Erta yoshdagi amfetaminga stress ta'sirini keltirib chiqaruvchi lokomotivni sensitizatsiya qilish, ammo ergenli kalamushlarda emas, balki yadrodagi akumbenslarda DeltaFosB ning oshiqcha ifodalanganligi (2016)

Front Behav Neurosci. 2016; 10: 173.

Onlayn 2016 Sentyabr 12 nashr qilindi. doi: 10.3389 / fnbeh.2016.00173

PMCID: PMC5018519

Paulo E. Carneiro de Oliveira,¹ Rodrigo M. Leao,¹ Paula C. Bianchi,^1,² Marcelo T. Marin,^1,² Kleopatra da Silva sayyorasi,^1,² va Fabio C. Cruz^1,^*

mavhum

Klinik va klinikadan oldingi ma'lumotlarga ko'ra, o'smirlik giyohvandlik rivojlanishining xavfli davri bo'lib, asosiy neyron mexanizmlari ko'p jihatdan noma'lum. O'smirlik davridagi stress, giyohvandlikka katta ta'sir ko'rsatadi. Biroq, stress, o'smirlik va giyohvandlik bilan bog'liq mexanizmlar haqida kam narsa ma'lum. Tadqiqotlar ushbu faktor uchun mumkin bo'lgan maqsad sifatida DFBga ishora qiladi. Ushbu tadqiqotda 28 kuniga bir marta kuniga bir marta 60 h uchun ergen va kattalar kalamushlari (postnatal kun 2 va 7 navbati bilan) cheklangan. Stressni oxirgi marta ta'sir qilishidan uch kun o'tgach, hayvonlarga sho'r yoki amfetamin bilan (1.0 mg / kg ip) shikastlangan va amfetamin bilan lokomulyatsiya qayd etilgan. Xulq-atvor sinovlaridan so'ng, kalamushlar dekapitatsiyaga uchradi va yadroviy akumbenslar DFB protein darajasini o'lchash uchun ajratildi. Biz takroriy emlash stressi ham kattalar, ham o'smirlar kalamushlarida amfetamin bilan bog'liq lokomozani oshirganini aniqladik. Bundan tashqari, kattalar kalamushlarida stress bilan indikator lokomotor sezuvchanlik yadro gabaritlari ichida DFBning oshib borishi bilan bog'liq edi. Bizning ma'lumotlarga ko'ra, DFOSB kattalar sichqonlarida amfetamin bilan stressni induktsentratsiyali sezuvchanlik bilan bog'liq bo'lgan ayrim neyronal plastisit-lar o'zgarishlariga jalb etilishi mumkin.

Kalit so'zlar: amfetamin, xatti-harakatlarni sezgirlash, stress, DFB, o'smirlik

Kirish

Giyohvand moddalarni iste'mol qilish odatda o'simliklar davrida boshlanadi, bu esa ontogenez davri bo'lib, unda ayrim shaxslar xavf-xatarli xatti-harakatlarga olib kelishi mumkin, bu esa, masalan, modda foydalanish kabi salbiy natijalar bilan bog'liq xavfli qarorga olib kelishi mumkin (Cavazos-Rehg va boshqalar, 2011). Kalamushlarda o'smirlik postnatal kun (P) 28dan P42gacha bo'lgan vaqt (Epitola va tormoz, 1983). Bu davrda kalamushlar o'smirlarga xos tipik nervobaxmaning xususiyatlarini namoyish etadilar (Teicher va boshqalar, 1995; Laviola va boshq. 1999; Nayzayu, 2000b).

Ko'pgina klinik tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, o'smirlik giyohvandlikning rivojlanishi uchun ko'proq himoyalanadigan davr (Nayzay, 2000a,b; Izenwasser va frantsuzcha, 2002). Narkomaniyaga qarshi bu katta zaiflik, o'smirlar va kattalar o'rtasida dori berishning turli natijalari bilan izohlanishi mumkin (Kollinz va Izenavasser, 2002). Masalan, amfetamin va kokainning lokomotor stimulyatorli xususiyatlari ergenlarda kattalarnikiga qaraganda ancha past (Laviola va boshqalar, 1999; Tirelli va boshq. 2003). Bundan tashqari, o'smirlar kattalarga qaraganda kokainni ko'proq iste'mol qilishini, kokainning o'z-o'zini boshqarishini tezroq o'rganishlarini va yuqori dozalarda amfetaminni o'zlashtirishlarini ko'rsatadilar (Shahbazi va boshqalar, 2008; Vong va boshq. 2013). Dalillarga qaraganda, o'smirlik giyohvandlikning rivojlanishi uchun xavf davri bo'lib, neyron mexanizmlari yaxshi ma'lum emas.

Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, o'smirlik stressni keltirib chiqaradigan jismoniy va yurish-turish bozukluklarının rivojlanishi uchun yatkınlık yaratabileceği nozik bir davr (Bremne va Vermetten, 2001; Heim va Nemeroff, 2001; Cymerblit-Sabba va boshq. 2015). Hayvon modellaridagi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, o'smirlar stressning salbiy oqibatlaridan ayniqsa himoyasiz. Masalan, o'smir kemiruvchilar stressni keltirib chiqaradigan vazn yo'qotishlariga, oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishda va ularning xavotirga o'xshash xatti-harakatlarida ularning kattalaridan (Stone and Quartermain, 1997; Doremus-Fitswater va boshqalar, 2009; Cruz va boshq. 2012). Cymerblit-Sabba va boshq. (2015) P28-54 da bo'lgan o'smirlarning kalamushlarida stressning ko'proq vaqtinchalik hayot kechirishiga qaramasdan stressga nisbatan ko'proq zaiflik ko'rsatganini ko'rsatdi.

O'smirlik davridagi stressli hayotiy hodisalar giyohvandlikning rivojlanishi uchun muhim omil ekanligi yaxshi ma'lum (Laviola va boshq. 1999; Tirelli va boshq. 2003; Cruz va boshq. 2010). Sichqonchalarda takroran takrorlangan epizod epizodlari o'tkir dorivor moddalarga javoban vosita faolligini oshirishi mumkin (Covington va Miczek, 2001; Marin va Planeta, 2004; Cruz va boshq. 2011); bu hodisa xatti-harakatlararo o'zaro sezgirlik (Covington va Miczek, 2001; Miczek va boshqalar, 2008; Yap va Miczek, 2008) va narkomaniya rivojlanishi bilan bog'liq mezokortikolimbik tizimda nöronal moslashuvchanlikni aks ettiradi (Robinson va boshqalar, 1985; Robinson va Berrij, 2008; Vanderschuren va Pirs, 2010). Voyaga etmagan kalamushlarda kattalardagi stressli tajribalar giyohvandlikka qarshi harakatga nisbatan sezgirlikni keltirib chiqarmoqda (Miczek va boshqalar, 2008; Yap va boshqalar, 2015) va kokainning rivojlangan lokomotor ogohlantiruvchi ta'siri mezocorticolimbic dopamin yo'lida (Vanderschuren va Kalivas, 2000; Hope va boshqalar, 2006).

Mezokortikolimbik tizimda o'tkir yoki takroriy stress bilan bog'liq bo'lgan o'zaro faoliyat sezgirlik plastisit bilan bog'liq (Miczek va boshqalar, 2008; Yap va Miczek, 2008; Yap va boshqalar, 2015). Miyaning molekulyar va hujayrali plastinkasi gen ekspressionida o'zgarishlar talab qiladi (Nestler va boshqalar, 1999). Genning ifodasi transkriptsiya omillari sifatida ma'lum bo'lgan bir qator DNKni biriktiruvchi oqsillar tomonidan nazorat qilinadi (Chen va boshqalar, 1995, 1997, 2000). Ushbu nizomda DFOSB kabi bir nechta transkriptsion omillar qo'llanilgan fosb odatda dori va stressga duchor bo'lgan surunkali oqsil bilan birikadigan barqaror protein (McClung va boshqalar, 2004). DFzB, asabiylashtirilgan xatti-harakatlar bilan shug'ullanadigan asab tizimida uzoq muddatli o'zgarishlar uchun juda muhim vosita (Damez-Verno va boshqalar, 2012; Pitchers va boshq. 2013). Darhaqiqat, D-Fosbning miyani uzoq vaqt davom etadigan narkologik harakatlarga vositachilik qilganligi ko'rsatildi (McClung va boshqalar, 2004). D-FosB surunkali giyohni qo'llashdan so'ng orqa miya zichligi va dendritik arborgizatsiyasining oshishi uchun javobgar bo'lishi mumkin (Kolb va boshqalar, 2003; Lee va boshqalar, 2006). Bundan tashqari, D-FosB psostostimulyatorga sezgirlangan reaktsiyalar uchun mas'ul mexanizmlardan biri bo'lib qoladi (McClung va Nestler, 2003).

Adolesan kemiruvchilar, mesolimbik funktsiyalarida va ularning sezuvchanlik profillarida psixostimulyar dorilargacha bo'lgan xususiyatlarini ko'rsatmoqda (Laviola va boshqalar, 2003; Tirelli va boshq. 2003). Misol uchun, dopamin reseptörünün haddan tashqari ekspresyonu va sinapslarda ko'proq dopamin depolanması, adolesan sıçanların mesolimbik tizimi (Tirelli va boshqalar, 2003). Mezolimbik tizimda sensitizatsiyaga uchragan ongogenetik o'zgarishlar giyohvandlikka qarshi turli xil zaiflik darajalariga olib kelishi mumkin. Stress va giyohvand moddalar orasidagi o'zaro ta'sirchanlik bilan bog'liq bo'lgan molekulyar mexanizmlar kattalardagi hayvonlarda xarakterlansa-da, giyohvand moddalarning qiyin ta'siriga qarshi o'smirlik davrida stress ta'sirining oqibatlari kamroq ma'lum.

Buning uchun biz DFOSB darajasini, kattalar va o'smirlar kalamushlari akkumbinlari ustida takrorlab turuvchi siqilish stressi va amfetamin o'rtasidagi lokomotor o'zaro faoliyat sezgirlikdan keyin baholadik.

Materiallar va usullari

Mavzular

Postnatal kunida (P) 21 da San Paulu Davlat Universiteti-YuNESP hayvonlarni tayyorlash muassasasidan olingan erkak Wistar kalamushlari. 3-4 hayvonlarning guruhlari 32 ± 40 ° C darajasida ushlab turgan xonada 16 (kenglik) × 23 (uzunligi) × 2 (balandlik) sm plastik qafaslarda joylashtirildi. Sichqoncha 12da saqlanib qoldi: 12 h nurli / quyuq aylanish davrida (07: 00-da yonib turadi) va oziq-ovqat va suvga erkin kirishga ruxsat berildi. Har bir hayvon faqat bitta eksperimental usulda ishlatilgan. Barcha tajribalar 8: 00 va 5 o'rtasida engil fazada amalga oshirildi: 00. Har bir eksperimental guruh 9-10 kalamushlardan tashkil topgan.

Eksperimental protokol Pharmaceutical Science-UNESP (CEP-12 / 2008) Maktabining inson yoki hayvon fanlaridan foydalanish bo'yicha axloqiy qo'mita tomonidan tasdiqlangan va eksperimentlar Braziliya hayvonot olami eksperimentatsiyasining axloqiy tamoyillari asosida amalga oshirilgan ( COBEA) laboratoriya hayvonlarini saqlash va ulardan foydalanish bo'yicha NIH ko'rsatmalariga asoslangan.

Drug

D, Laminotamid (Sigma, Sent-Luis, MO, AQSh) eritmasida (0.9% NaCl) eritiladi.

Qaytgan stress uslubi

Hayvonlarni ikki guruhga ajratildi: (1) no-stress; yoki (2) takroran takroran bosim. Repressiyani kuchaytirgan stress guruhidagi hayvonlar plastmassa silindrlarda [20.0 sm (uzunligi) × kattalar kalamushlari uchun 5.5 sm (ichki diametri); 17.0 santimetrdan boshlangan 4.5 santimetr (uzunligi) × 2 sm (ichki diametr) 7 kundan boshlab har kuni 10 soatlik: 00

P28da ergen yoki P60 kattalaridagi kalamushlarga stress ta'sir qilish boshlandi. Qattiq hujayralarni tozalash bundan mustasno, nazorat guruhidagi (stresssiz) bir guruh shu yoshdagi hayvonlardan iborat edi.

Amfetamin uchun stress-xarakterli o'zaro ta'sirlar

Xulq-atvor sinovlari 44 (kenglik) × 44 (uzunlik) × 16 (balandlik) Plexiglas hujayralaridan iborat savdo sifatida mavjud bo'lgan (Columbus Instruments, Columbus, OH, AQSH) faoliyat monitoringi xonalarida o'tkazildi. Xonalarda gorizontal lokomotor harakatni o'lchash uchun ishlatilgan fotosel chiroqlarining 10 juftligi mavjud edi. Ikki datchikni ketma-ket uzilishlar bir lokomotiv birlik sifatida qayd etilgan.

Stressning so'nggi ta'siridan uch kun o'tib, o'smir yoki kattalar kalamushlari hayvonot dunyosidan eksperimental xonaga ko'chirildi, ular alohida-alohida faoliyat monitoringi xonasiga joylashtirildi va 20 daqiqaga chiqdi. Ushbu muddatdan so'ng nazorat yoki stress guruhlaridan kelgan kalamushlar amfetamin (1.0 mg / kg) yoki fiziologik (NaCl 0.9%) yallig'lanish in'ektsiyasini oldi va yana bir 40 min (N = Guruhda 9-10 hayvon). Enjeksiyonlardan so'ng, bu 40 min davomida lokomotor harakat qayd etildi.

O'smir va kattalar kalamushlari P37 va P69da sinovdan o'tkazildi.

Brain to'plamlari

Xulq-atvor tahlilidan so'ng hayvonlarni qo'shni xonaga ko'chirib, dekapitatsiya qilingan va ularning miyalari tez (60-90-lari) chiqarilgan va quruq muz ustida izopentanda muzlatilgan. Ushbu protseduradan so'ng miya akkumtslarni kesmaguncha -80 ° C da saqlangan.

DFOSB ifodasini Western Blotting tahlil qilish

Muzlatilgan miyalar koronal tekislikda 50 mmda keskin ravishda kesilgan bo'lib, kryostat (Leica CM 1850, Nussloch, Germaniya) da qiziqqan miya joylari -20 ° C darajasida saqlanib qoldi. To'qimalarning zambillari (kattalar uchun aniq 14-o'lchovli igna va o'smirlar uchun 16-gauge) yadro akumbenslaridan olingan. (Rasm 2A) 2A) Koordinatalarni qo'llash: taxminan + 2 dan, 1 mm dan + 1gacha, 1 mm Bregma (Paxinos va Watson, 2006). To'qimalar 1% natriy dodesil sulfat (SDS) bilan sonikatlangan. Namunalarning oqsil miqdori Lowry (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, AQSh) usuli yordamida aniqlangan. Misol protein konsentrasiyalari 1% SDS bilan seyreltilerek eşitlendi. 30 μg oqsilning namunalari keyinchalik 3 V ga 200 h uchun SDS-poliakrilamidli gel elektroforeziga ta'sir ko'rsatdi. Proteinlar imbunoblotting Hybond LFP klubi membranasi (GE Healthcare, Little Chanford, BU, UK) uchun elektroforezda poliviniliden florid (PVDF) membranasiga o'tkazildi. 0.3-daqiqada: 3.5-a. Keyin PVDF membranalari 5% xona haroratida Tris tamponida (T-TBS, pH 0.1) 20% nonfat quruq sut va 7.5% Tween 1 bilan bloklandi va keyinchalik yangi blokirovka tamponida (4% nonfat quruqlikda) kecha davomida inkubator qilindi sut va 2% Tween 0.1 ning asosiy antikorlarini o'z ichiga olgan Tris tamponida [T-TBS, pH 20]). FosB darajalari FosB ga qarshi antitellar yordamida baholandi (7.5: 1, Cat # sc-1000 Santa Cruz Biotexnologiya, Santa Cruz, CA, AQSh). Asosiy antijismlar bilan inkubatsiyadan so'ng, blotlar yiqilib, Cy48 fluorophore (anti-quyon / 1: 5; GE Healthcare, Little Chanford, BU, UK) etiketli anti-quyonlarga qarshi sekonder antikorlari bilan inkübe qilindi. Flüoresan, TyphoonTrio floresan skaneri yordamida baholandi^® (GE Healthcare, Little Chanford, BU, Angliya) va bantlar tegishli dasturiy ta'minot yordamida aniqlandi (Tasvirlar^TM Sh.b.). Stresssiz sho'rlangan guruhning o'rtacha qiymati 100% deb baholandi va boshqa guruhlarning ma'lumotlari bu nazorat guruhining foizlari sifatida ifodalanadi.

Shakl 1

Kattalar va o'smirlar kalamushlarida stress va amfetamin o'rtasidagi o'zaro bog'liqlik. *p <0.05 CONTROL-SALINE va STRESS-SALINE bilan taqqoslaganda; ^#p <0.05 CONTROL-AMFETAMINE bilan taqqoslaganda.

Shakl 2

(A) Paxinos va Watsonning stereotaksik atlasidan uyg'unlashgan rat miyasining sxematik qismi (2006), nukleus akumbensidagi zichlashlarning joylashuvini ko'rsatib beradi. (B) Vaktsiyaning g'arbiy blokirovka qiluvchi nazorat guruhi (CONT-SAL), stress-salin ...

FosBni aniqlash uchun ishlatiladigan antikor, shuningdek, DFB bilan bog'lanadi. Ammo amfetamin chaqiruvidan keyin miyani 40 min to'pladik. Ushbu davr muhim FosB oqsili tarjimasini olish uchun etarli emas. FosB (42 kDa) uning isoformidan DFOSB (35 ~ 37 kDa) dan ancha og'irligini hisobga olgan holda (Kovats, 1998; Nestler va boshq. 2001). Biz molekulyar og'irlikdagi 37 kDa bo'lgan oqsillarni o'lchagan edik.

Teng protein hosil qilish bloklarni ajratish va ularni monoklonal beta-aktinli antikor (yukni nazorat qilish) (1: 500; Sigma-Aldrich) bilan qayta tekshirish orqali tasdiqlandi, so'ngra tegishli sekonder antikor bilan inkubatsiyani (Cy5-anti-quyon / 1 : 3000) va vizualizatsiya yuqorida ta'riflanganidek. DFOSB oqsilli bandining intensivligi ushbu namuna uchun ichki yuklarni nazorat qilish (beta-aktin) ning zichligi bilan bo'linadi. DFOSB ning yuklanish nazoratiga nisbati keyinchalik turli xil namunalardagi DFBning ko'payishini solishtirish uchun ishlatilgan (shakl (Rasm 2B2B).

Statistik tahlil

Barcha ma'lumotlar o'rtacha ± SEM sifatida ifodalanadi. Har xil o'zgarishlarning bir xilligi uchun Levene testlari qiziqish va molekulyar ma'lumotlarga o'tkazildi. Levene, xulq-atvori yoki molekulyar ma'lumotlar uchun statistik jihatdan farqlar ko'rsatmadi, bu farqning bir xilligini ko'rsatmoqda. Shunday qilib, shamol yoki amfetaminli in'ektsiyalarni qo'llagan DFSB darajalari lokomotor harakatlar 2 × 2 ANOVA [stress (takrorlanadigan cheklash yoki noaniqlik)] dori preparati (AMPH yoki SAL) yordamida tahlil qilindi. Qachon muhim (p <0.05) asosiy effekt kuzatildi, Newman-Keuls testi ishlatildi post hoc taqqoslashlar.

natijalar

Amfetamin uchun stress-xarakterli o'zaro ta'sirlar

Ushbu tajribada biz qayta-qayta takroran ta'sir qilish amfetamin chaqiruvi inyeksiyasiga lokomotor javobni oshirishi mumkinligini baholaymiz.

Katta kalamushlarda amfetamin bilan bog'liq lokomozitning farqlari ham stress, hamF_(1,29) = 7.77; p <0.01) va davolash (F_(1,29) = 57.28; p Omillar. Faktorlarning o'zaro ta'siri ham aniqlandi (F_(1,29) = 4.08; p <0.05; Shakl 1)). Keyinchalik tahlil (Newman-Keuls testi) amfetaminni qo'llash, nazorat va stressli sho'rlangan hayvonlarga nisbatan, nazorat va stressli hayvonlarda lokomotor samaradorlikni oshirdi. Bundan tashqari, bir necha marotaba chidamli stressga duch keladigan kalamushlar amfetaminning nazorat guruhiga nisbatan ancha yuqori bo'lgan amfetamin-lokomotor samaradorligini ko'rsatdi (p <0.05, shakl Figure 11).

Barkamol kalamushlarda ikkala stressda ham (F_(1,25) = 11.58; p <0.01) va davolash (F_(1,25) = 16.34; p Omillar. Biroq, omillar o'rtasida o'zaro ta'sir aniqlanmadi (F_(1,25) = 3.67; p = 0.067; Shakl 1)). Davolanish faktori bo'yicha keyingi tahlil (Newman-Keuls testi) amfetaminning sho'rlangan hayvonlarga nisbatan hayvonlarga nisbatan stressli, lekin nazorat qilinmaydigan lokomotor faolligini oshirganligini ko'rsatdi. Bundan tashkari, takroran chidamli stressga takroran ta'sir ko'rsatadigan kalamushlar amfetamin-nazorat-lokomotor samaradorligini amfetamin nazorat guruhi (p <0.01, shakl Figure 11).

Western Blotting tahlillari DFOSB ifodasi

Biz ushbu eksperimentni takrorlashni to'xtatish stressi va amfetamin muammolari bilan bog'liq bo'lgan qiziqishlariga qarshi sezgirlikni turli xil rivojlanish davrlarida kalamushlarning yadroviy akkumtsiyalari bo'yicha DFOSB ifodasini o'zgartirish bilan bog'liqligini baholash uchun amalga oshirdik.

Katta kalamushlarda stress omilida katta farqlar kuzatildi (F_(1,18) = 6.46; p <0.05) va stress va davolash omillari o'rtasidagi o'zaro bog'liqlik (F_(1,18) = 5.26; p <0.05). Keyingi tahlillar (Newman-Keuls testi) amfetaminning boshqa barcha guruhlarga nisbatan stressli hayvonlarda DFOSB darajasini oshirganligini aniqladi (p <0.05, shakl Rasm 2C2C).

Adölesan sıçanlarda, natijalar guruhlar o'rtasida hech qanday farq yo'q (shakl (Rasm 2C2C).

muhokama

Biz amfetamin bilan surunkali stressni keltirib chiqaradigan lokomotivni o'zaro xurujdan keyin kattalar va o'smirlarning kalamushlarida ishlaydigan DFSB darajasini baholadik. Tajribalar quyidagilar edi: (a) kattalar va o'smirlar kalamushlari amfetaminning chaqiruvidan keyin qayta ishlangan stressning ta'siri natijasida kelib chiqadigan lokomotor faollikning oshishi; (b) takroriy stress faqat DFOSB darajasini kattalar kalamushlarining yadro gumbazida ko'tarilishiga yordam berdi.

Bizning ma'lumotlarga ko'ra, kattalar va o'smirlarning kalamushlarida amfetaminga qarshi stressni keltirib chiqaradigan o'zaro ta'sirlar mavjud. Ushbu topilmalar boshqa tadqiqotlar bilan kelishilgan bo'lib, ular qayta stressli tajribalar ham kattalardagi psixostimulyatorlarga o'zaro bog'liqlikni keltirib chiqaradi (Díaz-Otañez va boshqalar, 1997; Kelz va boshq. 1999; Colby va boshq. 2003; Miczek va boshqalar, 2008; Yap va Miczek, 2008) va o'smir kemiruvchilar (Laviola va boshq. 2002). Haqiqatan ham, biz allaqachon surunkali cheklovlarga duch kelgan o'smir va kattalar kalamushlari, so'nggi stres seansidan keyin amfetamin 3 kuniga to'g'ri keladigan sho'rlanishni nazorat qilish bilan solishtirganda, lokomotor faoliyatning sezilarli o'sishini ko'rsatdi (Cruz va boshqalar, 2012). Garchi psixostimulyator moddalar bilan kurashgan ko'plab izlanishlar kattalar va o'smirlar kalamushlarida keskin sezuvchanlik kuzatilgan bo'lsa-da, asosiy mexanizmlar hali ma'lum emas.

Stressni keltirib chiqaradigan amfetaminga sezgirlikni kattalardagi yadroviy akumbenslarda DFOSB darajasining oshishi bilan bog'liqligini, ammo o'smirlarning kalamushlarida emasligini kuzatdik. Bizning topilmalarimiz adabiyotdan oldingi ma'lumotni kattalar kalamushlarida takrorlangan stressdan so'ng psixostimulyatorlarga javoban DFB ekspresyonini yaxshilashga qaratilgan (Perrotti va boshqalar, 2004). Bizning natijalarimiz DFOSB darajasining o'sishi kattalar sichqonlarida amfetamin uchun sezuvchanligini oshirishi mumkinligini ko'rsatishi mumkin. Haqiqatan ham, nukleus akumbensi ichida DF-ning ortiqcha namoyishi kokainning foydali samaradorligiga sezuvchanligini oshirishi (Perrotti va boshqalar, 2004; Vialou va boshq. 2010). Biroq, bizning topilmalarimiz assotsiatsiyadir. Stress-induktsiya qilingan lokomotivning o'zaro ta'sirchanligini amfetamin bilan DFOSBning sabablarini baholash uchun funktsional tadqiqotlar o'tkazish kerak.

Dalillar, DFOSning giyohvandlik jarayoniga ta'sir etishi mumkin bo'lgan muhim transkriptsion omil ekanligini va giyohvandlik yoki stress ta'siriga sezgirlangan javoblarni keltirib chiqarishi mumkinligini ko'rsatadi (Nestler, 2008). Tadqiqotlar psevostimulyatorni yoki turli xil stress turlarini surunkali tarzda davolashga javoban yadro akumbenslari ichida DFOSBning uzoq muddatli indeksatsiyasini ko'rsatdi (Hope va boshq. 1994; Nestler va boshq. 1999; Perrotti va boshq. 2004; Nestler, 2015). DF-dan foydalanish majburiy ravishda DF-ning ahamiyati uning mukofot va motivatsiya tizimini faollashtirishda ishtirok etadigan oqsillarni ifodalovchi xususiyatini oshirish qobiliyatiga bog'liq bo'lishi mumkin (qarang: McClung va boshqalar, 2004). Masalan, DFOSB akkumtsiyada glutamateriq retseptorlari ifodasini kuchaytiradi, bu esa psixostimulyatorlarning foydali samarasini oshiradi (Vialou va boshqalar, 2010; Ohnishi va boshqalar, 2011).

Bizning o'smirlarimiz ma'lumotlariga ko'ra, amfetamin va amfetaminni amfetamin ta'sirida amfetaminga yadroviy akumbenslarda DFosB ekspressiga ta'sir qilmasdan ta'sir qilganligini ko'rsatadigan ba'zi bir ishlarni tasdiqlaydi (Conversi va boshqalar, 2008). Xuddi shu tarzda, Conversi va boshq. (2011) amfetamin C57BL / 6J va DBA / 2J sichqonlarida lokomotor sezuvchanliklarni keltirib chiqargan bo'lsa-da, DFOSB C57BL / 6J ning yadro aksumbenslarida kuchaytirilgan, lekin DBA / 2J sezgirlangan sichqonlardan emas. Birgalikda olib borilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, yadroviy akumbensdagi DFB ning to'planishi lokomotor sezgirlikni ifodalash uchun muhim emas. Shunday qilib, ba'zi bir tadqiqotlarda mavjud bo'lgan ushbu proteinin ifodasini oshirish, faqatgina korrelyatsion kuzatish bo'lishi mumkin.

Barkamol kemiruvchilarda kuzatiladigan sinaptik va past dopaminerjik ohangda dopamin darajasining pastligi, dopaminerjik retseptorlarning faollashuvi uchun zarur bo'lganligi ko'rsatilgandan buyon adolesan sichqonlarda uzoq muddatli stress ta'siridan keyin yadro gulxanlarida DFOSBdagi o'zgarishlarni oqlashi mumkin. takroriy psixostimulyatsiyani boshdan kechirganidan keyin yadroviy akkumbinlarda DFBning to'planishi (Laviola va boshqalar, 1999; Tirelli va boshq. 2003).

Natijada, takrorlab turuvchi siqilish stavkalari ham katta yoshli, ham adolesan sichqonlarda amfetamin tomonidan indikatsion lokomozani oshirdi. Bundan tashqari stress va amfetamin DF ning transkripsiyasini yoshga qarab o'zgartirishga o'xshaydi.

Mualliflar hissasi

Eksperimentlar PECO, PCB, RML, FCC, MTM tomonidan olib borilgan PECO, PCB, RML, FCC va CSP tomonidan ishlab chiqilgan va qo'lyozmalar FCC, PECO, PCB, RML va CSP tomonidan yozilgan.

Qiziqishlik to'qnashuvi bayonoti

Mualliflar tadqiqot natijalari potentsial manfaatlar to'qnashuvi deb talqin etilishi mumkin bo'lgan biron-bir tijoriy yoki moliyaviy aloqalar mavjud bo'lmagani holda amalga oshirilganligini e'lon qiladi.

rahmat

Mualliflar Elisabete ZP Lepera, Fransisko Rocateli va Rosana FP Silva tomonidan mukammal texnik yordamni qadrlashadi. Bu ish Fundação de Amparo va Pesquisa do Estado de San Paulo (FAPESP-2007 / 08087-7) tomonidan qo'llab-quvvatlandi.

Manbalar

Bremne JD, Vermetten E. (2001). Stress va rivojlanish: qiziqish va biologik oqibatlar. Dev. Psikopatol. 13, 473-489. 10.1017 / s0954579401003042 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Cavazos-Rehg PA, Krauss MJ, Spitznagel EL, Schootman M., Cottler LB, Bierut LJ (2011). Maqola ishlatishning boshlanishi va zichligi bilan jinsiy sheriklar va uyushmalar soni. OITS Behav. 15, 869-874. 10.1007 / s10461-010-9669-0 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Chen J., Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y., Nestler EJ (1997). TED antijeni: Surunkali davolanishlar orqali miyada boshlangan DFBning barqaror variantlari. J. Neurosci. 17, 4933-4941. [PubMed]
Chen J., Nye HE, Kelz MB, Hiroi N., Nakabeppu Y., Hope BT va boshq. . (1995). Delta FosB va FosB-shunga o'xshash oqsillarni elektrokonsivulseptiv tutilish va kokain bilan davolash orqali tartibga solish. Mol. Farmakol. 48, 880-889. [PubMed]
Chen J., Zhang Y., Kelz MB, Steffen S, Ang RaI, Zeng L. va boshq. . (2000). Surunkali elektrokonsivulseptiv teshilishlarda xipokampda siklinga qaram kinoaz 5ni induktsiya qilish: FosB ning ahamiyati. J. Neurosci. 20, 8965-8971. [PubMed]
Colby CR, Whisler K., Steffen S, Nestler EJ, Self DW (2003). DFOSBning striatal hujayra tipiga xos ekspresyoni kokain uchun rag'batni kuchaytiradi. J. Neurosci. 23, 2488-2493. [PubMed]
Kollinz SL, Izenwasser S. (2002). Kokain, kattalar kalamushlariga nisbatan periadolzentdagi xulq-atvor va neyroximiyani farqli ravishda o'zgartiradi. Dev. Brain Res. 138, 27-34. 10.1016 / s0165-3806 (02) 00471-6 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Conversi D., Bonito-Oliva A., Orsini C., Kolelli V., Cabib S. (2008). Ventro-medial kaudatdagi DeltaFosBning to'planishi indüksiyonning asosini tashkil qiladi, ammo takroriy amfetamin va stress tufayli xatti-harakatlarni sezgirlashning ifodasidir. Yevro. J. Neurosci. 27, 191-201. 10.1111 / j.1460-9568.2007.06003.x [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Conversi D., Orsini C., Colelli V., Cruciani F., Cabib S. (2011). FosB / DFBning striatal to'planishi va uzoq muddatli psikomotor sezuvchanlikning amfetaminga qo'shilishi genetik fonga bog'liq. Behav. Brain Res. 217, 155-164. 10.1016 / j.bbr.2010.10.016 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Covington XI, III, Miczek KA (2001). Qaytariladigan ijtimoiy-mag'lubiyat stressi, kokain yoki morfin. Xulq-atvori va intravenöz kokainga o'z-o'zini boshqarish "ta'siriga" ta'sir. Psixofarmakologiya (Berl) 158, 388-398. 10.1007 / s002130100858 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Cruz Inter, Leao RM, Marin MT, Planeta CS (2010). Barkamol sichqonlarning yadroidagi akumbenslarda tirozin gidroksilazning amfetamin sharoitiga qarab joylashish afzalligi va o'zgarishining sababi. Farmakol. Biochem. Behav. 96, 160-165. 10.1016 / j.pbb.2010.05.001 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Cruz Inter, Marin MT, Leao RM, Planeta CS (2012). Amfetaminga stressni keltirib chiqaradigan o'zaro faoliyat sezgirlik dopaminergik tizimdagi o'zgarishlar bilan bog'liq. J. Neural Transm. (Vena) 119, 415-424. 10.1007 / s00702-011-0720-8 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K., Planeta CS, Miczek KA (2011). Sichqonchalarda ijtimoiy mag'lubiyatning og'irligi: kokain va "tezkor" o'zo'zini boshqarishni kuchaytirishi, ammo geroin emas. Psixofarmakologiya (Berl) 215, 165-175. 10.1007 / s00213-010-2139-6 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Cymerblit-Sabba A., Zubedat S., Aga-Mizrachi S., Biady G., Naxash B., Ganel SR, et al. . (2015). Stress ta'siri rivojlanishining traektorini xaritalash: xavflilik oyna sifatida. Psoneoneuroendokrinologiya 52, 168-175. 10.1016 / j.psyneuen.2014.11.012 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Damez-Verno D., LaPlant Q., Sun H., Scobie KN, Dietz DM, Walker IM va boshq. . (2012). Dori bilan og'rigan bemorlarda sichqonchani yadrosidagi akumbenslarda Fosb gen induksiyasini epigenetik tarzda boshdan kechiradi. J. Neurosci. 32, 10267-10272. 10.1523 / jneurosci.1290-12.2012 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Diaz-Otañez CS, Capriles NR, Cancela LM (1997). D1 va D2 dopamin va opiat retseptorlari amfetaminning psixostimulyator ta'siriga chidamli stressni keltirib chiqaradigan sensitizatsiyaga jalb qilingan. Farmakol. Bokhem. Behav. 58, 9-14. 10.1016 / s0091-3057 (96) 00344-9 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Doremus-Fitzwater TL, Varlinskaya EI, Spear LP (2009). Keksalar va kattalar kalamushlarida takroriy ehtiyotlikdan keyin ijtimoiy va ijtimoiy bo'lmagan tashvish. Physiol. Behav. 97, 484-494. 10.1016 / j.physbeh.2009.03.025 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Heim S, Nemeroff CB (2001). Kasallik va anksiyete bozukluklarının nörobiyolojisinde bolalik travmasının o'rni: preklinik va klinik tadqiqotlar. Biol. Psixiatriya 49, 1023-1039. 10.1016 / s0006-3223 (01) 01157-x [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Hope BT, Nye HE, Kelz MB, O'z DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y. va boshq. . (1994). Surunkali kokain va boshqa surunkali muolajalarda miyada mushakdagi o'zgargan Fos kabi oqsillardan tashkil topgan uzoq muddatli AP-1 kompleksining paydo bo'lishi. Neuron 13, 1235-1244. 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Umid BT, Simmons DE, Mitchell TB, Kreuter JD, Mattson BJ (2006). Nukleus akumbensidagi kokain bilan bog'liq harakat mexanizmi va Fos ifodasi uy qafasining tashqarisida takrorlangan giyoh qo'llanilgandan so'ng 6 oy davomida sezgirlanadi. Yevro. J. Neurosci. 24, 867-875. 10.1111 / j.1460-9568.2006.04969.x [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Izenwasser S., frantsuz D. (2002). Kokainning lokomotor faollashtiruvchan ta'siriga chidamlilik va sezuvchanlik mustaqil mexanizmlar vositasida amalga oshiriladi. Farmakol. Biochem. Behav. 73, 877-882. 10.1016 / s0091-3057 (02) 00942-5 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Kelz MB, Chen J., Carlezon VV, Jr., Whisler K., Gilden L., Beckmann AM, et al. . (1999). Transkripsiya faktori DFF ning miyada namoyon bo'lishi kokainga sezgirlikni nazorat qiladi. Tabiat 401, 272-276. 10.1038 / 45790 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Kolb B., Gorny G., Li Y., Samaha AN, Robinson TE (2003). Amfetamin yoki kokain keyingi tajribani neokorteks va yadro akumbenslarida strukturaviy plastisitani rag'batlantirish qobiliyatini cheklaydi. Proc. Natl. Akad. Sci. AQSh 100, 10523-10528. 10.1073 / pnas.1834271100 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Kovats KJ (1998). c-Fos transkripsiyadan faktor sifatida: funktsional xaritadan stressli (re) ko'rinish. Neurochem. Int. 33, 287-297. 10.1016 / s0197-0186 (98) 00023-0 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Laviola G., Adriani V., Morley-Fletcher S., Terranova ML (2002). O'smir sichqonlarining o'tkir va surunkali stressga va amfetaminga o'ziga xos munosabati: jinsiy farqlar mavjudligi. Behav. Brain Res. 130, 117-125. 10.1016 / S0166-4328 (01) 00420-X [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Laviola G., Adriani U., Terranova ML, Gerra G. (1999). Inson o'smirlarida va hayvonot modellarida psixostimulyatorlarga qarshi zaiflik uchun psixobiyologik xavf omillari. Neurosci. Biobehav. Rev. 23, 993-1010. 10.1016 / s0149-7634 (99) 00032-9 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Laviola G., Makri S., Morley-Fletcher S., Adriani V. (2003). Barkamol sichqonlardagi xavf-xatti-harakatlar: psixologik xulq-atvor va erta epigenetik ta'sir. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 19-31. 10.1016 / S0149-7634 (03) 00006-X [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Lee KW, Kim Y., Kim AM, Helmin K., Nairn AC, Greengardan P. (2006). D1 va D2 dopaminda retseptorlari o'z ichiga olgan kokainga asoslangan dendritik orqa miya tuzilishi, yadroli akumbensdagi o'rta tuproqli neyronlar. Proc. Natl. Akad. Sci. AQSh 103, 3399-3404. 10.1073 / pnas.0511244103 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Marin MT, Planeta CS (2004). Onadan ajratish kokainga bog'liq lokomozaga va o'smirlik davrida yangilanishga ta'sir qiladi, ammo kattalar kalamushlarida emas. Brain Res. 1013, 83-90. 10.1016 / j.brainres.2004.04.003 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
McClung CA, Nestler EJ (2003). CREB va DFOSB tomonidan gen ekspressioni va kokain mukofotini tartibga solish. Nat. Neurosci. 6, 1208-1215. 10.1038 / nn1143 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V., Berton O., Nestler EJ (2004). DFOSB: miyada uzoq muddatli moslashish uchun molekulyar kalit. Brain Res. Mol. Brain Res. 132, 146-154. 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Miczek KA, Yap JJ, Covington HE, III (2008). Ijtimoiy stress, terapevtik va giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish: eskirgan va depressiyaga chalinganlarning preklinik modellari. Farmakol. Ther. 120, 102-128. 10.1016 / j.pharmthera.2008.07.006 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Nestler EJ (2008). Narkomaniyaning transkripsiya mexanizmlari: DFBning ahamiyati. Filos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3245-3255. 10.1098 / rstb.2008.0067 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Nestler EJ (2015). DFOSB: stressli va antidepressant javoblarning transkriptik regulyatori. Yevro. J. Pharmacol. 753, 66-72. 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Nestler EJ, Barrot M., O'z DW (2001). DeltaFosB: giyohvandlik uchun doimiy molekulyar kalit. Proc. Natl. Akad. Sci. AQSh 98, 11042-11046. 10.1073 / pnas.191352698 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. (1999). DeltaFosB: uzoq muddatli neyral va xulq-atvorli plastisitning molekulyar vositachisi. Brain Res. 835, 10-17. 10.1016 / s0006-8993 (98) 01191-3 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Ohnishi YN, Ohnishi YH, Xokama M., Nomaru H., Yamazaki K., Tominaga Y., va boshq. . (2011). FosB stress ta'sirini kuchaytirish va DFosB tomonidan lokomotor sezuvchanlikni antagonizatsiyalash uchun juda muhimdir. Biol. Psixiatriya 70, 487-495. 10.1016 / j.biopsych.2011.04.021 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Paxinos G., Watson S (2006). Stereotaksik koordinatlarda Rat Forebrain. 5th Edn. San-Diego, CA: Academic Press.
Perrotti LI, Hadeishi Y., Ulery PG, Barrot M., Monteggia L., Duman RS va boshq. . (2004). Surunkali stressdan keyin mukofotlash bilan bog'liq miya konstruktsiyalarida DFBning indulatsiyasi. J. Neurosci. 24, 10594-10602. 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Qoyaklar KK, Vialou V., Nestler EJ, Laviolet SR, Lehman YN, Coolen LM (2013). Tabiiy va giyohvand moddalar savdosi asosiy vositachi sifatida DFOS bilan keng tarqalgan neytral plastinka mexanizmlariga ta'sir ko'rsatadi. J. Neurosci. 33, 3434-3442. 10.1523 / JNEUROSCI.4881-12.2013 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Robinson TE, Angus AL, Becker JB (1985). Stressni sezgirlash: oldingi stressning amfetamin tomonidan ta'sirlangan aylanish harakatlariga ta'sir qilishi. Hayot sci. 37, 1039-1042. 10.1016 / 0024-3205 (85) 90594-6 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Robinson TE, Berrij KC (2008). Narkomaniyaning rag'batlantiruvchi sensitizatsiya nazariyasi: ayrim dolzarb masalalar. Filos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3137-3146. 10.1098 / rstb.2008.0093 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Shaxboziy M., Moffett AM, Uilyams BF, Frants KJ (2008). Sichqonlardagi yosh va jinsga bog'liq amfetamin o'z-o'zini boshqarish. Psixofarmakologiya (Berl) 196, 71-81. 10.1007 / s00213-007-0933-6 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Spear LP (2000a). Hayvonlarda o'smirlik va spirtli ichimliklarni iste'mol qilishni modellashtirish. Spirtli ichimliklar. Res. Sog'liqni saqlash. 24, 115-123. [PubMed]
Spear LP (2000b). Barkamol miya va yoshga bog'liq xatti-harakatlar. Neurosci. Biobehav. Rev. 24, 417-463. 10.1016 / s0149-7634 (00) 00014-2 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Mızraklı LP, tormoz SC (1983). Periadolentsiya: kalamushlarda yoshga bog'liq bo'lgan xatti-harakatlar va psixofarmakologik javob. Dev. Psychobiol. 16, 83-109. 10.1002 / dev.420160203 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Tosh EA, Quartermain D. (1997). Erkak erkak sichqonlarga nisbatan stressning kattagina ta'siri. Physiol. Behav. 63, 143-145. 10.1016 / s0031-9384 (97) 00366-1 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Teicher MH, Andersen SL, Hostetter JC, Jr. (1995). Dopamin retseptorlari uchun yoshlik va kattalar orasida kattalar o'rtasida kesish uchun dalillar, ammo yadrolar akumbenslari emas. Brain Res. Dev. Brain Res. 89, 167-172. 10.1016 / 0165-3806 (95) 00109-q [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Tirelli E., Laviola G., Adriani V. (2003). Laboratoriya kemiruvchilarida psixostimulyatorlarning kelib chiqishi bilan bog'liq bo'lgan qiziqishlariga ta'sirchanligi va konditsioner holatini aniqlashning ontogenezi. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 163-178. 10.1016 / s0149-7634 (03) 00018-6 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). Davolash xatti-harakatini indüksiyon va ekspresyonunda dopaminerjik va glutamaterjik transmisyonda o'zgarishlar: preklinik tadkikotlar muhim tanqid. Psixofarmakologiya (Berl) 151, 99-120. 10.1007 / s002130000493 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Vanderschuren LJ, Pirs RC (2010). Giyohvandlikda sezuvchanlik jarayoni. Curr. Top. Behav. Neurosci. 3, 179-195. 10.1007 / 7854_2009_21 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Vialou V., Maze I., Renthal W., LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E. va boshq. . (2010). Serumning reaktsiya omili DFF ning indüksiyonu orqali surunkali ijtimoiy stressga chidamlilikni ta'minlaydi. J. Neurosci. 30, 14585-14592. 10.1523 / JNEUROSCI.2496-10.2010 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Vong WC, Ford KA, Pagels NE, McCutcheon JE, Marinelli M. (2013). O'smirlar giyoh giyohvandligiga nisbatan ko'proq zaif: xatti-harakat va elektrofizyolojik dalillar. J. Neurosci. 33, 4913-4922. 10.1523 / JNEUROSCI.1371-12.2013 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Yap JJ, Chartoff EH, Holly EN, Potter DN, Carlezon VV, Jr., Miczek KA (2015). Ijtimoiy mag'lubiyat stressni keltirib chiqaradigan sezuvchanlik va kuchaygan kokainning o'zini o'zi boshqarish: ERK signalizatsiyasi rat ventral tegmental sohada. Psixofarmakologiya (Berl) 232, 1555-1569. 10.1007 / s00213-014-3796-7 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Yap JJ, Miczek KA (2008). Giyohvandlikning stress va kemiruvchi modellari: VTA-accumbens-PFC-amigdala davri rolini. Drug Discov. Bugungi kunda Dis. 5, 259-270 modellari. 10.1016 / j.ddmod.2009.03.010 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]