G-oqsil bilan bog'laydigan retseptorlarning oligomerik tuzilishi. Mol Pharmacol. 2004;66: 1077-1082. [PubMed]
Kim KM, Valenzano KJ, Robinson SR, Yao WD, Barak LS, Caron MG. G protein bilan bog'langan retseptor kinazlari va beta-tutmalar bilan dopamin D2 va D3 retseptorlarining differentsial regulyatsiyasi. J Biol Chem. 2001;276: 37409-37414. [PubMed]
Kim OJ, Ariano Ma, Namkung Y, Marinec R, Kim E, Han J, Sibley DR. D2 dopamin retseptorlari ifodasi va noqonuniy aylanishi, ZIP bilan to'g'ridan-to'g'ri aloqalar orqali boshqariladi. J Neurochem. 2008;106: 83-95. [PubMed]
Kosten T, Kosten T, Poling J, Oliveto A Disulfiram klinik tekshiruvi vaqtida giyohning relapsini "inkubatsiya qilish". Giyohvandlikka qarshi kurash muammolari bo'yicha kollej. 2005 Xulosa #357.
Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ. Qo'qon tajribasi yadro gilamlarda ikki tomonlama sinaptik plastisitni nazorat qiladi. J Neurosci. 2007;27: 7921-7928. [PubMed]
Lachovic JE, Sibley DR. Darraktik dopamin retseptorlarining molekulyar xususiyatlari. Farmakol toksikol. 1997;81: 105-113. [PubMed]
Le Foll B, Frances H, Diaz J, Schwartz J.C., Sokoloff P. Dopamin D3 retseptorlarining sichqonlarda kokain bilan bog'langan birikmalarga reaktivlikdagi roli. Eur J Neurosci. 2002;15: 2016-2026. [PubMed]
Le Foll B, Goldberg SR, Sokoloff P. Dopamin D3 retseptorlari va giyohvandlikka bog'liqligi: mukofotga ta'siri yoki undan tashqarida? Neyrofarmakologiya. 2005;49: 525-541. [PubMed]
Li SP, O'Dowd BF, Ng GY, Varghese G, Akil H, Mansur A, Nguyen T, Jorj SR. Mutant retseptorlari tomonidan hujayra sirtining ifodalanishini inhibe qilish D2 dopamin retseptorlari hujayrada oligomer sifatida mavjudligini ko'rsatadi. Mol Pharmacol. 2000a;58: 120-128. [PubMed]
Li SP, O'Dowd BF, Rajaram RD, Nguyen T, Jorj SR. D2 dofamin retseptorlari homodimerizatsiyasi ko'plab o'zaro ta'sirlanish joylari, shu jumladan transmembran domeni 4 bilan bog'liq bo'lgan molekulalararo o'zaro ta'sir orqali amalga oshiriladi. Biokimyo (Mosc) 2003;42: 11023-11031.
Lee SP, So CH, Rashid AJ, Varghese G, Cheng R, Lanca AJ, O'Dowd BF, Jorj SR. Dopamin D1 va D2 retseptorlari Co-aktivatsiyasi yangi fosfolipaza C vositachiligidagi kaltsiy signalini hosil qiladi. J Biol Chem. 2004;279: 35671-35678. [PubMed]
Li SP, Xie Z, Varghese G, Nguyen T, O'Dowd BF, Jorj SR. Dopamin va serotonin retseptorlarining oligomerizatsiyasi. Nöropsikofarmakologiya. 2000b;23: S32-40. [PubMed]
Lu L, Grimm JW, Dempsey J, Shaham Y. Kokain kalamushlarida uzoq muddat tortib olish muddatlarini izlaydi: birinchi 6 oy davomida giyoh moddalar bilan qoplanganlarga qarshi javob berishning turli vaqtlari. Psixofarmakologiya (Berl) 2004a;176: 101-108. [PubMed]
Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shoham Y. Chiqib ketishdan keyin kokainga xoslikni inkubatsiya qilish: preklinik ma'lumotlarga qayta ko'rib chiqish. Neyrofarmakologiya. 2004b;47(Supple 1): 214-226. [PubMed]
Marcellino D, Ferre S, Casado V, Cortes A, Le Foll B, Mazzola S, Drago F, Saur O, Stark H, Soriano A, Barnes S, Goldberg SR, Lluis C, Fuk K, Franco R. Dopamin D1ning identifikatsiyasi -D3 retseptorlari heteromeri. Striatumdagi sinergik D1-D3 retseptorlari o'zaro ta'sirining ahamiyati. J Biol Chem. 2008;283: 26016-26025. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Perez A, Frank WG, Cooper T, Kleber HD, Fischman MW, Laruelle M. Kokainning qaramligi va striatumning funktsional bo'limlarida d2 retseptorlari mavjudligi: giyohvandlikka qarshi harakatlar bilan munosabatlar. Nöropsikofarmakologiya. 2004;29: 1190-1202. [PubMed]
Martinez D, Orlowska D, Narendran R, Slifshteyn M, Liu F, Kumar D, Broft A, Van Heertum R, Kleber HD. Dopamin turi 2 / 3 retseptorlari mavjudligi va inson ko'ngillilaridagi ijtimoiy holat. Biol psixiatriyasi. 2010;67: 275-278. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Martinez D, Slifshteyn M, Narendran R, Foltin RW, Broft A, Hwang DR, Perez A, Abi-Darg'am A, Fischman MW, Kleber HD, Laruelle M. Dopamin PET bilan o'lchanadigan giyohga qaramlikdagi D1 retseptorlari va o'z- giyohni boshqarish. Nöropsikofarmakologiya. 2009;34: 1774-1782. [PMC bepul maqola] [PubMed]
McFarland K, Kalivas PW. Kokainga sabab bo'lgan dori-qidiruv xatti-harakatlarini tiklash vositasi. J Neurosci. 2001;21: 8655-8663. [PubMed]
Missale C, Nash SR, Robinzon SW, Jaber M, Caron MG. Dopamin retseptorlari: tuzilishdan funksiyaga. Physiol Rev. 1998;78: 189-225. [PubMed]
Mur RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Fridman D.P. Rhesus maymunchasidagi striatal dopamin D1 retseptorlariga kokainning o'z-o'zini boshqarishining ta'siri. Sinaps. 1998a;28: 1-9. [PubMed]
Mur RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Fridman D.P. Qo'ziqorinning o'z-o'zidan tatbiq etishining dapamin D2 retseptorlari ustida rezus maymunlarda ta'siri. Sinaps. 1998b;30: 88-96. [PubMed]
Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader Ma. Maymunklardagi ijtimoiy dominantlik: dopamin D2 retseptorlari va kokainning o'zini o'zi boshqarish. Nat Neurosci. 2002;5: 169-174. [PubMed]
Nader Ma, Daunais JB, Mur T, Nader SH, Mur RJ, Smit Xr, Fridman DP, Porrino LJ. Riyoz maymunlarda striatal dopamin tizimlarida kokainning o'z-o'zini boshqarishining ta'siri: boshlang'ich va surunkali ta'sir qilish. Nöropsikofarmakologiya. 2002;27: 35-46. [PubMed]
Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH. Monkeyslarda surunkali giyohni o'z-o'zini boshqarish vaqtida dopamin D2 retseptorlarining PET ko'rsatish. Nat Neurosci. 2006;9: 1050-1056. [PubMed]
Neisewander JL, Baker DA, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Palmer A, Marshall JF. Kokainga o'z-o'zini boshqarish muhiti ta'siridan so'ng kalamushlarda protein ekspozitsiyasi va kokain izlash xatti-harakati. J Neurosci. 2000;20: 798-805. [PubMed]
Neisewander JL, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Coffey GP, Joyce JN. Kokaindan o'z-o'zini idora qilishdan keyin turli vaqt nuqtalarida kokain chaqiruvini olgan ratlarda dopamin D3 retseptorlari bilan bog'lanishining kuchayishi: kokainga mo'ljallangan xatti-harakatlarning ta'siri. Nöropsikofarmakologiya. 2004;29: 1479-1487. [PubMed]
Nelson CL, Milovanovich M, Wetter JB, Ford KA, Wolf ME. Amfetaminga nisbatan sezuvchanlik hissi sichqonchani yadrosidagi accumbenslarda glutamat retseptorlari sirtining o'zgarishi bilan birga kelmaydi. J Neurochem. 2009;109: 35-51. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Neve KA, Seamans JK, Trantham-Devidson H. Dopamin retseptorlari signalizatsiyasi. J Qabul qilish signali Transduct Res. 2004;24: 165-205. [PubMed]
Nikola SM, Surmeier J, Malenka RC. Striatum va nukleus akumbenslarida neyronal eksitativlikning dopaminerjik modulyatsiyasi. Annu Rev Neurosci. 2000;23: 185-215. [PubMed]
O'Donnell P. Old miya nervlari ansambllarining dopaminli eshigi. Eur J Neurosci. 2003;17: 429-435. [PubMed]
Paspalas CD, Goldman-Rakic PS. Primat prefrontal korteksda dopamin miqdori nörotransmisyonu uchun mikro maydon. J Neurosci. 2004;24: 5292-5300. [PubMed]
Pirs RC, Kalivas PW. Amfetamin shunga o'xshash psixostimulyatorlarga nisbatan xulq-atvorni ifodalashning elektron model. Brain Res Brain Res Rev. 1997;25: 192-216. [PubMed]
Pinto A, Sesack SR. Sichqoncha amigdalasiga prefrontal kortikal kirishlarning ultrastrukturaviy tahlillari: dopamin aksonlari va D1 va D2 retseptorlari uchun mekansal munosabatlar. Brain strukturasi funktsiyasi. 2008;213: 159-175. [PubMed]
Rocheville M, Lange shahar, Kumar U, Patel SC, Patel RC, Patel Yo. Dopamin va somatostatin uchun retseptorlari: rivojlangan funktsional faollik bilan hetero-oligomerlarning shakllanishi. Ilmiy. 2000;288: 154-157. [PubMed]
Rodd-Henrikks ZA, McKinzie DL, Li TK, Murphy JM, McBride WJ. Kokain o'z-o'zidan qobiqga kiritiladi, lekin Wistar kalamushlarining yadro aksumbenslarining yadrosi emas. J Pharmacol Exp Ther. 2002;303: 1216-1226. [PubMed]
Darsanli M, Novi F, Schallmach E, Lin R, Baragli A, Colzi A, Griffon N, Corsini GU, Sokoloff P, Levenson R, Vogel Z, Maggio R. D2 / D3 dopamin retseptorlari heterodimerlari noyob funktsional xususiyatlarini namoyish etadi. J Biol Chem. 2001;276: 30308-30314. [PubMed]
Shmidt HD, Anderson SM, Pirs RC. D1 yoki D2 dopamin retseptorlarini yadro ichidagi yadro emas, balki yadrodagi kokainga mo'ljallangan xatti-harakatlarni tiklaydi. Eur J Neurosci. 2006;23: 219-228. [PubMed]
Shmidt HD, Pirs RC. Yadroda akumbens qobig'idagi D1 shunga o'xshash va D2 shunga o'xshash dopamin retseptorlarining kooperativ faollashuvi ratda kokainga mo'ljallangan xatti-harakatni tiklash uchun talab qilinadi. Neuroscience. 2006;142: 451-461. [PubMed]
Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ. D1 va D2 kabi dopamin retseptorlari agonistlari tomonidan kokainga mo'ljallangan xatti-harakatlarning qarama-qarshi modulyatsiyasi. Ilmiy. 1996;271: 1586-1589. [PubMed]
Shunday qilib, CH, Verma V, Alijaniaram M, Cheng R, Rashid AJ, O'Dovd BF, Jorj SR. Dopamin D5 retseptorlari va D5-D2 retseptorlari hetero-oligomerlari tomonidan kaltsiy signalizatsiyasi dopamin D1-D2 retseptorlari hetero-oligomerlari uchun mexanizmdan farq qiladi. Mol Pharmacol. 2009;75: 843-854. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Staley JK, Mash shahar. Inson kokainli o'limlarning miya mukofotlari davrlarida D3 dopamin retseptorlari uchun moslashuvchan o'sish. J Neurosci. 1996;16: 6100-6106. [PubMed]
Stefanki R, Ziolkowska B, Kusmider M, Mierzejewski P, Wyszogrodzka E, Kolomanska P, Dziedzicka-Wasylewska M, Przewlocki R, Kostovskiy V. Faol va qarshi bo'lmagan passiv kokainni boshqarish: miya dopaminerjik tizimidagi neyrojaraptiv o'zgarishlardagi farqlar. Brain Res. 2007;1157: 1-10. [PubMed]
Sutton Ma, Shmidt EF, Choy KH, Shad KA, Whisler K, Simmons D, Karanian DA, Monteggia LM, Neve RL, Self DW. AMPA retseptorlari ichida ekstraktsiyadan kelib chiqadigan upregulatsiya kokainga mo'ljallangan xatti-harakatlarni kamaytiradi. Tabiat. 2003;421: 70-75. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Vang GJ, Baler R., Telang F. Dopaminning giyohvandlik va giyohvandlikdagi roli. Neyrofarmakologiya. 2009;56(Supple 1): 3-8. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Vang GJ, Xitsemann R, Logan J, Shlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. Dopamin D2 retseptorlari mavjudligini kamaytirish kokainni buzuvchilarda pastki metabolizmning kamayishi bilan bog'liq. Sinaps. 1993;14: 169-177. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Vang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamin giyohvandlik va giyohvandlikda: ko'rishning natijalari va davolash natijalari. Arch Neurol. 2007;64: 1575-1579. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, Dewey SL, Logan J, Bendriem B, Christman D va boshq. Postinaptik dopamin retseptorlari bo'yicha surunkali kokainning noto'g'ri ta'siri. Am J Psixiatriya. 1990;147: 719-724. [PubMed]
Volkow ND, Vang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Hitzemann R, Ding YS, Pappas N. Miya dopamin D2 retseptorlari darajasida odamlarda psixostimulyatorlarga javoblarni kuchaytirishning prognozi. Am J Psixiatriya. 1999;156: 1440-1443. [PubMed]
Volkow ND, Vang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Dezinfektsiyalangan kokainga bog'liq subklinikalarda striatal dopaminerjik ta'sirni kamaytirish. Tabiat. 1997;386: 830-833. [PubMed]
Volkow ND, Vang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Ding YS, Vong S, Pappas N. Brain ULARNING D2 retseptorlari odamlarda stimulyatorlarning kuchaytiruvchi ta'sirini taxmin qiladilar: replikatsiya o'rganish. Sinaps. 2002;46: 79-82. [PubMed]
Vang X, Pickel VM. Dopamin D2 retseptorlari prefrontal kortikal eferentlarda va ularning maqsadi rat kaudat-pitamen yadrosi patchesida mavjud. J Comp Neurol. 2002;442: 392-404. [PubMed]
Wolf ME, Ferrario CR. AMPA retseptorlari plastinkasi yadroda takroran kokain ta'siriga uchraganidan so'ng paydo bo'ladi. Neurosci Biobehav Rev Epub. 2010 Jan 28;
Worsley JN, Moszzinskaya A, Falardeau P, Kalasinsky KS, Schmunk G, Guttman M, Furukawa Y, Ang L, Adams V, Reiber G, Entoni RA, Wickham D, Kish SJ. Dopamin D1 retseptorlari oqsillari inson surunkali metamfetamin foydalanuvchilari yadroidagi akumbenslarda ko'tariladi. Mol-psixiatriya. 2000;5: 664-672. [PubMed]
Xi ZX, Gardner EL. NGB-2904ning selektiv dopamin D3 retseptorlari antagonistining farmakologik harakati, giyohvandlikning hayvon modellarida. CNS Drug Rev. 2007;13: 240-259. [PubMed]