VTA eksitatori sinapsida giyohvand moddalar bilan uyg'unlashishi

Insizsiz va uning hamkasblari tomonidan kashf etilgan tadqiqot 2001 kokainga yagona ta'sir qilish 24 h keyinchalik miya bo'laklarida o'lchaganida VTA DA neyronlari ustida eksitatori sinapslarda sinaptik kuchlanishning kuchayishiga sabab bo'lganligini ko'rsatdi (Ungless va boshqalar, 2001). Bu AMPA orqali vositachilik qiladigan ekspeditsion postinaptik oqimlarning (EPSC) NMDA vositachiligidagi EPSK (AMPA / NMDA nisbati) deb nomlanuvchi nisbati ortishi sifatida baholandi. Keyinchalik elektromagnitlangan LTPni kokain bilan davolash qilingan sichqonlardagi eksitatori VTA sinapslarida to'xtatib qo'yildi. Ushbu kuzatishlar va bir qator boshqa elektrofizyologik tadbirlar kuzatilgan plastisitik o'zgarishlarning sinaptik-uyg'unlashgan LTPga o'xshash mexanizmlarni potentsial ravishda taqsimlashini ko'rsatdi (Ungless va boshqalar, 2001). Shu vaqtdan e'tiboran amfetamin, morfin, etanol, nikotin va benzodiazepinlarni o'z ichiga olgan boshqa suiiste'mol dori-darmonlarni VTAdagi sinaptik kuchning o'sishiga olib kelishi mumkin, bu esa potentsialni suiiste'mol qilmaydigan psixoaktiv preparatlar bilan ko'rinmaydigan ta'sir ko'rsatadi (Saal va boshqalar, 2003; Gao va boshqalar, 2010; Tan va boshq. 2010). Ushbu kuzatuv VTA ichidagi uyali javoblarning barcha zararli dorilar tomonidan yaqinlashuvini namoyish etadi va giyohvandlikka asoslangan dastlabki neyrooktoptsiyalarning mumkin bo'lgan neyron mexanizmini ta'minlaydi.

VTA sinaptik plastisiyasiga noaniq dori berish samarasi kamida 5ga teng, lekin 10 kundan kam davom etadigan va kechiktirmasdan namoyon bo'ladigan xulq-atvorning dastlabki rivojlanishi bilan ijobiy korrelyatsiya qilinganligini ko'rsatadi (Ungless va boshqalar, 2001; Saal va boshqalar, 2003; Borgland va boshq. 2004). Agar kokain o'z-o'zidan qo'llanilsa, natijada VTA ichidagi plastisitiya qat'iy bo'lib qoladi va hatto 90 kundan keyin qaytarib olinishi mumkin (Chen va uning hamrohlari, 2008).

VTA DA hujayralariga glutamatergik sinapslarning kuchayishi ehtimol NAcdagi hujayradan tashqari DAni kuchaytirish uchun suiiste'mol dori-darmonlar bilan bog'liq. (Di Xiara va Imperato, 1988) and preparatlari "patologik" mukofot olishni boshlashni potentsial tarzda ifodalaydi. Haqiqatan ham, VTA DA neyronlarida glueamaterjik sintaptik kuchda NMDA retseptorlari-ga qaramlik oshdi. (Stuber va boshqalar, 2008) va oxirgi paytlarda, kokain PFC'dan farqli o'laroq NAc'ye loyiha qilgan VTA nöronlarının AMPA / NMDA oranını qay tarzda artırdığını tasdiq qildi (Lammel va boshqalar, 2011); NAc ichida dopamin yuborish Pavloviya assotsiatsiyasini sotib olish uchun juda muhimdir (Kelley, 2004). Shunday qilib, VTA DA neyronlarining potentsiyalanishi LTPga o'xshash neytral kodlashni, ehtimol assotsiativ o'quv jarayonini aks ettirishi mumkin, bu erta kokain bilan bog'liq xatti-harakatlar uchun muhim bo'lishi mumkin va giyohvandlik, garchi u o'ziga qaram bo'lmagan davlatning o'zini ko'rsatmaydi. Boshqalar tomonidan tavsiya etilganidek, giyohvandlik vositalarining organizmga dori qiymatini "to'ldirish" uchun miya mukofot tizimini yoqlashi mumkin. (Kauer va Malenka, 2007).

Glyutamatergik proektsiyalarning kelib chiqishi dori bilan bog'liq bo'lgan plastisiteyaga taalluqli VTAga to'liq mos keladi. Bir tadkikot shuni ko'rsatdiki, VTA ning o'zi va pedunkulopontin yadrosi (PPN) prognozlari bilan ajralib turadigan VTA glutamateriqik sinapslari kokaindan kuchliroq kuchlanishni ko'rsatmoqda, ammo faqat PPN eferentsiyasidan olingan sintezlar D⁹-tetrahidrokannabinol (THC) (Good and Lupica, 2010). Shunday qilib, giyohvand moddalarni keltirib chiqaradigan potentientatsiya bilan shug'ullanadigan maxsus glutamatergik afferentlar mazkur preparatga ko'ra farq qilishi mumkin va VTA tarkibidagi barcha dori-darmonli uyg'otuvchi plastisitikaga ma'lum bir proektsiyani kengaytirishi mumkin; ikkinchisi hali aniqlanishi kerak. TVTA, ko'plab miya hududlari, jumladan, PFC, amigdala va subtalam yadrolari (Geisler and Wise, 2008), ularning aksariyati VTA DA neyronlarining portlashi ta'sirigaGrillner va Mercuri, 2002). Optogenetik metodlardan foydalanadigan kelajakdagi tajribalar turli xil dori-darmonlarga qarshi javob berishda kuzatilgan VTA sinapslarida preparatni uyg'otadigan potentsializatsiyadan mas'ul bo'lgan maxsus prognozlarni aniqlashda yordam beradi, shu bilan birga bu neyroxoddastingning aniq tabiatiga yoritib beradi.

VTA ichidagi eksitatori sinapsida preparatning uyg'otadigan sinaptik plastisitik asoslari

O'rtacha miya DA neyronlarida elektrolitik ta'sir ko'rsatuvchi LTP kabi, ham kokain, ham nikotin tomonidan indikator bo'lgan VTAdagi sinaptik kuchning o'sishi ko'rsatildi. NMDA retseptorlari aktivatsiyasiga bog'liq (Bonci va Malenka, 1999; Ungless va boshq. 2001; Mao va boshq. 2011). Aksincha, kokain-uyarılmış potansiyasyonun parvarishlash, protein kinase Mz (Ho va boshqalar, 2012), avtonom faol protein kinaz S (PKC) izoformi, VTA DA neyronlarning sichqonlardagi neyronlaridagi vaqtinchalik LTP esa an'anaviy PKC izoformlariga bog'liq (Luu va Malenka, 2008). Nikotin holatida VTA sinaptik potentsiyalanishi somatodendritik a4β2 nikotinik asetilkolin retseptorlari (nAChRs) vositachiligidagi DA neyronlarning qo'zg'alishini talab qiladi (Mao va boshqalar, 2011). Presinaptik glutamatning nikotinga bog'liq oshirilishi, shuningdek, NMDA retseptorlarining faollashuvi orqali, ehtimol, ushbu sinaptik plastisitni indüksiyasiga yordam beradi (Mao va boshqalar, 2011).

Kokain uyg'otdi bo'lgan sinaptik plastisiteyaning asosiy mexanizmlari bilan bog'liq boshqa dori-darmonlar keltirib chiqaradigan taglikdan ko'ra ko'proq ma'lum. O'rtacha miya yarim tilimga kokainning tatbiqi NMDA retseptorlari o'tkazilishini bir necha daqiqada kuchaytiradi va NR2B o'z ichiga olgan NMDARlarning sinapslarga kiritilishi orqali D₅ retseptorlari va yangi protein sintezi (Schilstrom va boshqalar, 2006; Argilli va boshq. 2008). Orexin A ham NK2B tarkibida bo'lgan retseptorlarning tezkor tarzda kokain bilan biriktirilishi va AMPA / NMDA stavkalarini oshirishi uchun zarur bo'lganligini ko'rsatdi; shuning uchun orexin₁ retseptorlari antagonisti SB334867ni kokainga sezuvchanlikning rivojlanishiga to'sqinlik qilish uchun ko'rsatildi (Borgland va boshqalar, 2006). NMDA retseptorlari subunit ifodasi o'zgarishidan tashqari, kokain ta'siridan keyin 1 soatdan so'ng, sinapslarda GluR2 o'z ichiga olgan (GluR3 yo'qligi) AMPA retseptorlari ortdiE (Argilli va boshq. 2008). Ushbu kuzatish boshqa so'nggi dalillar bilan birlashtirilib, yuqori o'tkazuvchan GluR2 etishmaydigan retseptorlarining sinaptik kiritilishining VTAda kokain bilan indikatsiyalangan sinaptik potentsiyatsiyani ifodalashga yordam berishiga sabab bo'ldi (Dong va boshqalar, 2004; Bellone va Luscher, 2006; Mameli va boshq. 2007; Brown va boshq. 2010; Mameli va boshq. 2011), baholash uchun qarang (Kauer va Malenka, 2007; Wolf va Tseng, 2012). GluR2-yo'q AMPA retseptorlarining kiritilishi VTA DA neyronlarida NMDA retseptorlari uzatilishiga bog'liq, chunki u DA neyronlaridagi funktsional NMDA retseptorlari yo'q sichqonlarda yo'q (Engblom va boshq. 2008; Mameli va boshq. 2009). MenGluR2-yo'q AMPA retseptorlari paydo bo'lishining ahamiyati katta, chunki ular noyob xususiyatlarga ega; Ular kaltsiyni o'tkazuvchan, GluR2 o'z ichiga olgan retseptorlardan ko'ra kattaroq bir kanal o'tkazuvchanligiga ega va shuning uchun sinaptik uzatishni (Isaak va boshqalar, 2007). Shuning uchun VLAdagi GluR2-yo'q AMPA retseptorlarining kiritilishi mumkin bo'lgan mexanizm bo'lib, unga ko'ra giyohvand moddalarni iste'mol qilishning dastlabki bosqichlarini asoslagan plastik moslashuvlarni.

GluR2-yo'q AMPA retseptorlari VTA eksitatori sinapslariga kiritilishi hozirda nikotin va morfin kabi bir nechta sinflardan dori-darmonlarni berishga, shuningdek DA VTA neuronlarining optogenetik faollashuviga javob sifatida namoyon bo'ladi (Brown va boshqalar, 2010). Tuning kaltsiy o'tkazuvchan GluR2-yo'q AMPA retseptorlari kiritilishini VTA sinapslarining giyohvand moddalarni uyg'otadigan potensiatsiyasiga asoslangan universal mexanizm deb hisoblashiga olib keldi.Brown va boshq. 2010), ammo amfetamin uchun ma'lumotlar ushbu farazga mutanosib kelmaydi (Faleiro va boshqalar, 2004). Bundan tashqari, GluR2-yo'q AMPA retseptorlari ichkarida tuzatadi va shuning uchun + 40 mVda juda kam oqim o'tkazadi, ularning kiritilishi faqat AMPA / NMDA stavkalarining uyg'otadigan o'sishini tushuntira olmaydi. Yaqinda o'tkazilgan bir laboratoriya natijalariga ko'ra, yuqori darajada lokalizatsiyalangan glutamat manbasi (kafedral glutamatning ikki fotonli fotolizasi) bilan uyg'unlashgan, AMPA retseptorlari bilan bog'liq EPSKlarga ta'sir qilishdan tashqari, giyohaga ta'sir etilishi ham birlashgan NMDA retseptorlari bilan bog'liq EPSC (Mameli et al., 2011), shuning uchun AMPA / NMDA stavkalari ushbu stsenariyda (nisbati denominatorini pasaytirish) mumkin bo'lgan mexanizmni ta'minlaydi. Bu hali boshqa giyohvandlik vositalari bilan tekshirilishi kerak.

GluR2-ning mavjud bo'lmagan AMPA retseptorlari bilan GluR2-ni o'z ichiga olgan dori bilan almashinuvi VTA-da mGluR1 retseptorlarining faollashishi bilan teskari yo'naltirilishi mumkin (Bellone va Luscher, 2006; Mameli va boshq. 2007). Shunday qilib, AMPA retseptorlari mGluR1 vositachiligida almashinuvi VTA sinapslarining preparatning uyg'unlashuvi potensiatsiyasining 5 (10) emas, balki uzoq davom etgan tabiatda nima uchun tushuntirilishi mumkin bo'lgan mexanizmni ta'minlaydi (Ungless va boshqalar, 2001; Mameli va boshq. 2007). Haqiqatan ham, agar VGA ichidagi mGluR1 funktsiyasi 24 soatdan kam bo'lsa, kokain ichkarisida ichki tuzatish 7 kundan ortiq davom etadi (Mameli va boshqalar, 2007, 2009). Shu sababli, giyohni uyg'otadigan sinaptik kuchlanishning kokainning o'z-o'zini boshqarishidan so'ng (Vakolatli bo'lmagan quyidagi dasturlardan farqli o'laroq) o'z-o'zini boshqarish VKAda mGluR1 signalizatsiyasi tushishiga olib kelishi mumkinligi sababli VTAda nima uchun davom etishi mumkinligini tushuntirish mumkin.

VTA ichidagi inhibitor sinapslarda narkotikni uyg'otadigan sinaptik plastiklik

Excitatory sintez - bu VTA DA neuronlarida sinapsning yagona turi emas, ular giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishning shartsiz o'tkazilishidan ta'sir qiladi. VTA'dagi inhibitoryan sinapslar ham DA neyronlarning otishni o'rganish tezligini nazorat qilishda muhim rol o'ynaydi, shuning uchun GABAergik sinapslarda plastisitiya DAning uzatilishiga sezilarli ta'sir ko'rsatishi mumkin. Albatta, giyoh, morfin va o'rganish, VTA'daki inhibitör sinaptik plastisiteyi ta'sir qilishi mumkin (Melis va boshqalar, 2002; Liu va boshqalar, 2005; Nugent va boshq. 2007). Qayta giyoh ta'sir qilish ning Vivo jonli 5-7 kun davomida GABA vositachiligida sinaptik toklarning amplitudalaridagi kamayish, Shunday qilib GABAerjik inhibisyonun kuchini kamaytirish orqali VTA hujayralarida LTP induksiyasini osonlashtiradi (Liu va boshqalar, 2005). Keyinchalik olib borilgan tadqiqotlar ushbu inhibisyon mexanizmini ko'rsatadi GABAerjik sinapslarda endokannabinoidga bog'liq bo'lgan ERK1 / 2 (PAN va boshq. 2008, 2011). GABA_A VTA dopamin neyronlari bo'yicha retseptorlari sinapslari ham mustahkam NMDA qaram LTP (LTP deb ataladi)_GABA) yuqori chastotali rag'batlantirishga javoban (Nugent va boshqalar, 2007). Ushbu LTP_GABA VTA chiziqlarida 2 va / yoki 24 soat keyin yo'q ning Vivo jonli Morfin, nikotin, giyoh yoki o'rganishni boshqarish (Nugent va boshqalar, 2007; Guan va Ye, 2010; Niehaus va boshq. 2010). Etanolda LTP ni oldini olish_GABA m-opioid retseptorlari vositasida (Guan va Ye, 2010) Uyg'otuvchi sinapslarda sinaptik potentsial bilan birga LTP bu yo'qotish_GABA dori ta'siridan keyin VTA DA neyronlarining otishini oshirish kerak.

GABA ning sekinlashuvi yaqinda yaqinda qo'llanilgan giyohvandlik vositalaridan ta'sirlanganligini ko'rsatdi. Shunday qilib, GABA qobiliyatini sezilarli darajada zaiflashtiradigan metamfetamin yoki kokainning bitta dozasi etarli bo'ladi_B VTA GABA neyronli otishni o'rganish uchun o'lchangan ex Vivo jonli mavjud 24 soat keyin (Padgett va boshqalar, 2012). Sekin inhibitory postsinaptik potentsial (IPSC) ning metamfetamin bilan bog'liq yo'qolishi GABA_B oqsil oqimining o'zgarishi natijasida qabul qiluvchi-G oqsillari bilan ichkaridagi rektifikatsiyali kaliy kanali (GIRK) oqimlari va presinaptik GABA ning sezuvchanligini sezilarli darajada pasayishi kuzatiladi_B VTA ning GABA neuronidagi retseptorlari. GABA dori vositalarining ta'siridan farqli o'laroq_A GABA bu tushkunligiga sinaps qiladi_BR-GIRK signalizatsiyasi kundan kunga davom etadi (Padgett va boshqalar, 2012).

VTA DA hujayralarida preparatning uyg'otadigan potensiatsiyasining xulq-atvori

Yuqorida aytib o'tilganidek, VTA DA neyronlarida sinusoidal plastinkaga ta'sir o'tkazmaslik uchun dori qo'llanilishi kamida 5 davom etadi, lekin 10 kundan kam davom etadi va uning xulq-atvori bilan dastlabki rivojlanish bilan ijobiy bog'liqligini ko'rsatdi, ammo uning ifodasi (Ungless va boshqalar, 2001; Saal va boshqalar, 2003; Borgland va boshq. 2004). VTA sinapslarining preparatning uyg'unlashtirilishi potensiatsiyasining xatti-harakatlarning ta'sirchanligini oshirishni anglatadi, glutamat antagonistlarining ichak-VTA'sini kamaytirishni kamaytiradi va virusga asoslangan GluR1 up-regulation dorilarning lokomotor sezuvchanlik xususiyatlarini oshiradi (Carlezon va boshqalar, 1997; Carlezon va Nestler, 2002). NR2A- va B-ichiga olgan NMDA retseptorlari ishtirokining kuchli dalillari, iqtisodiyotning inhibisyonu yoki AMPA / NMDA nisbatlarida sezuvchanlik va unga bog'liq kokainga bog'liq oshishlarning o'sishiga to'sqinlik qiladigan kuzatuvi bilan kuzatiladi (Schumann va boshqalar, 2009). Shu bilan birga, NR1 yoki GluR1 (midbrain DA neurons uchun tanlangan) yoki global GluR1 silinmesinin maqsadli ravishda silinmesiyle sichqonchani behushlik sezuvchanlik namoyon etishmoqda va hali ham giyoh davolashdan so'ng AMPA reseptör oqimlarini ko'rsatishmoqda (Dong va boshqalar, 2004; Engblom va boshq. 2008). GluR1 knockout sichqonlarida CPP va konditsioner lokomotor harakati yo'qligi kuzatuvi bilan qo'shib berilgandir (Dong va boshqalar, 2004) va kokain CPP yo'q bo'lib, midbrain DA neyronlari uchun mo'ljallangan GluR1 o'chirilishi bilan sichqonlarda yo'q (Engblom va boshqalar, 2008), NR1 knockout sichqonlarida kokain CPPni qayta tiklash va xatti-harakatlarni sezgirlash ifodasi zaiflashadi (Engblom va boshqalar, 2008; Zweifel va boshq. 2008). Shunday qilib, mutant sichqonlarda potentsial rivojlanish kompensatsiyasi va / yoki mumkin bo'lmagan to'liq yo'qotishlarni hisobga olgan holda, DA neyronlarning uyg'otadigan potentsialini boshqaruvchi neyroli jarayonlar va xatti-harakatlarning sezuvchanligi ajralib ketishi mumkin. Buning o'rniga, VTA sinapslarining kuchaytirilishi rag'batlantiruvchi vositalarni giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan narsalarga havola etishga yordam berishi mumkin.

Kontinetan bo'lmagan dori yuborishdan so'ng sinaptik o'zgarishlarni o'lchash, giyohvandlikning haqiqiy kasallik holati haqida ma'lumot berish bilan cheklangan. Inson holatiga ko'proq mos keladigan narsa, sinaptik plastisitada o'zgarishlar konstentsial dori-darmonlarni qo'llash natijasida o'lchangan, masalan, operativ o'z-o'zini boshqarish. Shu munosabat bilan, kokainni o'z-o'zini boshqarish vositasida VTA DA hujayralarining sinaptik kuchayishi noyob qat'iy bo'lib, 3 oyni uzluksiz davom etadi va yo'qolish ta'limiga chidamli ekanligi ko'rsatilgan (Chen va boshqalar, 2008). Shunday qilib, dastlab vaqtinchalik bo'lgan voqea bo'lishiga qaramasdan, VTA ichidagi giyohvand moddalar bilan og'rigan plastinka uzoq muddatli bo'lish imkoniyatiga ega bo'lib, administratsiya usuli (shartli va qarama-qarshi bo'lmagan) uning uzoq umr ko'rishining muhim belgilari ekanligini ko'rsatmoqda . Bu, kuzatuv orqali qo'llab-quvvatlanadi, ushbu tadqiqotda qon bosimi nazorat qilish AMPA / NMDA nisbati shunga o'xshash tarzda oshmaganligini ko'rsatdi; bu plastisitivani boshqaradigan tsent-mukofot yoki harakatlarning natijalarini o'rganishdir. Aksincha, xuddi shunga o'xshash parametrlar bo'yicha oziq-ovqat yoki sukrozni o'z-o'zini boshqarish 7-da davom etadigan AMN / NMDA stavkalarini oshiradi, ammo 21 kundan kechikmaslik bilan namoyon bo'ladi, bu esa kokain tomonidan uyg'unlashib borayotganiga dalolat beradi (Chen va boshqalar, 2008). Oziq-ovqat bilan bog'liq bo'lgan plastisitivlikning qat'iyligining yo'qligi kokaindan keltirib chiqarilgan sinaptik kuchning o'zgarishi nafaqat operatsion o'zini o'zi boshqarish paradigmida ishtirok etadigan instrumental yoki repetitiv ta'lim jarayonlarining neyron tasviri emasligini ko'rsatadi boshiga tushganbalki giyohvand moddalar bilan bog'langan uyushmalarning patologik kuchini ifodalovchi dori-darmonga ta'sir qiladi. Yuqorida aytib o'tganimizdek, mukofotni oldindan belgilashning foydalari, VTAdagi AMPA / NMDA stavkalarining ko'payishiga olib keladi, biroq u qat'iy emas, garchi mukofotni o'rganishda eksitatori sinaptik funktsiyani bu modifikatsiyalash uchun rolni qo'llab-quvvatlaydi (Stuber va boshqalar, 2008).

Qizig'i shundaki, AMPA / NMDA nisbati o'sishining kattaligi, inyektsiya sonidan qat'iy nazar,, ma'muriyat protokoli (shartli va boshqalarga qarama-qarshi) va kirish uzunligi (cheklangan kirish va kengaytirilgan kirish) (Borgland va boshqalar, 2004; Chen va uning hamrohlari, 2008; Mameli va boshq. 2009). Bu esa, VTA DA hujayralarida kuzatilgan AMPA / NMDA nisbati o'sishining potensial ravishda ruxsat etuvchi hodisadir, ehtimol davom etishi bilan ehtimol oshib borishi mumkin bo'lgan asosiy nevropatologiyani boshlashni aks ettirishdan farqli o'laroq, "xiralik" ni ko'rsatishi mumkin.

NAcdagi eksitatori sinapslarda giyohvand moddalarning uyg'unligi

VTAdan farqli o'laroq, bir kokainni inyeksiyasi 24 soat keyin NAcdagi sinaptik kuchning o'sishiga sabab bo'lmaydi (Tomas va boshq., 2001; Kourrich va boshqalar, 2007). Ushbu kuzatish va takroran olib borilishi va olib tashlanishi bilan bog'liq bo'lgan ikki tomonlama vaqt oralig'i dNAc ichidagi giyohvand moddalarga taalluqli plastiklik VTAda kuzatilganidan sezilarli farq qiladi. Haqiqatdan ham, giyohvand moddalarni in'ektsion usulda qo'llash (xatti-harakatlarning sezuvchanligini uyg'unlashtirish uchun) qo'llanilganda, oxirgi tekshirilgandan so'ng 24 soat o'lchaganida NAc qobig'i sinapsida AMPA / NMDA nisbati pasayishi kuzatiladin (Kourrich va boshqalar, 2007). Takrorlangan kokaindan olingan bu sinaptik depressiya VTA ichidagi plastisit bilan bog'langan ko'rinadi; VKAda mGluR1 funktsiyasini tanlab olib tashlanganidan so'ng, faqatgina bitta kokain in'ektsiyasi NAc sinapsining shu kabi tushkunligiga sabab bo'lishi kerak (Mameli va boshqalar, 2009). Tu ushbu tadqiqot mualliflari VTA prognozlarini kuchaytirganligi, DA ning ishlab chiqilgan sindromi orqali NAcdagi DA va glutamatning tasodifiy chiqarilishiga yordam berishi mumkinligini bildiradi.. Keyinchalik, bu NAc ichidagi plastinka indüksiyonu uchun polimer eksitabilitesini ta'sir qilishi yoki hujayra ichidagi signalizatsiya jarayonlari bilan integratsiya qilish uchun pol qiymatini o'zgartirishi mumkin (Mameli va boshqalar, 2009).

Ushbu bosqichda, NAc sinapsining o'tkir chikish davrida depressiyasining funktsional ahamiyati noaniq. Mumkin bo'lgan tushuntirishlar, NAc o'rta zarralar nöronlarının (MSN) depresyonunun, tabiiy ravishda ödüllendirici ogohlantiruvchi ta'sirini kamaytirishidir va shu sababli aktiv olib tashlash paytida yashovchi anhedonia'ya hissa qo'shishi mumkin. Bundan tashqari AMPA / NMDA nisbatlarida kuzatilgan pasayish NK2B o'z ichiga olgan NMDA retseptorlarining membranani kiritilishi natijasida yuzaga kelishi mumkin (shu sababli bu nisbatning mezoni oshiriladi), chunki yangi sukunat sinapslari NAc qobig'ida kokain ta'siriga uchragan (Huang va boshq. 2009). AMPA retseptorlari bilan bog'liq oqimlari bo'lmagan holda, funktsional NMDA retseptorlari orqali oqadigan oqsillarni ifodalaydigan silin glutamatergik sinapslarning sinaptik transmissiya kuchayishiga erishish uchun salohiyatga ega bo'lishi ehtimoldan yiroq (Isaak va boshqalar, 1995). Yaratilganidan keyin, bu jim sinapslar AMPA retseptorlarini ishga tushirishga yordam berishi mumkin, bu esa eksitatori sinaptik uzatishni kuchaytiradi. Bu esa, uzoq vaqt davomida olib tashlash paytida NAC'de kuzatilgan AMPA retseptorlari va undan keyingi AMPAR / NMDAR nisbati sirt darajasida artışlarını tushuntirish mumkin bo'lgan mexanizmi beradi. (Boudreau va Wolf, 2005; Boudreau va boshq. 2007; Kourrich va boshqalar, 2007; Conrad va boshq. 2008). NAcdagi NR2B o'z ichiga olgan NMDA retseptorlari, shuningdek, dori-kontekstli assotsiatsiyalarning shakllanishiga jalb qilingan bo'lishi mumkin, chunki bu subunitning siRNA taqiqlashi sichqonlarda morfin CPP ni oldini oladi, ammo xulq-atvori sezuvchanligini yo'q qiladi (Kao va boshqalar, 2011).

Kokaindan farqli o'laroq, intervalgacha o'rganish ta'sirining takrorlanadigan rejimi so'nggi maruziyetdan keyin 24 soati o'lchaganida oldindan LTD-ogohlantiruvchi protokolga javoban sinapslarning kuchayishiga olib keladi (Jeanes va boshqalar, 2011). Ushbu NMDAga qaram potentsializatsiya vaqtinchalikdir, chunki undan keyin yana 48 h ajratib olinadi va na LTP, na ltd mavjud emas (Jeanes va boshqalar, 2011). Mualliflar NAc plastika sohasida shunday kuchli o'zgarishlarni etanol bilan indikatsiyalangan neurodematatsiyalarda ushbu jarayonning potentsial ahamiyatining belgisi sifatida sharhlaydilar. Bundan tashqari, psixostimulyatorlardan farqli o'laroq, o'rganish NMDA retseptorlari bilan ishlashi mumkin, shuning uchun glutamatergic signalizatsiyaga bevosita ta'sir etishi mumkin.

Sinaptik potensiatsiya, bir vaqtning o'zida NKda kuzatilgan

O'tkir tashxislash vaqtida kuzatilgan depressiyadan farqli o'laroq, NAc qobig'i sinapslarining potentsiyalanishi 10-14 kunida takrorlangan kokain yoki morfindan ajratilganidan keyin kuzatiladi (Kourrich va boshqalar, 2007; Wu va boshq. 2012). Bundan tashqari, 7 kunida bitta kokain idorasidan olib tashlanganidan keyin, mEEPS amplitudasining ortishi hamda yuqori chastotali stimulyatsiya (HFS) bilan hosil bo'lgan LTP ning yo'qolishi, dopamin D ni ifodalovchi ikkala yadro va qobiq NAc neuronlarida ham uchraydi₁ retseptorlari (Pascoli va boshqalar, 2012). Tuning sinaptik plastisitni induktsiya qilish qobiliyatidagi o'zgarishi metaplastiklik deb ataladi. Kokaindan indikatsiya qilingan metaplastiklik, shuningdek, giyohning o'z-o'zini boshqarishidan olib tashlanganidan keyin ham kuzatiladi. Shunday qilib, o'z-o'zini boshqaradigan kokainga ega bo'lgan kalamushlardan so'ng 3 haftasi yoki yo'qolishi yoki bekor qilinishi ning Vivo jonli PKKni rag'batlantirgandan so'ng, NAc yadrosida LTPni ishlab chiqish qobiliyatining kamligi. Ushbu kuzatish fEPSP amplitüdünün potansiyasyonunu ko'rsatgan kirish-chiqish eğrisindeki chapga siljish bilan birga (Moussawi va boshqalar, 2009). NAc sinapslarining potentsiali, shuningdek, o'z-o'zini boshqarishdan so'ng uzoq davom etadigan abstinentlik davridan so'ng, AMPA-vositachilik qilgan oqimlar shaklida ham kuzatiladi (Conrad va boshqalar, 2008). Ushbu ma'lumotlar birgalikda, NAc'teki sinaptik potansiyasyonun, yoki orqaga tortish muddati vazifasi yoki kokainin birinchi amal qilingandan beri vaqt funktsiyasi sifatida rivojlanishini ko'rsatadi. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar, so'nggi sharhni qo'llab-quvvatlaydi, chunki MEPSs chastotasida shunga o'xshash ortish D ga nisbatan kuzatilgan₁ retseptor-sichqonlarda MSNni ifoda etish, takrorlangan kokainga administratsiyadan so'ng uzoq muddat orqaga chekinish davri yo'qligi (Dobi va boshqalar, 2011). Shuning uchun, NAc'dagi glutamaterjik transmisyonun o'zgarishiga olib keladigan hodisalar, rivojlanishi uchun biroz vaqt talab qiladi.

Ma'lum AMPA retseptorlari bo'linmalari ushbu o'zgarishlarga qo'shilishi, chiqish bosqichiga va administratsiya uslubiga muvofiq o'zgaradi; 10-21 kun ichida passiv va o'z-o'zini boshqarish bilan birga GluR2 o'z ichiga olgan AMPA retseptorlari AMPA transmissiyasidagi o'zgarishlar uchun mas'ul (Boudreau va Wolf, 2005; Boudreau va boshq. 2007; Kourrich va boshqalar, 2007; Ferrario va boshqalar, 2010) 21 kundan so'ng GluR2-yo'q AMPA retseptorlari sinapslarga qo'shiladi. Oxirgi topilma faqat giyoh o'z-o'zidan qo'llanilganda sodir bo'ladi (Conrad va boshqalar, 2008; McCutcheon va boshqalar, 2011), Lekin qarang (Mameli va boshqalar, 2009). GluR2ning yo'qolgan AMPA retseptorlari borayotganligini hisobga olsak, ularning qo'shilishi kokainning o'z-o'zini boshqarishidan kelib chiqqan NAc sinapslarining depressiyasiga javoban sodir bo'lishi mumkin, natijada kelajakda kokainga qaratilgan tergovni tetiklash uchun eksitatoriy kiritish uchun MSNni sezgir bo'lishiga olib keladi. Haqiqatan ham, NAcdagi GluR2-yo'q AMPA retseptorlarini blokirovkalash inkübatsiyalangan igna bilan bog'langan kokain izlanishini oldini oladi (Conrad va boshqalar, 2008) va AMPA yoki kokain tomonidan indikatsiya qilingan kokainga mo'ljallangan vosita NAc ga GluR1 mRNA antisens oligonükleotidlarini in'ektsiyalash yo'li bilan bloklanadi (Ping va boshqalar, 2008).

Chiqib ketganidan keyin giyohvand moddalar muammosi sinoptik kuchlanishni depressiyaga qaytaradi

NKda noaniq usulda olib tashlanganidan so'ng, kokain tomonidan ishlab chiqarilgan AMPA retseptorlari subunitlarining sinaptik kuch va sirtini ifodalaydigan ortishi keyingi kokain in'ektsiyalari (qayta chaqiruv) ni tatbiq etilgandan so'ng qaytariladi (Thomas va boshqalar, 2001; Boudreau va boshq. 2007; Kourrich va boshqalar, 2007; Ferrario va boshqalar, 2010). Shunday qilib, bu kokain in'ektsiyasidan keyin 24 h o'lchaganida, NAc qobig'ida sinaptik depressiya yana bir bor kuzatilgan (Thomas va uning hamrohlari, 2001), Lekin qarang (Pascoli va boshqalar, 2012). Xulq-atvorning ifodasi bilan aloqada bo'lib, amfetamin uchun kamida klassrin-vositachiligi va postinaptik AMPA retseptorlarining GluR2-ga bog'liq endositoziga bog'liq ekanligi ko'rsatilgan (Brebner va boshqalar, 2005). Koksin chaqiruvidan keyin AMPA retseptorlari sirtini ifodalashda pasayish vaqtinchalikdir, chunki 7 kunlik sirt iborasi cheksiz kokainga qarshi reaktsiyaga o'xshash darajalarga ko'tariladi (Ferrario va boshqalar, 2010). Shu sababli, kokainning ta'siri va chiqarib yuborilishi tarixi NAcdagi sinaptik plastisitiylik yo'nalishini osonlik bilan o'zgartirishi mumkin.

Yaqinda kortiko-akkumal sinapslarning D ga ta'sirini kuchaytirish o'rtasida to'g'ridan-to'g'ri bog'lanish o'rnatildi₁ 7 kundan so'ng va sezuvchanlik ifodasini topgan retseptor-musbat hujayralar. Yuqorida ta'kidlab o'tilganidek, 7 kunida bitta kokain idorasidan olib tashlangandan so'ng, bu sinapslar ham yadro va qobiqda (MEPSC amplitudasining ortishi bilan o'lchanadigan), ham HFS tomonidan indikatsiyalangan LTP kamaytiriladi. D ustida sinapslar uchun ham xuddi shu narsa topilmadi₂ retseptor-pozitiv hujayralar (Pascoli va boshqalar, 2012). Optogenetik jihatdan teskari o'tsa ning Vivo jonli LTD ga indikator sifatida ma'lum bo'lgan protokol orqali, D-dagi kortikosteroid sinapslari₁- retseptorlari musbat hujayralari past mEPSClarni ko'rsatdi va lokomotor sezuvchanlik ifodasi taqiqlandi. Eng muhimi, HFSni LTP ni indirebilme qobiliyati ushbu nöronlara qayta tiklandi (Pascoli va boshqalar, 2012), shuning uchun kortikosteroid sinapsida ushbu sinaptik moslashuv va kokainga sezgirlik ifodasi o'rtasida bevosita bog'liqlik mavjud.

Transkriptsiya omillari

Transkriptsiya omillari - bu gen transkripsiyasini RNK polimeraza II kompleksi bilan ta'sirlashtirib, muayyan DNK sekanslarına bog'laydigan oqsillar (Mitchell va Tjan, 1989). Transkriptsiya omillari atrof-muhit ogohlantirgichlariga javoban uyg'otilishi yoki bosimiga olib kelishi mumkin, natijada gen ekspresyonidagi o'zgarishlar va natijada neyronal funktsiya o'zgaradi. Ba'zi transkriptsiya omillari giyohvandlikda o'zlarining potentsial rollari uchun aniqlangan, chunki ularning ifodasi va faollashuvi me'da-ichak yo'lida duchor bo'lgan giyohvand moddalarga ta'sir qilish yo'li bilan tartibga solinadi. DFOSB - bu o'zgacha stabilitikligi sababli alohida e'tiborga ega bo'lgan transkriptsiyaning bir faktoridir. FosB - FosB genining kesilgan birlashtiruvchi variantidir va u C-Fos, FosB, Fra1 va Fra2 kabi barcha Fos oilaviy a'zolari bilan homologlikni baham ko'radi, bularning barchasi Jun augment oqsillari bilan (he-Jun, JunB yoki JunD) heterodimerizatsiya qiladi. Activator protein-1 (AP-1) transkripsiyasi omillari (Morgan va Curran, 1995). Boshqa Fos oila a'zolari tezkor tarzda psevdostimulyatorlarni o'tkir davolashga javoban striatumda tezkor tarzda paydo bo'lishadi, ammo ularning beqarorligi tufayli bu iboralar vaqtinchalikdir va soatlab bazal darajaga qaytadi (Graybiel va boshqalar, 1990; Young va boshqalar, 1991; Hope va boshqalar, 1992). Aksincha, DFOSB surunkali dori yuborishdan keyin striatumda to'planadi va uning ifodasi oxirgi dori ta'siridan keyin bir necha hafta davomida saqlanib turadi (Hope va boshqalar, 1994; Nye va boshq. 1995; Nye va Nestler, 1996; Pich va boshq. 1997; Muller va Unterwald, 2005; McDaid va uning hamrohlari, 2006). Xulq-atvor tajribasidan olingan ma'lumotlar DFOSB uchun rolni kuchaytiruvchi giyohvand moddalarni olib tashlashning ayrim ta'sirlarida qo'llab-quvvatlaydi. Striatumda DFB ning haddan tashqari ifodalanganligi o'tkir va surunkali giyohga ko'tarilgan lokomotor javoblarni oshiradi va kokain va morfinning mustahkamlovchi xususiyatlarini oshiradi (Kelz va boshqalar, 1999; Colby va boshq. 2003; Zachariou va boshq. 2006), ammo DFB ning inhibisyonu qarama-qarshi harakatlarga ta'sir qiladi (Peakman va boshq. 2003). Narkotik moddalarni ekspluatatsiya qilishda dori vositalarining rag'batlantiruvchi motivasion xususiyatlarini oshirish qobiliyatiga ega bo'lganligi sababli, bu transkriptsiya faktori giyohvandlikka (Nestler, 2008).

cAMP javob elementini bog'laydigan protein (CREB) - bu dori bilan bog'langan plastinkada uning rolini taklif qilgani sababli katta miqdordagi tadqiqotlarning markazida bo'lgan transkriptsiyaning boshqa omilidir (McPherson va Lawrence, 2007). CREB miyada bevosita ifodalanadi va serin 133da (Mayr va Montminy, 2001). Fosforillangan CREB (pCREB), turli past-oqim genlarining transkripsiyasini osonlashtiruvchi CREB-bog'lovchi protein (CBP) ni ishga solishni rag'batlantiradi (Arias va boshqalar, 1994). pCREB, psikostimülanlara ta'sir qolgan paytda striatumda tezlik bilan indüklenir (Konradi va boshqalar, 1994; Kano va boshq. 1995; Walters va Blendy, 2001; Choe va boshqalar, 2002) va bu, suiiste'mol dori vositalari xatti-harakatlariga qarshi turadigan, bir homeostatik mexanizmi vakili qilish uchun faraz qilingan (McClung va Nestler, 2003; Dong va boshq. 2006). Bunga parallel ravishda, NAc qobig'idagi CREB ning ortiqcha namoyishi konditsioner joy afzalligi (CPP) paradigmida kokainning foydali xususiyatlarini pasaytiradi, bu esa ushbu mintaqada CREBning inhibitsiyasiga zid keladi (Carlezon va boshqalar, 1998; Pliakas va boshq. 2001). Xuddi shunday, dorsal striatumda CREBning genetik noqonuniy yoki taqiqlanishi psixostimulyatorlarning lokomotor faollashtiruvchi xususiyatlariga nisbatan sezgirlikni kuchaytiradi va bu farazni yanada qo'llab-quvvatlaydi (Fasano va boshqalar, 2009; Madsen va boshq. 2012).

CPP eksperimentlaridan olingan ma'lumotlar, giyohvand mukofotining salbiy modulatori sifatida harakat qiluvchi CREBning fikrini qo'llab-quvvatlasa-da, hech bo'lmaganda kokainga nisbatan, bu ortiqcha kuchaytirilishi mumkin. NAc qobig'idagi CREB funktsiyasini o'zgartirish uchun turli usullarni qo'llagan bir qator tadqiqotlar CREB inhibisyoni o'zini o'zi boshqarish paradigmida kokainni mustahkamlashni kamaytiradi (Choy va boshqalar, 2006; Yashil va boshqalar, 2010; Larson va boshqalar, 2011), shunga qaramay, ushbu mintaqada CREB oversexpression tomonidan giyoh mustahkamlash kengaygan (Larson va boshqalar, 2011). Ushbu farqlar, ehtimol, instrumental va Pavlovning konditsionerlik tartib-qoidalari va ixtiyoriy o'rtasidagi asosiy farqlardan kelib chiqadi vs. nojo'ya preparatlarni qo'llash. CPP assotsiativ o'quv jarayonlarini o'z ichiga oladi va giyohvand moddalarni mustahkamlashdan ko'ra, preparatning hedonik xususiyatlarining bevosita o'lchovi deb hisoblanadi boshiga tushgan (Bardo va Bevins, 2000). Ixtiyoriy dori vositalari o'zini o'zi boshqarishiga bir qator hissiy omillar ta'sir ko'rsatishi mumkin, va NSVdagi SRB faoliyatining anksiyogen ta'sirga qarshi javoblarni kamaytirish qobiliyati (Barrot va boshqalar, 2002) va depressiv xatti-harakatni susaytiradi (Pliakas va boshqalar, 2001) preparatni o'z-o'zini boshqarish moyilligiga ta'sir qilishi mumkin. Qizig'i shundaki, PFKdan CREBni yo'q qilish, o'z-o'zini boshqarish uchun kokainni kamaytirishga olib keladi (McPherson va boshqalar, 2010), CREB manipulyatsiyasining xatti-harakatga ta'siri ham turli miya hududlari uchun farq qiladi. CREB transkriptromi hujayra turiga ko'ra sezilarli darajada farq qiladigan bo'lsa, bu ajablanarli emas (Cha-Molstad va boshq. 2004) va shuning uchun bu fenotiplarga hissa qo'shadigan CRE-ning quyi oqimida yuzaga keladigan gen ekspresyonidagi o'zgarishlarni aniqlash muhim ahamiyatga ega. Bundan tashqari, NAc qobig'idagi CREBning nikotin CPP uchun zarur bo'lgan kuzatishlari (Brunzell va boshqalar, 2009, shartli nikotin mukofoti ostida joylashgan mexanizmlar NAc qobig'ida CREB inhibisyonu bilan kuchaygan bo'lgan kokain va morfindan farq qiladi (Carlezon va boshqalar, 1998; Pliakas va boshq. 2001; Barrot va boshq. 2002).

Epigenetik mexanizmlar

Epigenetika bir qator ta'riflarga ega, ammo nevrologiyada u odatda DNKning ketma-ketligidagi o'zgarishlarni keltirib chiqaradigan kromatinni modulyatsiya qilish natijasida yuzaga keladigan gen ekspressionidagi o'zgarishlar (McQuown and Wood, 2010). Xromatin hujayra ichida paketlangan DNKning holatini ta'riflaydi. Kromatinning asosiy takrorlanadigan qismi - to'rt yadroli histon (H147A, H2B, H2 va H3) juftlaridan tashkil topgan oktamerga o'ralgan DNKning 4 tayanch juftlaridan iborat bo'lgan nukleosomadir (Luger va boshqalar, 1997). Ushbu asosiy histonlarning amino kislotali quyruqlari asetilatsiyani, methylation, fosforillanish, ubiquitinatsiya va sumoyllanishni (Berger, 2007). Ushbu funktsional guruhlarning histon quyruqlaridan qo'shilishi va olib tashlanishi ko'p miqdorda histonni o'zgartiruvchi fermentlar, jumladan asetiltransferazlar, deasetilazalar, metiltransferazlar, demetilazlar va kinazlar (Kouzarides, 2007). Ushbu histone o'zgarishlar, transkripsiyonel omillar va transkripsiyonel regülasyonda ishtirok etgan boshqa oqsillarni ishga qabul qilish uchun signal beradi va transkripsiyonel mashinalar uchun DNKni ko'proq yoki kamroq foydalanish uchun kromatin konformasyonunu o'zgartiradi (Strahl and Allis, 2000; Kouzarides, 2007; Taverna va boshq. 2007). Shuning uchun epigenetik mexanizmlar ekologik ogohlantirishlarning gen ekspresasini va natijada xulq-atvorni tartibga soladigan muhim vositani ifodalaydi.

Yaqinda kromatinni modifikatsiyalash plastiklik va xulq-atvorda dori bilan bog'liq o'zgarishlarning asosiy mexanizmi sifatida tan olingan (Renthal va Nestler, 2008; Bredy va boshqalar, 2010; McQuown va Wood, 2010; Maze va Nestler, 2011; Robison va Nestler, 2011). Buning dastlabki dalillari, kokainning striatumdagi maxsus gen promoterlarida gistonni modifikatsiyalashga sababchi ekanligini namoyish qilish uchun kromatin immunoprecipitatsiyasini qo'llagan Kumar va uning hamkasblarining tajribasidan kelib chiqqan (Kumar va boshqalar, 2005). Ayniqsa, giyohning o'tkir tarzda qo'llanilishi H4 giperassetilatsiyasiga olib keldi cFos surunkali davolash H3 giperassetilatsiyasiga olib keldi BDNF va Cdk5 targ'ibotchilar. Giston atsetilatsiyasi asetil guruhini gistonning asosiy N-terminal dumiga fermentativ ravishda uzatishni o'z ichiga oladi, bu esa giston va manfiy zaryadlangan DNK o'rtasidagi elektrostatik o'zaro ta'sirni neytrallashtiradi va uni transkripsiya apparati (Loidl, 1994). Bu kokainin Fos oilasi transkripsiyasi omillarini keskin tarzda ifodalash qobiliyatiga mos keladi (Graybiel va boshqalar, 1990; Young va boshqalar, 1991), BDNF va Cdk5 faqat surunkali maruziyette indüklenir (Bibb va boshqalar, 2001; Grimm va boshqalar, 2003).

Xiston deasetilaz (HDAC) inhibitörlerinin tatbiq qilinishi bilan histon hiperasetilasyon holatiga empirik ravishda erishish mumkin va bu dorilar, histon asetilasyonda global artışların, suiiste'mol foydalanish dori qiziqishlariga munosabat ta'siri tadqiq qilish uchun ishlatilgan. HDAC inhibitörlerinin tizimli ravishda amalga oshirish, striatum ichidagi kokainga javoban hiperassetilasyonu sinerjik ravishda oshiradi (Kumar va boshqalar, 2005), va bu kokain bilan bog'liq lokomotiv va kokain mukofotini kuchaytiradi (Kumar va boshqalar, 2005; Sun va boshq. 2008; Sanchis-Segura va boshq. 2009). HDAC inhibisyonu, shuningdek, lokomotor sezuvchanlikning o'rganish va morfinga ham oshishi va morfin CPP ni osonlashtirishi mumkin (Sanchis-Segura va boshq. 2009), Shunga qaramay, HDAC inhibitörlerinin, shuningdek, bir morfin maruziyetine qarshi duyarlılaşmanın rivojlanishiga to'sqinlik qildi (Jing va boshqalar, 2011) va kokainni o'z-o'zini boshqarish uchun motivatsiyani kamaytiradi (Romieu va boshq. 2008). Ushbu kontrastli topilmalar ma'muriy protokollardagi farqlarni aks ettirishi mumkin va eng muhimi, HDAC inhibitörlerinin, har qanday sharoitda dori-darmonlarga nisbatan qiziqishlariga javob bermasligini ko'rsatmaydi.

Gen transkripsiyasi bo'yicha ruxsat beruvchi ta'siri tufayli HDAC inhibitörleri ma'lum ta'lim turlarini engillashtirish uchun harakat qilishlari mumkin (Bredy va boshqalar, 2007; Lattal va boshqalar, 2007). Yaqinda kokainle indulangan CPP ning yo'q bo'lishiga yordam beradigan HDAC inhibitörünün ilgari giyoh bilan bog'langan muhitga ta'sirini kamaytirishga yordam berishi mumkinligini ko'rsatdi va bu, ehtimol, NAc ichida histon H3 asetilasyonunun ortishi bilan bog'liq (Malvaez va boshqalar, 2010). CPAC ning shoshilinch bosqichida HDAC inhibitori suberoylanilid gidroksamik kislota (SAHA) to'g'ridan-to'g'ri NAc ichiga infuziya oshiriladi (Renthal va boshqalar, 2007), ushbu hududdagi HDAC ning inhibatsiyasi, preparatni qo'llash kontekstiga qarab, mukofot bilan bog'liq o'rganishni va yo'q bo'lishni o'rganishni osonlashtirishi mumkinligini ko'rsatmoqda. Keyinchalik tajribalar HDAC5 uchun muhim rol o'ynadi, va endogengen HDAC kokain mukofotini modullashda NAc-da yuqori darajada ifoda etildi. Kokainga administratsiyasi HDAC5 funktsiyasini oshiradi, bu esa o'z navbatida uning terapiyasini va keyinchalik yadrolarni import qilishni tartibga keltiradi va NAACdagi HDAC5ning deposforilyatsiyasi kokain CPP (Taniguchi va boshqalar, 2012). Xuddi shunday, CPC ning konditsion fazasi davomida NAC da HDAC5 ning haddan tashqari ifodalanganligi kokain mukofotini oshiradi va bu ta'sir NAc ichida mutatsiyaga uchragan HDAC5 shaklini ifodalashi bilan teskari (Renthal va boshqalar, 2007). HDAC5 ushbu ta'sirlarni odatda giyohning foydali xususiyatlarini oshiradigan dori-darmonli gen transkripsiyasini oldini olish orqali amalga oshirish mumkin.

NKda kokain ta'sirida yuzaga keladigan kromatinli modifikatsiyaning genom-bo'yinli tahlillari CREB va DFosB (Renthal va boshq., 2002) pastki genlarning promoter hududlarida ko'p miqdorda kromatin o'zgarishlarini aniqladi. 2009). Ushbu tahlil shuningdek HDAC aktivligiga ega bo'lgan va boshqa hujayrali oqsillarni deasetilatlasha oladigan oqsillar bo'lgan SIRT1 va SIRT2 ikkita sirtuinni (Denu, 2005). SIRT1 va SIRT2 ning indüksiyasi H3 asetilatsiyasining ortishi va ularning gen promoterlarida DFBning ulanishini kuchaytirishi bilan bog'liq bo'lib, ular DF-ning past-oqim maqsadlari (Renthal va boshqalar, 2009). SIRT1 va SIRT2 ning yuqoriroq regulyatsiyasi xatti-harakatlarga bog'liqligini anglatadi; sirtuinlar NAc MSNsning ta'sirlanishini kamaytiradi in vitrova sirtuinlarning farmakologik inhibatsiyasi kokain mukofotini kamaytiradi, ularning faollashuvi esa kokainga ijobiy ta'sir ko'rsatadi (Renthal va boshqalar, 2009).

HDAClarning funktsional rolidan tashqari, genetik tadqiqotlar ham histon atsetiltransferaza (XAT) uchun giyohvandlikda ishlatiladigan giyohvand moddalarga bo'lgan qiziqishning ba'zi javoblariga vositachilik rolini aniqladi. Ehtimol, CBP gen transkripsiyasini kuchaytira oladigan eng muhim mexanizm uning ichki XAT faoliyati orqali (Bannister va Kouzarides, 1996), va so'nggi topilmalar Dori ta'siridan kelib chiqqan epigenetik o'zgarishlarda CBP ning XAT faoliyatini aks ettiradi. O'tkir kokainga javoban, CBP FosB promoteri, histon H4'yi asetilatlandığı va FosB ekspresyonunu ziyoda (Levine va uning hamrohlari, 2005). CBP uchun haploinarsiz sichqonlarda, kamroq CBP promoterga qabul qilinib, histon asetilatsiyasini va FosB ekspressini kamaytiradi. Bu, shuningdek, striatumda DFB ning kamroq to'planishiga mos keladi va hayratlantirmaslikicha, bu sichqonlarda kokain muammosiga javoban sezgirlik kamayadi (Levine va boshqalar, 2005). So'nggi paytlarda Creva-lox rekombinatsiya tizimi yordamida Malvaez va uning hamkasblari kokainga bog'liq gen transkripsiyasi va xulq-atvorda NSCda joylashgan CBP faoliyatining rolini tekshirdilar (Malvaez va boshqalar, 2011). NAcdagi CBP-ni maqsadli ravishda yo'q qilish histon asetilatsiyasini va c-Fos ifodasini kamaytirishga, hamda o'tkir va surunkali giyohga javoban lokomotor faollashuvining kamayishiga olib keldi (Malvaez va boshqalar, 2011). Ushbu sichqonchalarda kokain kupayib ketgan mukofotlar ham to'sqinlik qilinib, NAcdagi CBPning dori bilan bog'liq xotiralarni shakllantirishda muhim ahamiyatga ega ekanligini ko'rsatdi (Malvaez va boshqalar, 2011).

Yaqinda Kandel laboratoriyasida o'tkazilgan eksperimentlar natijasida epigenetik mexanizmlar nikotinning faraz qilingan "shlyuzli dori" sifatida ishlash qobiliyatiga asoslanishi mumkinligi aniqlandi. Kokainga ta'sir qilishdan oldin nikotin bilan surunkali ravishda oldindan muolaja qilingan sichqonlar nikotin sodda sichqonlarga nisbatan yaxshilangan lokomotor sezgirlik va kokain mukofotini namoyish qildilar (Levine va boshq., 2011). Bundan tashqari, nikotinni oldingi davolash NAc yadrosida eksitatori sinapslarda LTP ning kokain bilan bog'liq bo'lgan depressiyasini kuchaytirdi, bu nikotin bilan birga ko'rilmagan ta'sir. 7-kunlik nikotin ta'sirida indikatsiya qilingan gistondagi modifikatsiyani tahlil qilish H3 va H4 asetilatsiyasini FosB striatumda promotor, bu ta'sir 7 kunlik kokain administratsiyasiga javoban aniq bo'lmagan. Nikotin bilan ishlangan sichqonlarning striatumida HDAC faolligi pasaygan, ammo kokain bilan ishlangan sichqonlarda o'zgarishsiz qolgan. Shunisi e'tiborga loyiqki, HDAC inhibitori to'g'ridan-to'g'ri NAc ga quyilishi kokain ta'sirini kuchaytirishda nikotinni oldindan davolash ta'sirini taqlid qilishga qodir edi. Sichqonlar nikotindan oldin kokain bilan davolashda ushbu o'zgarishlarning hech biri kuzatilmadi va bu ta'sirlarning vaqtinchalik o'ziga xosligini tasdiqladi. Ushbu oqlangan eksperimentlar to'plami sigaret chekish odamlarda giyohvand moddalarni iste'mol qilishdan deyarli har doim oldinroq bo'lganligi haqida epigenetik tushuntirish berdi (Kandel, 1975; Kandel va boshqalar, 1992).

Xiston asetilatsiyasidan tashqari, so'nggi paytlarda histon metilasyonu ham suiiste'mol dori vositalari tomonidan xulq-atvori bilan bog'liq bo'lgan kromatin modifikatsiyasi sifatida tan olingan (Laplant va boshq. 2010; Maze va boshqalar, 2010, 2011). Xiston methylation bir, ikki yoki uch metil guruhining histon quyruqlarining N-terminalida lizin yoki arginin qoldiqlariga enzimatik qo'shilishni o'z ichiga oladi va modifikatsiyani xarakteriga qarab, transkripsiyadan tashqari faollashtirish yoki repressiya bilan bog'liq (Rays va Allis , 2001). Kokaindan kelib chiqqan gistondagi metilasyonni o'rganish bo'yicha dastlabki tadqiqotlar NX 9-da doimiy ravishda pastga qarab tartibga solinmagan ikkita histon metiltransferaza, G9a va G24a-shunga o'xshash protein (GLP) ni aniqlashga olib keldi, - ma'muriyat (Renthal va boshq. 2009; Maze va boshqalar, 2010). Ushbu pastga regulyatsiya histonli H3 lizin 9 (H3K9) va 27 (H3K27) metilatsiyasidagi o'xshash pasayishlarga bog'liq edi. Keyinchalik NAXdagi G9a oshqozon ekspressionasi tanlangan genlarning kokainga bog'liq ekspresyonini kamaytirish, CPP bilan o'lchanadigan kokain mukofotini kamaytirish va odatdagi takrorlangan kokainga javoban dendritik orqa miya zichligi o'sishini inhibe qilish uchun ko'rsatildi (Maze va boshqalar, 2010). Aksincha, NAc'deki G9a ifodasi engellenirken, dendritik orqa zichligi va rivojlangan kokain mukofoti ortishiga olib keldi. G9a ekspresyonidagi bu kokainga sabab bo'lgan o'zgarishlar va keyinchalik H3K9 va H3K27dagi pasayishlar DFosB tomonidan boshqariladi (Maze va boshqalar, 2010). Shu bilan birga, bu tajribalar G9a tomonidan histon metilasyonunun muhim ahamiyatga ega va uzoq muddatli giyoh ta'sirini qayta tiklash va biokimyasal oqibatlarga olib keldi.

So'nggi paytlarda nisbatan barqaror heterokromatik bir belgi deb hisoblangan histon H3 lizin 9 (H3K9me3) ning trimetilizasyonu, NAc'de aktiv va surunkali giyoh ta'sir qilish bilan dinamik ravishda tartibga solinishi ko'rsatilgan (Maze va boshqalar, 2011). Takrorlangan kokain, repressiv H3K9me3 boglanishida doimiy ravishda kodlashmagan genomik hududlarda boyitilgan (Maze va boshqalar, 2011). Ushbu dastlabki topilmalar takrorlangan kokainga ta'sir etilishi NAc neyronlarida ma'lum retrotransposlanadigan elementlarning ajralib ketishiga olib kelishi mumkinligini va ushbu epigenetik adaptatsiyalarning xulq-atvor natijalarini aniqlashga katta qiziqish bildiradi.

Giyohvandlikka chidamli tabiatni hisobga olgan holda, yaqinda o'tkazilgan tadqiqot shuningdek, histonni modifikatsiyaga nisbatan taqqoslangan epigenetik moslashuv bo'lgan DNK metilatsiyasining rolini o'rganib chiqdi. DNK metilasyonu DNKdagi sistein bazalariga metil guruhlarini qo'shishni o'z ichiga oladi va odatda transkripsiyona repressiya bilan bog'liq (Stolzenberg va boshqalar, 2011). 7 kun davomida passiv kokainli in'ektsiya olgan yoki 13 kun davomida o'z-o'zini boshqaradigan kokainni qabul qilgan kalamushlarning miyalarini oxirgi kokain ta'siridan keyin NAc 3-da DNM metitransferaz DNMT24a ning past darajadagi tartibini aniqladi (Laplant va boshqalar, 2010). Aksincha, ko'proq surunkali giyoh ta'siridan (har ikkisi ham passiv va o'z-o'zini 3 hafta yoki undan ko'p muddat) va 28 kunlik yig'ish davridan keyin, dnmt3a mRNA'nın NAc'de sezilarli darajada ortishi aniqlandi (Laplant va boshqalar, 2010). DNK metilasyonu / DNMT3a ning NAc-da maxsus ta'qib etilishi, keyinchalik CPP va lokomotorni kokainga sezgirlashni kuchaytirishga ko'rsatildi, aks holda bu mintaqada DNMT3a ning haddan tashqari ekspressioni kuzatildi. Bundan tashqari, NAc ichidagi DNMT3a ning inhibisyonu dendritik o'murtqa zichlikdagi kokain bilan indikatsiyani oshirdi (Laplant va boshqalar, 2010). NAc omurilik zichligiga kokainga bog'liq bo'lgan o'zgarishlarning xatti-harakati hali ham yaxshi tushunilmaydi. Dori bilan indikatsiyalangan o'murtqa indeksni manipulyatsiya qilish kokainning foydali xususiyatlarini kamaytirishga ko'rsatildi (Russo va boshqalar, 2009; Maze va boshqalar, 2010); ammo boshqa tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, spinogenezin inhibisyonu kokain mukofotini kuchaytiradi (Pulipparacharuvil va boshqalar, 2008; Laplant va boshq. 2010). Kokain ta'sir qilish va chiqarish jarayonida turli xil dendritik qirralarning juda murakkab tartibga solishga sabab bo'lgani ko'rinib turibdi (Shen va boshqalar, 2009), bu farqlar o'zgargan dendritik uzuk turiga bog'liq bo'lishi mumkin (Laplant va boshqalar, 2010).

Bu erda ta'rif etilgan tajribalardan ma'lumki, hujayralar transkripsiyasi potentsialining dori-darmonlar bilan tartibga solinishi narkotiklarga qiziqish bilan bog'liq javoblarni va mukofot bilan bog'liq bilimlarni ta'sir qiluvchi asosiy mexanizmni anglatadi. Ushbu epigenetik o'zgarishlarning qaysi biri giyohvandlikning inson kasalligi holatiga eng mos keladiganini aniqlash uchun keyingi muhim qadam bo'ladi. Giyohvand moddalarga ta'sir qilish nafaqat insonlarda, balki hayvonlarda "giyohvandlik" yaratish uchun etarli emasligini hisobga olsak, giyohvand moddalarni iste'mol qilish va relapsiya kabi giyohvandlikning xatti-harakatlarini aniqroq o'lchaydigan modellarni kiritish katta ahamiyatga ega bo'ladi.