Spirtli ichimliklarga qaram shaxslar ichidagi istaklarga monoamin stabilizatorining (-) - OSU6162ning ta'siri: Inson laboratoriyasi tekshiruvi (2015)

Khemiri, Lotfi va boshq. Evropa neyropopsikofarmakologiyasi

Lotfi Xemiri, Pia Steensland, Joar Guterstam, Olof Bek, Arvid Carlsson, J.ohan Franck, Nitya Jayaram-Lindström

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2015.09.018

Maqola sarlavhalari

  1. 1. kirish
  2. 2. Eksperimental protsedura
    1. 2.1. Ishtirokchilar
    2. 2.2. Ishlarni loyihalash
    3. 2.3. Spirtli ichimliklar sinovlari mashqlari
    4. 2.4. Klinik tadbirlar
    5. 2.5. Dürtüselliğin o'zini tutish vazifasi
    6. 2.6. Statistik tahlil
  3. 3. Natijalar
  4. 3.1. Ishtirokchilar
  5. 3.2. OSU6162 ilovaga xos istaklarni sub'ektiv baholashni susaytirmadi
  6. 3.3. OSU6162 assimilyatsiyaga asoslangan indekslarning subduktsiyalarini kamaytirdi
  7. 3.4. OSU6162ning alkogol iste'molini kamaytirish qobiliyati yuqori tayanch dürtüselliği bo'lgan shaxslar tomonidan boshqarildi
  8. 3.5. OSU6162 davolanish jarayonida ichish, ehtiros va kayfiyatga sezilarli ta'sir ko'rsatmadi
  9. 3.6. Yon effektlar
  10. 4. Munozara
  11. Moliyalashtirish va oshkor qilish
  12. Yozuvchilar
  13. Moliyalashtirish manbasi
  14. Qo'shimcha A Qo'shimcha material
  15. Manbalar

mavhum

Spirtli ichimliklar, giyohvandlik, dopaminli dopamin tizimini tartibga soluvchi, nafosat va idrok bilan bog'liq. Monoamin stabilizatori (-) - OSU6162 (OSU6162) gipertoniya va gipo-dopaminerjik holatlarga qarshi turishi mumkin va biz yaqinda uzoq muddatli spirtli ichimliklardagi spirtli ichimliklardagi xatti-harakatlarni kuchaytirganini namoyish qildik. Mavjud Faza II laboratoriya laboratoriyasida o'tkazilgan tadqiqotlar bizning bilimimizga dastlabki vaqtda OSU6162ning spirtli ichimliklardagi odamlarga ta'sir qilish va astarlantiruvchi istaklarga ta'sirini o'rganib chiqdi.

Ellik oltmishga yaqin spirtli ichimliklarni bemorga randomizatsiya qilish uchun 14-kunlik operatsiyani OSU6162 yoki platsebo, ularning asosiy dazmollash darajalari Stop signalining vazifasi yordamida aniqlanganidan keyin aniqlandi. 15 kunida ishtirokchilar spirtli ichimliklarni iste'mol qilishning o'ziga xos belgilari, ii) neytral ogohlantirishlar va iii) priming - spirtli ichimliklarni iste'mol qilish (0.20 g etanol / kg vazn og'irligi) .

Spirtli ichimliklarni iste'mol qilishning sub'ektiv ko'rsatkichlari Spirtli ichimliklarni so'rovnomasi va vizual analog skalalar (VAS) uchun qisqartirilgan versiyasidan foydalanib baholandi. OSU6162 bilan davolash spirtli ichimliklarni iste'mol qilish uchun ahamiyatga ega emas edi, biroq u asta-sekinlik bilan paydo bo'lgan istakni sezilarli darajada kamaytirdi. Kashfiyotlar tahlili shuni ko'rsatdiki, bu ta'sirni yuqori darajadagi asosiy dürtüselliği bo'lgan shaxslar boshqargan. Bundan tashqari, OSU6162 iste'mol qilingan alkogolning (VAS). Bugungi 14-kunlik davolanish davrida, OSU6162ning xavfsiz va yaxshi muhosaba etilganligini ko'rsatgan bo'lsa-da, bu kashfiyotchi insoniy laboratoriya ishi spirtli ichimliklar iste'moliga ta'sir qilish uchun OSU6162 ning samaradorligini baholash uchun mo'ljallangan emas edi. Shunday qilib, OSU6162ning spirtli ichimliklar uchun yangi dori sifatida potentsialini o'rganish uchun yanada ko'proq platsebo-nazorat qilinadigan samaradorlik klinikasi talab etiladi.

Kalit so'zlar:

spirt, berilganlik, Istak, Dürtüsellik, Dopamin stabilizatori, OSU6162

1. kirish

Mezolimbik dopamin tizimi narkotik va spirtli ichimliklarga qaramlikni rivojlantirish va texnik xizmat ko'rsatishda yaxshi o'rganilgan nevrologik tizimdir. Spirtli ichimliklar, jumladan, o'ziga qaram dori-darmonlarning keskin mustahkamlovchi ta'siri, qisman yadroviy akkumbenlarda dopaminning oshishi bilanBoileau va boshq., 2003, Di Xiara va Imperato, 1988, Imperato va Di Xiara, 1986), dopamin D ni faollashtiradi2 retseptorlari (Nowak va boshq., 2000). Spirtli ichimliklarni iste'mol qiluvchilarga nisbatan pozitron emissiya tomografiyasini (PET) qo'llagan miya-tomografiya ishlari dopamin D2 retseptorlari mavjudligini kamaytirishni aniqladi, bu esa surunkali spirtli ichimliklarni iste'mol qilish natijasida kelib chiqadigan kompensatsion past regulyatsiyani aks ettirishni taklif qildi, bu esa keyinchalik qayta tiklanish xavfi bilan bog'liq (Heinz va boshq., 2009, Heinz va boshq., 2005, Volkow va boshq., 1996). Bundan tashqari, inson ishlarida kuzatilgan dopamin buzilishi spirtli ichimliklarni o'zlashtirishi zo'ravonligi va spirtli ichimliklar bilan bog'liq bo'lgan belgilarga ta'sir qolganida miya strukturali hududlarda faollashuvi bilan bog'liq bo'lib, muayyan belgilarga ehtiyotkorlik bilan yondashish va relaps (Heinz va boshq., 2004). Bundan tashqari, so'nggi paytlarda spirtli qaram kishilarning prefrontal korteksda ham dopamin darajasini pasayishiNarendran va boshq., 2014), kortikal dopamin tanqisligi spirtli qaram kishilarda ko'rilgan bilish buzilishlariga (masalan, impuls nazorati va diqqatni kamaytirish) yordam berishi mumkinligini ko'rsatib beradi (Goldstein va Volkow, 2011, Stavro va uning hamkorlari, 2012). Aslida, yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar, dopamin tizimidagi o'zgarishlar va impulsiv xatti-harakatlar bilan bog'liq neylon aloqalarning ta'siri, spirtli ichimliklardagi o'ziga xos ahamiyatini tushunish uchun tadqiq qilingan. Natijalar spirtli ichimliklarni iste'mol qilish, dürtüsellik ortishi, spirtli ichimliklarga nisbatanLeeman va boshq., 2014) va dopamin darajasini oshirdi (Boileau va boshq., 2003), dürtüsellik (Dik va boshq., 2010) va spirtli ichimliklarga nisbatan subyektiv javob (Crabbe va boshq., 2010) spirtli ichimliklarga qaramlikning xavf omillari hisoblanadi.

Dopamin tizimi avval spirtli ichimliklar uchun potentsial davolovchi maqsad sifatida baholandi, ammo an'anaviy dopamin antagonistlari va agonistlari bilan olib borilgan tadqiqotlar (Swift, 2010). Dopamin antagonistlarini (ya'ni, nöroleptikler) foydalanish, haddan tashqari dopaminerjik inhibisyona olib keladigan anhedoni va ekstrapiramidal reaktsiyalarni o'z ichiga olgan jiddiy yon ta'siri bilan cheklanadi. Shu bilan birga, yaqinda modafinil (dopamin transporter modulatori) va aripiprazol (qisman D2-agonistidan (-) - 3PPPCarlsson va Carlsson, 2006) Spirtli ichimliklarni iste'mol qilishda spirtli ichimliklarni iste'mol qilishni va ichkilikbozlikni kamaytirishga ko'rsatma berilgan (Joos va boshq., 2013, Martinotti va boshq., 2009, Martinotti va boshq., 2007, Myrick va boshq., 2010, Schmaal va boshq., 2013, Voronin va boshq., 2008). Ushbu natijalar, to'liq antagonizma yoki agonizmga ega bo'lmagan dopamin moddalarining spirtli ichimliklarga bog'liqligini samarali davolash uchun va'da qilmoqda.

Monoamin stabilizatori (-) - OSU6162 (OSU6162) (Carlsson va boshq., 2004, Sonesson va boshq., 1994), dopaminerjik ohangga qarab, dopaminning faolligini rag'batlantirish, bostirish yoki ta'sir ko'rsatish qobiliyatiga ega (-) - 3PPP dan keyingi rivojlanishdir. Bu kontseptsiya OSUSNUMX infuziyalarining yuqori boshlang'ich qadriyatlarga ega bo'lgan maymunlarda striatal L- [6162C] DOPA oqimining kamayishi bilan dopaminerjik ohangga bog'liq ta'sirni keltirib chiqaradigan rezus maymunlarda PET-tekshiruvi natijalari asosida baholandi va striatal L- [ 11C] Dastlabki qiymatlari past bo'lgan hayvonlarda DOPA oqim tezligi (Tedroff va boshq., 1998). Biroq, harakat mexanizmi to'liq tushunilmagan bo'lsa-da in vitro tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki OSU6162, aripiprazol kabi, D2-retseptorlari (qisman agonist)Qora va boshq., 2010, Seeman va Guan, 2007), xulq-atvorli tadqiqotlar tarkibiy qismning biron bir ichki faolliginiNatesan va boshq., 2006, Sonesson va boshq., 1994). Buning o'rniga, OSU6162 ning ikkala presinaptik otorizeptorlarda va postsinaptik D2 retseptorlari (Carlsson va boshq., 2004, Lahti va boshq., 2007, Rung va boshq., 2008, Sonesson va boshq., 1994OSU6162 sog'lom ixtiyoriy xizmatchilarning engil zo'ravonligining yon ta'siri bilan klinik jihatdan xavfsizdir (Rodriguez va boshq., 2004) va Huntingtons kasalligi va qon tomirlari va miya shikastlanishi (masalan,Johansson va boshq., 2012, Kloberg va boshq., 2014, Tedroff va boshq., 1999). Shunday qilib OSU6162ning an'anaviy D2 antagonistlariga nisbatan afzalligi ekstrapiramidal reaktsiyalarning etishmasligi (Carlsson va Carlsson, 2006).

Yaqinda OSU612ni uzoq muddatli spirtli ichimliklarni iste'mol qilishda alkogol ichimlik iste'molini, spirtli ichimliklarni qidirishni, olib tashlashni va spirtli ichimliklarni iste'mol qilishni keltirib chiqaradigan spirtli ichimliklarni iste'mol qilishni kamaytirishi mumkinligini ko'rsatib, potensial yangi dori sifatida aniqladik (Steensland va boshq., 2012). Bundan tashqari, OSU6162 ning spirtli ichimliklarga bog'liq bo'lgan miya mintaqalarida dopamin tizimini potentsiali yaqinda amalga oshirilgan insoniy PET ishi bilan qo'llab-quvvatlanadi. OSU6162 imtiyozli ravishda striatumdagi D2 / D3-retseptorlari bilan bog'lanadiTolboom va boshq., 2014) va Bizning mikrodializimizdagi so'nggi tadqiqotlarimiz shuni ko'rsatdiki, bu aralash uzoq muddatli ichakdagi kalamushlarda (Feltmann va boshqalar, Addiction Biology, 2015) hipodopaminerjik holatga qarshi turishi mumkin.. Ushbu natijalarga asoslanib, ushbu tadqiqot OSU6162 ning alkogolga chalingan shaxslar tomonidan spirtli ichimliklarni iste'mol qilishiga bog'liq bo'lgan ta'sirini baholashda II faza platsebo nazorat ostida bo'lgan inson laboratoriyasida o'rganildi. Dürtüsellik va spirtli ichimliklarga bog'liqlik orasida muhim nörobiyolojik örtüşmeyi ko'rsatadigan o'sib borayotgan tadqiqotlar tashkiloti (Dik va boshq., 2010, Lejuez va boshq., 2010) va dürtüselliğin davolanish natijasining muhim öngörüsü bo'lganJoos va boshq., 2013, Schmaal va boshq., 2013, Voronin va boshq., 2008), shuningdek, biz boshlang'ich impulsivlikning OSU6162ga nisbatan retseptivlik va davolash javobini tekshirishni o'rgandik.

2. Eksperimental protsedura

2.1. Ishtirokchilar

Oltmish oltmishdan ortiq spirtli ichimliklar iste'mol qiluvchilar ommaviy reklama orqali ishga qabul qilindi. Tadqiqotchi shifokor ishtirokchilarning yozma ravishda roziligini olishdan oldin, protseduralar to'g'risida og'zaki va yozma ma'lumot taqdim etdi. Tadqiqotni yakunlagan va ta'qib qilayotgan tashrifni amalga oshirgan shaxslar 1500 Shvetsiya Kronu bilan qoplangan (taxminan 180 AQSh dollari). Tadqiqot Stokgolmdagi mintaqaviy axloqiy ekspertiza kengashi va Shvetsiya Tibbiyot mahsulotlari agentligi tomonidan tasdiqlangan bo'lib, Evropa Klinik tadqiqotlar bazasida (EudraCT, 2011-003133-34) ro'yxatga olingan bo'lib, Karolinska Trial Alliance tomonidan nazorat qilinadi va yaxshi Klinik Tizimga muvofiq va Xelsinki deklaratsiyasi.

Qisqa telefon suhbatidan so'ng, potentsial ishtirokchilar Stokgolmga qaramlik buzilishi bo'yicha ambulatoriya poliklinikasi, Karolinska Universitet kasalxonasi (KUH) ga fizikaviy tekshiruv, psixiatrik baholash, qon namunalari, spirtli ichimlik suvi, siydik mesh va elektrokardiogramma (EKG , Mortara Instrument ELI150c). Qisqasi, 20 va 55 yillar oralig'ida bo'lgan shaxslar DSM-IV spirtli ichimliklarga bog'liqlik mezonlarini bajarib, kamida 45 og'ir ichimlik kuniga ega bo'lganlar (HDD, kamida 5 yoki 4 standart ichimliklar iste'mol qilingan kun deb belgilangan). 12 g spirtli ichimliklar uchun erkaklarga va ayollarga), oxirgi 16 kun ichida 90 kalendar kuni ichida va kamida to'rt marta spirtli ichimliklar iste'mol qilmaganligi va vaqtni davom ettirish (TLFB) intervyu ((Sobell va Sobell, 1992) va spirtli ichimliklar ishlab chiqaruvchisi. Qisqacha aytganda, DSM-IV me'yorlari DSM-IV mezonlarini (nikotinlardan tashqari), DSM-IV shizofreniya, bipolyar buzuqlik, asosiy depressiya yoki klinik jihatdan ahamiyatli EKG anormalliklarining oldingi yurak kasalligining mavjudligi belgilarini bajarish edi. To'liq qo'shish va chiqarib tashlash mezonlari qo'shimcha ma'lumot (SI)).

2.2. Ishlarni loyihalash

Ushbu juft ko'r, platsebo tekshiruvida ishtirokchilar 6162-kunlik davolanish davrida OSU14 yoki platsebo planshetlarini (Galenica AB, Malmö, Shvetsiya) olish uchun randomizatsiyalangan va quyidagi jadvalga muvofiq dori-darmonlarni qabul qilishni buyurdilar: 1-5: 10 mg × 2; Kun 6-10: 15 mg × 2; Kun 11-14: 30 mg × 2. Davolashning davomiyligi Shvetsiya Tibbiyot mahsulotlari agentligining tavsiyasiga asoslangan bo'lib, ushbu tadqiqot spirtli ichimliklarni iste'mol qiladigan populyatsiyada OSU6162ni baholash uchun birinchi bo'lib ishlangan. Randomizatsiya jarayoni (qarang SI Tadqiqot xodimlari ishtirokisiz Karolinska Tadqiqot Ittifoqi tomonidan olib borilgan va dori KUH dorixona klinikasi tomonidan tarqatilgan. Tadqiqot 14 kunlik davolanish davrida va 15 (Test kuni) kuni laboratoriya asosidagi spirtli ichimliklarni o'zlashtiradigan test sinovida uchta kuzatuv tashrifidan iborat edi. Kuzatuv tashriflari orasida EKG, qon va siydik namunalarini to'plash, dori-darmonlarni tarqatish, spirtli ichimlik suvi tekshiruvi va ichish, kayfiyat va salbiy voqealar haqida xabarlar keltirilgan. Qatnashuvchilarga davolanish davrida ichishdan saqlanish talab qilindi, garchi ichish istisno qilish uchun asos bo'lmasa-da. Shu bilan birga, bir kun oldin va test kuni (TLFB va spirtli ichimliklar vositasi orqali tasdiqlangan) spirtli ichimliklarni iste'mol qilish sub'ektiv tortishish tajribasidagi noto'g'ri harakatlarni oldini olish uchun sinab ko'rish mashqlaridan chetga chiqishga sabab bo'ldi.

Test kuni ishtirokchilari ertalab tadqiqot klinikasiga kelib, ilmiy xodimlarning ishtirokida preparatning so'nggi dozasini qabul qilishdi. Nikotin va kofein vizaga kelishdan oldin ruxsat berildi, ammo sinov kuni davomida emas edi. Tajriba mashg'ulotlari nihoyasiga etgach, ishtirokchilar tushlik va bemorlarni qabul qilishdi va tadqiqot klinikasida ular sog'lom bo'lmaguncha turdilar. Stokgolmdagi Depozit Bozuklari Markazida davolanish uchun barcha ishtirokchilarni tavsiya etishdi.

2.3. Spirtli ichimliklar sinovlari mashqlari

Inson laboratoriya test sessiyalari (Hammarberg va boshq., 2009) va tartib-qoidalar batafsil yoritilgan SI. Qisqacha qilib aytganda, test quyidagi uchta mashqlarni o'z ichiga oladi: i) faol spirtli spesifik izlar, ii) neytral stimulyatsiyalar va iii) priming - spirtli ichimliklarni iste'mol qilish (0.20 g etanol / kg vazn og'irligi).

Uchrashuvlar tartibi (faol nuktalar va neytral stimullar) har bir davolanish guruhi doirasida ishtirokchilar o'rtasida tasodifiy va o'zaro muvozanatlashgan edi. Har bir sessiya davomida spirtli ichimliklarni o'zboshimchalik bilan baholab, keyinchalik 5 va 10-daqiqada ko'rsatgichlardan so'ng to'plandi (bu ikki vaqtning oxirgi nuqtalarining o'rtacha qiymati "post-replikatsiya" o'lchovlari deb aniqlandi). Ichimlikka oid so'rovnomaning qisqartirilgan shved versiyasi (Short-DAQ) yordamidaLove va boshqalar, 1998), sakkizta elementdan iborat (Jadval S1) "1" va "7" ning "Hammaning roziligini olmang" va "To'liq rozilik" deb nomlangan 7 sonli Likert musobaqasida, shuningdek, "0" dan "100" gacha bo'lgan yagona elementli Visual Analog o'lchovi (VAS) Siz spirtli ichimliklar uchun qanaqa xohishdamiz? ".

Isteka seanslarini nashr eting, dastlabki sessiya o'tkazildi, unda har bir ishtirokchi ichimlikni tugatmasidan avval, o'zlariga yoqqan spirtli ichimliklarni bir marta yutib oldi. Subjektif chuqurlik reytinglari: alkogolli ichimlikni tugatgandan so'ng, darhol oldin, shuningdek, 5, 10, 25 va 40 daqiqalarda to'plangan (to'rtta oxirgi vaqtning o'rtacha qiymati "postidan ichish" o'lchovlari deb belgilangan) va qisqa -DQQ va VAS yuqorida ko'rsatilganidek. Spirtli ichimliklar dastlabki zarbidan keyin subyektiv ta'sirlarni olish uchun VAS «intizorlik», «tashvish» va «xushchaqchaq» moddalari to'plangan. Bundan tashqari, birinchi marta 15 ishtirokchilaridan keyin protokolga o'zgartirish kiritilishi bilan "likning" VAS elementi kiritildi.

2.4. Klinik tadbirlar

Psixiatrik baholash DSM-IV uchun tuzilgan klinik intervyu yordamida tekshiruvdan o'tkazildi (Amerika Psixiatriya Assotsiatsiyasi, 2000). Davolash davrida mood va istaklar Montgomery-Åsberg Depression Self Rating Scale (MADRS-S) yordamida baholandi (Svanborg va Asberg, 2001) va Penn Spirtli ichimliklar iste'mol qilish o'lchovi (PACS) (Flannery va boshq., 1999). Spirtli ichimliklarni iste'mol qilish miqdori inklyuziv tekshiruv kuni bilan HDD (TLFB o'z hisoboti) va fosfatidiletanol (S-PETH) sarum darajalari (klinik kimyo laboratoriyasi KUH tomonidan tahlil qilingan) o'rtasida o'zgarish sifatida aniqlandi. Amfetamin, kokain, kenevir (THC) yoki opiyatlar kabi noqonuniy dori-darmonlarning mavjudligi siydik dipsticksidan foydalanib, har hafta kuzatuv tashriflarida baholandi. Ijobiy namunalarni tekshirish yuqorida qayd etilgan laboratoriyada o'tkazildi. OSU6162 muvofiqligi plazma kontsentratsiyasi (o'lchash metodologiyasi) bilan o'lchanadi SI), ikkinchi tashrif va Test kunida, va har safar tashrif buyuradiganlarning soni. EKG ikkinchi kuzatish tashrifi va Test kunida xavfsizlik choralari sifatida kardiolog tomonidan qayd etilgan va baholangan.

2.5. Dürtüselliğin o'zini tutish vazifasi

Qatnashish tashrifi davomida (o'rganilayotgan dorilarni qabul qilishdan oldin), ishtirokchilar Stop signalizatsiyasi vazifasini (SST, qarang SI metodik tafsilotlar uchun), impulsivlik o'lchovi sifatida keng qo'llaniladigan kompyuterlashtirilgan neyropsikologik test (Aron va boshq., 2003, DeVito va boshq., 2009). Qiziqish oqibatida to'xtash signalining reaktsiyasi vaqti (SSRT) - qatnashchilarning oldindan javob choralarini oldini olish qobiliyati. Har bir ishtirokchining oldingi spirtli ichimliklar bilan bog'liq bo'lgan shaxslarga nisbatan SSRT skorlarining medial taqsimotiga asoslangan holda yuqori yoki past dürtüsel sifatida belgilangan (Joos va boshq., 2013, Schmaal va boshq., 2013).

2.6. Statistik tahlil

Dastlabki natijalar (i) laboratoriya mashg'ulotlari davomida sinchkovlik bilan so'ralganda, qisqa muddatli DAQ va (ii) VAS ballaridir. Ma'lumotlar aralash faktiv faktorlar orasidagi munosabat bilan aralashgan ANOVA yordamida (OSU6162 yoki platsebo) tahlil qilindi. Ishtirok etuvchi omillar quyidagilar: shart (faol, neytral) va vaqt (oldin, keyin darhol va keyin replikatsiya) uchun indeks bilan bog'liq sessiya va vaqt (oldin, keyin darhol va keyin ichimlik) uchun priming tomonidan uyushtirilgan sessiya. Davolash yoki vaziyat va o'zaro ta'sirlarning asosiy asosiy ta'siri, agar kerak bo'lsa, talabalar tomonidan to'lanmagan yoki juftlashgan t-testlari yordamida tahlil qilindi. Birinchi spirtli ichimliklarni yutishdan keyin VAS moddalari ma'lumotlari (alohida-sessiya) alohida talabalarning t-testlari bilan tahlil qilindi va davolash guruhlari o'rtasida taqqoslash qilindi.

Aniq aniqlangan kashfiyotlar bo'yicha bazal dürtüselliğin mumkin bo'lgan ta'sirini baholash uchun alohida ANOVA'lar qilingan (ya'ni, SSRT'nin o'rta bölünmesiyle yuqori yoki past impulsifJoos va boshq., 2013; Schmaal va boshq., 2013)), navbati bilan sinxronlash va astarlantiruvchi in'ektsion sinovlar seanslari natijalari bo'yicha. Talabalarning noto'g'ri t-testlarini qo'llash orqali spirtli ichimlik iste'moli (HDD va pet), istak (PACS) va ruhiy tushkunlik (MADRS-S) qo'shilganlik va test kuni o'rtasidagi farqlar davolash guruhlari o'rtasida taqqoslandi.

Ushbu insoniy laboratoriya ishi bizning bilishimizdir. Bizning dastlabki tadqiqotlarimiz OSU6162ning alkogolga chalingan bemorlarga ta'sirini baholaydi. Bu ikkita, ammo juda qaram bo'lgan sub'ektiv intizorlik o'lchovlarini qo'llaydi. Shunday qilib, 1 tipidagi xatolik 2 tipidagi xatoliklarga qaraganda kamroq muammo deb hisoblandi va alfa-darajasi 0.05, ikkita quyruqli, tuzatilmadi. Ma'lumotlarni Shapiro Wilks normalligi testi bilan birgalikda okulyar tekshirish usuli bilan baholandi va IBM SPSS statistikasi (21.0 versiyasi, SPSS inc., Chikago, illinoys) yordamida tahlil qilindi. Agar farqlar tengligi buzilgan bo'lsa (Levenes testi bilan baholangan), Welch t-testining natijalari xabar qilingan. Sphericity taxminlari buzilgan bo'lsa, Greenhouse-Geisser tuzatishlari qo'llanildi (Mauchlys testi yordamida baholandi). Yo'qolgan qiymatlar o'zgartirilmagan. Aks belgilanmagan bo'lsa, o'rtacha qiymatlar ± standart og'ish hisobot qilinadi.

3. Natijalar

3.1. Ishtirokchilar

Tadqiqotlarni yig'ish sentyabr oyida boshlangan 2012 va oxirgi ishtirokchi tashrif 2013-da bo'lib o'tdi. Sosyodemografik, spirtli ichimliklarni iste'mol qilish naqshlari, ehtiros va kayfiyat (jumladan,1 stol). 56 randomizatsiyasida, platsebo guruhidagi bir ishtirokchi kun 1 kuni qattiq relapsdan so'ng tashlandi. Shunday qilib, 55 ishtirokchilari 14day-davolanish davrini yakunladilar va spirtli ichimliklarni iste'mol qilish, ehtiroslar, kayfiyat va yon ta'sirga oid ma'lumotlarni taqdim etdilar. Spirtli ichimliklar test sinovlaridan etti nafar qatnashchining tashabbuskorligi tufayli spirtli ichimliklar iste'mol qilingan kundann= 3), Test kuni davomida o'qish tartib-qoidalariga rioya qilmaslik (n= 1) yoki opiyatlar uchun siydik misoli ijobiyn= 2) yoki THC (n= 1). Dastlabki mashg'ulotda uchta ishtirokchi spirtli ichimliklarni birinchi marta yutib chiqqandan so'ng o'rganish tartib-qoidalariga rioya qilmadi va shuning uchun faqat dastlabki va birinchi yupqa vaqt oralig'i uchun ma'lumot taqdim etdi. OSU6162 guruhida tahlil qilingan qon namunalari kun 6162 (7 ± 38.9 ng / ml) va Test kuni (24.7 ± 105.0 ng / ml) bo'yicha aniqlangan OSU73.8 plazma darajalariga ega edi. Platsebo guruhidagi har qanday qon misolida hech qanday OSU6162 aniqlanmadi.

Jadval 1Tashkilotda qatnashuvchi xususiyatlar. OSU6162 yoki platsebo bilan davolash qilingan guruhlar o'rtasida hech qanday farq yo'qligi aniqlandi. Doimiy o'zgaruvchilar o'rtacha (standart og'ish) sifatida taqdim etiladi. Qisqartmalar: MADRS-S-Montgomery-Åsberg Depression Self Rating Scale; PACS-Penn Spirtli ichimliklar iste'moli o'lchovi.

 

OSU6162 (n = 28)

PLACEBO (n = 28)

Ahamiyati

Erkaklar / ayollar

14 / 1416/12p = 0.60

yosh

47.3 (6.5)45.3 (7.7)p = 0.30

Ta'lim yillari

13.3 (2.5)14.1 (2.8)p = 0.26

Turmushga chiqqan / hamkor

54%54%P = 1.0

To'liq ishga joylashish

78.6%71.4%P = 0.54

Yarim ish joyi

7.1%17.9%P = 0.23

Ishsizlar

14.3%7.1%P = 0.39

Kasallik / nafaqaga chiqish

0%3.6%P = 0.31

Kundalik nikotin foydalanish (%)

68%64%P = 1.0

Spirtli ichimliklarga qaramlikning DSM-IV mezonlari

5.2 (1.1)5.1 (1.4)P = 0.62

O'tgan 90 kun ichida og'ir ichimlik (%)

73%68%P = 0.29

Bir kunda kuniga 90 kunlik ichimliklar

5.8 (2.2)5.7 (2.4)P = 0.88

MADRS-S balli

9.2 (6.8)7.9 (6.7)P = 0.46

PACSning orzusi skori

11.1 (6.5)10.4 (6.0)P = 0.70

3.2. OSU6162 ilovaga xos istaklarni sub'ektiv baholashni susaytirmadi

Nishonning o'ziga xos mashq sessiyalarida (Short-DAQ; Anjir. 1), Shartnomaning asosiy ta'siri (F (1,45) = 76.5;p<0.001) va vaqt (F (2,90) = 21.1;p<0.001), ammo davolashning muhim asosiy ta'siri yo'q (F (1,45) = 2.1;p= 0.154). Bundan tashqari, muhim vaqt bor edipast yulduz belgisiVaziyat shovqinlari (F (1.7,76.2) = 22.5;p<0.001), ammo sezilarli davolanish yo'qpast yulduz belgisiVaziyat (F (1,45) = 1.3;p= 0.262) yoki Vaqtpast yulduz belgisiAhvolipast yulduz belgisiDavolash shovqinlari (F (2,90) = 1.1;p= 0.320). Shunday qilib, davolanishning muhim ta'siri yo'qligi sababli, davolashdan qat'iy nazar, faol va neytral seanslar o'rtasidagi farqlarni baholash uchun xok tahlillar o'tkazildi. (24.0 ± 8.6; t (17.3) = - 8.9;) xujayralar bilan taqqoslaganda (46 ± 8.0) faol nishonni taqdim etgandan so'ng darhol sezilarli darajadagi sub'ektiv ehtiros darajasiga erishildi;p<0.001), shuningdek oldingisiga nisbatan (18.9 ± 9.2; t (46) = - 6.0;p<0.001) va faol signalning taqdimotidan keyin (19.8 ± 9.3; t (46) = 5.7;p<0.001). Neytral sharoitda, har qanday o'lchangan vaqt nuqtalari o'rtasida sub'ektiv intilish darajasida sezilarli farq yo'q edi (Oldin: 17.8 ± 8.8; Darhol keyin: 17.3 ± 8.9 va Post: 17.1 ± 8.8). VASni istash ma'lumotlari ishtiyoqni istashga sezilarli ta'sir ko'rsatdi (Shakl S1) Qisqa DAQ natijalariga o'xshash (qarang SI to'liq tahlil qilish uchun).

Shakl 1 Katta rasmni ochadi

Anjir. 1

Monoamin stabilizatori OSU6162 alkogolga chalingan bemorlarda replikatsiya sababli o'zboshimchalik darajasining sub'ektiv ko'rsatkichlarini pasaytirmadi. (A) neytral va (B) faol moddalar bilan ishlaydigan istaklarni aniqlash mashqlari davomida spirtli ichimliklarni so'rovnomasi (Qisqa DAQ) qisqartirilgan versiyasida umumiy natija. OSU6162 va platsebo bilan davolash qilingan guruhlar o'rtasida neytral yoki faol replikatsiya seanslari vaqtida navbati bilan statistik jihatdan mazmunli farq yo'q edi. Ma'lumotlar quyidagi vaqt nuqtalarida to'plandi: oldindan, so'ngra 5 va 10 daqiqada ko'rsatgichlardan so'ng (ikkita oxirgi vaqtning o'rtacha qiymati "post-nishonchalar" o'lchovlari deb belgilandi). Qadriyatlar o'rtacha ± sem deb nomlanadi

Katta tasvirni ko'rsating | Hi-Res tasvirini ko'rish | PowerPoint slaydini yuklab oling

3.3. OSU6162 assimilyatsiyaga asoslangan indekslarning subduktsiyalarini kamaytirdi

Asta-kontsentratsion mashq qilish paytida spirtli ichimliklarni tugatishning o'rtacha vaqti 8.6 daqiqani tashkil etdi (davolanadiganlar o'rtasida uchdan 18 minutgacha) va davolovchi guruhlar o'rtasida mazmunli farq yo'q (T (42) = - 0.09;p= 0.927). Qisqa DAQ ma'lumotlarini tahlil qilganda vaqt (F (1.5,63.6) = 13.7;p<0.001) va davolash (F (1,43) = 4.1;p= 0.050), lekin muhim vaqt emaspast yulduz belgisiDavolash shovqinlari (F (1.5,63.6) = 1.4;p= 0.255). Post hoc tahlillari shuni ko'rsatdiki, OSU6162 bilan davolangan shaxslar spirtli ichimliklarni iste'mol qilishdan so'ng platsebo bilan solishtirganda ancha past darajadagi sub'ektiv ehtiroslarga ega bo'lishdi (o'rtacha ichish 9 daqiqani ichish uchun o'tdi). Shu bilan birga, ichkilikni tugatishdan oldin yoki keyinchalik turli xil davolash guruhlari o'rtasida sezilarli farq mavjud emas edi (5, 10, 25 va 40 daqiqalarda o'rtacha; Anjir. 2A). VAS ma'lumotlari (Anjir. 2B) Vaqtning asosiy ta'siri (F (1.6,70,2) = 29,2;p<0.001) va davolash uchun ahamiyat tendentsiyasi (F (1,43) = 3.3;p= 0.075), lekin muhim vaqt emaspast yulduz belgisiDavolash shovqinlari (F (1.6, 70,2) = 0.85;p= 0.412).

Shakl 2 Katta rasmni ochadi

Anjir. 2

Monoamin stabilizatori OSU6162 alkogolga chalingan bemorlarda astarning indamasligi bilan bog'liq ehtièjlarning sub'ektiv ko'rsatkichlarini zaiflashtirdi. (A) Spirtli ichimliklar so'rovining qisqartirilgan versiyasi (Qisqa DAQ) va (B) VASning asta-sekinlik bilan sabab bo'lgan istagi paytida, shuningdek "Vijdon", " spirtli ichimliklarning birinchi yong'oqdan keyin "xushyoqish", "xavotir" va "xushchaqchaqlik". OSU6162 bilan davolash qilingan guruh, platsebo bilan davolash qilingan guruhga (A) nisbatan spirtli ichimliklar iste'molidan so'ng darhol sezilarli pastki istakni (Short-DAQ) baholadi va OSU6162da pasayishni kamaytirish tendentsiyasi kuzatildi - platsebo bilan davolash qilingan guruhga nisbatan VAS bir vaqtning o'zida (B). OSU6162 guruhi, spirtli ichimliklar birinchi marta (C) keyin ancha past subjektif sevish va pastki istagi qarshi kurash eğilimindedir. Spirtli ichimliklarni iste'mol qilishdan so'ng, spirtli ichimliklarni iste'mol qilishdan so'ng, spirtli ichimliklarni iste'mol qilishdan so'ng, ichimlikdan oldin, birinchi yudumdan keyin, 5, 10, 25 va 40 daqiqada ma'lumotlar to'plangan (to'rtinchi marta -points "post ichimlik" o'lchovlari deb ta'riflangan). Qadriyatlar o'rtacha ± sem; *pTegishli platsebo bilan solishtirganda <0.05.

Katta tasvirni ko'rsating | Hi-Res tasvirini ko'rish | PowerPoint slaydini yuklab oling

Spirtli ichimliklar dastlabkiAnjir. 2C), OSU6162 bilan muomala qilingan shaxslar spirtli ichimliklarning subyektiv likvidligi (T (31) = - 2.27;p= 0.031) va pastki istakka to'g'ri keladi (T (46) = - 1.88;p= 0.066) platsebo bilan taqqoslaganda, davolanish guruhlari o'rtasida uyqu (t (46) = - 1.29;p= 0.205) yoki tashvish (T (46) = - 0.24;p= 0.814).

3.4. OSU6162ning alkogol iste'molini kamaytirish qobiliyati yuqori tayanch dürtüselliği bo'lgan shaxslar tomonidan boshqarildi

Shaxslar bilan baland Bazal dürtüsellik, Qisqa - DAQ ma'lumotlarini kuyruksuz indüklenen intizor seanslarından tahlil qilish, davolash (F (1,22) = 4.5;p= 0.044), ammo sezilarli davolanish yo'qpast yulduz belgisiVaziyat shovqinlari (F (1,22) = 1.4;p= 0.248) yoki Vaqtpast yulduz belgisiAhvolipast yulduz belgisiDavolash shovqinlari (F (1.5,32.2) = 0.93;p= 0.377). Post hoc tahlilining natijasi shuni ko'rsatdiki, yuksak impulsiv OSU6162 bilan davolangan shaxslar keyinchalik sub'ektiv ehtiroslarni ancha past darajada baholagan va post (o'rtacha 5 va 10 daqiqalar nuqtalari) platsebo bilan davolash qilingan shaxslarga nisbatan neytral belgining taqdimoti (Anjir. 3A, chap panel). Aktiv replikatsiya seansida OSU6162da sub'ektiv intilishni sezilarli darajada pasayishi kuzatildi, platsebo bilan davolash qilingan shaxslarga nisbatan faqat faol belginingAnjir. 3A, o'ng panel). Shaxslar bilan past asosiy dürtüsellik, ammo davolashning muhim ta'siri yo'q edi (F (1,21) = 0.16;p= 0.695) va sezilarli davolanish yo'qpast yulduz belgisiVaziyat (F (1,21) = 0.152;p= 0.701) yoki Vaqtpast yulduz belgisiAhvolipast yulduz belgisiDavolash (F (2,42) = 0.275;p= 0.761) o'zaro ta'sirlar (Anjir. 3B). VAS ma'lumotlari Qisqa DAQ natijalariga o'xshash yuqori va past impulsiv shaxslar tomonidan replikatsiya sababli istakka sezilarli ta'sir ko'rsatdi. SI; Shakl S2).

Shakl 3 Katta rasmni ochadi

Anjir. 3

OSU6162 monoamin stabilizatori yuqori aniqlikdagi dürtüselliği bo'lgan alkogolga qaram bo'lgan kishilarda kuyruğa bog'liq niyatingizni zayıflattı. Yuqori (A) ichidagi Spirtli ichimliklar so'rovining (Qisqa DAQ) qisqartirilgan nusxasi va B-ning past darajadagi impulsiv spirtli ichkilikka qaram bo'lgan kishilariga xos natija. (A) OSU6162 platsebo bilan solishtirganda, yuqori pog'onali spirtli ichkilikka chalingan shaxslarda istakni sezilarli darajada kamaytirdi va neytral belgining taqdimoti va spirtli belgilarning prezentatsiyasini taqdim etdi. (B) Past dürtüsel alkogolga qaram bo'lgan shaxslar ichida OSU6162 va platsebo guruhi o'rtasida hech qanday farq yo'q edi. Ma'lumotlar quyidagi vaqt nuqtalarida to'plandi: oldindan, so'ngra 5 va 10 daqiqada ko'rsatgichlardan so'ng (ikkita oxirgi vaqtning o'rtacha qiymati "post-nishonchalar" o'lchovlari deb belgilandi). Qadriyatlar o'rtacha ± sem; *pTegishli platsebo bilan solishtirganda <0.05.

Katta tasvirni ko'rsating | Hi-Res tasvirini ko'rish | PowerPoint slaydini yuklab oling

Priming asosida indamagan mashq sessiyasida qisqa muddatli DAQ ma'lumotlarini tahlil qilish baland Dastlabki impulsivligi davolashning muhim ta'sirini ko'rsatdi (F (1,20) = 9.8;p= 0.005) va Vaqt (F (1.3,26.0) = 8.8;p= 0.004), lekin muhim vaqt emaspast yulduz belgisiDavolash shovqinlari (F (1.3,26.0) = 2.5;p= 0.116). Post hoc tahlillari shuni ko'rsatdiki OSU6162 guruhi barcha plyonka guruhiga qaraganda o'lchov vaqtida (Anjir. 4A, chap panel). Aksincha, odamlarda past asosiy dürtüsellik (Anjir. 4B, chap panel), vaqtning asosiy ta'siri (F (2,42) = 4.3;p= 0.021), ammo davolanishning asosiy ta'siri yo'q (F (1,21) = 0.12;p= 0.731) yoki Vaqtpast yulduz belgisiDavolash shovqinlari (F (2,42) = 0.428;p= 0.639). VAS ma'lumotlari qisqa va qisqa impulsiv shaxslarda qisqa muddatli DAQ natijalariga o'xshash asta-sekinlik bilan paydo bo'lgan istaklarga sezilarli ta'sir ko'rsatdi (Anjir. 4A va B, o'rta paneli; Qarang SI to'liq statistik tahlil uchun).

Shakl 4 Katta rasmni ochadi

Anjir. 4

OSU6162 ning monoamin stabilizatori spirtli ichimliklar ichidagi shaxslarga asta-sekinlik bilan intilishni kamaytirish qobiliyatini yuqori aniqlikdagi dürtüselliği bo'lgan shaxslar tomonidan boshqariladi. Spirtli ichimliklar so'rovining qisqacha versiyasida qisqartirilgan versiyasida (qisqa-DAQ) va VAS (A) yuqori va (B) kam impulsiv spirtli ichkilikka chalingan shaxslardagi vasvasaga qarshi vosita. (A) OSU6162 spirtli ichimliklarning birinchi o'ralganidan keyin (o'ng panel) keyin o'zboshimchalik, shu jumladan, priming bilan indamagan istak seansi vaqtida platsebo bilan solishtirganda, yuqori dürtüsel spirtli ichkilikbozlik kasalliklarida istagi sezilarli darajada kamaytirdi. (B) OksuxNUMX va platsebo bilan davolash qilingan guruh orasida past dürtüsel alkogolga qaram bo'lgan kishilar o'rtasida biron-bir vaqt nuqtasida istagi sezilarli darajada farq bulunmamıştır. Spirtli ichimliklarni iste'mol qilishdan so'ng, spirtli ichimliklarni iste'mol qilishdan so'ng, spirtli ichimliklarni iste'mol qilishdan so'ng, ichimlikdan oldin, birinchi yudumdan keyin, 6162, 5, 10 va 25 daqiqada ma'lumotlar to'plangan (to'rtinchi marta "post-ichimlik" o'lchovlari deb ta'riflangan) .Qimmatliklar o'rtacha ± sem; *p<0.05 va **pTegishli platsebo bilan solishtirganda <0.01.

Katta tasvirni ko'rsating | Hi-Res tasvirini ko'rish | PowerPoint slaydini yuklab oling

Spirtli ichimliklarni birinchi marta yutishidan so'ng, yuqori, ammo past bo'lmagan OSU6162 bilan davolash qilingan shaxslar, VAS nekrozida platsebo (High: t (22) = 2.9, Anjir. 4A, o'ng panel; Kam: T (22) = - 0.45, Anjir. 4B, o'ng panel). Davolash guruhlari orasida yuqori yoki past dürtüsel bo'lmagan shaxslarda spirtli ichimliklarning birinchi yudumundan keyin baholangan boshqa VAS'lı moddalardan hech qanday farq yo'q edi (Anjir. 4A va B o'ng paneli).

3.5. OSU6162 davolanish jarayonida ichish, ehtiros va kayfiyatga sezilarli ta'sir ko'rsatmadi

14 kunlik davolanish davrida OSU6162 guruhi o'z ichimligini 73dan 19 foizgacha bo'lgan HDDga (T (27) = 9.9ga kamaytirdi;p<0.001) sarum PE darajasining 0.83 dan 0.60 gacha pasayishi bilan parallel (t (27) = 2.7;p= 0.012). Platsebo guruhi sezilarli darajada 68dan 10 foizgacha bo'lgan HDD (T (26) = 15.9) ichishlarini qisqartirdi;p<0.001) va sarum PE darajasida 0.69 dan 0.54 gacha (t (26) = 2.5;p= 0.020). Shunga qaramasdan, davolash guruhlari orasida HDD (OSU6162: -54.6 ± 0.29; Placebo: -57.6 ± 0.19; t (46.4) = - 0.45;p= 0.658), zardobdagi PEs sathi (OSU6162: -0.23 ± 0.45; Placebo: -0.15 ± xNUMX; T (0.31) = - 48.4;p= 0.447), PACS reytingi (OSU6162: -4.9; Placebo: -4.2; T (53) = - 0.541;p= 0.591) yoki MADRS-S balli (OSU6162: -3.6; Placebo: -2.9; t (53) = - 0.641;p= 0.524) davolanish davrida. Nihoyat, davolanish davrida spirtli ichimliklar, ehtiroslar yoki ruhiy natijalarga sezilarli ta'sir ko'rsatadigan ta'sirlar yo'q edi, chunki ishtirokchilar yuqori va kam impulsiv shaxslarga bo'lingan. SI statistik ma'lumotlar uchun).

3.6. Yon effektlar

OSU6162 davolashda jiddiy yon ta'siridan xabardor bo'lmasdan yaxshi muhosaba qilingan va yon ta'sir hisobotlari (masalan, bosh og'rig'i, gastrointestinal simptomlar, charchoq va vertigo) platsebo guruhiga nisbatan (Jadval S2). Sinov paytida EKGni solishtirishda OSU6162 guruhining platsebo guruhiga nisbatan yurak tezligini sezilarli ravishda pasayishi kuzatilgan (OSU6162: -7.6; Placebo: -0.15; t (52) = - 2.6; p= 0.013). QTc o'zgarishlarida davolash guruhlari o'rtasida sezilarli farq topilmadi (OSU6162: -1.8 milodiy; Placebo: -3.9; T (48) = 0.32; p= 0.752).

4. Munozara

Bugungi inson laboratoriya ishi bizning bilishimizga ko'ra, OSU6162 ning monoamin stabilizatorining spirtli ichimliklardagi qaram shaxslar ichidagi iste'mol kabi klinik jihatdan tegishli spirtli ichimliklarni iste'mol qilish natijalariga ta'sirini baholashdir. Asosiy topilmalar OSU6162ning platsebo bilan taqqoslaganda iste'mol qilingan alkogolning subduktsional "yoqishini" va priminga asoslangan indamaslikni sezilarli darajada kuchaytirdi. Bu yuqori darajadagi asosiy impulsivlik darajasiga ega bo'lgan shaxslar tomonidan ta'sirlangan. Avvalgi natijalarimiz bilan birgalikda OSU6162 spirtli ichimliklar vositasida uzoq muddatli ichiladigan kalamushlardaSteensland va boshq., 2012), hozirgi natijalar dopamin tizimining farmakologik stabillashuvi spirtli ichimliklardagi giyohvandlikdagi ba'zi mukofotlashtirilgan xatti-harakatlarni modulyatsiya qilishda foydali bo'lishi mumkinligini va OSU6162 spirtli ichimliklar uchun yangi dori sifatida potentsialga ega bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi.

OSU6162 spirtli ichimliklarni iste'mol qilishni istamasligi uchun sezilarli ta'sir ko'rsatmadi, lekin qaram shaxslarda asta-sekin uyg'otdi.. Tushkunlikka sabab bo'lgan istagi ustidan davolanishning yo'qligi, spirtli ichimliklar uchun sub'ektiv izzat-ehtirosli javob boshqa giyohvandlik moddalaridan ko'ra salbiyroq bo'lgan metodologik muammolar bilan izohlanishi mumkin (Lingford-Hughes va boshq., 2006). Qisqa - DAQ tomonidan baholangan subyektiv astarlantiruvchi ta'sir qilishning sezilarli darajada pasayishi, ishtirokchilar spirtli ichimliklarni tugatgandan so'ng, platsebo bilan solishtirganda OSU6162 davolashdan keyin kuzatilgan. Shunga qaramasdan, agar istagi VAS yordamida baholangan bo'lsa, u erda sezilarli ta'sir ko'rsatilmagan (bir trend bo'lsa-da). OSU6162ning asta-sekinlik bilan indamagan istagi va spirtli ichimliklarni iste'mol qilish natijalari ushbu agentning dopamin stabillashtiruvchi xususiyatlari spirtli ichimliklarni iste'mol qilganda aniq bo'lishini ko'rsatadi.

OSU6162 ning kemiruvchilarda ichkilikbozlik harakatlarini kamaytirish qobiliyatiSteensland va boshq., 2012) va hozirgi tadqiqotda taqdim etilgan alkogolga qaram shaxslar hozirgi kunda to'liq tushunilmagan. Ehtimol, OSU6162 nonspesifik tarzda umumiy hissiy hissiyotlarga olib keldi. Biroq, bu OSU6162 xavotirda va xavotirda sezilarli darajada ta'sir qilmaganligi sababli mumkin emas. Bizning oldingi mikrodializ tadqiqotimiz shuni ko'rsatdiki, OSU6162 spirtli ichimliklardagi kalamushlarning yadro gumbazidagi spirtli ichimlik dopamin ishlab chiqarishni kuchaytiradi (Steensland va boshq., 2012), OSU6162 ning alkogolning foydali xususiyatlarini kamaytirish potentsialiga ega ekanligini ko'rsatib beradi. Ushbu taklif OSU6162 tomonidan iste'mol qilingan alkogolning "yoqishini" kamaytirganligi haqidagi bizning hozirgi topilmalarimiz tomonidan qo'llab-quvvatlanadi.l. Shu bilan birga, uzoq muddatli ichamizdagi kalamushlarda yangi mikrodializ usuliFeltmann va boshqalar, matbuotda), OSU6162ning alkogolga qaramlik bilan bog'liq striatumda hipo-dopaminerjik holatga qarshi kurashish qobiliyatiga ega ekanligini ko'rsatadi (Narendran va boshq., 2014, Tupala va boshq., 2001, Volkow va boshq., 2007, Volkow va boshq., 1996). Spirtli ichimliklar kasalligida spirtli ichimliklarni chaqirishga javoban OSU6162 ning dopamin ishlab chiqarishidagi turli xil ta'sirlari (Steensland va boshq., 2012) va gipo-dopaminerjik holatga ega bo'lgan uzoq muddatli ichimliklarFeltmann va boshqalar, matbuotda), OSU6162ning dopaminni ta'sirlanish darajasiga qarab rag'batlantirish yoki kuchaytirish qobiliyatini ta'kidlaydi. OSU6162ning dopamin faoliyatini stabillash qobiliyati Rhesus maymunchalarida PET ishlashi bilan ham qo'llab-quvvatlanadi (Tedroff va boshq., 1998). OSU6162 ning stabillashish qobiliyati insonlarda namoyon bo'lishiga qaramasdan, OSU6162 tomonidan dopamin etishmovchiligining normallashuvi dopamin etishmasligidan kelib chiqqan holda, OSU6162ning asfaltga chidamli spirtli ichimliklarni o'zboshimchalik qilishini ko'rsatadigan natijalarni tushuntirib berishi mumkinligini taxmin qilish qiyin. intilishni boshdan kechirish va qayta tiklashga yordam berishKoob, 2013).

Ushbu tadqiqotda biz OSU6162ning astarlantiruvchi spirtli ichimliklarni istashini oldini olish qobiliyatini faqat yuqori impulsivlik darajasiga ega bo'lgan shaxslarda topdik. Dürtüsellik va spirtli bağımlılık o'rtasidagi nörobiyolojik bir-birining örtüşmesi taklif qilingan (Dik va boshq., 2010, Lejuez va boshq., 2010) va uzoq muddatli spirtli ichimliklarni iste'mol qilish bilan bog'liq bo'lgan kortikal dopamin etishmovchiligi spirtli ichimliklardagi qaram shaxslarga impuls nazoratini kuchaytiradi (Goldstein va Volkow, 2011, Stavro va uning hamkorlari, 2012). Bundan tashqari, impulsivlik xarakteristikasi va zaiflashtirilgan javob inhibitsiyasi yuqori belgilarga asoslangan spirtli ichimliklarni iste'mol qilishniPapachristou va boshq., 2013) ushbu plasebo bilan davolangan yuqori dürtüsel ishtirokchilar, past dürtüselliğe ko'ra, ularning asosiy öznel qiziqishini (masalan, kuyruğa yoki astarlanmaya ta'sir qilishdan oldin) ancha yuqori darajada bo'lganini ko'rsatgan ushbu ish tomonidan qo'llab-quvvatlanadi. Shunday qilib, impulsiv xatti-harakatlarni tartibga solishda dopamin rolini va OSU6162 ning dopaminerjik ohangga asoslangan dopamin faoliyatini tartibga solish uchun noyob farmakologik profilini hisobga olgan holda (Carlsson va boshq., 2004, Sonesson va boshq., 1994, Tedroff va boshq., 1998), OTU6162ning yuqori dürtüsel alkogolga qaram bo'lgan kishilarda istagi ustiga ko'proq foydali ta'siri, ushbu maxsus guruhda jismoniy shaxslar uchun mumkin bo'lgan hipodopaminerjik bir vazifa bilan tushunish mumkin. Ushbu gipoteza OSU6162 bilan muomala qilingan yuqori dürtüsel ishtirokchilar, platsebo-davolash bilan solishtirganda, ya'ni priming-sessiyasining boshlanishidan oldin, subjektif özlemin mazmunli darajada past bo'lgan darajasiga ega bo'lgan bulgularla ham quvvatlanadi. Ushbu natijalar, shuningdek, past dopamin darajasiga ega alkogolga qaram bo'lgan shaxslarning impuls nazorati jarayonida ko'proq zaifliklarni boshdan kechirishi va shuning uchun OSU6162 kabi dopaminergik vositalardan ko'proq foyda olishlari mumkinligini ko'rsatadi. Garchi OSU6162ning dürtüselliğe ta'sir qilish qobiliyati boshiga tushgan oldingi tadkikotlar modafinilning seysmik ko'ngillilarda to'xtash signallarini reaktsiya vaqtini bajarish vazifasini o'z ichiga olgan nöropsikologik vazifani yaxshilashini ko'rsatmoqdaTurner va boshq., 2003), shuningdek, reaktsiya inhibatsiyasi (Schmaal va boshq., 2013) va relaps holatini uzaytirishi (Joos va boshq., 2013) yuqori, ammo past bo'lmagan spirtli ichkilikbozlikdagi shaxslarda, asosiy dürtüsellik (SSRT). Ushbu natijalar, dopamin tizimini dürtüsel xatti-harakatlariga qaratilsa, shuningdek, dürtüselliğin spirtli bağımlılıkta klinik sifatida muhim fenotipi ekanligini ko'rsatib, bu kasal popülasyonunda dopaminerjik xodimlari baholashda e'tiborga olish kerakligini ko'rsatadi.

Garchi, hozirgi 14-kunlik davolanish jarayoni bilan shug'ullanuvchi inson laboratoriyasining hozirgi kashfiyoti, OSU6162 ning spirtli ichimliklarni iste'mol qilishiga ta'sirini aniqlash uchun mo'ljallanmagan bo'lsa-da, OSU6162 va platseboli davolanish og'ir ichimlik kunlarida 50% ga kamaygan. OSU6162 va platsebo guruhlari o'rtasida sezilarli farq yo'qligi, ehtimol, tadqiqot ishida ishtirok etishga bog'liq boshiga tushgan spirtli ichimliklarni iste'mol qilishda foydali ta'sir ko'rsatadi (Weiss va boshq., 2008) va samaradorligini ishonchli tarzda tasdiqlash va potentsial dori-darmonlarga dori-darmonlar yo'qligini tekshirish uchun kamida uch oydan olti oygacha bo'lgan davolanish davri talab etiladiEvropa dorilar agentligi, 2010). Haqiqatdan ham, aqliy charchoqni boshdan kechirgan bemorlarning so'nggi topilmalari OSU6162 ning davolash effektlari davolanishning dastlabki haftalarida asta-sekin titrlanadi va bir necha hafta davolagunga qadar (maxfiy muallif Dr Karlsson tomonidan nashr etilgan topilmalar) maksimal ta'sirga ega emasligini ko'rsatadi. Shu bilan birga, boshqa bemor popülasyonlarındaki oldingi tadkikotlarJohansson va boshq., 2012, Kloberg va boshq., 2014, Tedroff va boshq., 1999) OSU6162 davolash odatda yaxshi muhosaba qilingan va qatnashchilarning hech biri chidab bo'lmas yon ta'siridan kelib chiqib o'rganishdan chiqmadi. Shunday qilib, xavfsizlikning hozirgi foydali natijalari va spirtli ichimliklarga bo'lgan ta'siri, OSU6162 ning ichish natijalariga ta'sirini baholash uchun yanada ko'proq platsebo nazorat ostida bo'lgan samaradorlik klinik ishini qo'llab-quvvatlaydi.

Xulosa qilib aytganda, bu erta bosqichli II laboratoriya ichkilikbozlikka qaram bo'lgan odamlarda monoamin stabilizatori OSU6162 xavfsiz va yaxshi muhosaba qilinganligini va nazorat ostida laboratoriya sharoitida astarlarni keltirib chiqaradigan spirtli ichimliklarni o'zboshimchalab tashlashni yoqtirishini ko'rsatadi. OSU6162ning ta'siri spirtli qaram kishilarda dopaminerjik agentlarni baholashda asosiy dürtüselliği fenotipi muhimligini ta'kidlab, dürtüsellikning yuqori darajasiga ega bo'lgan shaxslar tomonidan boshqarildi. OSU6162ning alkogolga chidamliligi uchun yangi dori sifatida potentsialini o'rganish uchun ko'proq platsebo nazorat ostida bo'lgan samaradorlik klinikasi talab etiladi.

Moliyalashtirish va oshkor qilish

Doktor. Carlsson A. Carlsson Research AB egasi va (-) - OSU6162 uchun foydalanish patentining muallifi. Doktor. Carlsson boshqa biomedial moliyaviy manfaatlar yoki manfaatlar to'qnashuvini e'lon qilmaydi. Xemiri, Steensland, Guterstam, Beck, Franck va Jayaram-Lindstrom mualliflari hech qanday biomedikal moliyaviy manfaatlar yoki manfaatlar to'qnashuvini e'lon qilmaydi.

Yozuvchilar

Lotfi Xemiri1, Pia Steensland1, Joar Guterstam1, Olof Bek2, Arvid Karlsson3, Johan Franck1*, Nitya Jayaram-Lindström1

1Klinik Neuroscience bo'limi, Psixiatriya bo'limi, Karolinska Instituti, Stokgolm, Shvetsiya

2 Karolinska universiteti shifoxonasi, Stokgolm, Shvetsiya, Klinik farmakologiya bo'limi tibbiyot bo'limi

3 Sahlgrenska akademiyasi, Gothenburg universiteti, Gothenburg, Shvetsiya

* tegishli muallif:

Lotfi Xemiri, MD

Pia Steensland, Ph.D.

Joar Guterstam, MD

Olof Bek, doktorlik

Arvid Carlsson, MD, Ph.D.

Johan Franck, MD, doktorlik dissertatsiyasi

Nitya Jayaram-Lindstrom, tibbiyot fanlari doktori

Muallif:

Johan Franck

Karolinska Instituti

Klinik Neuroscience bo'limi

Psixiatriya bo'limi

KS, Solna, R5: 01

SE-17176 Stokgolm

Shvetsiya

E-mail: [elektron pochta bilan himoyalangan]

Faks: + 46-8-12349602

Moliyalashtirish manbasi

Tadqiqot Karolinska Institutet tadqiqot jamg'armalari, Shvetsiyadagi Spirtli ichimliklar sotish monopoliyasi tadqiqot kengashi (FO2012-0053), Torsten Soderberg fondi (M203 / 12) va Shvetsiya miya fondi (FoxNUMX-2011, FO0106-2012 va FoxNUMX -0083).

rahmat

Tadqiqot Karolinska Institutet tadqiqot jamg'armalari, Shvetsiyadagi Spirtli ichimliklar sotish monopoliyasi tadqiqot kengashi (FO2012-0053), Torsten Soderberg fondi (M203 / 12) va Shvetsiya miya fondi (FoxNUMX-2011, FO0106-2012 va FoxNUMX -0083). Doktor Anders Hammarbergga inson laboratoriyasi dizayni, tadqiqotchi Margaret Gard-Hedander va Else-Britt Hillner, psixolog Angela Styunkel va aspirant Mariya Östmanga ma'lumot to'plash va o'quv dori-darmonlarini qo'llashda yordam berish uchun juda katta yordam berganligi uchun minnatdorchilik bildiramiz.

Qo'shimcha A Qo'shimcha material

Qo'shimcha material

Manbalar

  1. Amerika Psixiatriya Assotsiatsiyasi, 2000. Ruhiy kasalliklarning diagnostikasi va statistik qo'llanmasi (4th ed., Text rev.). Vashington shahar.
  2. Aron, AR, Dowson, JH, Sahakian, BJ va Robbins, TW Metilfenidat diqqat etishmasligi / giperaktivlik buzilishi bilan kattalardagi javob inhibitatsiyasini yaxshilaydi. Biol. Psixiatriya. 2003; 54: 1465-1468
  3. A., Boileau, I., Assaad, J.-M., Pihl, RO, Benkelfat, C., Leyton, M., Diksic, M., Tremblay, RE, va Dager, A. Spirtli ichimliklarni inson nukleusidagi . Sinaps. 2003; 49: 226-231DOI: http://dx.doi.org/10.1002/syn.10226
  4. Maqolada ko'rish
  5. | CrossRef
  6. | PubMed
  7. | Scopus (233)
  8. Maqolada ko'rish
  9. | PubMed
  10. Maqolada ko'rish
  11. | CrossRef
  12. | PubMed
  13. | Scopus (109)
  14. Maqolada ko'rish
  15. | CrossRef
  16. | PubMed
  17. | Scopus (29)
  18. Maqolada ko'rish
  19. | CrossRef
  20. | PubMed
  21. | Scopus (41)
  22. Maqolada ko'rish
  23. | CrossRef
  24. | PubMed
  25. Maqolada ko'rish
  26. | CrossRef
  27. | PubMed
  28. | Scopus (156)
  29. Carlsson, A. va Carlsson, ML Shizofreniyaning dopaminerjik defitsit gipotezasi: kashfiyot yo'lidir. Dialoglar klinikasi Neurosci. 2006; 8: 137-142
  30. Carlsson, ML, Carlsson, A. va Nilsson, M. shizofreniya: dopamindan glutamata va orqa tomongacha. Curr. Midiya. Chem. 2004; 11: 267-277
  31. Maqolada ko'rish
  32. | CrossRef
  33. | PubMed
  34. Maqolada ko'rish
  35. | CrossRef
  36. | PubMed
  37. | Scopus (321)
  38. Maqolada ko'rish
  39. | CrossRef
  40. | PubMed
  41. | Scopus (24)
  42. Maqolada ko'rish
  43. | CrossRef
  44. | PubMed
  45. | Scopus (104)
  46. Maqolada ko'rish
  47. | CrossRef
  48. | PubMed
  49. | Scopus (119)
  50. Maqolada ko'rish
  51. | CrossRef
  52. | PubMed
  53. | Scopus (278)
  54. Maqolada ko'rish
  55. | PubMed
  56. Maqolada ko'rish
  57. | CrossRef
  58. | PubMed
  59. | Scopus (9)
  60. Maqolada ko'rish
  61. | mavhum
  62. | To'liq matn
  63. | To'liq matn PDF
  64. | PubMed
  65. | Scopus (12)
  66. Maqolada ko'rish
  67. | CrossRef
  68. | PubMed
  69. | Scopus (14)
  70. Maqolada ko'rish
  71. | CrossRef
  72. | PubMed
  73. | Scopus (1)
  74. Maqolada ko'rish
  75. | CrossRef
  76. | PubMed
  77. | Scopus (72)
  78. Maqolada ko'rish
  79. | CrossRef
  80. | PubMed
  81. | Scopus (16)
  82. Maqolada ko'rish
  83. | CrossRef
  84. | PubMed
  85. | Scopus (1)
  86. Maqolada ko'rish
  87. | CrossRef
  88. | PubMed
  89. | Scopus (86)
  90. Maqolada ko'rish
  91. | CrossRef
  92. | PubMed
  93. | Scopus (17)
  94. Maqolada ko'rish
  95. | CrossRef
  96. | PubMed
  97. Maqolada ko'rish
  98. | CrossRef
  99. | PubMed
  100. | Scopus (47)
  101. Maqolada ko'rish
  102. | CrossRef
  103. | PubMed
  104. | Scopus (30)
  105. Maqolada ko'rish
  106. | CrossRef
  107. | PubMed
  108. | Scopus (28)
  109. Maqolada ko'rish
  110. | CrossRef
  111. | PubMed
  112. | Scopus (3)
  113. Maqolada ko'rish
  114. | CrossRef
  115. | PubMed
  116. | Scopus (43)
  117. Maqolada ko'rish
  118. | CrossRef
  119. | PubMed
  120. Maqolada ko'rish
  121. | CrossRef
  122. | PubMed
  123. | Scopus (11)
  124. Maqolada ko'rish
  125. | CrossRef
  126. | PubMed
  127. | Scopus (7)
  128. Maqolada ko'rish
  129. | CrossRef
  130. | PubMed
  131. | Scopus (24)
  132. Maqolada ko'rish
  133. | mavhum
  134. | To'liq matn
  135. | To'liq matn PDF
  136. | PubMed
  137. | Scopus (21)
  138. Maqolada ko'rish
  139. | CrossRef
  140. | PubMed
  141. | Scopus (17)
  142. Maqolada ko'rish
  143. | CrossRef
  144. Maqolada ko'rish
  145. | CrossRef
  146. | PubMed
  147. Maqolada ko'rish
  148. | CrossRef
  149. | PubMed
  150. | Scopus (56)
  151. Maqolada ko'rish
  152. | mavhum
  153. | To'liq matn
  154. | To'liq matn PDF
  155. | PubMed
  156. | Scopus (18)
  157. Maqolada ko'rish
  158. | mavhum
  159. | To'liq matn
  160. | To'liq matn PDF
  161. | PubMed
  162. | Scopus (133)
  163. Maqolada ko'rish
  164. | CrossRef
  165. | PubMed
  166. | Scopus (17)
  167. Maqolada ko'rish
  168. | CrossRef
  169. | PubMed
  170. Maqolada ko'rish
  171. | CrossRef
  172. | PubMed
  173. | Scopus (34)
  174. Maqolada ko'rish
  175. | CrossRef
  176. | PubMed
  177. | Scopus (2)
  178. Maqolada ko'rish
  179. | CrossRef
  180. | PubMed
  181. | Scopus (59)
  182. Maqolada ko'rish
  183. | CrossRef
  184. | PubMed
  185. Maqolada ko'rish
  186. | CrossRef
  187. | PubMed
  188. Maqolada ko'rish
  189. | CrossRef
  190. | PubMed
  191. | Scopus (174)
  192. Maqolada ko'rish
  193. | CrossRef
  194. | PubMed
  195. | Scopus (27)
  196. Maqolada ko'rish
  197. | CrossRef
  198. | PubMed
  199. Crabbe, JC, Bell, RL va Ehlers, CL Spirtli ichimliklar va laboratoriya guruchlari kamroq javob: yaxshi chidamlilikmi? Addict Biol. 2010; 15: 125-144DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00191.x
  200. DeVito, EE, Blackwell, AD, Clark, L., Kent, L., Dezsery, AM, Turner, DC, Aitken, MRF va Sahakian, BJ Metilfenidat diqqat etishmovchiligi hiperaktivlik buzilishi bo'lgan bolalarda aks ta'sirni inhibe qiladi (ADHD). Psixofarmakologiya (Berl.). 2009; 202: 531-539DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-008-1337-y
  201. Di Chiara, G. va Imperato, A. Odamlar tomonidan qo'llaniladigan giyohvandlar, erkin harakatlanadigan kalamushlarni mezolimbik tizimida sinaptik dopamin konsentrasiyalarini ko'paytiradi. Proc. Natl. Akad. Sci. AQSh 1988; 85: 5274-5278
  202. Dik, Dm, Smit, G., Olausson, P., Mitchell, SH, Leeman, RF, O'Malley, SS va Sher, K. Dürtüsellik va uning spirtli ichimliklarni foydalanish bozuklukları o'rtasidagi munosabatni tushunish. Addict Biol. 2010; 15: 217-226DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00190.x
  203. Evropa dorilar agentligi, 2010. Spirtli ichimliklar kasalligiga chalinganlarni davolash bo'yicha dori-darmonlarni ishlab chiqish bo'yicha qo'llanma.
  204. Monistran stabilizatori (-) - OSU2105 uzoq muddatli ichimliklarni ichishning yadro gulxanlarida pastga tushiriladigan dopamin hosil bo'lishiga qarshi chiqadi. Wistar (Wistar), Feltmann, K., Fredriksson, I., Wirf, M., Schilström, B., Steensland, P., 6162. kalamushlar. Addiction Biology, Matbuotda.
  205. Flannery, BA, Volpicelli, JR va Pettinati, HM Penn Spirtli ichimliklar iste'mol o'lchovning psixometrik xususiyatlari. Spirtli ichimliklar. Klinik. Exp. Res. 1999; 23: 1289-1295
  206. Goldstein, RZ va Volkow, SH Qo'shishdagi prefrontal korteksning disfunktsiyasi: neyroimaging bulguları va klinik natijalari. Tabiiy fikrlari Neuroscience. 2011; 12: 652-669DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nrn3119
  207. Hammarberg, A., Jayaram-Lindstrom, N., Beck, O., Franck, J., Reid, MS Akamprostaning spirtli ichimlik reaktivligi va spirtli ichimliklarni asta-sekin asta-sekinlik bilan ta'siri. Psixofarmakologiya (Berl.). 2009; 205: 53-62DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-009-1515-6
  208. Heinz, A., Beck, A., Grüsser, SM, Greys, AA va Wrase, J. Spirtli ichimliklarni istagi va qayta nopoklikning neyron devirlarini aniqlash. Addict Biol. 2009; 14: 108-118DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2008.00136.x
  209. Gaynder, G., Kumakura, Y., Cumming, P., Schreckenberger, M., Smolka, M.N., Röch, F., Mann, Xaynz, A., Siessmeier, T., Wrase, J., Buchholz, HG, K., Bartenshteyn, P. Striatal dopamin sintezi qobiliyati va D2 / 3 retseptorlari mavjudligi bilan spirtli ichimliklarni o'zlashtirishi: detoksifikatsiya qilingan spirtli bemorlarda birlashgan [18F] DOPA va [18F] DMFP BUTR ishlashi. Am J Psixiatriya. 2005; 162: 1515-1520DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.162.8.1515
  210. Xinz, A., Siessmeier, T., Wrase, J., Hermann, D., Klein, S., Grüsser, SM, Grusser-Sinopoli, SM, Flor, H., Braus, DF, Buchholz, HG, Gründer, G., Schreckenberger, M., Smolka, MN, Röch, F., Mann, K. va Bartenshteyn, P. Ventral striatumda dopamin D (2) retseptorlari va spirtli ichimliklar va istaklarni markaziy qayta ishlashning o'zaro bog'liqligi. Am J Psixiatriya. 2004; 161: 1783-1789DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.161.10.1783
  211. Imperato, A. va Di Chiara, G. Etonol bilan erkin harakatlanadigan kalamushlarni yadroli akkumbinalarda dopaminning salbiy holatini rag'batlantirish. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1986; 239: 219-228
  212. Johansson, B., Carlsson, A., Carlsson, ML, Karlsson, M., Nilsson, MKL, Nordquist-Brandt, E. va Rönnbak, L. Pleybo nazorat ostida monoaminergik stabilizatorni o'zaro tekshirish (-) - OSU6162 inqiroz yoki shikast miya shikastlanishidan keyin aqliy charchoqda. Acta Nöropsikiyatri. 2012; 24: 266-274DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1601-5215.2012.00678.x
  213. Modifinilning spirtli qaram bo'lmagan bemorlarga impulsivlik va relapsga ta'siri. Randomizatsiyalangan, qon bosimining o'zgarishi, gipertoniya, platsebo nazorat ostida tekshiruv. Eur Neuropsychopharmacol. 2013; 23: 948-955DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2012.10.004
  214. Qora, E., Lin, H., Svensson, K., Johansson, AM va Strange, PG D6162 dopamin retseptorlarida yangi (D) -OSU16 va ACR2 yangi dopamin retseptorlari-yo'naltiradigan aralashmalarining harakatlarini tahlil qilish. Br. J. Pharmacol. 2010; 161: 1343-1350DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1476-5381.2010.01010.x
  215. (-) - OSU6162 (PNU-96391A) ning monoaminergik stabilizatorning samaradorligi va samaradorligi. (PNU-2014A) Xantington kasalligida: ikki marta ko'r bilan o'ralgan. Acta Nöropsikiyatri. 26; 298: 306-XNUMXDOI: http://dx.doi.org/10.1017/neu.2014.16
  216. Koob, GF Spirtli ichimliklar giyohvandlikning nazariy asoslari va mexanizmlari: spirtli ichimliklar, giyohvandlik, mukofot kamomadining buzilishi. Curur Top Behav Neurosci. 2013; 13: 3-30DOI: http://dx.doi.org/10.1007/7854_2011_129
  217. Lahti, RA, Tamminga, CA va Carlsson, A. Dopaminning "stabilizator" (-) - OSU6162 ning in vitro dopamin D2 retseptorlari funktsiyasini stimulyatsiya qilish va inhibitiv ta'sir qiladi. J Neural Transm. 2007; 114: 1143-1146DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-007-0784-7
  218. Leeman, RF, Ralevski, E., Limoncelli, D., Pittman, B., O'Malley, SS va Petrakis, IL. IV etanol paradigmasidagi impulsivlik va subyektiv javob o'rtasidagi munosabatlar. Psixofarmakologiya (Berl.). 2014; 231: 2867-2876DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-014-3458-9
  219. Lejets, CW, Magidson, JF, Mitchell, SH, Sinha, R., Stevens, MC va de Wit, H. Spirtli ichimliklarni iste'mol qilish, muammolar va bezovtaliklarni rivojlanishidagi ta'sirchanlik va biologik ko'rsatkichlar. Spirtli ichimliklar. Klinik. Exp. Res. 2010; 34: 1334-1345DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2010.01217.x
  220. Lingford-Hughes, AR, Daglish, MRC, Stevenson, BJ, Feeney, A., Pandit, SA, Wilson, SJ, Myles, J., Grasby, PM va Nutt, DJ Imaging spirtli ichimliklarni spirtli ichimliklarni iste'mol qilishda PET 15O-H2O paradigmasi: uchuvchi ish natijalari. Addict Biol. 2006; 11: 107-115DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2006.00001.x
  221. Love, A, Jeyms, D. va Willner, P. Ikkala spirtli ichimliklarni so'rovnoma savollarini solishtirish. Qo'shadi. 1998; 93: 1091-1102
  222. Martinotti, G., Di Nicola, M., Di Giannantonio, M. va Janiri, L. Aripiprazol: spirtli bog'liqligi bo'lgan bemorlarni davolashda: ikki marta ko'r, taqqoslash sinovi va naltrekson. J. Psychopharmacol. (Oksford). 2009; 23: 123-129DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0269881108089596
  223. Martinotti, G., Di Nikola, M. va Janiri, L. Spirtli ichimliklarga qaramlikda aripiprazolning samaradorligi va xavfsizligi. Amm I Giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish. 2007; 33: 393-401DOI: http://dx.doi.org/10.1080/00952990701313660
  224. Myrick, H., Li, X., Randall, P., Xenderson, S., Voronin, K., va Anton, RF. Aripiprazolning alkol-ichaklarda ichakni faollashtiruvchi va ichish parametrlariga ta'siri. J Clin Psychopharmacol. 2010; 30: 365-372DOI: http://dx.doi.org/10.1097/JCP.0b013e3181e75cff
  225. Narendran, R., Mason, NS, Parij, J., Himes, ML, Douayhy, AB va Frankle, WG Alkogolizmada prefrontal kortikal dopaminning tarqalishini kamaytirdi. Am J Psixiatriya. 2014; 171: 881-888DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.2014.13121581
  226. Dopamin stabilizatorlari (S) - (-) - (3-metansulfonil-feml) -1 (NNSKS-metansulfonil-fenil) -propil-piperidin [(-) - OSU6162] va 4- (3-metansulfonilfenil) -1-propil-piperidin (ACR16) in vivo D2 retseptorlari bo'shlig'ini, antipsikotiklar kabi samaradorligini va kalamush. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006; 318: 810-818DOI: http://dx.doi.org/10.1124/jpet.106.102905
  227. L., Li, TK va Murphy, JM Spirtli ichimliklarni iste'mol qilishda spirtli ichimliklarni iste'mol qilish va P. sichqonchani iste'mol qilish bo'yicha spirtli ichimliklarni qabul qilishda dopamin D2 autoreseptorlarining ishtiroki. Spirtli ichimliklar. Klinik. Exp. Res. 2000; 24: 476-483
  228. Papachristou, H., Nederkoorn, C., Havermans, R., Bongers, P., Beunen, S. va Jansen, A. Yuqori darajali belgigacha impulsivlik va kam samarali ta'sir inhibisyonu ichkilikbozlikdagi bemorlarda spirtli ichimliklarga. Psixofarmakologiya (Berl.). 2013; 228: 641-649DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-013-3063-3
  229. Rodriguez, KA, Azie, NE, Adams, G., Donaldson, K., Francom, SF, Staton, BA va Bombardt, PA Sog'lom ixtiyoriylarda PNU-96391 ning yagona og'iz dozasi xavfsizligi, tolol etilishi va farmakokinetikasi. J Clin Pharmacol. 2004; 44: 276-283DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0091270003262792
  230. Rats, JP, Rung, E., Helgeson, L., Johansson, AM, Svensson, K., Carlsson, A. va Carlsson, ML. (-) - OSU6162 va ACR16 ning kalamushlarda motorli faoliyatiga ta'siri. dopaminerjik stabilizatsiya mexanizmi. J Neural Transm. 2008; 115: 899-908DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-008-0038-3
  231. Schmaal, L., Joos, L., Koeleman, M., Veltman, DJ, van den Brink, W. va Goudriaan, AE Modafinilning alkogolga chalingan bemorlarda neytral javob inhibisyoniga ta'siri. Biol. Psixiatriya. 2013; 73: 211-218DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.032
  232. Seeman, P. va Guan, H.-C. OSU6162 ning (-) dopamin qisman agonist ta'siri psixozdagi dopamin giperaktivligiga mos keladi. Yevro. J. Pharmacol. 2007; 557: 151-153DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2006.11.016
  233. Sobell, L. va Sobell, M. Timeline Kuzatuv: O'z-o'zini anglagan etanol iste'molini baholash usuli. R. Litten, J. Allen (Eds.) Spirtli ichimliklar iste'molini o'lchash: Psikososyal va biologik usullar. Humana Press, Totowa, NJ; 1992: 41-72
  234. Sonesson, S, Lin, CH, Hansson, L., Waters, N., Svensson, K., Carlsson, A., Smith, MW va Wikströ, H. Qisman tanlangan dopamin otorezeptor antagonistlari: sintez va tuzilish-faoliyat munosabatlari. J.Med. Chem. 1994; 37: 2735-2753
  235. Stavro, K., Pelletier, J. va Potvin, S. Alkogolizmning keng tarqalgan va uzluksiz kognitiv kamchiliklari: meta-tahlil. Qo'shadi biologiyasi. 2012; DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2011.00418.x
  236. Monookin stabilizatori (OSO6162) ko'ngilli o'rganish va etanolni qabul qilishni kamaytiradi. Nucleus accumbens-da dopamin ishlab chiqarilgan. Biol. Psixiatriya. 2012; 72: 823-831DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.018
  237. Svanborg, P. va Asberg, M. Beck Depression Inventory (BDI) va Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) ning o'z-o'zini baholash versiyasi o'rtasidagi taqqoslash. J shikastlanishga ta'sir qiladi. 2001; 64: 203-216
  238. Swift, R. Spirtli bemorlarni davolashda dopaminergik tizimga ta'sir qiluvchi dorilar. Curr. Farmat. Des. 2010; 16: 2136-2140
  239. Tedroff, J., Ekesbo, A., Sonesson, C., Waters, N. va Carlsson, A. Huntington kasalligi bilan og'rigan bemorlarda (-) - OSU6162dan so'ng uzoq davom etgan yaxshilanish. Nöroloji. 1999; 53: 1605-1606
  240. Tedroff, J., Torstenson, R., Hartvig, P., Sonesson, C., Waters, N., Carlsson, A., Neu, H., Fasth, KJ va Långström, B. ) -3-phenylpiperidine (-) - OSU6162 - odam organizmidagi primatlarda PET o'lchovlari bo'yicha: striatal dopaminerjik faollikni ohangga qarab normalizatsiya qilish uchun dalillar. Sinaps. 1998; 28: 280-287DOI: http://dx.doi.org/10.1002/(SICI)1098-2396(199804)28:4<280::AID-SYN3>3.0.CO;2-5
  241. Tallboom, N., Berendse, HW, Leysen, JE, Yaqub, M. van Berkel, BN, Schuit, RC, Ponsen, MM, Bakker, E., Hoetjes, NJ, Windhorst, AD, Carlsson, ML, Lammertsma, AA va Carlsson, A. Dopamin stabilizatori (-) - OSU6162 Striatal Dopamin D2 / D3 Retseptorlari bilan ta'minlanganligi. Sog'lom inson mavzularidagi [(11) C] Raclopride PET usuli. Neyropopsikofarmakologiya. 2014; DOI: http://dx.doi.org/10.1038/npp.2014.195
  242. Tupala, E., Hall, H., Bergström, K., Serkkioja, T., Räsänen, P., Mantere, T., Callaway, J., Hiltunen, J. va Tiihonen, J.Dopamin D (2) 3 va 1 spirtli ichimliklaridagi yadroli akumbenslar va amigdalanlarda D / X (2) -tazuvchi va transporter zichligi. Mol. Psixiatriya. 2001; 6: 261-267DOI: http://dx.doi.org/10.1038/sj.mp.4000859
  243. Turner, DC, Robbins, TW, Clark, L., Aron, AR, Dowson, J. va Sahakyan, BJ sog'lom ixtiyoriy modafinilning bilimni kuchaytiruvchi ta'sirlari. Psixofarmakologiya. 2003; 165: 260-269
  244. Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS, Logan, J., Hitzemann, R., Ding, YS, Pappas, N., Shea, C. va Piscani, K. Dopamin retseptorlari pasayadi, lekin dopamin tashuvchilarida emas ichkilikbozlikda. Spirtli ichimliklar. Klinik. Exp. Res. 1996; 20: 1594-1598
  245. Volkow, ND, Wang, G.-J., Telang, F., Fowler, JS, Logan, J., Jayne, M., Ma, Y., Pradhan, K. va Vong, C. Dopaminda Detoksik ichkilikka qarshi striatumda chiqarilishi: mumkin orbitofrontal tutashuv. J. Neurosci. 2007; 27: 12700-12706DOI: http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3371-07.2007
  246. Voronin, K., Randall, P., Myrik, H. va Anton, R. Aripiprazolning spirtli ichimliklarni iste'mol qilishdagi ta'siri va klinik laboratoriya paradigmasidagi sub'ektiv hisobotlar - o'z-o'zini nazorat qilishning mumkin bo'lgan ta'siri. Spirtli ichimliklar. Klinika. Muddati Res. 2008 yil; 32: 1954-1961 DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2008.00783.x
  247. Vayss, RD, O'malley, SS, Xosking, JD, Locastro, JS, Swift, R. va COMBINE Tadqiqot Guruhi. Spirtli ichkilikbozlikka uchragan bemorlarga platseboga javob bormi? KOMBETIK o'rganish natijalari. Spirtli ichimliklar iste'mol qilish. 2008; 69: 878-884