Mukofot va nafratlanishning biologik substratlari: yadro akumbenlari faoliyati gipotezasi (2009)

A. Farmakologik dalillar

Ma'lumki, giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish (Di Xiara va Imperato, 1988) va tabiiy sovg'alar (Fibiger va boshq., 1992; Pfaus, 1999; Kelley, 2004) NAc ichida dopamin hujayra tashqari kontsentratsiyasini oshirish umumiy harakati bor. Bundan tashqari, NAc lezyonları stimulantlar va opiyatlarRoberts va boshq., 1980; Kelsi va boshq., 1989). Sichqonlarga farmakologik tadqiqotlar (masalan, Caine va boshq., 1999) va maymunlarni (masalan, Caine va boshq., 2000) D2 kabi retseptorlari funktsiyasi mukofotda juda muhim rol o'ynashini ko'rsatadi. Shu bilan birga, ushbu sohaga uning dori-darmonlarini to'g'ridan-to'g'ri mikroinfuzsiyalash bilan bog'liq ishlar olib borildi. Masalan, kalamushlar dopaminni chiqaruvchi vosita amfetaminini to'g'ridan-to'g'ri NAcHoebel va boshq., 1983), ushbu hududdagi hujayra dopaminini kuchaytiruvchi ta'sirlarni namoyish etadi. Sichqoncha, shuningdek, dopamin qabul qilish inhibitori kokainini NAc ga o'z-o'zidan amalga oshiradi, ammo bu ta'sir amfetamin bilan ko'rsatilgandan ko'ra ajablanarli darajada zaifCarlezon va boshq., 1995). Ushbu kuzatuv kokainning samaradorligi NAc tashqarisida, olfaktor tüberkül (Ikemoto, 2003). Biroq, kalamushlar dopaminni qayta yuklash inhibitori nomfensinini NAc (Carlezon va boshq., 1995), giyohning mahalliy lokal anestezik xususiyatlari preparatni to'g'ridan-to'g'ri neyronlarga qo'llanadigan ishlarni murakkablashtiradi. Dopamin D2-selektiv antagonist sulpiridning o'zaro infuziyasi nomfensinning intrakranial o'z-o'zini boshqarishini kuchaytiradi va D2 shunga o'xshash retseptorlari uchun ushbu dori ichidagi NAc mikroinfuzsiyalarini samaraliroq ta'sirida asosiy rolni namoyish etadi. Turli xil tadqiqotlardan olingan dalillar bilan birgalikda ko'rib chiqilganda (bu haqda Rompré va Wise, 1989-ga qarang), bu ishlar 1980-dagi printsiplar bilan to'liq mos keladi, chunki NAcdagi dopamin harakatlarida mukofot va motivatsiya uchun zarur va etarli rol o'ynaydi .

NAc'dagi dopamin harakatlarining mukofot uchun etarli emasligi to'g'risida ozgina bahs-munozaralar mavjud bo'lsa-da, boshqa ishlar zarur deb hisoblangan fikrlarga qarshi chiqa boshladi. Masalan, kalamushlar morfinni to'g'ridan-to'g'ri NAcOlds, 1982), NAc ichidagi hujayra dopaminini ko'tarish uchun preparatning harakatlanish hududida (VTA)Leone va boshq., 1991; Jonson va Shimoliy, 1992). M-va d-opioid retseptorlari to'g'ridan-to'g'ri NAc MSN-larda joylashganligini hisobga olib,Mansour va boshq., 1995), bu ma'lumotlar dopamin tomonidan tetiklanadigan (yoki pastga) parallel ravishda sodir bo'ladigan hodisalar tufayli mukofotni keltirib chiqarishi mumkin bo'lgan birinchi narsa edi. Rats shuningdek, falsiklidin (PCP), dopamin qabul qilish inhibitori va raqobatbardosh bo'lmagan NMDA antagonisti bo'lgan murakkab preparatni to'g'ridan-to'g'ri NAcCarlezon va Wise, 1996). Ikkita dalillar bu ta'sir dopaminga bog'liq emasligini ko'rsatadi. Birinchidan, PCP ning intrakranial o'z-o'zini boshqarish dopamin D2-selektiv antagonist sulpiridni birgalikda infüzyondan ta'sir qilmaydi; ikkinchidan, kalamushlar boshqa dopamin tizimlarida bevosita NAc ga to'g'ridan to'g'ri ta'sir qilmaydigan boshqa raqobatbardosh bo'lmagan (MK-801) yoki raqobatchi (CPP) NMDA antagonistlarini o'z-o'zini boshqarishadiCarlezon va Wise, 1996). Ushbu ma'lumotlar NAcdagi NMDA retseptorlari blokadasining mukofot uchun etarli ekanligi haqidagi dastlabki dalillarni keltirib chiqardi va kengaytirilganda mukofotni dopamin-mustaqil bo'lishi mumkin. NMDA retseptorlari blokadasi NAC MSNlarning hayajonlanishida umumiy pasayishni keltirib chiqarishi kutilmoqda, bu esa AMPA retseptorlari vositasida boshlang'ich eksitatori kiritishiga ta'sir qilmasdanUchimura va boshq., 1989; Pennartz va boshq. 1990). Eng muhimi, kalamushlar NMDA antagonistlarini PFC ning chuqur qatlamlarigaCarlezon va Wise, 1996), to'g'ridan-to'g'ri NAc loyihasi (qarang Kelley, 2004) va inhibitorlik ("STOP!") motivasion devorning bir qismi sifatida kontseptuallashtirilgan (Childress, 2006). Birgalikda ko'rib chiqilsa, bu ishlar hozirgi ish gipotezasini shakllantirishda muhim rol o'ynagan ikkita muhim dalil keltirdi: birinchi bo'lib dopaminga qaramli mukofot D2-retseptorlari tomonidan bloklanadi, bu esa asosan ifodalangan inhibitor retseptorlari bilvosita yo'lning MSNlarida NAc da; va ikkinchidan, NAc ning umumiy ekspluatatsiyasini kamaytirish kutilgan voqealar (masalan, G_iopioid retseptorlari, ekspeditorlik NMDA retseptorlarining stimulyatsiyasi kamayishi, eksogotariumning kamayishi) mukofot uchun etarli. Ushbu talqin NK da MSNning aktivlashtirilishi uchun muhim voqea bo'lgan mukofot mukofot modelini ishlab chiqishga olib keldiCarlezon va Wise, 1996).

Boshqa farmakologik dalillar bu nazariyani qo'llab-quvvatlaydi va kaltsiyni (Ca2 +) va uning ikkinchi messenjer funktsiyalariga ta'sir ko'rsatadi. NMDA retseptorlari faollashgan Ca2 + eshiklari, membran depolarizatsiyasi, neyrotransmitterning chiqishi, signalni transduksiyalash va gen regulyatsiyasi ta'sir qilishi mumkin bo'lgan hujayra ichidagi signalizatsiya molekulasi. Carlezon va Nestler, 2002; Carlezon va boshq., 2005). L-turi Ca2 + antagonisti ning diltiazemini to'g'ridan-to'g'ri NAc ga mikroenektsiya qilish kokainning foydali samarasini oshiradi (Chartoff va boshq., 2006). Ca2 + oqimida diltiazem tomonidan kiritilgan o'zgarishlarga ta'sir ko'rsatadigan mexanizmlar noma'lum. Ehtimol, kuchlanish bilan ishlaydigan L-turi kanallar orqali Ca2 + oqimining blokadasi ventral NAc ichidagi neyronlarning o'chirilish tezligini pasaytiradi (Cooper va White, 2000). Shunga qaramasdan, faqatgina diltiazem faqatgina ushbu tadkikotlar sinovdan o'tgan dozalarda eng yaxshi ish emasligini ta'kidlash kerak. Bu NAc ichida L-turi kanallar orqali Ca2 + oqimining asosiy darajalari odatda past bo'lganini va bundan keyin ham kamaytirish qiyinligini ko'rsatishi mumkin. Shu bilan bog'liq ehtimollik shuki, diltiazemning mikroenjektsiyasi NAc ichida vositachilik qilgan, mukofotni yo'qotadigan kokainga qarshi kurashning oldini oladi. Misol uchun, NAc ichidagi transkripsiyadan o'tish omili cAMP javob elementli majburiy protein (CREB) ning faolligi noqulay vaziyatlar va kokain mukofotining kamayishi bilan bog'liq (Pliakas va boshq., 2001; Nestler va Carlezon, 2006). CREB ning faollashuvi L-turi Ca2 + kanallarini faollashtirish orqali yuzaga kelishi mumkin bo'lgan fosforillanishga bog'liq (Rajadhyaksha va boshq., 1999). Fosforillangan CREB NAcdagi k-opioid retseptorlari faollashuvi orqali o'tkir holatlarga yordam beradigan dynorphin, neuropeptid ifodasini keltirishi mumkin (ko'rib chiqish uchun qarang Carlezon va boshq., 2005). Nexia Ca2 + ning ajralmas davlatlarni taqdirlashdagi potentsial roli bizning ishimizning umumiy mavzusi bo'lib, quyida batafsilroq tushuntiriladi.

B. Molekulyar dalillar

Dopamin D2 shunga o'xshash retseptorlari yo'q sichqonchalar kokainning foydali samaralariga sezuvchanligini oshirdi (Welter va boshq., 2007). D2 shunga o'xshash retseptorlari ablasyonu morfinning foydali ta'sirini kamaytiradi (Maldonado va boshq., 1997) - preparatni VTA mexanizmlari orqali dopaminni rag'batlantirish qobiliyatini kamaytirish orqali: Leone va boshq., 1991; Jonson va Shimoliy, 1992) Va lateral hipotalamik miya stimulyatsiyasi (Elmer va boshq., 2005). Bu topilmalarning bir izohi NAcdagi D2-o'xshash retseptorlarning yo'qolishi, dopaminning bevosita yo'lni to'sish qobiliyatini pasaytiradi, bu mukofotning qadrli mexanizmi. Ushbu topilmalar, agar insonlarda giyohvandlar NAc'de dopamin D2 shunga o'xshash retseptorlari ulanishini kamaytirganligi haqidagi dalillar bilan birlashganda, ushbu retseptorning mukofotni kodlashdaVolkow va boshq., 2007).

Molekulyar biologiya sohasidagi boshqa yutuqlar neyroxataptikaning noto'g'ri ishlatilishiga qarshi dori-darmonlarni aniqlashga va alohida-alohida miya joylarida bunday o'zgarishni taqqoslash qobiliyatini ularning ahamiyatini tekshirishga imkon berdi. Bunday o'zgarishlarning biri AMPA tipidagi glutamat retseptorlari ifodasidir, ular miyada har joyda ifodalanadi va GluR1-4 (retseptorlari) subunitlarining turli kombinatsiyalaridan iboratHollmann va boshq., 1991; Malinow va Malenka, 2002). Noqonuniy giyohvand moddalarni iste'mol qilish NAc ichida GluR ifodasini o'zgartirishi mumkin. Misol uchun, kokainga takroran takroriy ta'sir qilish NAc (GluR1 ifodasini ko'taradi)Churchill va boshq., 1999). Bundan tashqari, GluR2 ifodasi, DFOSB ni ifodalash uchun ishlab chiqilgan sichqonlarning NAc'sida kuchayib, giyohvandlikka qarshi dori vositalariga nisbatan yuqori sezuvchanlik bilan bog'liq bo'lgan,Kelz va boshq., 1999). NAc-da GluR1 ni selektiv ravishda oshirish uchun virusli vektorlarni qo'llashda qo'llanilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, bu neyroxodizatsiya kokainni shamollatuvchi holatlarda xavotirga soladi, NAcdagi GluR2 esa kokain mukofotini oshiradiKelz va boshq., 1999). Ushbu topilma uchun potentsial tushuntirishlar ehtimol Ca2 + ni va uning neyronal faoliyat va hujayra ichidagi signalizatsiya ta'siriga bog'liq. GluR1 so'zining ortishi GluR1-homomerik (yoki GluR1-GluR3 heteromerik) AMPAR hosil qiladi, ular Ca2 + - o'tkazuvchan (Hollman va boshq., 1991; Malinow va Malenka, 2002). Aksincha, GluR2 Ca2 + oqimiga to'siq bo'layotgan motifni o'z ichiga oladi; shuning uchun GluR2 ning ekspluatatsiyasi GluR2 o'z ichiga olgan Ca2 + -mushanalli AMPARlar shakllanishiga yordam beradi (va nazariy Ca2 + -massa AMPARs sonini kamaytiradi). Shunday qilib, GluR2 o'z ichiga olgan AMPARlar fiziologik xususiyatlarga ega bo'lib, ular ushbu subunitsiyadan mahrum bo'lib, xususan, Ca2 + (ularning CaXNUMX +Anjir. 1).

Anjir. 1

AMPA (glutamat) retseptorlarining subunitsiyasini tasvirlovchi sxematik. Oddiylik uchun retseptorlar 2 subunitsiyalari bilan tasvirlangan. GluR2da Ca2 + fluxini blokirovka qiladi, shuning uchun retseptorlari orqali heteromerik retseptorlari mavjud. ...

Ushbu dastlabki tadqiqotlar, ko'pincha takroran giyohvandlikka duchor bo'lishni talab qiladigan va ehtimol, mukofot va nafratga aylanish tsiklini o'z ichiga olgan shamollatish ishlarini o'z ichiga oladi. Keyinchalik o'tkazilgan so'nggi tadqiqotlar GluR ifodasi modelini takrorlangan dori ta'sirida qo'lga kiritilgan o'zgartirishlar intrakranial o'z-o'zini stimulyatsiya qilishni (ICSS), operativ vazifani kuchaytirishga (miya stimulyatori mukofotining) mutlaqo boshqarilishi (Hikmatli, 1996). NAc qobig'idagi GluR1 ning yuksak ifodasi ICSS eshiklarini oshiradi, shuning uchun yuqori GluR2 ularni kamaytiradi (Todtenkopf va boshq., 2006). ICSga GluR2ning ta'siri, giyohvandlik bilan bog'liq dori-darmonlar (masalan,Hikmatli, 1996), bu rag'batlantiruvchi ta'sir samaradorligini oshiradi degan fikrni bildiradi. Aksincha, GluR1 ning ta'siri prodepressiv davolanishlar, masalan, dori chiqarish (Markou va boshq., 1992) va k-opioid retseptorlari agonistlari (masalan,Pfeiffer va boshq., 1986; Wadenberg, 2003; Todtenkopf va boshq., 2004; Carlezon va boshq., 2006), bu rag'batlantiruvchi ta'sirning pasayishi oqibatlarini aks ettiradi. Ushbu topilmalar NAc qobig'idagi GluR1 va GluR2 ning yuksak ifodasi motivli xatti-harakatlarda sezilarli farqli natijalarga ega ekanligini ko'rsatmoqda. Bundan tashqari, oldingi kuzatishlarga ko'ra, NAc kabuğundaki GluR1 va GluR2 degan yuksaklik kokain joyida shamollatish ishlaridaKelz va boshq., 1999) va ushbu ta'sirlarning umumlashtirilishi, giyohvandlik vositalaridan foydalanishga undaydigan xatti-harakatlarga ta'sir ko'rsatadi. Ehtimol, eng muhimi, ular NAc ichida Ca2 + fluxini kamaytirish yoki kamdan-kam hollarda ishlatish uchun ko'proq dalillar keltiradi. Ca2 + ham neyronal depolarizatsiya va genlarni tartibga solishda rol o'ynaganligi sababli, GluR ifodasi va NAC qobig'idagi AMPAR subunit tarkibi o'zgarishi ehtimol, ehtimol motivatsiyani o'zgartirish uchun o'zaro ta'sirlashadigan fiziologik va molekulyar javoblarni boshlaydi. Shunga qaramay, Ca2 + signal uzatish mexanizmlari quyida keltirilgan holatlarda ishtirok etgan genlarni tetiklashi mumkin.

A. Farmakologik dalillar

Ko'p o'tmay davlatlarda NAc ning rol o'ynayotgan ilk dalillari opioid retseptorlari antagonistlari bilan bog'liq bo'lgan ishlardan kelib chiqqan. Opiatsga bog'liq bo'lgan kalamushlarni NAc ga keng ko'lamli opioid retseptorlari antagonisti (metilnaloxonium) mikroinektsiyalari konditsioner joylashadigan aversiyalarni (Stinus va boshq., 1990). Opiatga bog'liq bo'lgan kalamushlarda, qorin bo'shlig'ining olib tashlanishi NAc-da erta genlarni va transkriptsiya omillarini keltirib chiqarishi mumkin (Gracy va boshq., 2001; Chartoff va boshq., 2006), MSNni aktivlashtirishni taklif qiladi. K-opioid ligand dynorphinning ta'sirini taqqoslaydigan selektiv k-opioid agonistlari, shuningdek, vahshiyona vaziyatlarni keltirib chiqaradi. Kk-opioid agonistining NAc ga mikroenektsiyalari konditsioner joylarni aversatsiyaga olib keladi (Bals-Kubik va boshq., 1993) va ICSS eshiklarini (Chen va boshq., 2008). Inhibitor (G_ik-opiyoid retseptorlari VKA dopamin kirishining terminallari bo'yicha NAc (Svingos va boshq., 1999), ular mahalliy dopaminning tarqalishini tartibga soladi. Shu sababli ular ko'pincha m- va d-opioid retseptorlariMansour va boshq., 1995), va stimulyatsiya bu odatdagi retseptorlarda agonistlarning xatti-harakatlarda teskari ta'sirini keltirib chiqaradi. Haqiqatan ham, NAc'de dopaminin hujayra tashqari konsentrasiyalari tizimli (DiChiara va Imperato, 1988; Carlezon va boshq., 2006) yoki k-opioid agonistining mahalliy mikroinfusiatsiyasi (Donzati va boshq., 1992; Spanagel va boshq., 1992). Midbrain dopamin tizimlarining pasayishi funktsiyasi kemiruvchilarda anhedoni o'z ichiga olgan depressiv holatlar bilan bog'liq (Hikmatli, 1982) va insonlarda dysfiya (Mizrahi va boshq., 2007). Shunday qilib, nopoklikning bir usuli NAc ga dopaminning tushirilishiga olib keladi, bu esa mukofot uchun muhim bo'lgan ko'rinadigan dopamin D2-kabi retseptorlarning stimullanishini kamaytiradiCarlezon va Wise, 1996).

Dopamin D2 shunga o'xshash retseptorlarning muhim rolini tasdiqlash uchun boshqa ishlar ham dalil bo'la oladi. Dopamin D2 shunga o'xshash antagonistning mikroateksiyalari opiatga bog'liq bo'lgan kalamushlarni NAc ga somatik opiyning chiqarib tashlash belgilari (masalan,Xarris va Aston-Jones, 1994). Ushbu ishda motivatsion ta'sirlar aniqlanmagan bo'lsa-da, opiatsiyani olib tashlashni tezlashtiradigan muolajalar, odatda, susayib ketgan somatik belgilarga nisbatan kuchliroq vaziyatlarni keltirib chiqaradiGracy va boshq., 2001; Chartoff va boshq., 2006). Qiziqarli tomoni shundaki, dopamin D1-shunga o'xshash agonistning NAcga mikroenjaytlari ham opiatga bog'liq bo'lgan kalamushlarda somatik yo'qotish belgilarini ishlab chiqaradi. Ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, sarosimaga tushishning yana bir yo'li, NAcdagi opiat qo'shilib boradigan neyroidostatiyalarga ega kalamushlarda dopamin D1-shunga o'xshash retseptorlarni rag'batlantirmoqda. Ehtimol, ajablanmasa ham, opiyga bog'liq bo'lgan kalamushlarda D1ga o'xshash retseptorlarni rag'batlantirishning bir natijasi GluR1 (fosforilasyon)Chartoff va boshq., 2006), bu esa to'g'ridan-to'g'ri yo'ldan MSNning AMPA retseptorlari sirtini ifoda etishiga olib keladi.

B. Molekulyar dalillar

Noqonuniy giyohvandlikka duchor bo'lish (Turgeon va boshq., 1997) va stress (Pliakas va boshq., 2001) NAc ichida CREB transkripsiyasi faktori faollashtiriladi. NAcdagi CREB funktsiyasining Virusli vektor bilan bog'liqligi oshishi dorilarning foydali samarasini pasaytiradi (Carlezon va boshq., 1998) va hipotalamik miya stimulyatsiyasi (Parsegian va boshq., 2006), anhedoni kabi ta'sirlarni ko'rsatib beradi. Bundan tashqari, past dozada kokainga qarshi (dysforiyaning belgilar belgisi) va majburiy suzishni testida harakatchanlik xatti-harakatini kuchaytiradi ("xulq-atvorga umidsizlik" belgisi)Pliakas va boshq., 2001). Ushbu ta'sirlarning ko'pchiligi Dynorphin funktsiyasidagi CREB-regulyativ kuchayishigaCarlezon va boshq., 1998). Darhaqiqat, k-opioid retseptor-selektiv agonistlari NAc-da yuqori darajadagi CREB funktsiyasi bilan ishlab chiqarilganlarga sifat jihatidan o'xshash oqibatlarga ega bo'lib, anhedoni belgilari va mukofot modellarida disfiya hosil qiladi va majburiy suzish testida harakatchanlikni oshiradi (Bals-Kubik va boshq., 1993; Carlezon va boshq., 1998; Pliakas va boshq., 2001; Mague va boshq., 2003; Carlezon va boshq., 2006). Aksincha, k-selektiv antagonistlar NAc da buzilgan CREB funktsiyasi bo'lgan hayvonlarda paydo bo'lgan antidepressant-o'xshash fenotipni hosil qiladilarPliakas va boshq., 2001; Nyuton va boshq., 2002; Mague va boshq., 2003). Bu topilmalar NAc ichida giyohvandlik yoki stress bilan individlarning faollashuvining biologik jihatdan muhim natijasi, depressiyaning asosiy belgilarini keltirib chiqaradigan dinorfinning transkripsiyasini oshirishdan iborat. Dynorphin effektlari, yuqorida aytib o'tilganidek, mesolimbik dopamin neyronlaridan nörotransmitterning ajralib chiqishiga to'sqinlik qiladigan k-opioid retseptorlarini rag'batlantirish vositasida vositachilik qilishi mumkin. Qochishning bu yo'li NAc ga dopaminning tushirilishiga olib keladi, bu esa mukofot uchun muhim deb ko'riladigan dopamin D2 shunga o'xshash inhibitorli retseptorlarning stimullanishida pasayishlarni keltirib chiqaradiCarlezon va Wise, 1996). Quyida aytib o'tilganidek, NACdagi CREBning yuqori ifoda etilishi MSNning ekspluatatsiyasini to'g'ridan-to'g'ri oshiradi (Dong va boshq., 2006), D2-regulyatsiyalangan inhibisyonning yo'qolishiga qo'shimcha ravishda, ko'p ta'sirlarning yutqazadigan javoblarga yordam berish imkoniyatini oshiradi.

Dori-darmonlarga qarshi dori-darmonlar takroriy ta'sir qilish NAQ (GluR1 ifodasini)Churchill va boshq., 1999). NAcdagi yuqori GluR1 ning Virusli vektorning ko'tarilishi, giyohvandlikka qarshi ishlarni, "atipik" giyohvandlik sezuvchanligini (masalan, kokainning foydali tomonlaridan ko'ra, yuqori sezgirlik darajasiga) sezgirlikni oshiradi. Ushbu davolash shuningdek ICSS chegara qiymatini oshiradi (Todtenkopf va boshq., 2006), bu anhedoni kabi va disfora shunga o'xshash ta'sirlarni ko'rsatmoqda. Qizig'i shundaki, bu motivatsion ta'sir NAc'dagi yuqori CREB funktsiyasi tufayli yuzaga kelgan deyarli bir xildir. Ushbu o'xshashlik ikkala ta'sir bir xil katta jarayonning bir qismi bo'lish ehtimolini oshiradi. Biron bir senariyda dori ta'sirida NScdagi GluR1 ning ifodasida o'zgarishlarni keltirib chiqarishi mumkin, bu Ca2 + ning oqimi oshishiga olib keladi va bu Ca2 + oqimini oshiradi va CREB ni faollashtiradi va natriyga NAc-da MSNning boshlang'ich va ogohlantiruvchi ta'sirlanishini ta'sir qiluvchiCarlezon va Nestler, 2002; Carlezon va boshq., 2005; Dong va boshq., 2006). Shu bilan bir qatorda, CREB funktsiyasidagi erta o'zgarishlar GluR1 ifodasida o'zgarishlarga olib kelishi mumkin. Ushbu munosabatlar bugungi kunda NIDA tomonidan moliyalashtirilgan bir nechta laboratoriyalarda, shu jumladan, o'zimizda ham jadal o'rganilmoqda.

A. Gipotezani elektrofizyologiyaga tekshirish

Inhibition / reward gipotezasining bir ogohlantirishi NAc firilishi uchun inaktivatsiya yoki lezyonlarni o'rganishdagi kabi keng tarqalgan va uzoq muddatli inhibitsiyani foydali samaralar keltirib chiqarmaydi. Yun va boshq., 2004b). Bu esa, bu NAc, o'z-o'zidan emas, balki, mukofotni kodlamaganligi ehtimolini oshiradi o'tishlari Oddiy bazaviy otish stavkalari stimulyatori taqdirlanganda yuzaga keladigan past stavkalarga qadar. Uzoq muddatli inhibisyon NAc atışının geçici depresyonlarında odatda kodlanan dinamik ma'lumotlarni buzishi mumkin.

Ushbu gipotezaning prognozlari bo'yicha elektrofizyologiyaga asoslangan testlar ikki asosiy toifaga bo'linadi. Birinchi toifa hayvonlarning xulq-atvor holatini manipulyatsiya qilishni o'z ichiga oladi va bu o'zgaruvchan stimullarga javobgarlikda barqaror o'zgarishlarni amalga oshiradi va keyinchalik bu o'zgaruvchan mukofotning davlatning elektrofizyologik korrelyatsiyasini sinab ko'radi. Masalan, psixostimulyatorlarga ta'sir qilishning surunkali ta'siridan erta ajralib chiqish holati anhedoni bilan va tabiatni qutqaradigan ogohlantirishlarga javob bermasligi bilan tavsiflanadi. Ushbu holat davomida NAc neyronlarining elektrofizyologik holatiga nisbatan taqiqlash / mukofot gipotezalari nimani anglatadi? Asosiy bashorat, NAc nöronlarının, odatda, bir ödüllendirici ogohlantirguvchi (masalan, sukroz) maruziyetiyle ishlab chiqarilgan aktivitelerinin oldini olishda pasayishiga namoyon bo'lishidir. Bizning ma'lumotimizga ko'ra, bu hali tekshirilmagan. Inhibisyonning bunday pasayishi mumkin bo'lgan mexanizmlar, ichki yuzaga kelishi mumkin bo'lgan o'zgarishlarning (masalan, Na + yoki Ca2 + oqimlari, K + oqimlari kamayishi) yoki sinaptik uzatishda (masalan, glutamatergic yoki GABAerjik uzatish samaradorligini oshiradi). Boshqa tomondan, erta psixostimulyatsiyani yo'qotish davrida NAc MSNning qo'zg'aluvchanligi haqidagi mavjud ma'lumotlar bu bosqichda aslida kamayganligini ko'rsatadi (Zhang va boshq., 1998; Xu va boshq., 2004; Dong va boshq., 2006; Kourrich va uning hamkorlari, 2007). Yuqorida ta'kidlanganidek, hayajonli uzoq davom etadigan ruhiy tushkunlik vaqtinchalik o'q otish inhibisyonlarida mavjud bo'lgan mukofotlar bilan bog'liq ma'lumotlarni kamaytirishi mumkin, ehtimol, bu "zamin" ta'sirini yaratib, bu to'siqlarni kamaytiradi. Bu imkoniyat sinovdan o'tmoqda.

NAc va ventral pallidum o'rtasida mukofot kodirovkasi (yuqorida qarang) o'rtasidagi aniq bog'liqlikni hisobga olsak, hayvonlarning mukofotlangan holatini barqaror modulyatsiya qilish natijasida hosil bo'lgan har qanday hayajonli o'zgarish ayniqsa striatopallidal / D2 neuronlarda aniq bo'lishi mumkinligini taxmin qilamiz. O'tmishda ushbu neyronlarning batafsil fiziologik xususiyatlarini o'rganish qiyin kechgan bo'lsa-da, ushbu neyronlarda GFPni ifodalovchi BAC transgenli sichqonlarning bir qatoriniGong va boshq., 2003; Lobo va boshq., 2006), ularni ko'zga ko'rinadigan holga keltirdi in vitro D2 xujayralarining fiziologik xarakteristikasi potensialini sezilarli darajada osonlashtiradi.

Elektrofizyologiyaga asoslangan testlarning ikkinchi toifasi NAc neyronlarida hayajonlanish yoki hayajonlanish modulatsiyasi uchun uyali aloqa vositalarining asosiy qismlarining funktsional ifodasini o'zgartirish uchun genetik muhandislik (pastga qar.) Ni o'z ichiga oladi. Nazariy jihatdan, bu NAc neyronlarda mukofot yoki nafrat bilan bog'liq bo'lgan inhibisyonlar yoki hayajonlarni modulyatsiya qilishga imkon beradi. Shuni inobatga olib, ehtimol, eng foydali maqsadli molekulalar bazal otish stavkalarini saqlab qolishdan ko'ra, neyronal ta'sirlanishning faolligiga bog'liq modullashda ishtirok etadiganlardir. Ushbu maqsadlar ko'proq umumiy maqsadlarga (masalan, Na + kanallari bo'linmalariga) nisbatan stimullarning ta'sirchanligini modulyatsiya qilishning yaxshi imkoniyatini beradi, bu esa inhibisyon / mukofot gipotezasini baholashga imkon beradi. Masalan, faol neyronlarning otish chastotasi ko'pincha ionli o'tkazgichlar orqali nazorat qilinishi mumkin, bu esa keyinchalik hiperpolarizatsiyadan keyin paydo bo'ladi (AHP). NAc neuronlarini AHP hosil qiluvchi kanallarga yo'naltirilgan genetik (yoki ehtimol hatto farmakologik) manipulyatsiyaga qaratib, ushbu neyronlardagi nafratga asoslangan eksitatori javoblarning hajmini kamaytirish va shunday qilib bu fiziologik o'zgarishlarning kamaytirilgan xatti-harakatlar bilan bog'liqligini tekshirish mumkin yovuzlik ko'rsatkichlari.

B. Xulq-atvori farmakologiyasi bilan farazni sinash

Eng dori-darmonli testlardan biri sichqonlarning dopamin D2-shunga o'xshash agonistlarni bevosita NAc-ga boshqarishi mumkinligini aniqlaydi. Qizig'i shundaki, avvalgi ish sichqonlarning D1-va D2-shunga o'xshash agonistlarning NAc-ga kombinatsiyalarini o'z-o'zini boshqarishiga qaramasdan, ular hech bo'lmaganda sinovdan o'tgan dozalarda o'z-o'zini boshqarish vositasi emas,Ikemoto va boshq., 1997). Sirtda ushbu topilma bizning ish gipotezamizni bekor qilish kabi ko'rinishi mumkin, elektrofizyologik dalillar NAX neyronlari ustida D1 va D2 retseptorlarining birgalikda faollashuvi, ba'zi hollarda, ularning membrana qo'zg'aluvchanligini kamaytirilishiga olib kelishi mumkinligini ko'rsatmoqda, bu ham javob sifatida ko'rinmaydi faqat agonistO'Donnell va Greys, 1996). Bundan tashqari, GABA agonistlari ichidagi NAc mikroinfusiyalarining xulq-atvor ta'sirini o'rganish uchun ko'proq ish kerak; tarixiy jihatdan bu ish benzodiazepinlarning qaysarligi bilan ajralib turadi.Griffiths va Ator, 1980) NAc dopamin funktsiyasini kamaytirish tendentsiyasiga qaramasdan,Yog'och, 1982; Finlay va boshq., 1992: Muray va boshq., 1994) Va miyani mikroekroziya protsedurasidan foydalanadigan tadqiqotchilarning nisbatan kam sonli mukofoti bilan birga. Gipotezasini sinab ko'rishning yana boshqa usullari D2 retseptorlari mavjud bo'lgan MSNlardan pastda miya joylarida manipulyatsiya ta'sirini o'rganishdir. Shunga qaramay, erta dalillar, ventral pallidumning faollashtirilishi bilan ajralib turadigan mukofotni, ya'ni bevosita yo'llarning MSNlarini inhibatsiyalashningTindell va boshq., 2006).

C. Genetik muhandislik bilan farazni sinash

Gipotezalarimizni sinab ko'rish uchun muhim vosita bo'lib, ma'lum miya joylariga moslashuvchan yoki shartli mutatsiyalar yo'nalishini ta'minlaydigan genetik muhandislik texnikasining rivojlanishi bo'ladi. GluRA'yi (GluR1 uchun muqobil nomenclature) tashkil etuvchi sichqoncha, suiiste'mol dori-darmonlarga sezgirlikda ko'pgina o'zgarishlarni ko'rsatadi (Vekovischeva va boshq., 2001; Dong va boshq., 2004; Mead va boshq., 2005, 2007), ularning ba'zilari bizning ish gipotezamizga mos keladi va ularning ba'zilari yo'q. GluR1 ning rivojlanishida erta yo'qotish ko'plab turdagi ogohlantirishlarga, jumladan, zo'ravonlik dori-darmonlariga ta'sirchan ta'sir ko'rsatishi mumkin. Bundan tashqari, ushbu GluR1 mutant sichqonlari miya bo'ylab oqsil etishmaydi, bu erda ko'rib chiqilgan tadqiqot NAc ichida paydo bo'ladigan mexanizmlarga qaratilgan. Bu fikrlar juda muhimdir, chunki boshqa miya hududlarida GluR1 yo'qolishi giyohvandlik bilan bog'liq xatti-harakatlarga dramatik va ba'zan juda boshqacha ta'sir ko'rsatadi. Faqatgina bir misol sifatida VTAdagi GluR1 funktsiyasini modulyatsiya qilish NAbc (GluR1 ning NAbc (modullash) ga nisbatan dori ta'siriga qarshi ta'sir ko'rsatadiCarlezon va boshq., 1997; Kelz va boshq., 1999). GluR1-nuqsonli sichqonchadagi topilmalar NAc va VTA ning birlashgan natijalari bilan mos kelmaydi: konstruktiv GluR1 mutant sichqonlari morfinning ogohlantiruvchi ta'siriga nisbatan ancha sezgir (NAc ning GluR1 yo'qotilishi bilan izohlanishi mumkin bo'lgan ta'sir) , ammo ular morfinga bo'lgan javobgarlikning progressiv o'sishini rivojlantirmaydilar (VTAdagi GluR1 yo'qolishi bilan tushuntirilishi mumkin bo'lgan ta'sir) tekshiruvni sezgirlashni va qo'shimcha miya hududlarini qamrab oladigan sharoitlarda sodir bo'ladi. Shunga ko'ra, konstitutiv nokaut sichqonlarining ma'lumotlariga mekansal va vaqtinchalik talqinlarni berishda ehtiyot bo'lish kerak: adabiyotlar o'rganilayotgan miya joylariga qarab xatti-harakatlarga sezilarli darajada turli (va ba'zan zid) ta'sirga ega bo'lgan oqsillarni misollari bilan to'ldiradi (qarang Carlezon va boshq., 2005).

NAC MSNlarning ta'sirchanligini kamaytiruvchi CREB-manipulyatsiyasining dominant-salbiy shaklini induksion ifodalangan sichqonlardan oldingi tadqiqotlar kokainning foydali samaralariga nisbatan juda sezuvchan bo'lib, k-opioid agonistining (masalan,DiNieri va boshq., 2006). Garchi bu topilmalar ish gipotezasiga muvofiq bo'lsa-da, keyingi tadqiqotlar (masalan, elektrofizyologiya) ushbu ta'sirlarning fiziologik asosini aniqlashga yordam beradi. Nima bo'lishidan qat'iy nazar, NAc MSN-larning ekspluatatsiyasini tartibga soluvchi genlarni ifodalashni kengaytirish va vaqtinchalik nazorat qilish imkoniyati ortib boradi.

NIDA Milliy Assotsiatsiyasi tomonidan moliyalashtiriladigan DA012736 (WAC) va DA019666 (MJT) va McKnight-Land Grantlar professori (MJT) uchun grant ajratiladi. MJ Kaufman, B. deB ga minnatdormiz. Fredrick va SS Negus maymunlarda miya ko'rish ishlaridan nashr qilinmagan ma'lumotlarni keltirib chiqarish uchun ruxsat olish uchun.