Yangiliklar va fikrlar
19 dekabr 2018
Majburiy giyohvandlikning miya aylanishi aniqlandi
Sichqonlarga oid tadqiqotlar giyohvandlik bilan bog'liq kompulsiv xatti-harakatga asoslangan va ba'zi giyohvand moddalarni iste'molchilar nima uchun majburiy bo'lsa, boshqalari boshqacha aytmasligini tushuntiradigan miya adaptatsiyasini belgilaydi.
Noqonuniy giyohvand moddalarni iste'mol qilish murakkab farmakologik ta'sirga ega bo'lib, miya funktsiyasidagi ko'plab o'zgarishlarni keltirib chiqaradi. Ushbu ta'sirlardan biri nörotransmitterning dopaminini chiqaradigan neyronlarning bevosita yoki bilvosita faollashuvi barcha giyohvandlik moddalari uchun keng tarqalgan bo'lib, odatda giyohvandlik rivojiga o'z hissasini qo'shadi. Yozish tabiat, Paskali va boshq.1 dopamin neyronlarining takror faollashuvidan kelib chiqadigan neyrobiologik mexanizmlar haqida hisobot berish. Nega ba'zi giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchilar salbiy oqibatlarga qaramasdan mukofot olishlari mumkinligini tushuntirishi mumkin - bu odamning o'ziga xos xususiyatining o'ziga xos xususiyati bo'lgan majburiy xulq2.
Mualliflar miya dopamin tizimlarining zo'ravonlik bilan dori vositalari bilan taqsimlanishini taqqoslash uchun optogenetik yondashuvni qo'lladilar: genetik usulda ishlab chiqilgan sichqonlarning miyasining ventral tegmental hududida (VTA) dopamin neyronlarini faollashtirish uchun optik tolali orqali lazer nurini ishlatishdi. Sichqoncha bir naychani bosib, bu neyronlarni to'g'ridan-to'g'ri stimulyatsiyalashi mumkin edi va 40 xaftada bir kunda 2 daqiqadan iborat sinov davri mobaynida bu ishni behuda o'tkazdi.
Keyingi kunlarda sichqonchani bosma holatlarning uchdan bir qismida tasodifiy ravishda oyoqlariga qisqa elektr toki urildi. Bu holatda ularning xatti-harakati qiziqarli o'zgaruvchanlikni ko'rsatdi: Sichqonlarning 40% (nomini o'zgartiruvchi shaxslar) oyoq zarbalari berilganda qo'l siqishni tezligini sezilarli darajada qisqartirdi (1a shaklida), qolgan 60% (perseverers) og'riqli ularning dopamin neyronlarini o'z-o'zini rag'batlantirish uchun jazolash (1b-rasm). Ushbu mualliflarning ba'zilari ilgari ko'rsatganidek3, sabr-toqatli sichqonlar, salbiy oqibatlarga qaramasdan, doimiy ravishda giyohvand moddalar iste'mol qilish uchun namuna beradi va giyohvand moddalarni iste'mol qilishni majburlaydigan giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchilarning pastki qismiga parallel kiradi.
Shakl 1 | Miyada dopamin neyronlarining majburiy faollashuvi. Paskoli tomonidan olib borilgan tadqiqotda va boshq.1, sichqon optik tolali laser chiroqni etkazib berish orqali dopaminning chiqaradigan neyronlarini faollashtirish uchun qo'lni bosdi. Ventral tegmental hududidan (VTA) miyadagi ventral striatuma prozeksiyalangan ushbu neyronlar mukofot bilan bog'liq. a, Ba'zi sichqonchalar, ta'qib qiluvchilar deb atalmish, oyoqlariga og'riqli elektr tokining zarbasi bilan bog'liq bo'lganida, qo'lni bosib ketish holatini kamaytirishdi. Orbitofrontal korteksning (OFK) neyronlari orasidagi dorsal striatumga ulanishning mustahkamligi bu sichqonlarda past edi. b, Sichqoncha, sabr-toqatli deb atalgan, jazoga qaramasdan qo'lni bosishga davom etdi - majburiy xulq-atvori. OFC va dorsal striatum orasidagi neylon aloqalar bu sichqonlarda rad qilinganlarga qaraganda kuchliroq edi. Yozuvchilar, bu ulanishlarni sabr-toqat bilan zayıflattığında, hayvonlarning majburiy harakati kamaydi (gösterilmemiştir).
Keyin mualliflar sabr-bardoshli va imtiyozli miyalar o'rtasida qanday farq borligini aniqlashga urindi. Sichqoncha qo'lni bosganda, qaysi tarmoqlar faolligini aniqlash uchun turli miya maydonlarini real vaqtda bog'laydigan neyronlarning faoliyatini o'lchagan. Dopamin o'z-o'zidan ogohlantirish bilan birgalikda shok olishni xohlagan sichqonchani bosishdan oldin ko'ngilli harakat bilan shug'ullanadigan orbitofrontal korteks (OFK), qaror qabul qilish bilan shug'ullanadigan soha va dorsal striatum o'rtasidagi muloqot kuchaygan. Ushbu neyral yo'lning optogenetik inhibatsiyasi sichqonchani sichqonlardan voz kechishga majbur qildi. Ushbu topilma dopamin neyronlarning kompulsiv faollashuvi uchun ushbu formasdan dorsal striatumga chiqadigan neyronlarning faolligini oshirish kerakligini ko'rsatdi.
Biroq, bu xatti-almashinuv faqat vaqtinchalik edi: optogenetik inhibisyon yopiq bo'lsa, sabr-toqatli sarkardalar kompulsif xatti-qayta davom etdi. Yozuvchilar sinoplarda uzoq vaqt davom etadigan o'zgarishlar - neyronlar orasidagi ulanishlar - OFC va dorsal striatum neyronlari bilan bog'langan dopamin neyronlarning o'z-o'zini stimulyatsiya qilishning ko'plab kunlari natijasida paydo bo'lishi mumkinligini asoslagan. Agar bu o'zgarishlar faqat sabr-toqatli sichqonlarda yuzaga kelsa, bu ularning doimiy kompulsiv xatti-harakatlarini tushuntiradi.
Agar bu faraz haqiqat bo'lsa, OFC va dorsal striatum neyronlari orasidagi sinaptik ulanishlar kuchayib ketganlarga nisbatan ko'proq bo'lishi kerak, bu esa OFC neyronlarning dorsal striatum neyronlarini yaxshiroq faollashishiga imkon beradi. Darhaqiqat, Paskali va boshq. OFC neyronlari va dorsal striatum neyronlari orasidagi sinapslarning kuchini sabr-toqatli sichqonlarda kuchayganligini namoyish qilishda davom etdi (rasm 1). Ishdan bo'shatilgan sichqonchalar bilan birgalikda hech qachon tajriba to'siqlari va sichqonlar shoklarga uchragan, lekin qo'lni ishlatish uchun ruxsat berilmagan sichqonchalar bilan birga, OFC va dorsal striatum neyronlari o'rtasida past sinaptik kuch borligini ko'rsatdi.
Shunisi e'tiborga loyiqki, mualliflar kompulsiv xatti-harakatni bartaraf etish yoki ushbu neyron aloqaning kuchini kamaytirish yoki kuchaytirishi mumkinligini aniqladi. Sichqon siqib chiqishda OFC va dorsal striatum orasidagi sinaptik ulanishlarning zaiflashishi mumkin bo'lgan oyoq zarbasi oldida o'zlarini ogohlantirishga tayyorligini kamaytirdi. Buning aksi bo'lib, sinaptik aloqalarning kuchini oshirib, ta'qib qiluvchilarni chinakamiga aylantirishi mumkin edi. Dorsal striatumga proportsional bo'lgan OFK neyronlarning optogenetik inhibisyonundan keyin kuzatilgan vaqtinchalik tiklanishdan farqli o'laroq, sinaptik kuchdagi bu o'zgarishlar olti kun davom etgan yurish-turish kalitini keltirib chiqardi.
Pascoli va boshq. sichqonlarga o'zlarining dopamin neyronlarini faollashtiradigan og'riqli ogohlantirgichni bekor qilishga imkon beruvchi neyroyaptaptikani topdilar. Odamlarda suiiste'mol qilishning surunkali iste'moli xuddi shu dopaminni mustahkamlash devorining takrorlanishiga olib keladi, shuning uchun ham shunga o'xshash neyroxodizatsiya salbiy oqibatlarga qaramasdan dori-darmonlarni davom ettirishi mumkin. Ushbu taklifni sinash uchun OFC va dorsal striatum neyronlari o'rtasidagi aloqalarning kuchayishi mumkin bo'lgan oyoq zarbasi oldida kokain, amfetamin yoki opiyoidlarni olish uchun qo'lni bosib sichqonlarda majburiy harakatlarga vositachilik qiladimi yoki yo'qligini aniqlash kerak.
Dopamin neuronlarining optogenetik stimulyatsiyasi dopamin neyronlarning aktivizatsiya qilish bilan taqqoslanganligini taqqoslaydimi? Optogenetik stimulyatsiya va sekinroq boshlash va dori ta'sirining davomiyligi davomida lazerni yoqish va o'chirib qo'yish o'rtasida aniq farqlar mavjud. Shunga qaramay, mualliflar ilgari ko'rsatgan4 giyohvand moddalarni iste'mol qilish va optogenetik faollashuvlar dopamin neyronlarida deyarli bir xil adaptatsiyalarni va ularning quyi oqimlari maqsadlarini keltirib chiqaradi, bu ishda qo'llanilgan eksperimental yondoshuv uchun kuchli asos bo'lib xizmat qiladi.
Nima uchun dopamin neyronlarning o'z-o'zini stimullashi faqat shaxsiy guruhlardagi majburiy xulq-atvorga olib keladi? Sichqonlardan soqqani to'xtatish va undan voz kechish taxminan bir vaqtning o'zida va aynan shunga o'xshash voqealar bilan boshlangan edi, ammo ikkala guruhning miyalari ham bir-biridan farq qiladigan ko'rinadi. Sichqoncha tomonidan stimulyatsiya qilingan VTA dopamin neyronlari bevosita OFC yoki dorsal striatoma bilan bog'lanmaydi, shuning uchun bu hududlar orasidagi aloqa bir nechta sinaptik aloqani o'z ichiga olishi kerak. VTA dopamin neyronlarining faollashuvi orqali dorsal striatumdagi o'zgarishga olib kelishi mumkin bo'lgan multisynaptik yo'nalish ilgari ta'riflangan5, kompulsivdan majburiy dori-darmonlarga o'tishni asoslash taklif etildi6,7. Ushbu multisynaptik davrda mavjud bo'lgan farqlar kompulsiv xatti-harakatlarning sabablari va sinaptik birikmalardagi o'zgarishlarning faqat ayrim sichqonlarda sodir bo'lishini tushuntirishi mumkin.
Sinaptik o'zgarishlar kunlar, yillar yoki umr bo'yi davom etishi mumkin. Pascoli tomonidan topilgan o'zgarishlar va boshq. giyohvandlikning o'ziga xos xususiyati bo'lgan barqaror yurish-turish o'zgarishining asosini tashkil etadimi? Ushbu savolni hal qilish uchun OFC va dorsal striatum o'rtasidagi aloqalarni mustahkamlash orqali salbiy oqibatlarga olib keladigan dorilarning o'z-o'zini boshqarishi va bu haqiqatan ham dopamin tizimlarini faollashtiradigan eksperimental dalillar talab qilinadi. kompulsiv dori-darmonlarni qabul qilishda.
tabiat 564, 349-350 (2018)
doi: 10.1038 / d41586-018-07716-z
;